间三氟甲基苯丙醇的制备方法
间三氟甲基苯丙醇的制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明属于医药中间体制备技术领域，具体涉及一种间三氟甲基苯丙醇的制备方 法。
【背景技术】
[0002] 盐酸西那卡塞是由美国NPS Pharmaceuticals公司研发的一种拟妈剂 (calcimimetics)。它能够激活甲状旁腺中的钙受体，从而降低甲状旁腺素（PTH)的分泌， 调节甲状旁腺钙受体的行为，通过增强受体对血流中钙水平的敏感性，降低甲状旁腺激素、 钙、磷和钙-磷复合物的水平。主要用于治疗进行透析的慢性肾病（CKD)患者的继发性甲 状旁腺功能亢进症以及甲状旁腺癌患者的高钙血症。
[0003] 盐酸西那卡塞的化学名称为：（R) -N- (1-(萘-1-基）乙基）-3- (3-(三氟甲基）苯 基）丙-1-胺盐酸盐，结构式如下：
[0004] 间三氟甲基苯丙醇是制备盐酸西那卡塞的一个重要中间体，采用其制备盐酸西那 卡塞主要有两种途径：一种是先将间三氟甲基苯丙醇氧化成间三氟甲基苯丙醛，然后再与 (R)-萘-1-乙胺进行还原氨化得到盐酸西那卡塞；另一种则是先将间三氟甲基苯丙醇制成 卤代物或者磺酸酯，然后再与（R)-萘-1-乙胺进行烷基化反应得到盐酸西那卡塞。
[0005] 对于间三氟甲基苯丙醇的制备，现有技术公开了以下几种方法： (1)以间三氟甲基溴苯为原料，经Sonogashira偶联反应(欧洲专利文献EP0194764A1) 或者Heck偶联反应（W02006125026A2)后，再经催化加氢等步骤制得。
[0006] 这类方法的不足在于：需要采用价格较高的催化剂，从而导致生产成本较高，不适 合工业化大生产。
[0007] (2)以间三氟甲基苯基卤代甲烷为原料（中国专利文献CN102219661A)，经格氏反 应后，再与环氧乙烷反应制得。该方法的不足在于：原料不易得到，格式反应处理不当则会 造成燃烧、爆炸，安全性较差，不适合工业化大生产。
[0008] (3)以间三氟甲基苯甲酸甲酯为原料（中国专利文献CN102112423A)，先与乙酸甲 酯酯化得到β酮基酯，然后再选择性氢化得到间三氟甲基苯丙酸甲酯，最后在氧化铜、氧 化镧、氧化铝、铜粉等混合催化剂的存在下催化加氢制得。该方法的不足在于：合成路线复 杂，选择性氢化以及催化加氢条件均较为苛刻。
[0009] (4)以间三氟甲基苯丙酸为原料，经四氢铝锂还原（世界专利文献 W02008058235A2)或者经硼烷还原（Bioorganic & Medicinal Chemistry，23 (13)， 3857-3863)制得。前一种方法由于四氢铝锂遇水、受潮或者不当的后处理都会容易引起燃 烧、爆炸，安全性极差，从而不适合工业化大生产。后一种方法由于硼烷的毒性大、易自燃的 特性，同样不适合工业化大生产。
【发明内容】
[0010] 本发明的目的在于解决上述问题，提供一种安全性较高、适于工业化大生产的间 三氟甲基苯丙醇的制备方法。
[0011] 实现本发明目的的技术方案是：一种间三氟甲基苯丙醇的制备方法，它是在惰性 溶剂中，以硼氢化物为还原剂、路易斯酸为助催化剂，将间三氟甲基苯丙酸还原成间三氟甲 基苯丙醇。
[0012] 所述的还原反应温度为0~40°C，优选20°C。
[0013] 所述的还原反应时间为1~6h，优选3h。
[0014] 所述的惰性溶剂为甲基叔丁基醚、异丙基醚、甲基四氢呋喃、四氢呋喃中的一种或 两种。
[0015] 所述的硼氢化物与间三氟甲基苯丙酸的摩尔比为I : 1~3 : 1，优选2.5 : 1。
[0016] 所述的硼氢化物为硼氢化钠、硼氢化钾、硼氢化锂或者硼氢化锌。
[0017] 所述的硼氢化物优选为分批加入。
[0018] 所述的路易斯酸与间三氟甲基苯丙酸的摩尔比为I : 1~2 : 1，优选1 : 1。
[0019] 所述的路易斯酸为甲磺酸、浓硫酸、三氟乙酸、氯化锌、三氯化铝或者氯化锆，为了 进一步提高反应收率，所述的路易斯酸优选为甲磺酸。
[0020] 本发明具有的积极效果：（1)本发明的方法反应条件温和、操作简单、后处理简 单，尤其是安全性较高，从而适合工业化大生产。（2)本发明的方法选择甲磺酸为路易斯时， 还具有更尚的收率。
【具体实施方式】
[0021] (实施例1) 本实施例的间三氟甲基苯丙醇的制备方法如下： 先在四口烧瓶中加入54. 5g的间三氟甲基苯丙酸（0. 25mol)和270mL的无水四氢呋喃， 冰水浴中降温至2°C ±2°C ;然后搅拌下分批加入(温度控制在KTC以下）23. Sg的硼氢化 钠（0. 625mol )，加完继续搅拌IOmin ;接着缓慢滴加(温度控制在10°C以下)24. Og的甲磺酸 (0. 25mol)，约30min加完，最后缓慢升温至室温（20°C ±2°C)，反应3h，取样中控消失结束 反应。
[0022] 反应结束后，滴加380mL水，搅拌30min，蒸去四氢呋喃，再加入190mL乙酸乙酯，搅 拌，分液，有机相（上层）用无水硫酸钠干燥，浓缩，减压蒸馏，得48. Sg无色油状液体间三氟 甲基苯丙醇，收率为95. 1%，纯度为99. 4% (HPLC)。
[0023] (实施例2~实施例4) 各实施例与实施例1基本相同，不同之处见表1。
[0024] 表 1
【主权项】
1. 一种间三氟甲基苯丙醇的制备方法，其特征在于：它是在惰性溶剂中，以硼氢化物 为还原剂、路易斯酸为助催化剂，将间三氟甲基苯丙酸还原成间三氟甲基苯丙醇。2. 根据权利要求1所述的间三氟甲基苯丙醇的制备方法，其特征在于：所述的还原反 应温度为〇~40 °C。3. 根据权利要求1所述的间三氟甲基苯丙醇的制备方法，其特征在于：所述的还原反 应时间为1~6h。4. 根据权利要求1所述的间三氟甲基苯丙醇的制备方法，其特征在于：所述的惰性溶 剂为甲基叔丁基醚、异丙基醚、甲基四氢呋喃、四氢呋喃中的一种或两种。5. 根据权利要求1所述的间三氟甲基苯丙醇的制备方法，其特征在于：所述的硼氢化 物与间三氟甲基苯丙酸的摩尔比为I: 1~3 : 1。6. 根据权利要求1所述的间三氟甲基苯丙醇的制备方法，其特征在于：所述的硼氢化 物为硼氢化钠、硼氢化钾、硼氢化锂或者硼氢化锌。7. 根据权利要求1所述的间三氟甲基苯丙醇的制备方法，其特征在于：所述的硼氢化 物为分批加入。8. 根据权利要求1所述的间三氟甲基苯丙醇的制备方法，其特征在于：所述的路易斯 酸与间三氟甲基苯丙酸的摩尔比为I: 1~2 : 1。9. 根据权利要求1至8之一所述的间三氟甲基苯丙醇的制备方法，其特征在于：所述 的路易斯酸为甲磺酸、浓硫酸、三氟乙酸、氯化锌、三氯化铝或者氯化锆。10. 根据权利要求9所述的间三氟甲基苯丙醇的制备方法，其特征在于：所述的路易斯 酸为甲磺酸。
【专利摘要】本发明公开了一种间三氟甲基苯丙醇的制备方法，它是在惰性溶剂中，以硼氢化物为还原剂、路易斯酸为助催化剂，将间三氟甲基苯丙酸还原成间三氟甲基苯丙醇；所述的惰性溶剂为甲基叔丁基醚、异丙基醚、甲基四氢呋喃、四氢呋喃中的一种或两种；所述的硼氢化物与间三氟甲基苯丙酸的摩尔比为1∶1～3∶1；所述的硼氢化物为硼氢化钠、硼氢化钾、硼氢化锂或者硼氢化锌；所述的路易斯酸与间三氟甲基苯丙酸的摩尔比为1∶1～2∶1；所述的路易斯酸为甲磺酸、浓硫酸、三氟乙酸、氯化锌、三氯化铝或者氯化锆。本发明的方法反应条件温和、操作简单、后处理简单，尤其是安全性较高，从而适合工业化大生产。
【IPC分类】C07C33/46, C07C29/147
【公开号】CN104892356
【申请号】CN201510231545
【发明人】胡锦平, 胡国宜, 郑建龙, 李宏成, 王永成
【申请人】常州市阳光药业有限公司
【公开日】2015年9月9日
【申请日】2015年5月8日
【技术领域】
[0001] 本发明属于医药中间体制备技术领域，具体涉及一种间三氟甲基苯丙醇的制备方 法。
【背景技术】
[0002] 盐酸西那卡塞是由美国NPS Pharmaceuticals公司研发的一种拟妈剂 (calcimimetics)。它能够激活甲状旁腺中的钙受体，从而降低甲状旁腺素（PTH)的分泌， 调节甲状旁腺钙受体的行为，通过增强受体对血流中钙水平的敏感性，降低甲状旁腺激素、 钙、磷和钙-磷复合物的水平。主要用于治疗进行透析的慢性肾病（CKD)患者的继发性甲 状旁腺功能亢进症以及甲状旁腺癌患者的高钙血症。
[0003] 盐酸西那卡塞的化学名称为：（R) -N- (1-(萘-1-基）乙基）-3- (3-(三氟甲基）苯 基）丙-1-胺盐酸盐，结构式如下：
[0004] 间三氟甲基苯丙醇是制备盐酸西那卡塞的一个重要中间体，采用其制备盐酸西那 卡塞主要有两种途径：一种是先将间三氟甲基苯丙醇氧化成间三氟甲基苯丙醛，然后再与 (R)-萘-1-乙胺进行还原氨化得到盐酸西那卡塞；另一种则是先将间三氟甲基苯丙醇制成 卤代物或者磺酸酯，然后再与（R)-萘-1-乙胺进行烷基化反应得到盐酸西那卡塞。
[0005] 对于间三氟甲基苯丙醇的制备，现有技术公开了以下几种方法： (1)以间三氟甲基溴苯为原料，经Sonogashira偶联反应(欧洲专利文献EP0194764A1) 或者Heck偶联反应（W02006125026A2)后，再经催化加氢等步骤制得。
[0006] 这类方法的不足在于：需要采用价格较高的催化剂，从而导致生产成本较高，不适 合工业化大生产。
[0007] (2)以间三氟甲基苯基卤代甲烷为原料（中国专利文献CN102219661A)，经格氏反 应后，再与环氧乙烷反应制得。该方法的不足在于：原料不易得到，格式反应处理不当则会 造成燃烧、爆炸，安全性较差，不适合工业化大生产。
[0008] (3)以间三氟甲基苯甲酸甲酯为原料（中国专利文献CN102112423A)，先与乙酸甲 酯酯化得到β酮基酯，然后再选择性氢化得到间三氟甲基苯丙酸甲酯，最后在氧化铜、氧 化镧、氧化铝、铜粉等混合催化剂的存在下催化加氢制得。该方法的不足在于：合成路线复 杂，选择性氢化以及催化加氢条件均较为苛刻。
[0009] (4)以间三氟甲基苯丙酸为原料，经四氢铝锂还原（世界专利文献 W02008058235A2)或者经硼烷还原（Bioorganic & Medicinal Chemistry，23 (13)， 3857-3863)制得。前一种方法由于四氢铝锂遇水、受潮或者不当的后处理都会容易引起燃 烧、爆炸，安全性极差，从而不适合工业化大生产。后一种方法由于硼烷的毒性大、易自燃的 特性，同样不适合工业化大生产。
【发明内容】
[0010] 本发明的目的在于解决上述问题，提供一种安全性较高、适于工业化大生产的间 三氟甲基苯丙醇的制备方法。
[0011] 实现本发明目的的技术方案是：一种间三氟甲基苯丙醇的制备方法，它是在惰性 溶剂中，以硼氢化物为还原剂、路易斯酸为助催化剂，将间三氟甲基苯丙酸还原成间三氟甲 基苯丙醇。
[0012] 所述的还原反应温度为0~40°C，优选20°C。
[0013] 所述的还原反应时间为1~6h，优选3h。
[0014] 所述的惰性溶剂为甲基叔丁基醚、异丙基醚、甲基四氢呋喃、四氢呋喃中的一种或 两种。
[0015] 所述的硼氢化物与间三氟甲基苯丙酸的摩尔比为I : 1~3 : 1，优选2.5 : 1。
[0016] 所述的硼氢化物为硼氢化钠、硼氢化钾、硼氢化锂或者硼氢化锌。
[0017] 所述的硼氢化物优选为分批加入。
[0018] 所述的路易斯酸与间三氟甲基苯丙酸的摩尔比为I : 1~2 : 1，优选1 : 1。
[0019] 所述的路易斯酸为甲磺酸、浓硫酸、三氟乙酸、氯化锌、三氯化铝或者氯化锆，为了 进一步提高反应收率，所述的路易斯酸优选为甲磺酸。
[0020] 本发明具有的积极效果：（1)本发明的方法反应条件温和、操作简单、后处理简 单，尤其是安全性较高，从而适合工业化大生产。（2)本发明的方法选择甲磺酸为路易斯时， 还具有更尚的收率。
【具体实施方式】
[0021] (实施例1) 本实施例的间三氟甲基苯丙醇的制备方法如下： 先在四口烧瓶中加入54. 5g的间三氟甲基苯丙酸（0. 25mol)和270mL的无水四氢呋喃， 冰水浴中降温至2°C ±2°C ;然后搅拌下分批加入(温度控制在KTC以下）23. Sg的硼氢化 钠（0. 625mol )，加完继续搅拌IOmin ;接着缓慢滴加(温度控制在10°C以下)24. Og的甲磺酸 (0. 25mol)，约30min加完，最后缓慢升温至室温（20°C ±2°C)，反应3h，取样中控消失结束 反应。
[0022] 反应结束后，滴加380mL水，搅拌30min，蒸去四氢呋喃，再加入190mL乙酸乙酯，搅 拌，分液，有机相（上层）用无水硫酸钠干燥，浓缩，减压蒸馏，得48. Sg无色油状液体间三氟 甲基苯丙醇，收率为95. 1%，纯度为99. 4% (HPLC)。
[0023] (实施例2~实施例4) 各实施例与实施例1基本相同，不同之处见表1。
[0024] 表 1
【主权项】
1. 一种间三氟甲基苯丙醇的制备方法，其特征在于：它是在惰性溶剂中，以硼氢化物 为还原剂、路易斯酸为助催化剂，将间三氟甲基苯丙酸还原成间三氟甲基苯丙醇。2. 根据权利要求1所述的间三氟甲基苯丙醇的制备方法，其特征在于：所述的还原反 应温度为〇~40 °C。3. 根据权利要求1所述的间三氟甲基苯丙醇的制备方法，其特征在于：所述的还原反 应时间为1~6h。4. 根据权利要求1所述的间三氟甲基苯丙醇的制备方法，其特征在于：所述的惰性溶 剂为甲基叔丁基醚、异丙基醚、甲基四氢呋喃、四氢呋喃中的一种或两种。5. 根据权利要求1所述的间三氟甲基苯丙醇的制备方法，其特征在于：所述的硼氢化 物与间三氟甲基苯丙酸的摩尔比为I: 1~3 : 1。6. 根据权利要求1所述的间三氟甲基苯丙醇的制备方法，其特征在于：所述的硼氢化 物为硼氢化钠、硼氢化钾、硼氢化锂或者硼氢化锌。7. 根据权利要求1所述的间三氟甲基苯丙醇的制备方法，其特征在于：所述的硼氢化 物为分批加入。8. 根据权利要求1所述的间三氟甲基苯丙醇的制备方法，其特征在于：所述的路易斯 酸与间三氟甲基苯丙酸的摩尔比为I: 1~2 : 1。9. 根据权利要求1至8之一所述的间三氟甲基苯丙醇的制备方法，其特征在于：所述 的路易斯酸为甲磺酸、浓硫酸、三氟乙酸、氯化锌、三氯化铝或者氯化锆。10. 根据权利要求9所述的间三氟甲基苯丙醇的制备方法，其特征在于：所述的路易斯 酸为甲磺酸。
【专利摘要】本发明公开了一种间三氟甲基苯丙醇的制备方法，它是在惰性溶剂中，以硼氢化物为还原剂、路易斯酸为助催化剂，将间三氟甲基苯丙酸还原成间三氟甲基苯丙醇；所述的惰性溶剂为甲基叔丁基醚、异丙基醚、甲基四氢呋喃、四氢呋喃中的一种或两种；所述的硼氢化物与间三氟甲基苯丙酸的摩尔比为1∶1～3∶1；所述的硼氢化物为硼氢化钠、硼氢化钾、硼氢化锂或者硼氢化锌；所述的路易斯酸与间三氟甲基苯丙酸的摩尔比为1∶1～2∶1；所述的路易斯酸为甲磺酸、浓硫酸、三氟乙酸、氯化锌、三氯化铝或者氯化锆。本发明的方法反应条件温和、操作简单、后处理简单，尤其是安全性较高，从而适合工业化大生产。
【IPC分类】C07C33/46, C07C29/147
【公开号】CN104892356
【申请号】CN201510231545
【发明人】胡锦平, 胡国宜, 郑建龙, 李宏成, 王永成
【申请人】常州市阳光药业有限公司
【公开日】2015年9月9日
【申请日】2015年5月8日
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