一种具有苄醇或苄基甲醚取代基的厚朴酚衍生物的制作方法
一种具有苄醇或苄基甲醚取代基的厚朴酚衍生物的制作方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及厚朴酚的衍生物，具体涉及一种具有苄醇或苄基甲醚取代基的厚朴酚 衍生物。
【背景技术】
[0002] 厚朴为我国的一种传统中药材，是木兰科植物属的厚朴或凹叶厚朴的干燥的树 皮、根皮或枝皮。厚朴分布浙江、广西、江西、湖南、湖北、四川、贵州、云南、陕西、甘肃等地。 凹叶厚朴分布浙江、江西、安徽、广西等地。厚朴为喜光的中生性树种，幼龄期需荫蔽；喜凉 爽、湿润、多云雾、相对湿度大的气候环境。
[0003] 中药材厚朴的干燥树皮中主要含有三类物质：木脂体类化合物、生物碱类、挥发油 类。木脂体类化合物主要包括厚朴酚、和厚朴酚、异厚朴酚、6'-0_甲基和厚朴酚等，从厚朴 的乙酸乙酯提取液中还能够分离出三羟基厚朴酚、去氧三羟基厚朴酚、三羟基厚朴醛、聚厚 朴酚甲、丙，是厚朴中的主要成分。生物碱类主要包括木兰箭毒碱（magnocurarine )和柳叶 木兰碱（salicifoline);树皮含挥发油约1%，油中主要含30多种成分，主要的有β-桉叶 醇（β-eudesmol)，含量为油中的94% -98%。另外，厚朴中还含有a-菔烯、伊菔烯、柠檬 烯、乙酸龙脑酯等。本文中提到的厚朴酚与和厚朴酚属于联苯酚类化合物，其分子式如下：
[0004]
[0005] 老年痴呆主要病征为老年人的行为发生变化、人格发生变化、智力衰退等，这都 是人脑失调的具体表现。临床典型症状有记忆力、抽象思维、定向力的障碍，同时伴有社会 活动能力的减退。老年痴呆症分为原发性和继发性两种，原发性老年痴呆症又可分为阿尔 茨海默病（Alzheimer' s disease)，即AD、血管性痴呆（VD)及两者并存的混合性痴呆；继 发性老年痴呆症可与脑血管疾病、中毒、帕金森病、脑外伤后遗症等有关。
[0006] 据文献报道木兰属植物厚朴（Magnolia officinalis Rehder)中分离得到的厚 朴酚（Magnolol)与和厚朴酚（Honokiol)具有消炎抗氧化等诸多作用，还可抑制海马趾的 AChE，增强ChAT活性，提高乙酰胆碱含量，降低A β含量的效果。另外，厚朴酚与和厚朴酚 的衍生物4-0-甲基和厚朴酚能够抑制β-淀粉样蛋白的生成，具有治疗AD的作用。所以， 本实验室，基于前人的研究，发明人在厚朴酚与和厚朴酚能够抑制Αβ生成的角度研究设 计，对厚朴酚的分子结构进行改造，获得了使A β含量降低的更好的化合物。
[0007] 对于厚朴酚的衍生物的研究有很多，例如：
[0008] Wenxin Gu 等人（Wenxin G.，Xuegong S. , et al. Enantioselective syntheses ο f(S)-and(R)-8, 9-dihydroxyromagnolol· Tetrahedron:Asymmetry, 1998, 9:1377-1380)由 对溴苯酚为原料合成了 8, 9-DihydroxydiIlydromagnolol，可从厚朴树皮中分离得到反应 式a中的产物，可用作健胃药：
[0009]
[0010] Chi Yuan L.等（Yvonnle W. , Chi Yuan L. , et al. synthesis and radical scavengjng of novel magnoIoI Derivatives.J Pharm Pharmacol, 2002, 54 (12) : 1697-1703)合成了反应式b中的烯丙基化的厚朴酚衍生物。
[0011]
[0012] Kuribara H等（Kuribara H, Kishi E, Kimura M, et al. Comparative assessment of the anxiolytic-like activities of honokiol and derivatives[J]. Pharmacol Biochem Behav, 2000:67 (3) : 597-601)对和厚朴酚的烯丙基及酚羟基进行结构改造，合成 了 8个和厚朴酚类似物(具体见式c)，探讨了其抗焦虑的作用。
[0013]
[0014] Esumi T 等（Esumi T, Makado G, Zhai H, et al. Efficient synthesis and structure-activity relationship of honokiol, a neurotrophic biphenyl-type neolignan[J]· Bioorg Med Chem Lett, 2004, 14(10) :2621-2625)以 5_ 漠水杨醇和对羟基 苯甲酸为原料，经过14步反应实现了和厚朴酚的全合成，产率为21%，其产物见式d。此外， 还合成了 6个衍生物，探讨了酚经基和烯丙基对神经营养作用的影响。研究表明，5位的烯 丙基及4位的酚羟基是和厚朴酚起到神经营养作用的关键。
[0015]
[0016] Liu YC等（Kong ZL，Tzeng SC, Liu YC. Cytooxic neolignans:an SAR study[J]· Bioorg Med Chem Lett, 2005, 15 (I) :163-166)基于厚朴酚及和厚朴酚的抗肿瘤作用，合成 了 10个化合物，其结构见式e，探讨了酚经基及烯丙基对其活性的影响，研究发现酚羟基为 活性必需基团，烯丙基上的双键则对活性影响不大。
[0017]
[0018] Amblard F 等（Amblard F，Govindarajan B，Lefkove B，et al. Synthesis, cytotoxicity,and antiviral activities of new neolignans related to honokiol and magnolol[J].Bioorg Med Chem Lett, 2007, 17(16) :4428-4431)以厚朴酚、和厚朴酚为先导 化合物进行了结构改造，合成了 10个连有烯丙基联苯二酚结构的衍生物(其结构见式f)， 并对这些化合物进行了抗肿瘤、抗HIV病毒的活性筛选。
[0019]
[0020]
[0021] Luo Y等（Luo Y, Xu Y, Chen L, et al. Semi-synthesis and anti-proliferative activity evaluation of novol analogues of Honokiol[J]. Bioorg Med Chem Lett, 2009, 19(16) :4702-4705)对和厚朴酚的5位及3'位进行了结构修饰，合成了 18个衍 生物(见式g)并探讨了其抗肿瘤活性的构效关系。研究发现，2'位羟基在发挥抗肿瘤作用 的起重要作用，在5位引入甲酰基有利于活性的提高。
[0022]
[0023] 尚未见到本发明涉及的厚朴酚衍生物的文献。
【发明内容】
[0024] 本发明的目的是提供一种具有苄醇或苄基甲醚取代基的厚朴酚衍生物。
[0025] 本发明提供的一种具有苄醇或苄基甲醚取代基的厚朴酚衍生物，其结构通式I如 下：
[0026]
[0027] 式I其中：
[0028] 当 R2 为对位取代时，R1 为 OCH3 或 0H，R2 为（CH2) nOCH3 或（CH2) nOH ;
[0029] 当 R2 为间位取代时，R1 为 OCH3，R2 为（CH2) nOCH3。
[0030] 所述 η 为 1、2、3。
[0031] 优选地，本发明提供的衍生物中：
[0032] 当R2为对位取代时，R1为OCH3或0Η，R 2为CH2OCH3或CH2OH ;
[0033] 当R2为间位取代时，R1为OCH3, R2为CH2OCH3。
[0034] 进一步优选，本发明提供的衍生物为：
[0035]
[0036] 本发明提供的厚朴酚衍生物的制备方法，
[0037] 其中A1-A4的合成方法为：
[0038]
[0039] 1)4-溴苯酚在碱性条件下与烯丙基溴发生取代反应，将烯丙基链接到化合物基团 上，然后在200°C高温下，以N，N-二乙基甲胺作为保护溶剂，使之发生Claisen重排反应， 以获得邻位的烯丙基化合物和进一步甲氧基化后得到的烯丙基甲基醚化合物；
[0040] 2)由对溴苄醇和它的甲醚化合物分别与双联频哪醇硼酸酯在无水磷酸磷的碱性 条件下，催化剂Pd(dppf)Cl 2的催化下，将溴取代，获得的两种硼酸酯化合物；
[0041] 3)步骤1)得到的烯丙基甲基醚化合物和步骤2)得到的两种硼酸酯化合物在 Pd (dppf) Cl2的催化下，发生Suzuki偶联反应，获得目标产物式I。
[0042] 关于化合物B的合成方法，是将化合物Al的合成方法中的步骤2)中的原料对溴 苄醇替换为3-溴苄醇，其他反应同Al -样。
[0043] 本发明还提供了厚朴酚衍生物的制剂，所述制剂由厚朴酚衍生物单独制成或由厚 朴酚衍生物和药学上可接受的载体组成。
[0044] 所述制剂为口服制剂和注射制剂，所述口服制剂为片剂、颗粒剂、胶囊或丸剂，所 述注射制剂为注射液或冻干粉针。
[0045] 所述药学上可接受的载体是指药学领域常规的药物载体，选自填充剂、粘合剂、崩 解剂、润滑剂、增溶剂、助悬剂、润湿剂、色素、香精、溶剂、表面活性剂或矫味剂中的一种或 几种。
[0046] 所述填充剂选自淀粉、预胶化淀粉、糊精、葡萄糖、蔗糖、乳糖、乳糖醇、微晶纤维 素、甘露醇、山梨醇或木糖醇，优选山梨醇、微晶纤维素、乳糖或预胶化淀粉；
[0047] 所述崩解剂选自交联羧甲基纤维素钠，交联聚维酮、低取代羟丙基纤维素、羧甲基 淀粉钠或淀粉，优选交联聚维酮、低取代羟丙基纤维素或羧甲基淀粉钠；
[0048] 所述润滑剂选自硬脂酸镁、滑石粉、微粉硅胶、PEG4000、PEG6000、月桂醇硫酸钠， 优选硬脂酸镁、滑石粉；
[0049] 所述粘合剂选自羧甲基纤维素钠、羟丙甲基纤维素、乙基纤维素、聚维酮、淀粉浆、 蔗糖、糖粉、胶浆、明胶、聚乙二醇，优选羟丙甲基纤维素、聚维酮；
[0050] 所述增溶剂选自氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸氢钠、甲葡胺、L-赖氨酸、L-精氨酸，优 选氢氧化钠、葡甲胺；
[0051] 所述助悬剂选自微粉硅胶、蜂蜡、纤维素、固态聚乙二醇；
[0052] 所述润湿剂选自甘油、吐温-80、乙氧基氢化蓖麻油或卵磷脂；
[0053] 所述溶剂选自乙醇、液态聚乙二醇、异丙醇、吐温-80、甘油、丙二醇或植物油，所述 植物油选自大豆油、蓖麻油、花生油、调和油等；
[0054] 所述表面活性剂选自十二烷基苯磺酸钠、硬脂酸、聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物、月旨 肪酸山梨坦或聚山梨酯（吐温）等；
[0055] 所述矫味剂选自阿斯巴甜、蔗糖素、香精、甜菊素、安赛蜜、柠檬酸或糖精钠。
[0056] 本发明还提供了厚朴酚衍生物的应用，具体涉及厚朴酚衍生物在制备防治阿尔茨 海默病的药物中的应用。
[0057] 所述应用中，厚朴酚衍生物的拟临床用量为每天2_50mg/kg体重。
[0058] 本发明提供的具有苄醇或苄基甲醚取代基的厚朴酚衍生物具有以下优点：
[0059] 1、在结构上，与厚朴酚或和厚朴酚相比较，本发明都是有一个 联苯的整体结构，细 节方面是：与厚朴酚的在结构上的区别在于，本发明具有一个或两个甲氧基基团，使衍生物 的化学活性更加稳定而不破坏它的生物活性。衍生物还具备苄醇或苄基甲醚结构可以更好 的拓展苯环与靶点的形成氢键的空间。另外衍生物去除了一个烯丙基基团，可以使苯环结 构在空间中更容易旋转，增加空间构象。
[0060] 2、在效果上，本发明提供的衍生物具有比厚朴酚与和厚朴酚更强的结合能力，可 以说明五种衍生物更具有对AD的作用的潜在能力。
【附图说明】
[0061] 图1 :厚朴酚衍生物Al对Tau蛋白的生物活性作用；
[0062] 图2:厚朴酚的五种衍生物对A β蛋白的生物活性作用。
【具体实施方式】
[0063] 以下实施例用于说明本发明，但不用来限制本发明的范围。
[0064] 实施例1 :化合物Al的合成 4
3
[0066] 1) 1_(烯丙氧基）-4_溴苯⑴的制备
[0067] 在三颈瓶中加入0· 2mol对溴苯酚，0· 22mol无水碳酸钾，50ml干燥的丙酮，升至 45°C，搅拌待其完全溶解，保持30min，在搅拌下滴加0. 22mol烯丙基溴，滴完后回流熟化 lOmin。升温至56°C回流温度，使之刚好能回流。反应8h后，冷却至室温，加入250ml水，终 止反应，用40ml乙醚萃取3次,合并有机层,有机层用10%的NaOH溶液洗漆,然后用无水硫 酸镁除水干燥，减压蒸发，过硅胶柱(石油醚：乙酸乙酯=9:1)得对溴苯基烯丙基醚（1)，收 率 93%。
[0068] 1H NMR (CDCl3, 400MHz) δ (ppm) : 7. 35 (d，J=8. 7Hz，2H)，6. 80 (d，J=8. 6Hz，2H)，5. 97 -6. 07 (m, 1H, CH), 5. 37 (m, 2H, CH2), 4. 50 (d, J=4. 8Hz, 2H, CH2)
[0069] IR (Vmax in cm-1, KBr) :3082. 7, 2919. 0, 1648. 0, 1589. 7, 1488. 5, 1242. 3, 1072. 4, I 001. 0, 928. 3, 821. l〇
[0070] 2) 2-烯丙基-4-溴苯酚⑵的制备
[0071] 将对溴苯基烯丙基醚（I) 22. 4g(0. 115mol)溶到60ml Ν,Ν-二乙基甲胺中，200°C 下加热回流9h，冷却后，缓慢加入3倍的盐酸溶液，然后用乙酸乙酯萃取3次，有机相用水洗 两次，然后用饱和的NaCl溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥有机相，减压蒸发，过硅胶柱，（石油 醚：乙酸乙酯=7:1 )，得化合物2-烯丙基-4-溴苯酚（2)，产率为43%。
[0072] MS: (Μ-ΗΓ=211· O
[0073] 1H NMR (CDCl3, 400ΜΗζ) δ (ppm) : 7· 23 (m，2Η)，6· 70 (d，J=9. 1Hz，1Η)，5· 92 - 6· 02 (m ,1H, CH), 5. 17 (m, 2H, CH2), 4. 92 (s, 1H, OH), 3. 37 (d, J=6. 1Hz, 2H, CH2)
[0074] IR(Vmax in cm-1, KBr) :3286. 7, 2923. 5, 1636. 2, 1489. 5, 1237. I, 1095. 4, 996. 2, 91 7. 4, 821. 6。
[0075] 3) 2_稀丙基-4-漠-I-甲氧基苯（3)的制备
[0076] 在两颈瓶中冰浴条件下加入5. 32g (25. Ommol)化合物4-溴-2-烯丙基苯酚(化合 物2)，1. 75g(73mm〇l)氢化钠，然后缓慢加入新制的THF，反应30min。然后滴加入5. 5mL碘 甲烷，撤去冰浴，室温磁力搅拌24h。待底物完全反应后（TLC检验），加入50mL20%K2C0 3水溶 液，反应完全，分层，水层用乙醚25mL萃取两次，合并有机层，用无水MgSO4干燥，减压浓缩， 除去溶剂，残余物经硅胶柱层析[V(石油醚）：V(乙酸乙酯）=25:1]分离得5g(24.0mmol) 化合物2-烯丙基-4-溴-1-甲氧基苯（3)，总收率94%。
[0077] 屮匪1?(〇)(：13,400皿取）3(??111):7.23 - 7.28(111，2!1)，6.70((1，了=8.6泡，1!1)，5.88- 5. 96 (m, 1H, CH), 5. 03 (m, 2H, CH2), 3. 78 (s, 3H, CH3), 3. 33 (d, J=6. 6Hz, 2H, CH2)
[0078] IR(Vmax in cm-1, KBr) : 3077. 5, 2937. 3, 2835. 7, 1638. 2, 1487. 4, 1247. 2, 1076. I, 9 96. 0, 916. 7, 804. 4
[0079] 4) I-溴-4-(甲氧基甲基）苯⑷的制备
[0080] 在两颈瓶中冰浴条件下加入9. 3g(50.0 mmol)化合物对溴节醇，3. 5g(146mmol)氢 化钠，然后缓慢加入新制备的THF，反应30min。然后滴加入IlmL碘甲烷，撤去冰浴，室温磁 力搅拌24h。对溴苄醇完全反应后（TLC检验），加入100mL20%K 2C03水溶液，反应完全，分 层，水层用乙醚（50mLX 2)萃取，合并有机层，用无水MgSO4干燥除水，减压浓缩，除去溶剂， 残余物经硅胶柱层析[V(石油醚）：V(乙酸乙酯）=9:1],分离得10g(49. 7mmol)化合物 1- 溴-4-(甲氧基甲基）苯（4)，总收率92%。
[0081] 1H NMR (DMS0-d6, 400ΜΗζ) δ (ppm) : 7. 51 (d, J=8. 3Hz, 2H), 7. 25 (d, J=8. 2Hz, 2H), 4. 36 (s, 2H, CH2), 3. 28 (s, 3H, CH3)
[0082] IR(Vmax in cm-1, KBr) :2983. I, 2924. 5, 1592. 6, 1487. 3, 1376. 4, 1193. 2, 1102. 0, I 070.1 , 1011. 9, 836. 0, 803. I
[0083] 5)2-(4-(甲氧基甲基）苯基）-4,4,5,5-四甲基-1，3,2-二氧杂环戊硼烷（5)的 制备
[0084] 在干燥的三颈瓶中加入0· 95gl-溴-4-(甲氧基甲基）苯（4)(约5mmol)，双联频 哪醇硼酸酯2. 8g (约11. 2mmol)，乙酸钾I. 53g (约15. 6mmol)，干燥的新制备除去过氧化物 的DMF20mL。将混合物在零°C冰水混合物中，氮气保护抽真空排除空气1次。加入Pd(dppf) Cl2O. 365g (10%mol当量)，再反复氮气保护抽真空排除空气3次，在80°C下搅拌反应过夜。 终止反应，冷却至室温。加入75mL水，洗涤3次。用乙酸乙酯萃取三次，有机相用饱和的 氯化铵洗涤。无水硫酸钠干燥除水，减压蒸发，过硅胶柱(石油醚：乙酸乙酯=9:1)，得到 2- (4-(甲氧基甲基）苯基）-4, 4, 5, 5-四甲基-1，3, 2-二氧杂环戊硼烷（5)，产率90%。
[0085] 1H NMR (DMS0-d6, 400ΜΗζ) δ (ppm) : 7. 65 (d, J=7. 9Hz, 2H), 7. 31 (d, J=7. 9Hz, 2H), 4. 43 (s, 2H, CH2), 3. 28 (s, 3H, CH3), I. 29 (s, 12H, CH3)
[0086] IR (Vmax in cm-1, KBr) :3048. 3, 2979. 8, 2924. 2, 1613. 2, 1357. 3, 1277. 3, 1145. 3, I 094. 0, 914. 8, 858. 8, 822. 5
[0087] 6) 3-稀丙基甲氧基-4'-(甲氧基甲基）-1, 1'-联苯（Al)的制备
[0088] 向三颈瓶中加入2-(4-(甲氧基甲基）苯基）-4, 4, 5, 5-四甲基_1，3, 2-二氧杂环 戊硼烧（5) I. 15g，无水磷酸钾2. 8g，20mL新制备的除去氧化物的dioxane:H20=5:1，搅拌下 氮气保护抽真空排除空气一次。然后迅速加入2-烯丙基-4-溴苯甲醚（3)0. 756g，催化剂 Pd(dppf) Cl2O. 2g。冰浴下抽真空氮气置换3次，在KKTC下回流反应24h，然后终止反应冷 却至室温。加入30mL水，用乙酸乙酯萃取3次，有机层用水洗涤两次，饱和的氯化铵洗涤一 次，然后用无水硫酸钠干燥除水，过硅胶柱(石油醚：丙酮=7:1 )，得化合物3-烯丙基-4-甲 氧基-4'-(甲氧基甲基）-1，Γ-联苯（Al)，产率为43%。
[0089] MS: (M+H)+=269. 2
[0090] 1H NMR (DMS0-d6, 400MHz) δ (ppm) : 7. 65 (d，J=7. 9Hz，2H)，7. 50 (s，1H)，7. 41 (d，J =2. 4Hz, 1H), 7. 36 (d, J=8. 2Hz, 2H), 7. 05 (d, J=8. 5Hz, 1H), 5. 94 - 6. 04 (m, 1H, CH), 5. 01 -5. 09 (m, 2H, CH2), 4. 43 (s, 2H, CH2), 3. 82 (s, 3H, CH3), 3. 37 (d, J=6. 6Hz, 2H, CH2), 3. 32 (s, 3H, C H3)
[0091] 13C NMR (DMS0-d6) δ 156. 56, 139. 12, 136. 81, 136. 65, 134. 41, 132. 03, 128. 18, 128 .09, 127. 79, 126. 68, 125. 98, 125. 55, 115. 66, 111. 13, 73. 33, 57. 43, 55. 47, 33. 87
[0092] IR(Vmax in cm-1, KBr) : 2974. 9, 2928. 0, 2835. 6, 1638. 6, 1608. 0, 1493. 9, 1360.1 , I 275. 4, 1247. 9, 1099. 4, 914. 5, 806. 5
[0093] 实施例2:3-烯丙基-4'-(甲氧基甲基）-[1，Γ-联苯]-4-醇（A2)的制备
[0095] 向三颈瓶中加入无水磷酸钾0. 318g,然后加入I. 5ml水溶解,之后加入2-(4-(甲 氧基甲基）苯基）-4, 4, 5, 5-四甲基-1，3, 2-二氧杂环戊硼烷（5) 0. 18g，IOml新制备的除 去过氧化物的dioxane (或DMF)，冰浴下搅拌下氮气保护抽真空排除空气一次。然后加入 2_ 烯丙基-4-溴苯酚（2) 0· 106g，催化剂 Pd (dppf) Cl20.0 365g( lOmol%)，dppf0.0 554g (2N)。 冰浴下氮气保护抽真空排除空气3次，在KKTC下反应20小时。反应完全后，冷却至室温， 加入30ml水，滴加稀盐酸至酸性。用水洗涤一次，然后用饱和的氯化铵洗涤，乙酸乙酯萃 取3次。无水硫酸钠干燥除水，减压旋蒸。过硅胶柱(石油醚：丙酮=12:1)，得到3-烯丙 基-4'-(甲氧基甲基）_[1，Γ-联苯]-4-醇（A2)，产率47%。
[0096] MS: (Μ-ΗΓ=253· 1
[0097] 1H NMR (DMS〇-d6, 400ΜΗζ) δ (ppm) : 9. 49 (s, 1H, OH), 7. 52 (d, J=7. 6Hz, 2H), 7. 32 - 7. 34 (m, 4H), 6. 87 (d, J=8. 8Hz, 1H), 5. 97 - 6. 04 (m, 1H, CH), 5. 00 - 5. 10 (m, 2H, CH2), 4. 41 (s ,2H, CH2), 3. 34 (d, J=6. 8Hz, 2H, CH2), 3. 32 (s, 3H, CH3)
[0098] 13C NMR (DMS0-d6) δ 154. 77, 153. 90, 139. 53, 139. 46, 137. 08, 136. 37, 136. 26, 130 .87, 130. 71, 128. 09, 128. 06, 125. 88, 125. 77, 125. 32, 115. 42, 73. 38, 57. 43, 33. 92
[0099] IR (Vmax in cm-1, KBr) :3304. 6, 2982. 6, 2930. 9, 1636. 7, 1607. 4, 1491. 8, 1361. 0, I 271. 7, 1082. 9, 968. I, 909. 0, 810. 4
[0100] 实施例3: (3'_烯丙基-4'-甲氧基-[1，Γ-联苯]-4-基）甲醇（A3)的制备
[0101]
[0102] I) 1(4-(4, 4, 5, 5-四甲基-1，3, 2-二氧杂环戊硼烷-2-基）苯基）甲醇（6)的 制备向干燥的三颈瓶中加入对溴苯甲醇〇. 935g (约5mmol)，，双联频哪醇硼酸酯2. 54g，乙 酸钾1.47g，干燥的DMF20mL。将混合物在零°C冰水混合物中，氮气保护抽真空排除空气1 次。然后再加入催化剂？(1((1??〇(：1 20.3658(10%111〇1当量)，(1???).5548(2沁。氮气保护抽 真空排除空气3次，在内部温度80°C下，反应过夜。终止反应，冷却至室温。加入75mL水， 洗涤2次。用乙酸乙酯萃取两次，用饱和的氯化铵洗涤。无水硫酸钠干燥除水，减压蒸发， 过硅胶柱(石油醚：乙酸乙酯=4:1 )，得化合物（4- (4, 4, 5, 5-四甲基-1，3, 2-二氧杂环戊硼 烷-2-基）苯基）甲醇(6)，分离产率88%。
[0103] MS: (Μ-ΗΓ=233· 1
[0104] 1H NMR(DMS0-d6, 400ΜΗζ) δ (ppm) : 7. 63 (d, J=7. 9Hz, 2H), 7. 32 (d, J=7. 9Hz, 2H), 5. 23 (s, 1H, OH), 4. 52 (s, 2H, CH2), I. 29 (s, 12H, CH3)
[0105] IR(Vmax in cm-1, KBr) :3368. 2, 2978. 2, 2931. 8, 1614. 2, 1517. I, 1455. I, 1360.1 , I 272. I, 1143. 5, 1087. 2, 1018. 4, 962. 4, 858. 3, 821. 6〇
[0106] 2) (3'_烯丙基-4'-甲氧基-[1，Γ-联苯]-4-基）甲醇（A3)的制备
[0107] 向三颈瓶中加入无水磷酸钾I. 4g，然后加入3. Oml水溶解，之后加入化合物 (4- (4, 4, 5, 5-四甲基-1，3, 2-二氧杂环戊硼烷-2-基）苯基）甲醇（6) 0· 5g，15ml新制备 的除去过氧化物的dioxane，冰浴下搅拌下氮气保护抽真空排除空气一次。然后加入2-烯 丙基-4-溴苯甲醚（3)0.6g，催化剂 Pd(dppf)Cl20.15g (lOmol%)，dppf0.23g(2N)。冰浴 下氮气保护抽真空排除空气3次，在KKTC下反应24小时。反应完全后，冷却至室温，加入 60ml水。用水洗涤一次，然后用饱和的氯化铵洗涤，乙酸乙酯萃取3次。无水硫酸钠干燥 除水，减压旋蒸。过硅胶柱(石油醚：乙酸乙酯=4:1)，得到化合物（3'_烯丙基-4'-甲氧 基-[1，1'_联苯]-4-基）甲醇（A3)，产率为62%。
[0108] MS: (M+H)+=255. I
[0109] 1H NMR(DMS0-d6, 400ΜΗζ) δ (ppm) : 7. 60 (s, 1H) , 7. 54 (d, J = 8. 2Hz, 2H ),7. 41 (d, J = 2. 3Hz, 1H) , 7. 36 (d, J = 8. 2Hz, 2H) , 7. 05 (d, J=8. 6Hz, 1H) , 5. 94 -6. 04 (m, 1H, CH), 5. 18 (t, J=5. 2Hz, 1H, OH), 5. 01 - 5. 09 (m, 2H, CH2), 4. 52 (s, 2H, CH2), 3. 81 (s ,3H, CH3), 3. 37 (d, J=6. 6Hz, 2H, CH2)
[0110] 13C NMR (DMSO-Cl6) δ 156. 49, 140. 98, 138. 40, 136. 88, 132. 29, 128. 18, 128. 05, 127 .77, 127. I, 125. 86, 125. 50, 115. 68, 114. 79, 111. 17, 107. 02, 28. 92, 23. 59
[0111] IR(Vmax in cm_1,KBr) :3305. 8, 2960.1 , 2885. 9, 1636. 7, 1607. 9, 1518. 8, 1494. I, I 456. Ο, 1368. I, 1279. 2, 1248. I, 1065. 4, 964. 2, 848. 5
[0112] 实施例4 :3-烯丙基-4' -(羟甲基）_[1，Γ -联苯]-4-醇（Α4)的制备
[0113]
[0114] 向三颈瓶中加入无水磷酸钾I. 4g，然后加入3. Oml水溶解，之后加入化合物 (4- (4, 4, 5, 5-四甲基-1，3, 2-二氧杂环戊硼烷-2-基）苯基）甲醇（6) 0· 5g，15ml新制备 的除去过氧化物的dioxane(或DMF)，冰浴下搅拌下氮气保护抽真空排除空气一次。然后加 入 2-烯丙基-4-溴苯酚（2) 0· 6g，催化剂 Pd (dppf) Cl2O. 15g (lOmol%)，dppfO. 23g (2N)。冰 浴下氮气保护抽真空排除空气3次，在KKTC下反应24小时。反应完全后，冷却至室温，加 入60ml水，滴加稀盐酸至酸性。用水洗涤一次，然后用饱和的氯化铵洗涤，乙酸乙酯萃取3 次。无水硫酸钠干燥除水，减压旋蒸。过硅胶柱(石油醚：乙酸乙酯=3:1)，得到化合物3-烯 丙基_4'_(羟甲基）-[1，Γ-联苯]-4-醇（A4)，产率为52%。
[0115] MS: (Μ-ΗΓ=239· 1
[0116] 1H 匪R (DMS0-d6, 400ΜΗζ) δ (ppm) : 9· 47 (s，1Η，OH)，7· 50 (d，J=8. 2Hz，2Η)，7· 3 3 (m, 4H), 6. 87 (d, J=9. 0Hz, 1H), 5. 95 - 6. 05 (m, 1H, CH), 5. 16 (t, J=5. 7, 1H, OH), 5. 00 - 5. 10 (m, 2H, CH2), 4. 50 (d, J=6. 4Hz, 2H, CH2), 3. 35 (d, J=8. 5, 2H, CH2)
[0117] 13C NMR (DMS0-d6) δ 154. 64, 153. 79, 140. 69, 140. 58, 138. 80, 138. 72, 137. 13, 126 .98, 126. 96, 126. 44, 124. 61, 115. 43, 62. 71, 33. 96
[0118] IR (Vmax in cm-1, KBr) :3262. 0, 3029. 0, 2928. 4, 1704. 31634. 8, 1606. 8, 1487. 9, 13 72. 0, 1270. 6, 1115. 0, 1037. 7, 996. 7, 846. 4, 808. 6
[0119] 实施例5 :3-烯丙基-4-甲氧基-3'-(甲氧基甲基）-l，Γ-联苯⑶的制备
[0120]
[0121] I) 1-溴-3-(甲氧基甲基）苯（7)的制备
[0122] 在两颈瓶中冰浴条件下加入3. 5g(146mmol)氢化钠，新制备的THF，然后加入 9. 3g(50.0 mmol)化合物3-溴苄醇，搅拌反应30min。然后缓慢滴加入IlmL碘甲烧，撤去冰 浴，室温磁力搅拌反应24小时。3-溴苄醇完全反应后（TLC检验），加入100mL20%K 2C03水 溶液，反应完全，分层，水层用50mL乙醚萃取两次,合并有机层,无水MgSO 4干燥除水,减压 浓缩，除去溶剂，残余物经硅胶柱层析[洗脱剂：V(石油醚）：V(乙酸乙酯）=20:1]，得到 化合物1-溴-3-(甲氧基甲基）苯（7)，分离产率为94%。
[0123] MS: (M+H)+=201. 0
[0124] 1H NMR(DMS0-d6, 400ΜΗζ) δ (ppm) : 7. 68 (s, 1H), 7. 64 (d, J=7. 9Hz, 1H), 7. 32 (d, J=7 .6, 1H), 7. 16 (dd, J=7. 7Hz, J=7. 7Hz, 1H), 4. 37 (s, 2H, CH2), 3. 28 (s, 3H, CH3)
[0125] IR(Vmax in cm-1, KBr) :3060. 0, 2986. 5, 2926. 0, 2854. 9, 1700. 5, 1596. I, 1571. 4, I 472. 0, 1425. 8, 1377. 4, 1197. 4, 1106. 2, 1070. 5, 995. 2, 925. 6, 882. 3, 778. 3
[0126] 2)2-(3-(甲氧基甲基）苯基）-4, 4, 5, 5-四甲基-1，3,2-二氧杂环戊硼烷（8)的 制备
[0127] 在干燥的三颈瓶中加入0· 95gl-溴-3-(甲氧基甲基）苯（7)(约5mmol)，双联频 哪醇硼酸酯2. Og (约7. 9mmol)，乙酸钾I. 53g (约15. 6mmol)，干燥的新制备的DMS020mL。 将混合物在零°C冰水混合物中，氮气保护抽真空排除空气1次。再加入催化剂Pd(dppf) Cl2O. 365g(10%mol当量），反复氮气保护抽真空排除空气3次，在80°C下搅拌反应过夜。终 止反应，冷却至室温。加入75mL7jC，洗涤3次。用乙酸乙酯萃取三次，有机相用饱和的氯化铵 洗涤。无水硫酸钠干燥除水，减压蒸发，过硅胶柱(石油醚：乙酸乙酯=12:1)，得到2-(3-(甲 氧基甲基）苯基）-4, 4, 5, 5-四甲基-1，3, 2-二氧杂环戊硼烷（8)，产率90%。
[0128] MS: (M+H)+=249. 2
[0129] 1H NMR(DMS0-d6, 400ΜΗζ) δ (ppm) : 7. 64 (s, 1H), 7. 58 (d, J=7. 2Hz, 1H), 7. 42 (d, J=7 .7Hz, 1H), 7. 36 (dd, J=7. 9Hz, J=7. 4Hz, 1H), 4. 41 (s, 2H, CH2), 3. 28 (s, 3H, CH3), I. 29 (s, 12H, CH3)
[0130] I R(Vmax in cm-1, KBr) :2979. 2, 2930. 6, 2820.1 , 1705. 6, 1607. 8, 1487. 9, 1429. I, I 359. 5, 1273. 8, 1203. 7, 1144. 4, 1098. 0, 964. 3, 852. 9
[0131] 3) 3_稀丙基-4-甲氧基_3' -(甲氧基甲基）_1, 1' -联苯⑶的制备
[0132] 向三颈瓶中加入无水磷酸钾I. 4g，然后加入3. Oml水溶解，之后加入2-(3-(甲氧 基甲基）苯基）-4, 4, 5, 5-四甲基-1，3, 2-二氧杂环戊硼烷（8)0. 327g，15ml新制备的除 去过氧化物的dioxane (或DMF)，冰浴下搅拌下氮气保护抽真空排除空气一次。然后加入 2_烯丙基-4-溴苯甲醚（3)0. 5g，催化剂Pd(dppf)Cl20. 15g(10mol%)。冰浴下氮气保护抽 真空排除空气3次，在KKTC下反应20小时。反应完全后，冷却至室温，加入75ml水。用水 洗涤一次，乙酸乙酯萃取3次，然后用饱和的氯化铵洗涤。无水硫酸钠干燥除水，减压旋蒸。 过硅胶柱(石油醚：丙酮=12:1)，得到3-烯丙基-4-甲氧基-3' -(甲氧基甲基）-1，Γ -联 苯（B)，产率72%。
[0133] MS: (M+H)+=269. 2
[0134] 1H NMR(DMS0-d6, 400ΜΗζ) δ (ppm) : 7. 50 (m, 3H), 7. 40 (m, 2H), 7. 25 (dd, J=5. 7Hz, J= 7. 3Hz, 1H), 7. 05 (d, J=8. 5Hz, 1H), 5. 94 - 6. 04 (m, 1H), 5. 01 - 5. 09 (m, 2H, CH2), 4. 46 (s, 2H, CH2), 3. 82 (s, 3H, CH3), 3. 38 (d, J=6. 6Hz, 2H, CH2), 3. 32 (s, 3H, CH3)
[0135] 13C NMR (DMS0-d6) δ 156. 61, 139. 97, 138. 88, 136. 83, 132. 20, 128. 76, 128. 19, 127 .88, 125. 82, 125. 66, 125. 29, 125. 25, 115. 63, 111. 12, 73. 64, 57. 53, 55. 47, 33. 88
[0136] IR(Vmax in cm-1, KBr) :3060. 0, 3029. 0, 278. 2, 2930. 2, 1638. I, 1607. 6, 1504. I, 14 82. 2, 1356. 5, 1246. 6, 1194. 9, 1105. 4, 996. 5, 967. 8, 914. 5, 816. 3
[0137] 实验例I :Th T法检测五种衍生物对Tau蛋白聚集程度和Αβ蛋白聚集程度的影 响
[0138] l、Th T法检测五种衍生物对Tau蛋白（微管相关蛋白)聚集程度的具体操作方法：
[0139] 1)在96孔板加入蛋白浓度为0. 5mg/mL的Tau蛋白，在条件为37°C下摇床孵育。
[0140] 2)设置3组药物浓度（μ M/L)，分别为：0,10 μ M，100 μ M，将相应浓度的衍生物分 别加入对应的孔中，设置三组平行；
[0141] 3)在96孔板中各个孔中加入终浓度0. 04mg/mL heparin和5mM DTT以及蛋白酶 抑制剂 cocktails。
[0142] 4)在37°C摇床鮮育4d进行聚集反应，每天取鮮育的蛋白样品100 μ L进行检测。
[0143] 5)取孵育的蛋白样品100 μ L，加入终浓度为0. 002%的Th T溶液，充分混合后，加 入至石英比色皿中。
[0144] 6)使用荧光分光光度计检测蛋白吸光度，激发波长为450nm，发射波长为485nm。
[0145] 2、Th T法检测五种衍生物对Αβ蛋白（β淀粉样蛋白)聚集程度的具体操作方法：
[0146] 1)在96孔板加入蛋白浓度为ΙΟμ mol / L Abeta42单体，在条件为37°C下摇床 孵育。
[0147] 2)设置3组药物浓度（μ M/L)，分别为：0,10 μ M，100 μ M，将相应浓度的衍生物分 别加入对应的孔中，设置三组平行；
[0148] 3)将96孔板在摇床中孵育(条件为37°C)，设置5个时间点（小时)，分别为：0,7， 14,21,28 ；
[0149] 4)在每个时间点取98 μ L样品加入2 μ L0. l%ThT溶液，混合均匀。
[0150] 5)使用荧光分光光度计检测蛋白吸光度，激发波长为450nm，发射波长为485nm。
[0151] 3、对乙酰胆碱酯酶的影响：
[0152] 1)向96孔板添加50mM磷酸盐缓冲液（30 μ L，pH8. 0);
[0153] 2)设置3组药物浓度（nM/L)，分别为：0, ΙΟηΜ，ΙΟΟηΜ，将相应浓度的厚朴酚与和厚 朴酚和衍生物分别加入对应的孔中，设置三组平行；
[0154] 3)每孔加入乙酰胆碱酯酶10 μ L。然后，加入含有0. 5mM碘化硫代乙酰胆碱和 lmM5, 5'-二硫代双（2-硝基苯甲酸）的50mM磷酸盐缓冲液（50 μ L，pH8. 0)，作为酶的底 物；
[0155] 4)在25°C条件下反应5分钟，然后在412nm处测量吸光度；
[0156] 5)乙酰胆碱酯酶活性的抑制（％) = [I-(ODa-ODc) AODb-ODc)] XlOO
[0157] 其中，
[0158] ODa :经处理的反应液在412nm处的吸光度；
[0159] ODb :未处理的反应液在412nm处的吸光度；
[0160] ODc :对照品在412nm处的吸光度。
[0161] 4、结果：见表1和图1、2
[0162] 表1 :对Tau蛋白聚集、Αβ蛋白聚集和胆碱酯酶的影响
[0163]
[0164] 表1结果显不：
[0165] 对Tau蛋白的结合力：本发明提供的五种衍生物均强于厚朴酚与和厚朴酚，进一 步实验，实验结果见图1，其中：图1中化合物Al在高浓度下对于Tau蛋白的聚集具有直接 抑制作用；
[0166] 对Αβ蛋白的结合力：A1、A2、A4强于厚朴酚与和厚朴酚，进一步实验，图2结果显 示：化合物AU A2在高浓度下抑制Aβ蛋白的聚集；A4低浓度和高浓度下均抑制Aβ蛋白 的聚集；
[0167] 对乙酰胆碱酯酶的影响：五个衍生物对乙酰胆碱酯酶的抑制性均强于厚朴酚与和 厚朴酚。
[0168] 5、讨论：阿尔茨海默病的特征性病理学改变为脑神经细胞外出现了老年斑，它由 β淀粉样蛋白聚集而成。在脑神经的细胞内Tau蛋白出现聚集异常，形成了神经元纤维缠 结。在阿尔茨海默病患者脑中Tau蛋白发生异常修饰，有过度糖基化、磷酸化和泛素化，其 异常修饰的顺序有可能是先糖基化，再磷酸化，最后泛素化。Tau蛋白过磷酸化可导致Tau 蛋白的聚集，引发痴呆。β淀粉样蛋白是由淀粉样蛋白前体经过一系列的形成的Αβ 40和 Αβ42，Αβ 42更易聚集形成β淀粉样蛋白，是形成老年斑的主要成分是阿尔茨海默病发病 机制中的重要的原因。因此，抑制Tau蛋白的过度磷酸化聚集和β淀粉样蛋白的聚集对于 治疗阿尔茨海默病具有直接疗效作用。
[0169] 胆碱物质神经递质是脑内重要的化学物质。发生AD时，基底前脑区的胆碱能神经 元减少，导致乙酰胆碱的合成、储存和释放减少，进而引起以记忆和识别功能障碍为主要症 状的一系列临床表现。AD患者脑脊液和脑组织中胆碱乙酰转移酶、乙酰胆碱酯酶的功能均 有不同程度的损害。因此，对于乙酰胆碱酯酶也是治疗AD的一个作用靶点。表格中是计算 机软件模拟厚朴酚与和厚朴酚及五种衍生物分别与Tau蛋白、Αβ蛋白和乙酰胆碱酯酶的 相互作用结合能力所给出的一个打分结果。
[0170] 从结果中可以看出：五种衍生物具有比厚朴酚与和厚朴酚更强的结合能力，可以 说明五种衍生物更具有对AD的作用的潜在能力。
[0171] 虽然，上文中已经用一般性说明、【具体实施方式】及试验，对本发明作了详尽的描 述，但在本发明基础上，可以对之作一些修改或改进，这对本领域技术人员而言是显而易见 的。因此，在不偏离本发明精神的基础上所做的这些修改或改进，均属于本发明要求保护的 范围。
【主权项】
1. 一种具有通式I结构的厚朴酚衍生物： 其中：当R2为对位取代时，R1为OCH3或OH，R2为（CH 2) nOCH3或（CH2) n OH ; 当R2为间位取代时，R1为OCH3, R2为（CH2) nOCH3。2. 根据权利要求1所述的衍生物，其特征在于，所述η独立的为1、2、3。3. 根据权利要求1所述的衍生物，其特征在于， 当R2为对位取代时，R1为OCH3或0Η，R2为CH 2OCH3或CH2OH ; 当R2为间位取代时，R1为OCH3, R2为CH2OCH3。4. 根据权利要求3所述的衍生物，其特征在于，衍生物为：5. -种制备权利要求4所述的衍生物的方法，其特征在于，所述衍生物为Α1-Α4,该方 法包括以下步骤：1) 4-溴苯酚在碱性条件下与烯丙基溴发生取代反应，将烯丙基链接到化合物基团上， 然后在200°C高温下，以N，N-二乙基甲胺作为保护溶剂，使之发生Claisen重排反应，以获 得邻位的烯丙基化合物和进一步甲氧基化后得到的烯丙基甲基醚化合物； 2) 由对溴苄醇和它的甲醚化合物分别与双联频哪醇硼酸酯在无水磷酸磷的碱性条件 下，催化剂Pd (dppf)Cl2的催化下，将溴取代，获得的两种硼酸酯化合物； 3) 步骤1)得到的烯丙基化合物和步骤2)得到的两种硼酸酯化合物在Pd (dppf) Cl2的 催化下，发生Suzuki偶联反应，获得目标产物式I即A1-A4。6. -种制备权利要求4所述的衍生物的方法，其特征在于，所述衍生物为B，其方法包 括以下步骤，将其步骤2)中的原料对溴苄醇替换为3-溴苄醇，其他反应同Al -样。7. -种含权利要求1-3任一项所述的衍生物的制剂，其特征在于，所述制剂由厚权利 要求1-3任一项所述的衍生物单独制成或由权利要求1-3任一项所述的衍生物和药学上可 接受的载体组成。8. 根据权利要求7所述的制剂，其特征在于，所述制剂为口服制剂和注射制剂。9. 根据权利要求8所述的制剂，其特征在于，所述口服制剂为片剂、颗粒剂、胶囊或丸 齐?，所述注射制剂为注射液或冻干粉针。10. 权利要求1-3任一项所述的衍生物在制备防治阿尔茨海默病的药物中的应用。
【专利摘要】本发明涉及一种具有苄醇或苄基甲醚取代基的通式结构Ⅰ的厚朴酚衍生物。在效果上，本发明提供的衍生物具有比厚朴酚与和厚朴酚更强的结合能力，可以说明五种衍生物更具有对AD的作用的潜在能力。
【IPC分类】C07C43/23, A61P25/28, A61K31/09, C07C43/205, A61K31/05, C07C39/21, C07C43/178, A61K31/085, C07C37/16, A61K31/075, C07C41/30
【公开号】CN104892374
【申请号】CN201410075234
【发明人】戴荣继, 郭兴龙, 庆宏, 刘可夫, 刘秀杰, 刘聪, 刘立娜
【申请人】北京理工大学
【公开日】2015年9月9日
【申请日】2014年3月3日
【技术领域】
[0001] 本发明涉及厚朴酚的衍生物，具体涉及一种具有苄醇或苄基甲醚取代基的厚朴酚 衍生物。
【背景技术】
[0002] 厚朴为我国的一种传统中药材，是木兰科植物属的厚朴或凹叶厚朴的干燥的树 皮、根皮或枝皮。厚朴分布浙江、广西、江西、湖南、湖北、四川、贵州、云南、陕西、甘肃等地。 凹叶厚朴分布浙江、江西、安徽、广西等地。厚朴为喜光的中生性树种，幼龄期需荫蔽；喜凉 爽、湿润、多云雾、相对湿度大的气候环境。
[0003] 中药材厚朴的干燥树皮中主要含有三类物质：木脂体类化合物、生物碱类、挥发油 类。木脂体类化合物主要包括厚朴酚、和厚朴酚、异厚朴酚、6'-0_甲基和厚朴酚等，从厚朴 的乙酸乙酯提取液中还能够分离出三羟基厚朴酚、去氧三羟基厚朴酚、三羟基厚朴醛、聚厚 朴酚甲、丙，是厚朴中的主要成分。生物碱类主要包括木兰箭毒碱（magnocurarine )和柳叶 木兰碱（salicifoline);树皮含挥发油约1%，油中主要含30多种成分，主要的有β-桉叶 醇（β-eudesmol)，含量为油中的94% -98%。另外，厚朴中还含有a-菔烯、伊菔烯、柠檬 烯、乙酸龙脑酯等。本文中提到的厚朴酚与和厚朴酚属于联苯酚类化合物，其分子式如下：
[0004]
[0005] 老年痴呆主要病征为老年人的行为发生变化、人格发生变化、智力衰退等，这都 是人脑失调的具体表现。临床典型症状有记忆力、抽象思维、定向力的障碍，同时伴有社会 活动能力的减退。老年痴呆症分为原发性和继发性两种，原发性老年痴呆症又可分为阿尔 茨海默病（Alzheimer' s disease)，即AD、血管性痴呆（VD)及两者并存的混合性痴呆；继 发性老年痴呆症可与脑血管疾病、中毒、帕金森病、脑外伤后遗症等有关。
[0006] 据文献报道木兰属植物厚朴（Magnolia officinalis Rehder)中分离得到的厚 朴酚（Magnolol)与和厚朴酚（Honokiol)具有消炎抗氧化等诸多作用，还可抑制海马趾的 AChE，增强ChAT活性，提高乙酰胆碱含量，降低A β含量的效果。另外，厚朴酚与和厚朴酚 的衍生物4-0-甲基和厚朴酚能够抑制β-淀粉样蛋白的生成，具有治疗AD的作用。所以， 本实验室，基于前人的研究，发明人在厚朴酚与和厚朴酚能够抑制Αβ生成的角度研究设 计，对厚朴酚的分子结构进行改造，获得了使A β含量降低的更好的化合物。
[0007] 对于厚朴酚的衍生物的研究有很多，例如：
[0008] Wenxin Gu 等人（Wenxin G.，Xuegong S. , et al. Enantioselective syntheses ο f(S)-and(R)-8, 9-dihydroxyromagnolol· Tetrahedron:Asymmetry, 1998, 9:1377-1380)由 对溴苯酚为原料合成了 8, 9-DihydroxydiIlydromagnolol，可从厚朴树皮中分离得到反应 式a中的产物，可用作健胃药：
[0009]
[0010] Chi Yuan L.等（Yvonnle W. , Chi Yuan L. , et al. synthesis and radical scavengjng of novel magnoIoI Derivatives.J Pharm Pharmacol, 2002, 54 (12) : 1697-1703)合成了反应式b中的烯丙基化的厚朴酚衍生物。
[0011]
[0012] Kuribara H等（Kuribara H, Kishi E, Kimura M, et al. Comparative assessment of the anxiolytic-like activities of honokiol and derivatives[J]. Pharmacol Biochem Behav, 2000:67 (3) : 597-601)对和厚朴酚的烯丙基及酚羟基进行结构改造，合成 了 8个和厚朴酚类似物(具体见式c)，探讨了其抗焦虑的作用。
[0013]
[0014] Esumi T 等（Esumi T, Makado G, Zhai H, et al. Efficient synthesis and structure-activity relationship of honokiol, a neurotrophic biphenyl-type neolignan[J]· Bioorg Med Chem Lett, 2004, 14(10) :2621-2625)以 5_ 漠水杨醇和对羟基 苯甲酸为原料，经过14步反应实现了和厚朴酚的全合成，产率为21%，其产物见式d。此外， 还合成了 6个衍生物，探讨了酚经基和烯丙基对神经营养作用的影响。研究表明，5位的烯 丙基及4位的酚羟基是和厚朴酚起到神经营养作用的关键。
[0015]
[0016] Liu YC等（Kong ZL，Tzeng SC, Liu YC. Cytooxic neolignans:an SAR study[J]· Bioorg Med Chem Lett, 2005, 15 (I) :163-166)基于厚朴酚及和厚朴酚的抗肿瘤作用，合成 了 10个化合物，其结构见式e，探讨了酚经基及烯丙基对其活性的影响，研究发现酚羟基为 活性必需基团，烯丙基上的双键则对活性影响不大。
[0017]
[0018] Amblard F 等（Amblard F，Govindarajan B，Lefkove B，et al. Synthesis, cytotoxicity,and antiviral activities of new neolignans related to honokiol and magnolol[J].Bioorg Med Chem Lett, 2007, 17(16) :4428-4431)以厚朴酚、和厚朴酚为先导 化合物进行了结构改造，合成了 10个连有烯丙基联苯二酚结构的衍生物(其结构见式f)， 并对这些化合物进行了抗肿瘤、抗HIV病毒的活性筛选。
[0019]
[0020]
[0021] Luo Y等（Luo Y, Xu Y, Chen L, et al. Semi-synthesis and anti-proliferative activity evaluation of novol analogues of Honokiol[J]. Bioorg Med Chem Lett, 2009, 19(16) :4702-4705)对和厚朴酚的5位及3'位进行了结构修饰，合成了 18个衍 生物(见式g)并探讨了其抗肿瘤活性的构效关系。研究发现，2'位羟基在发挥抗肿瘤作用 的起重要作用，在5位引入甲酰基有利于活性的提高。
[0022]
[0023] 尚未见到本发明涉及的厚朴酚衍生物的文献。
【发明内容】
[0024] 本发明的目的是提供一种具有苄醇或苄基甲醚取代基的厚朴酚衍生物。
[0025] 本发明提供的一种具有苄醇或苄基甲醚取代基的厚朴酚衍生物，其结构通式I如 下：
[0026]
[0027] 式I其中：
[0028] 当 R2 为对位取代时，R1 为 OCH3 或 0H，R2 为（CH2) nOCH3 或（CH2) nOH ;
[0029] 当 R2 为间位取代时，R1 为 OCH3，R2 为（CH2) nOCH3。
[0030] 所述 η 为 1、2、3。
[0031] 优选地，本发明提供的衍生物中：
[0032] 当R2为对位取代时，R1为OCH3或0Η，R 2为CH2OCH3或CH2OH ;
[0033] 当R2为间位取代时，R1为OCH3, R2为CH2OCH3。
[0034] 进一步优选，本发明提供的衍生物为：
[0035]
[0036] 本发明提供的厚朴酚衍生物的制备方法，
[0037] 其中A1-A4的合成方法为：
[0038]
[0039] 1)4-溴苯酚在碱性条件下与烯丙基溴发生取代反应，将烯丙基链接到化合物基团 上，然后在200°C高温下，以N，N-二乙基甲胺作为保护溶剂，使之发生Claisen重排反应， 以获得邻位的烯丙基化合物和进一步甲氧基化后得到的烯丙基甲基醚化合物；
[0040] 2)由对溴苄醇和它的甲醚化合物分别与双联频哪醇硼酸酯在无水磷酸磷的碱性 条件下，催化剂Pd(dppf)Cl 2的催化下，将溴取代，获得的两种硼酸酯化合物；
[0041] 3)步骤1)得到的烯丙基甲基醚化合物和步骤2)得到的两种硼酸酯化合物在 Pd (dppf) Cl2的催化下，发生Suzuki偶联反应，获得目标产物式I。
[0042] 关于化合物B的合成方法，是将化合物Al的合成方法中的步骤2)中的原料对溴 苄醇替换为3-溴苄醇，其他反应同Al -样。
[0043] 本发明还提供了厚朴酚衍生物的制剂，所述制剂由厚朴酚衍生物单独制成或由厚 朴酚衍生物和药学上可接受的载体组成。
[0044] 所述制剂为口服制剂和注射制剂，所述口服制剂为片剂、颗粒剂、胶囊或丸剂，所 述注射制剂为注射液或冻干粉针。
[0045] 所述药学上可接受的载体是指药学领域常规的药物载体，选自填充剂、粘合剂、崩 解剂、润滑剂、增溶剂、助悬剂、润湿剂、色素、香精、溶剂、表面活性剂或矫味剂中的一种或 几种。
[0046] 所述填充剂选自淀粉、预胶化淀粉、糊精、葡萄糖、蔗糖、乳糖、乳糖醇、微晶纤维 素、甘露醇、山梨醇或木糖醇，优选山梨醇、微晶纤维素、乳糖或预胶化淀粉；
[0047] 所述崩解剂选自交联羧甲基纤维素钠，交联聚维酮、低取代羟丙基纤维素、羧甲基 淀粉钠或淀粉，优选交联聚维酮、低取代羟丙基纤维素或羧甲基淀粉钠；
[0048] 所述润滑剂选自硬脂酸镁、滑石粉、微粉硅胶、PEG4000、PEG6000、月桂醇硫酸钠， 优选硬脂酸镁、滑石粉；
[0049] 所述粘合剂选自羧甲基纤维素钠、羟丙甲基纤维素、乙基纤维素、聚维酮、淀粉浆、 蔗糖、糖粉、胶浆、明胶、聚乙二醇，优选羟丙甲基纤维素、聚维酮；
[0050] 所述增溶剂选自氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸氢钠、甲葡胺、L-赖氨酸、L-精氨酸，优 选氢氧化钠、葡甲胺；
[0051] 所述助悬剂选自微粉硅胶、蜂蜡、纤维素、固态聚乙二醇；
[0052] 所述润湿剂选自甘油、吐温-80、乙氧基氢化蓖麻油或卵磷脂；
[0053] 所述溶剂选自乙醇、液态聚乙二醇、异丙醇、吐温-80、甘油、丙二醇或植物油，所述 植物油选自大豆油、蓖麻油、花生油、调和油等；
[0054] 所述表面活性剂选自十二烷基苯磺酸钠、硬脂酸、聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物、月旨 肪酸山梨坦或聚山梨酯（吐温）等；
[0055] 所述矫味剂选自阿斯巴甜、蔗糖素、香精、甜菊素、安赛蜜、柠檬酸或糖精钠。
[0056] 本发明还提供了厚朴酚衍生物的应用，具体涉及厚朴酚衍生物在制备防治阿尔茨 海默病的药物中的应用。
[0057] 所述应用中，厚朴酚衍生物的拟临床用量为每天2_50mg/kg体重。
[0058] 本发明提供的具有苄醇或苄基甲醚取代基的厚朴酚衍生物具有以下优点：
[0059] 1、在结构上，与厚朴酚或和厚朴酚相比较，本发明都是有一个 联苯的整体结构，细 节方面是：与厚朴酚的在结构上的区别在于，本发明具有一个或两个甲氧基基团，使衍生物 的化学活性更加稳定而不破坏它的生物活性。衍生物还具备苄醇或苄基甲醚结构可以更好 的拓展苯环与靶点的形成氢键的空间。另外衍生物去除了一个烯丙基基团，可以使苯环结 构在空间中更容易旋转，增加空间构象。
[0060] 2、在效果上，本发明提供的衍生物具有比厚朴酚与和厚朴酚更强的结合能力，可 以说明五种衍生物更具有对AD的作用的潜在能力。
【附图说明】
[0061] 图1 :厚朴酚衍生物Al对Tau蛋白的生物活性作用；
[0062] 图2:厚朴酚的五种衍生物对A β蛋白的生物活性作用。
【具体实施方式】
[0063] 以下实施例用于说明本发明，但不用来限制本发明的范围。
[0064] 实施例1 :化合物Al的合成 4
3
[0066] 1) 1_(烯丙氧基）-4_溴苯⑴的制备
[0067] 在三颈瓶中加入0· 2mol对溴苯酚，0· 22mol无水碳酸钾，50ml干燥的丙酮，升至 45°C，搅拌待其完全溶解，保持30min，在搅拌下滴加0. 22mol烯丙基溴，滴完后回流熟化 lOmin。升温至56°C回流温度，使之刚好能回流。反应8h后，冷却至室温，加入250ml水，终 止反应，用40ml乙醚萃取3次,合并有机层,有机层用10%的NaOH溶液洗漆,然后用无水硫 酸镁除水干燥，减压蒸发，过硅胶柱(石油醚：乙酸乙酯=9:1)得对溴苯基烯丙基醚（1)，收 率 93%。
[0068] 1H NMR (CDCl3, 400MHz) δ (ppm) : 7. 35 (d，J=8. 7Hz，2H)，6. 80 (d，J=8. 6Hz，2H)，5. 97 -6. 07 (m, 1H, CH), 5. 37 (m, 2H, CH2), 4. 50 (d, J=4. 8Hz, 2H, CH2)
[0069] IR (Vmax in cm-1, KBr) :3082. 7, 2919. 0, 1648. 0, 1589. 7, 1488. 5, 1242. 3, 1072. 4, I 001. 0, 928. 3, 821. l〇
[0070] 2) 2-烯丙基-4-溴苯酚⑵的制备
[0071] 将对溴苯基烯丙基醚（I) 22. 4g(0. 115mol)溶到60ml Ν,Ν-二乙基甲胺中，200°C 下加热回流9h，冷却后，缓慢加入3倍的盐酸溶液，然后用乙酸乙酯萃取3次，有机相用水洗 两次，然后用饱和的NaCl溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥有机相，减压蒸发，过硅胶柱，（石油 醚：乙酸乙酯=7:1 )，得化合物2-烯丙基-4-溴苯酚（2)，产率为43%。
[0072] MS: (Μ-ΗΓ=211· O
[0073] 1H NMR (CDCl3, 400ΜΗζ) δ (ppm) : 7· 23 (m，2Η)，6· 70 (d，J=9. 1Hz，1Η)，5· 92 - 6· 02 (m ,1H, CH), 5. 17 (m, 2H, CH2), 4. 92 (s, 1H, OH), 3. 37 (d, J=6. 1Hz, 2H, CH2)
[0074] IR(Vmax in cm-1, KBr) :3286. 7, 2923. 5, 1636. 2, 1489. 5, 1237. I, 1095. 4, 996. 2, 91 7. 4, 821. 6。
[0075] 3) 2_稀丙基-4-漠-I-甲氧基苯（3)的制备
[0076] 在两颈瓶中冰浴条件下加入5. 32g (25. Ommol)化合物4-溴-2-烯丙基苯酚(化合 物2)，1. 75g(73mm〇l)氢化钠，然后缓慢加入新制的THF，反应30min。然后滴加入5. 5mL碘 甲烷，撤去冰浴，室温磁力搅拌24h。待底物完全反应后（TLC检验），加入50mL20%K2C0 3水溶 液，反应完全，分层，水层用乙醚25mL萃取两次，合并有机层，用无水MgSO4干燥，减压浓缩， 除去溶剂，残余物经硅胶柱层析[V(石油醚）：V(乙酸乙酯）=25:1]分离得5g(24.0mmol) 化合物2-烯丙基-4-溴-1-甲氧基苯（3)，总收率94%。
[0077] 屮匪1?(〇)(：13,400皿取）3(??111):7.23 - 7.28(111，2!1)，6.70((1，了=8.6泡，1!1)，5.88- 5. 96 (m, 1H, CH), 5. 03 (m, 2H, CH2), 3. 78 (s, 3H, CH3), 3. 33 (d, J=6. 6Hz, 2H, CH2)
[0078] IR(Vmax in cm-1, KBr) : 3077. 5, 2937. 3, 2835. 7, 1638. 2, 1487. 4, 1247. 2, 1076. I, 9 96. 0, 916. 7, 804. 4
[0079] 4) I-溴-4-(甲氧基甲基）苯⑷的制备
[0080] 在两颈瓶中冰浴条件下加入9. 3g(50.0 mmol)化合物对溴节醇，3. 5g(146mmol)氢 化钠，然后缓慢加入新制备的THF，反应30min。然后滴加入IlmL碘甲烷，撤去冰浴，室温磁 力搅拌24h。对溴苄醇完全反应后（TLC检验），加入100mL20%K 2C03水溶液，反应完全，分 层，水层用乙醚（50mLX 2)萃取，合并有机层，用无水MgSO4干燥除水，减压浓缩，除去溶剂， 残余物经硅胶柱层析[V(石油醚）：V(乙酸乙酯）=9:1],分离得10g(49. 7mmol)化合物 1- 溴-4-(甲氧基甲基）苯（4)，总收率92%。
[0081] 1H NMR (DMS0-d6, 400ΜΗζ) δ (ppm) : 7. 51 (d, J=8. 3Hz, 2H), 7. 25 (d, J=8. 2Hz, 2H), 4. 36 (s, 2H, CH2), 3. 28 (s, 3H, CH3)
[0082] IR(Vmax in cm-1, KBr) :2983. I, 2924. 5, 1592. 6, 1487. 3, 1376. 4, 1193. 2, 1102. 0, I 070.1 , 1011. 9, 836. 0, 803. I
[0083] 5)2-(4-(甲氧基甲基）苯基）-4,4,5,5-四甲基-1，3,2-二氧杂环戊硼烷（5)的 制备
[0084] 在干燥的三颈瓶中加入0· 95gl-溴-4-(甲氧基甲基）苯（4)(约5mmol)，双联频 哪醇硼酸酯2. 8g (约11. 2mmol)，乙酸钾I. 53g (约15. 6mmol)，干燥的新制备除去过氧化物 的DMF20mL。将混合物在零°C冰水混合物中，氮气保护抽真空排除空气1次。加入Pd(dppf) Cl2O. 365g (10%mol当量)，再反复氮气保护抽真空排除空气3次，在80°C下搅拌反应过夜。 终止反应，冷却至室温。加入75mL水，洗涤3次。用乙酸乙酯萃取三次，有机相用饱和的 氯化铵洗涤。无水硫酸钠干燥除水，减压蒸发，过硅胶柱(石油醚：乙酸乙酯=9:1)，得到 2- (4-(甲氧基甲基）苯基）-4, 4, 5, 5-四甲基-1，3, 2-二氧杂环戊硼烷（5)，产率90%。
[0085] 1H NMR (DMS0-d6, 400ΜΗζ) δ (ppm) : 7. 65 (d, J=7. 9Hz, 2H), 7. 31 (d, J=7. 9Hz, 2H), 4. 43 (s, 2H, CH2), 3. 28 (s, 3H, CH3), I. 29 (s, 12H, CH3)
[0086] IR (Vmax in cm-1, KBr) :3048. 3, 2979. 8, 2924. 2, 1613. 2, 1357. 3, 1277. 3, 1145. 3, I 094. 0, 914. 8, 858. 8, 822. 5
[0087] 6) 3-稀丙基甲氧基-4'-(甲氧基甲基）-1, 1'-联苯（Al)的制备
[0088] 向三颈瓶中加入2-(4-(甲氧基甲基）苯基）-4, 4, 5, 5-四甲基_1，3, 2-二氧杂环 戊硼烧（5) I. 15g，无水磷酸钾2. 8g，20mL新制备的除去氧化物的dioxane:H20=5:1，搅拌下 氮气保护抽真空排除空气一次。然后迅速加入2-烯丙基-4-溴苯甲醚（3)0. 756g，催化剂 Pd(dppf) Cl2O. 2g。冰浴下抽真空氮气置换3次，在KKTC下回流反应24h，然后终止反应冷 却至室温。加入30mL水，用乙酸乙酯萃取3次，有机层用水洗涤两次，饱和的氯化铵洗涤一 次，然后用无水硫酸钠干燥除水，过硅胶柱(石油醚：丙酮=7:1 )，得化合物3-烯丙基-4-甲 氧基-4'-(甲氧基甲基）-1，Γ-联苯（Al)，产率为43%。
[0089] MS: (M+H)+=269. 2
[0090] 1H NMR (DMS0-d6, 400MHz) δ (ppm) : 7. 65 (d，J=7. 9Hz，2H)，7. 50 (s，1H)，7. 41 (d，J =2. 4Hz, 1H), 7. 36 (d, J=8. 2Hz, 2H), 7. 05 (d, J=8. 5Hz, 1H), 5. 94 - 6. 04 (m, 1H, CH), 5. 01 -5. 09 (m, 2H, CH2), 4. 43 (s, 2H, CH2), 3. 82 (s, 3H, CH3), 3. 37 (d, J=6. 6Hz, 2H, CH2), 3. 32 (s, 3H, C H3)
[0091] 13C NMR (DMS0-d6) δ 156. 56, 139. 12, 136. 81, 136. 65, 134. 41, 132. 03, 128. 18, 128 .09, 127. 79, 126. 68, 125. 98, 125. 55, 115. 66, 111. 13, 73. 33, 57. 43, 55. 47, 33. 87
[0092] IR(Vmax in cm-1, KBr) : 2974. 9, 2928. 0, 2835. 6, 1638. 6, 1608. 0, 1493. 9, 1360.1 , I 275. 4, 1247. 9, 1099. 4, 914. 5, 806. 5
[0093] 实施例2:3-烯丙基-4'-(甲氧基甲基）-[1，Γ-联苯]-4-醇（A2)的制备
[0095] 向三颈瓶中加入无水磷酸钾0. 318g,然后加入I. 5ml水溶解,之后加入2-(4-(甲 氧基甲基）苯基）-4, 4, 5, 5-四甲基-1，3, 2-二氧杂环戊硼烷（5) 0. 18g，IOml新制备的除 去过氧化物的dioxane (或DMF)，冰浴下搅拌下氮气保护抽真空排除空气一次。然后加入 2_ 烯丙基-4-溴苯酚（2) 0· 106g，催化剂 Pd (dppf) Cl20.0 365g( lOmol%)，dppf0.0 554g (2N)。 冰浴下氮气保护抽真空排除空气3次，在KKTC下反应20小时。反应完全后，冷却至室温， 加入30ml水，滴加稀盐酸至酸性。用水洗涤一次，然后用饱和的氯化铵洗涤，乙酸乙酯萃 取3次。无水硫酸钠干燥除水，减压旋蒸。过硅胶柱(石油醚：丙酮=12:1)，得到3-烯丙 基-4'-(甲氧基甲基）_[1，Γ-联苯]-4-醇（A2)，产率47%。
[0096] MS: (Μ-ΗΓ=253· 1
[0097] 1H NMR (DMS〇-d6, 400ΜΗζ) δ (ppm) : 9. 49 (s, 1H, OH), 7. 52 (d, J=7. 6Hz, 2H), 7. 32 - 7. 34 (m, 4H), 6. 87 (d, J=8. 8Hz, 1H), 5. 97 - 6. 04 (m, 1H, CH), 5. 00 - 5. 10 (m, 2H, CH2), 4. 41 (s ,2H, CH2), 3. 34 (d, J=6. 8Hz, 2H, CH2), 3. 32 (s, 3H, CH3)
[0098] 13C NMR (DMS0-d6) δ 154. 77, 153. 90, 139. 53, 139. 46, 137. 08, 136. 37, 136. 26, 130 .87, 130. 71, 128. 09, 128. 06, 125. 88, 125. 77, 125. 32, 115. 42, 73. 38, 57. 43, 33. 92
[0099] IR (Vmax in cm-1, KBr) :3304. 6, 2982. 6, 2930. 9, 1636. 7, 1607. 4, 1491. 8, 1361. 0, I 271. 7, 1082. 9, 968. I, 909. 0, 810. 4
[0100] 实施例3: (3'_烯丙基-4'-甲氧基-[1，Γ-联苯]-4-基）甲醇（A3)的制备
[0101]
[0102] I) 1(4-(4, 4, 5, 5-四甲基-1，3, 2-二氧杂环戊硼烷-2-基）苯基）甲醇（6)的 制备向干燥的三颈瓶中加入对溴苯甲醇〇. 935g (约5mmol)，，双联频哪醇硼酸酯2. 54g，乙 酸钾1.47g，干燥的DMF20mL。将混合物在零°C冰水混合物中，氮气保护抽真空排除空气1 次。然后再加入催化剂？(1((1??〇(：1 20.3658(10%111〇1当量)，(1???).5548(2沁。氮气保护抽 真空排除空气3次，在内部温度80°C下，反应过夜。终止反应，冷却至室温。加入75mL水， 洗涤2次。用乙酸乙酯萃取两次，用饱和的氯化铵洗涤。无水硫酸钠干燥除水，减压蒸发， 过硅胶柱(石油醚：乙酸乙酯=4:1 )，得化合物（4- (4, 4, 5, 5-四甲基-1，3, 2-二氧杂环戊硼 烷-2-基）苯基）甲醇(6)，分离产率88%。
[0103] MS: (Μ-ΗΓ=233· 1
[0104] 1H NMR(DMS0-d6, 400ΜΗζ) δ (ppm) : 7. 63 (d, J=7. 9Hz, 2H), 7. 32 (d, J=7. 9Hz, 2H), 5. 23 (s, 1H, OH), 4. 52 (s, 2H, CH2), I. 29 (s, 12H, CH3)
[0105] IR(Vmax in cm-1, KBr) :3368. 2, 2978. 2, 2931. 8, 1614. 2, 1517. I, 1455. I, 1360.1 , I 272. I, 1143. 5, 1087. 2, 1018. 4, 962. 4, 858. 3, 821. 6〇
[0106] 2) (3'_烯丙基-4'-甲氧基-[1，Γ-联苯]-4-基）甲醇（A3)的制备
[0107] 向三颈瓶中加入无水磷酸钾I. 4g，然后加入3. Oml水溶解，之后加入化合物 (4- (4, 4, 5, 5-四甲基-1，3, 2-二氧杂环戊硼烷-2-基）苯基）甲醇（6) 0· 5g，15ml新制备 的除去过氧化物的dioxane，冰浴下搅拌下氮气保护抽真空排除空气一次。然后加入2-烯 丙基-4-溴苯甲醚（3)0.6g，催化剂 Pd(dppf)Cl20.15g (lOmol%)，dppf0.23g(2N)。冰浴 下氮气保护抽真空排除空气3次，在KKTC下反应24小时。反应完全后，冷却至室温，加入 60ml水。用水洗涤一次，然后用饱和的氯化铵洗涤，乙酸乙酯萃取3次。无水硫酸钠干燥 除水，减压旋蒸。过硅胶柱(石油醚：乙酸乙酯=4:1)，得到化合物（3'_烯丙基-4'-甲氧 基-[1，1'_联苯]-4-基）甲醇（A3)，产率为62%。
[0108] MS: (M+H)+=255. I
[0109] 1H NMR(DMS0-d6, 400ΜΗζ) δ (ppm) : 7. 60 (s, 1H) , 7. 54 (d, J = 8. 2Hz, 2H ),7. 41 (d, J = 2. 3Hz, 1H) , 7. 36 (d, J = 8. 2Hz, 2H) , 7. 05 (d, J=8. 6Hz, 1H) , 5. 94 -6. 04 (m, 1H, CH), 5. 18 (t, J=5. 2Hz, 1H, OH), 5. 01 - 5. 09 (m, 2H, CH2), 4. 52 (s, 2H, CH2), 3. 81 (s ,3H, CH3), 3. 37 (d, J=6. 6Hz, 2H, CH2)
[0110] 13C NMR (DMSO-Cl6) δ 156. 49, 140. 98, 138. 40, 136. 88, 132. 29, 128. 18, 128. 05, 127 .77, 127. I, 125. 86, 125. 50, 115. 68, 114. 79, 111. 17, 107. 02, 28. 92, 23. 59
[0111] IR(Vmax in cm_1,KBr) :3305. 8, 2960.1 , 2885. 9, 1636. 7, 1607. 9, 1518. 8, 1494. I, I 456. Ο, 1368. I, 1279. 2, 1248. I, 1065. 4, 964. 2, 848. 5
[0112] 实施例4 :3-烯丙基-4' -(羟甲基）_[1，Γ -联苯]-4-醇（Α4)的制备
[0113]
[0114] 向三颈瓶中加入无水磷酸钾I. 4g，然后加入3. Oml水溶解，之后加入化合物 (4- (4, 4, 5, 5-四甲基-1，3, 2-二氧杂环戊硼烷-2-基）苯基）甲醇（6) 0· 5g，15ml新制备 的除去过氧化物的dioxane(或DMF)，冰浴下搅拌下氮气保护抽真空排除空气一次。然后加 入 2-烯丙基-4-溴苯酚（2) 0· 6g，催化剂 Pd (dppf) Cl2O. 15g (lOmol%)，dppfO. 23g (2N)。冰 浴下氮气保护抽真空排除空气3次，在KKTC下反应24小时。反应完全后，冷却至室温，加 入60ml水，滴加稀盐酸至酸性。用水洗涤一次，然后用饱和的氯化铵洗涤，乙酸乙酯萃取3 次。无水硫酸钠干燥除水，减压旋蒸。过硅胶柱(石油醚：乙酸乙酯=3:1)，得到化合物3-烯 丙基_4'_(羟甲基）-[1，Γ-联苯]-4-醇（A4)，产率为52%。
[0115] MS: (Μ-ΗΓ=239· 1
[0116] 1H 匪R (DMS0-d6, 400ΜΗζ) δ (ppm) : 9· 47 (s，1Η，OH)，7· 50 (d，J=8. 2Hz，2Η)，7· 3 3 (m, 4H), 6. 87 (d, J=9. 0Hz, 1H), 5. 95 - 6. 05 (m, 1H, CH), 5. 16 (t, J=5. 7, 1H, OH), 5. 00 - 5. 10 (m, 2H, CH2), 4. 50 (d, J=6. 4Hz, 2H, CH2), 3. 35 (d, J=8. 5, 2H, CH2)
[0117] 13C NMR (DMS0-d6) δ 154. 64, 153. 79, 140. 69, 140. 58, 138. 80, 138. 72, 137. 13, 126 .98, 126. 96, 126. 44, 124. 61, 115. 43, 62. 71, 33. 96
[0118] IR (Vmax in cm-1, KBr) :3262. 0, 3029. 0, 2928. 4, 1704. 31634. 8, 1606. 8, 1487. 9, 13 72. 0, 1270. 6, 1115. 0, 1037. 7, 996. 7, 846. 4, 808. 6
[0119] 实施例5 :3-烯丙基-4-甲氧基-3'-(甲氧基甲基）-l，Γ-联苯⑶的制备
[0120]
[0121] I) 1-溴-3-(甲氧基甲基）苯（7)的制备
[0122] 在两颈瓶中冰浴条件下加入3. 5g(146mmol)氢化钠，新制备的THF，然后加入 9. 3g(50.0 mmol)化合物3-溴苄醇，搅拌反应30min。然后缓慢滴加入IlmL碘甲烧，撤去冰 浴，室温磁力搅拌反应24小时。3-溴苄醇完全反应后（TLC检验），加入100mL20%K 2C03水 溶液，反应完全，分层，水层用50mL乙醚萃取两次,合并有机层,无水MgSO 4干燥除水,减压 浓缩，除去溶剂，残余物经硅胶柱层析[洗脱剂：V(石油醚）：V(乙酸乙酯）=20:1]，得到 化合物1-溴-3-(甲氧基甲基）苯（7)，分离产率为94%。
[0123] MS: (M+H)+=201. 0
[0124] 1H NMR(DMS0-d6, 400ΜΗζ) δ (ppm) : 7. 68 (s, 1H), 7. 64 (d, J=7. 9Hz, 1H), 7. 32 (d, J=7 .6, 1H), 7. 16 (dd, J=7. 7Hz, J=7. 7Hz, 1H), 4. 37 (s, 2H, CH2), 3. 28 (s, 3H, CH3)
[0125] IR(Vmax in cm-1, KBr) :3060. 0, 2986. 5, 2926. 0, 2854. 9, 1700. 5, 1596. I, 1571. 4, I 472. 0, 1425. 8, 1377. 4, 1197. 4, 1106. 2, 1070. 5, 995. 2, 925. 6, 882. 3, 778. 3
[0126] 2)2-(3-(甲氧基甲基）苯基）-4, 4, 5, 5-四甲基-1，3,2-二氧杂环戊硼烷（8)的 制备
[0127] 在干燥的三颈瓶中加入0· 95gl-溴-3-(甲氧基甲基）苯（7)(约5mmol)，双联频 哪醇硼酸酯2. Og (约7. 9mmol)，乙酸钾I. 53g (约15. 6mmol)，干燥的新制备的DMS020mL。 将混合物在零°C冰水混合物中，氮气保护抽真空排除空气1次。再加入催化剂Pd(dppf) Cl2O. 365g(10%mol当量），反复氮气保护抽真空排除空气3次，在80°C下搅拌反应过夜。终 止反应，冷却至室温。加入75mL7jC，洗涤3次。用乙酸乙酯萃取三次，有机相用饱和的氯化铵 洗涤。无水硫酸钠干燥除水，减压蒸发，过硅胶柱(石油醚：乙酸乙酯=12:1)，得到2-(3-(甲 氧基甲基）苯基）-4, 4, 5, 5-四甲基-1，3, 2-二氧杂环戊硼烷（8)，产率90%。
[0128] MS: (M+H)+=249. 2
[0129] 1H NMR(DMS0-d6, 400ΜΗζ) δ (ppm) : 7. 64 (s, 1H), 7. 58 (d, J=7. 2Hz, 1H), 7. 42 (d, J=7 .7Hz, 1H), 7. 36 (dd, J=7. 9Hz, J=7. 4Hz, 1H), 4. 41 (s, 2H, CH2), 3. 28 (s, 3H, CH3), I. 29 (s, 12H, CH3)
[0130] I R(Vmax in cm-1, KBr) :2979. 2, 2930. 6, 2820.1 , 1705. 6, 1607. 8, 1487. 9, 1429. I, I 359. 5, 1273. 8, 1203. 7, 1144. 4, 1098. 0, 964. 3, 852. 9
[0131] 3) 3_稀丙基-4-甲氧基_3' -(甲氧基甲基）_1, 1' -联苯⑶的制备
[0132] 向三颈瓶中加入无水磷酸钾I. 4g，然后加入3. Oml水溶解，之后加入2-(3-(甲氧 基甲基）苯基）-4, 4, 5, 5-四甲基-1，3, 2-二氧杂环戊硼烷（8)0. 327g，15ml新制备的除 去过氧化物的dioxane (或DMF)，冰浴下搅拌下氮气保护抽真空排除空气一次。然后加入 2_烯丙基-4-溴苯甲醚（3)0. 5g，催化剂Pd(dppf)Cl20. 15g(10mol%)。冰浴下氮气保护抽 真空排除空气3次，在KKTC下反应20小时。反应完全后，冷却至室温，加入75ml水。用水 洗涤一次，乙酸乙酯萃取3次，然后用饱和的氯化铵洗涤。无水硫酸钠干燥除水，减压旋蒸。 过硅胶柱(石油醚：丙酮=12:1)，得到3-烯丙基-4-甲氧基-3' -(甲氧基甲基）-1，Γ -联 苯（B)，产率72%。
[0133] MS: (M+H)+=269. 2
[0134] 1H NMR(DMS0-d6, 400ΜΗζ) δ (ppm) : 7. 50 (m, 3H), 7. 40 (m, 2H), 7. 25 (dd, J=5. 7Hz, J= 7. 3Hz, 1H), 7. 05 (d, J=8. 5Hz, 1H), 5. 94 - 6. 04 (m, 1H), 5. 01 - 5. 09 (m, 2H, CH2), 4. 46 (s, 2H, CH2), 3. 82 (s, 3H, CH3), 3. 38 (d, J=6. 6Hz, 2H, CH2), 3. 32 (s, 3H, CH3)
[0135] 13C NMR (DMS0-d6) δ 156. 61, 139. 97, 138. 88, 136. 83, 132. 20, 128. 76, 128. 19, 127 .88, 125. 82, 125. 66, 125. 29, 125. 25, 115. 63, 111. 12, 73. 64, 57. 53, 55. 47, 33. 88
[0136] IR(Vmax in cm-1, KBr) :3060. 0, 3029. 0, 278. 2, 2930. 2, 1638. I, 1607. 6, 1504. I, 14 82. 2, 1356. 5, 1246. 6, 1194. 9, 1105. 4, 996. 5, 967. 8, 914. 5, 816. 3
[0137] 实验例I :Th T法检测五种衍生物对Tau蛋白聚集程度和Αβ蛋白聚集程度的影 响
[0138] l、Th T法检测五种衍生物对Tau蛋白（微管相关蛋白)聚集程度的具体操作方法：
[0139] 1)在96孔板加入蛋白浓度为0. 5mg/mL的Tau蛋白，在条件为37°C下摇床孵育。
[0140] 2)设置3组药物浓度（μ M/L)，分别为：0,10 μ M，100 μ M，将相应浓度的衍生物分 别加入对应的孔中，设置三组平行；
[0141] 3)在96孔板中各个孔中加入终浓度0. 04mg/mL heparin和5mM DTT以及蛋白酶 抑制剂 cocktails。
[0142] 4)在37°C摇床鮮育4d进行聚集反应，每天取鮮育的蛋白样品100 μ L进行检测。
[0143] 5)取孵育的蛋白样品100 μ L，加入终浓度为0. 002%的Th T溶液，充分混合后，加 入至石英比色皿中。
[0144] 6)使用荧光分光光度计检测蛋白吸光度，激发波长为450nm，发射波长为485nm。
[0145] 2、Th T法检测五种衍生物对Αβ蛋白（β淀粉样蛋白)聚集程度的具体操作方法：
[0146] 1)在96孔板加入蛋白浓度为ΙΟμ mol / L Abeta42单体，在条件为37°C下摇床 孵育。
[0147] 2)设置3组药物浓度（μ M/L)，分别为：0,10 μ M，100 μ M，将相应浓度的衍生物分 别加入对应的孔中，设置三组平行；
[0148] 3)将96孔板在摇床中孵育(条件为37°C)，设置5个时间点（小时)，分别为：0,7， 14,21,28 ；
[0149] 4)在每个时间点取98 μ L样品加入2 μ L0. l%ThT溶液，混合均匀。
[0150] 5)使用荧光分光光度计检测蛋白吸光度，激发波长为450nm，发射波长为485nm。
[0151] 3、对乙酰胆碱酯酶的影响：
[0152] 1)向96孔板添加50mM磷酸盐缓冲液（30 μ L，pH8. 0);
[0153] 2)设置3组药物浓度（nM/L)，分别为：0, ΙΟηΜ，ΙΟΟηΜ，将相应浓度的厚朴酚与和厚 朴酚和衍生物分别加入对应的孔中，设置三组平行；
[0154] 3)每孔加入乙酰胆碱酯酶10 μ L。然后，加入含有0. 5mM碘化硫代乙酰胆碱和 lmM5, 5'-二硫代双（2-硝基苯甲酸）的50mM磷酸盐缓冲液（50 μ L，pH8. 0)，作为酶的底 物；
[0155] 4)在25°C条件下反应5分钟，然后在412nm处测量吸光度；
[0156] 5)乙酰胆碱酯酶活性的抑制（％) = [I-(ODa-ODc) AODb-ODc)] XlOO
[0157] 其中，
[0158] ODa :经处理的反应液在412nm处的吸光度；
[0159] ODb :未处理的反应液在412nm处的吸光度；
[0160] ODc :对照品在412nm处的吸光度。
[0161] 4、结果：见表1和图1、2
[0162] 表1 :对Tau蛋白聚集、Αβ蛋白聚集和胆碱酯酶的影响
[0163]
[0164] 表1结果显不：
[0165] 对Tau蛋白的结合力：本发明提供的五种衍生物均强于厚朴酚与和厚朴酚，进一 步实验，实验结果见图1，其中：图1中化合物Al在高浓度下对于Tau蛋白的聚集具有直接 抑制作用；
[0166] 对Αβ蛋白的结合力：A1、A2、A4强于厚朴酚与和厚朴酚，进一步实验，图2结果显 示：化合物AU A2在高浓度下抑制Aβ蛋白的聚集；A4低浓度和高浓度下均抑制Aβ蛋白 的聚集；
[0167] 对乙酰胆碱酯酶的影响：五个衍生物对乙酰胆碱酯酶的抑制性均强于厚朴酚与和 厚朴酚。
[0168] 5、讨论：阿尔茨海默病的特征性病理学改变为脑神经细胞外出现了老年斑，它由 β淀粉样蛋白聚集而成。在脑神经的细胞内Tau蛋白出现聚集异常，形成了神经元纤维缠 结。在阿尔茨海默病患者脑中Tau蛋白发生异常修饰，有过度糖基化、磷酸化和泛素化，其 异常修饰的顺序有可能是先糖基化，再磷酸化，最后泛素化。Tau蛋白过磷酸化可导致Tau 蛋白的聚集，引发痴呆。β淀粉样蛋白是由淀粉样蛋白前体经过一系列的形成的Αβ 40和 Αβ42，Αβ 42更易聚集形成β淀粉样蛋白，是形成老年斑的主要成分是阿尔茨海默病发病 机制中的重要的原因。因此，抑制Tau蛋白的过度磷酸化聚集和β淀粉样蛋白的聚集对于 治疗阿尔茨海默病具有直接疗效作用。
[0169] 胆碱物质神经递质是脑内重要的化学物质。发生AD时，基底前脑区的胆碱能神经 元减少，导致乙酰胆碱的合成、储存和释放减少，进而引起以记忆和识别功能障碍为主要症 状的一系列临床表现。AD患者脑脊液和脑组织中胆碱乙酰转移酶、乙酰胆碱酯酶的功能均 有不同程度的损害。因此，对于乙酰胆碱酯酶也是治疗AD的一个作用靶点。表格中是计算 机软件模拟厚朴酚与和厚朴酚及五种衍生物分别与Tau蛋白、Αβ蛋白和乙酰胆碱酯酶的 相互作用结合能力所给出的一个打分结果。
[0170] 从结果中可以看出：五种衍生物具有比厚朴酚与和厚朴酚更强的结合能力，可以 说明五种衍生物更具有对AD的作用的潜在能力。
[0171] 虽然，上文中已经用一般性说明、【具体实施方式】及试验，对本发明作了详尽的描 述，但在本发明基础上，可以对之作一些修改或改进，这对本领域技术人员而言是显而易见 的。因此，在不偏离本发明精神的基础上所做的这些修改或改进，均属于本发明要求保护的 范围。
【主权项】
1. 一种具有通式I结构的厚朴酚衍生物： 其中：当R2为对位取代时，R1为OCH3或OH，R2为（CH 2) nOCH3或（CH2) n OH ; 当R2为间位取代时，R1为OCH3, R2为（CH2) nOCH3。2. 根据权利要求1所述的衍生物，其特征在于，所述η独立的为1、2、3。3. 根据权利要求1所述的衍生物，其特征在于， 当R2为对位取代时，R1为OCH3或0Η，R2为CH 2OCH3或CH2OH ; 当R2为间位取代时，R1为OCH3, R2为CH2OCH3。4. 根据权利要求3所述的衍生物，其特征在于，衍生物为：5. -种制备权利要求4所述的衍生物的方法，其特征在于，所述衍生物为Α1-Α4,该方 法包括以下步骤：1) 4-溴苯酚在碱性条件下与烯丙基溴发生取代反应，将烯丙基链接到化合物基团上， 然后在200°C高温下，以N，N-二乙基甲胺作为保护溶剂，使之发生Claisen重排反应，以获 得邻位的烯丙基化合物和进一步甲氧基化后得到的烯丙基甲基醚化合物； 2) 由对溴苄醇和它的甲醚化合物分别与双联频哪醇硼酸酯在无水磷酸磷的碱性条件 下，催化剂Pd (dppf)Cl2的催化下，将溴取代，获得的两种硼酸酯化合物； 3) 步骤1)得到的烯丙基化合物和步骤2)得到的两种硼酸酯化合物在Pd (dppf) Cl2的 催化下，发生Suzuki偶联反应，获得目标产物式I即A1-A4。6. -种制备权利要求4所述的衍生物的方法，其特征在于，所述衍生物为B，其方法包 括以下步骤，将其步骤2)中的原料对溴苄醇替换为3-溴苄醇，其他反应同Al -样。7. -种含权利要求1-3任一项所述的衍生物的制剂，其特征在于，所述制剂由厚权利 要求1-3任一项所述的衍生物单独制成或由权利要求1-3任一项所述的衍生物和药学上可 接受的载体组成。8. 根据权利要求7所述的制剂，其特征在于，所述制剂为口服制剂和注射制剂。9. 根据权利要求8所述的制剂，其特征在于，所述口服制剂为片剂、颗粒剂、胶囊或丸 齐?，所述注射制剂为注射液或冻干粉针。10. 权利要求1-3任一项所述的衍生物在制备防治阿尔茨海默病的药物中的应用。
【专利摘要】本发明涉及一种具有苄醇或苄基甲醚取代基的通式结构Ⅰ的厚朴酚衍生物。在效果上，本发明提供的衍生物具有比厚朴酚与和厚朴酚更强的结合能力，可以说明五种衍生物更具有对AD的作用的潜在能力。
【IPC分类】C07C43/23, A61P25/28, A61K31/09, C07C43/205, A61K31/05, C07C39/21, C07C43/178, A61K31/085, C07C37/16, A61K31/075, C07C41/30
【公开号】CN104892374
【申请号】CN201410075234
【发明人】戴荣继, 郭兴龙, 庆宏, 刘可夫, 刘秀杰, 刘聪, 刘立娜
【申请人】北京理工大学
【公开日】2015年9月9日
【申请日】2014年3月3日
最新回复(0)