一种索法酮衍生物及其制备方法
一种索法酮衍生物及其制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明属于药物化学领域，具体涉及一种索法酮衍生物及其制备方法。
【背景技术】
[0002] 索法酮，其结构如式（A)所示，化学名为2'-羧甲氧基-4, 4'-二（3-甲基-2- 丁烯 氧基）查耳酮，是人工合成的一种异戊烯查耳酮，其作用与山豆根（Sophora Subprostrata Chun et T. Chen)中分离得到的天然产物索法定（sophoradin)相当，有很强的抗溃瘍作用， 且比索法定稳定。
[0003]
[0004] 索法酮药品是由日本大正制药株式会社研发的，于1999年首先在日本上市，其治 疗胃溃疡及慢性胃炎的机制是：通过抑制前列腺素代谢酶的活性，使胃黏膜中前列腺素含 量增加。此外，该药还有促进胃黏液血流量的作用。经临床研究及十余年的推广应用表明， 该药对消化性溃疡，尤其是对胃溃疡具有较好的疗效，也可用于慢性胃炎等症的治疗。
[0005] 自2005年以来，国家食品药品监督管理局（简称为SFDA)共受理索法酮原料药及 制剂的新药申请共29项(化药3. 1类)，但是目前还没有企业获得上市批准。索法酮的杂质 分析和控制是索法酮产品上市瓶颈，也是质量研究的重点和难点，日本的原研企业(大正制 药株式会社)在索法酮的标准中制定了两个已知杂质，均为光催化杂质。国内药企在索法酮 产品的生产过程中，除上述已知杂质外还会引入其他杂质，单一杂质含量通常难以降低至 0. 1%以下，尽管安全性评价能够证明相关杂质对产品安全无显著影响，但根据中国药典(二 部）要求，"对于表观含量在0. 1%及其以上的杂质以及表观含量在0. 1%以下的具强烈生物 作用的杂质或毒性杂质，予以定性或确证其结构"。因此，索法酮中未知杂质的研究对于该 药品能否在国内顺利上市至关重要。
【发明内容】
[0006] 因此，本发明的目的是提供一种索法酮衍生物及其制备方法。
[0007] 本发明的目的是通过以下技术方案来实现的。
[0008] 本发明提供了一种索法酮衍生物，所述索法酮衍生物的化学名称为2' -羧甲氧 基-3-(3-甲基-2-丁烯基）-4, 4'-二（3-甲基-2-丁烯氧基）查耳酮，其结构式如式（B) 所示：
[0009]
[0010] 本发明提供的索法酮衍生物的分子式为c32h380 6。
[0011] 根据本发明提供的索法酮衍生物，其中，所述索法酮衍生物的核磁共振氢谱（即 1H-NMR)数据为：7· 76 ~7. 72(lH，d，J=15. 6Ηζ，β -Η)，7· 71 ~7. 69(lH，d，J=8. 8Hz，6，-H)， 7. 43 ~L 41 (1H，d，J=8. 4Ηζ，6-Η)，7· 39 (1H，s，2-H)，7. 18 ~L 15 (1H，d，J=15. 6Hz， a-H)，6. 85 ~6.83 (1H，d，J=8.4Hz，5-H)，6. 67 ~6.64 (1H，dd，1=8.8,2.2^,5' -H)， 6. 55 ~6. 54 (I^cbJ=S-OHzdi -H)，5. 46 (2H，m，-0-CH2CH=X2)，5. 29 ~5.25 (lH，t， J=7. 2Hz，Ar-CH2CH=)，4. 82 ~4. 76 GlsrOCH^COOHXi 57 ~4. 56 (4H，s，-0CH2CH=X2)， 3. 32 ~3. 30 G^si-ArCH2CH=XZ), I. 80 ~1.65 (18H，s，CH3X6)。其中，所述索法酮衍 生物的核磁共振氢谱数据是以CDCl3为溶剂测得的，Ar代表芳基，s代表单峰，d代表双峰， t代表三重峰，m代表多重峰，dd代表两个双峰，J为偶合常数。
[0012] 所述索法酮衍生物的正离子化电离子喷雾质谱(MS-ESU+))数据为：分子离子峰 (M+H)+的质荷比为519,其二级质谱包括质荷比为451、383和315的裂解片段。
[0013] 本发明还提供了一种索法酮衍生物的制备方法，所述制备方法包括以下步骤：
[0014] (1)以对羟基苯甲醛(其结构式如式（C)所示）为原料，使对羟基苯甲醛与强碱反 应，制得对羟基苯甲醛的酚羟基盐。
[0015] 其中，以所述强碱为钠的无机碱或钠的有机碱为例,其反应如下：
[0016]
[0017] (2)使步骤（1)制得的对羟基苯甲醛的酚羟基盐与卤代-3-甲基-2-丁烯反应， 制得3-(3-甲基-2-丁烯基）-4-羟基苯甲醛(其结构式如式（E)所示)，其中，反应温度 为-KTC~30°C，优选为_5°C~5°C。
[0018] 其中，以对羟基苯甲醛的酚羟基钠盐与卤代-3-甲基-2-丁烯反应为例，其反应 为：
[0019]
[0020] (3)在低级酮中，以弱碱为催化剂，使3- (3-甲基-2- 丁烯基）-4-羟基苯甲醛与卤 代-3-甲基-2-丁烯反应，制得3-(3-甲基-2-丁烯基）-4-(3-甲基-2-丁烯氧基）苯甲 醛(其结构式如式（F)所示)，反应温度为KTC~60°C，优选为20°C~40°C。
[0021] 其中，步骤（3)中发生的反应为：
[0022]
[0023] (4)以2, 4-二羟基苯乙酮为原料，在低级酮中，以弱碱为催化剂，使2, 4-二羟基苯 乙酮与卤代-3-甲基-2-丁烯反应制备2-羟基-4-(3-甲基-2-丁烯氧基）苯乙酮，反应 温度为10°C~50°C，优选为20°C~40°C。
[0024] 其中，步骤（4)中发生的反应为：
[0025]
[0026] (5)配制2-羟基-4-(3-甲基-2-丁烯氧基）苯乙酮溶液，以强碱为催化剂，使其 与卤代乙酸乙酯反应，制得2-乙氧羧甲氧基-4- (3-甲基-2- 丁烯氧基)苯乙酮，反应温度 为15°C~40°C，优选为23°C~27°C。
[0027] 其中，步骤（5)中发生的反应为：
[0028]
[0029] (6)将3-(3-甲基-2-丁烯基）-4-(3-甲基-2-丁烯氧基）苯甲醛和2-乙氧羧甲 氧基-4- (3-甲基-2-丁烯氧基）苯乙酮加入低级醇的水溶液中，在强碱催化下反应，制得 目标产物，其中，反应温度为20°C~70°C，优选为40°C~50°C。
[0030] 其中，步骤（6)中发生缩合反应，其过程为：
[0031]
[0032] 根据本发明提供的制备方法，其中，所述卤代-3-甲基-2-丁烯为1-溴-3-甲 基 _2_ 丁稀或1-氣_3_甲基_2_ 丁稀。
[0033] 本发明中，所述强碱是指pKb < 3. 0的碱。
[0034] 本发明中，合适的强碱包括碱金属的无机碱和碱金属的有机碱。
[0035] 根据本发明提供的制备方法，其中，所述碱金属的无机碱为选自碱金属的氢氧化 物、氢化物或氨基化物中的一种或多种。
[0036] 本发明中使用的示例性的碱金属的氢氧化物包括LiOH、NaOH和Κ0Η。
[0037] 本发明中使用的示例性的碱金属的氢化物包括NaH。
[0038] 本发明中使用的示例性的碱金属的氨基化物包括NaNH2。
[0039] 根据本发明提供的制备方法，其中，合适的碱金属的有机碱包括碱金属的醇化物， 例如，甲醇钠、甲醇钾、乙醇钠或乙醇钾。
[0040] 需要指出的是，本发明提供的制备方法中步骤（1)~（6)中采用的卤代-3-甲 基-2- 丁烯和强碱可以相同，也可以不同，本发明对此无特殊要求。
[0041] 作为本发明的一个具体实施方案，所述步骤（1)中，可以将对羟基苯甲醛制成溶 液，然后再加入强碱，使酚羟基转变成盐，从而制得对羟基苯甲醛的酚羟基盐。
[0042] 作为本发明的另一具体实施方案，所述步骤（1)中，可以将羟基苯甲醛加入强碱溶 液中，使酚羟基转变成盐，制得对羟基苯甲醛的酚羟基盐。
[0043] 根据本发明提供的制备方法，其中，所述方法还包括以下步骤：将步骤（1)制得的 对羟基苯甲醛的酚羟基盐从反应体系中分离，然后将其配制成对羟基苯甲醛的酚羟基盐的 溶液以进行步骤（2)的反应，例如，将对羟基苯甲醛的酚羟基盐配制成对羟基苯甲醛的酚羟 基盐的甲醇溶液、乙醇溶液或含强碱的水溶液。
[0044] 本发明中，所述低级酮为选自碳原子数为3~6的饱和脂肪酮和饱和脂环酮中的 一种或多种。
[0045] 根据本发明提供的制备方法，其中，步骤（3)和步骤（4)中所述低级酮为丙酮和/ 或丁酮。需要注意的是，步骤（3)和步骤（4)中使用的低级酮可以相同，也可以不同，本发明 对此没有特殊要求。
[0046] 根据本发明提供的制备方法，其中，步骤（3)和步骤（4)中所述弱碱为pKb > 8的 有机碱或无机碱。
[0047] 例如，可以用作弱碱的有机碱包括哌嗪、二甲基哌嗪和二甲氨基吡啶，优选为哌 嗪。
[0048] 作为本发明的优选实施方案，其中，所述弱碱为碱金属的弱酸盐。本发明中，弱酸 是指pKa > 3的有机酸、无机酸以及多元有机酸或多元无机酸的酸式盐。优选地， 所述弱碱 为碱金属的碳酸盐，例如，K2CO3或Na2CO315
[0049] 本发明中采用的其他的碱金属的弱酸盐包括碱金属的磷酸氢盐，例如，磷酸氢二 钠。
[0050] 类似地，步骤（3)和步骤（4)中使用的弱碱可以相同，也可以不同，本发明对此没 有特殊要求。
[0051] 根据本发明提供的制备方法，其中，步骤（5)中所述的卤代乙酸乙酯为氯代乙酸乙 酯或溴代乙酸乙酯。
[0052] 根据本发明提供的制备方法，其中，步骤（5)和步骤（6)中使用的强碱为选自 LiOH、NaOH和KOH中的一种或多种。
[0053] 根据本发明提供的制备方法，其中，步骤（5 )中配制2-羟基-4- (3-甲基-2- 丁烯 氧基）苯乙酮溶液时，采用丙酮和/或丁酮为溶剂。
[0054] 根据本发明提供的制备方法，其中，步骤（6)中所述低级醇为碳原子数为1~4的 一元醇,例如，甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇或正丁醇。
[0055] 根据本发明提供的制备方法，其中，所述低级醇水溶液中低级醇的浓度为10%体 积~90%体积，优选为30%体积~70%体积。
[0056] 索法酮中未知杂质的研究是索法酮产品上市瓶颈，本发明提供的索法酮衍生物对 索法酮的杂质分析和控制具有重要作用，适用于索法酮制备工艺和产品的质量控制。
[0057] 索法酮在国外上市时间较早，但相关的质量研究资料不完善，本发明提供的索法 酮衍生物及其制备方法在国内外均没有文献报道。研究该索法酮衍生物可以借此更有效的 控制索法酮的产品质量。
[0058] -方面，本发明提供的索法酮衍生物在有关物质研究中可作为定量分析的杂质对 照品，通过其摩尔质量、摩尔吸光度等相关数据，更准确的掌握药物中杂质的真实含量及其 在稳定性和制剂研究中的变化情况。
[0059] 另一方面，发明提供的索法酮衍生物及其合成前体也可以作为索法酮产品及中间 体的重要质量控制指标，以此制定合理的内控标准，对索法酮生产工艺的重点原料和各步 产物进行监控。
[0060] 另外，研究该索法酮衍生物还有利于索法酮的合成工艺的进一步优化。根据该索 法酮衍生物的结构、合成条件推断其实际来源，能够分析现有索法酮及其中间体合成、纯化 工艺中影响产品质量的关键步骤，籍此对相关技术参数进行调整改进，通过研究该杂质及 杂质前体的理化性质，可以制定合理可靠的原料药或其中间体的纯化方法，进而提高产品 质量，以满足临床或生产报批要求。
[0061] 此外，本发明提供的制备方法具有合成路线短，纯化简便特点，所得产品纯度 > 90%。本发明提供的制备方法，还可以为深入研究该杂质对药物的药效、毒理等方面影响 提供原料支持。
【具体实施方式】
[0062] 下面结合【具体实施方式】对本发明进行进一步的详细描述，给出的实施例仅为了阐 明本发明，而不是为了限制本发明的范围。
[0063] 本发明中，采用HPLC法对索法酮衍生物进行纯度检测，其具体液相色谱条件为：
[0064] 流动相：甲醇-乙腈-水-冰醋酸，其体积比为5:3:2:0. 1 ;
[0065] 检测波长：238nm ;
[0066] 柱温：30°C ;
[0067] 流速：lmL/min。
[0068] 其中，采用HPLC峰面积百分比法计算索法酮杂质的纯度。
[0069] 本发明中，采用1H-NMR法和LC-MS-ESI (+)法对索法酮衍生物的结构进行鉴定。
[0070] 其中，1H-NMR法的检测仪器为Bruker AV400NMR，溶剂为CDC13。
[0071] LC-MS-ESI (+)法的检测仪器为 Thermo Finnigan LCQ Advantage Max ;流动相为 甲醇-乙腈-水-冰醋酸，其体积比为5:3:2:0. 1。
[0072] 实施例1
[0073] (1)将12. 2g对羟基苯甲醛加入200mL浓度为lmol/L的KOH水溶液中，搅拌溶解； 采用冰盐浴降温至_5°C后，缓慢滴加1-溴-3-甲基-2-丁烯14. 9g，约30min加完，加毕后， 于25°C下避光搅拌6h ;
[0074] 向反应产物中加入乙酸乙酯萃取2次，合并有机层；有机层水洗后，加入无水硫酸 钠干燥；然后采用硅胶柱层析，以石油醚-乙酸乙酯梯度洗脱，其中，体积比为20:1的石油 醚-乙酸乙酯洗脱除杂，收集体积比为15:1的石油醚-乙酸乙酯洗脱液，减压蒸干溶剂，得 到浅黄色油状液体，即为3-(3-甲基-2- 丁烯基）-4-羟基苯甲醛；
[0075] (2)称取步骤（1)制得的3- (3-甲基-2- 丁烯基）-4-羟基苯甲醛4. 8g，溶于丙酮 中，加入K2CO3固体I. 0g，搅拌均匀，缓慢滴加 1-溴-3-甲基-2- 丁烯7. 45g，约30min加 完，然后于20°C下搅拌7h;
[0076] 将反应产物过滤，并蒸干丙酮，得到橙黄色油状液体，即为3-(3-甲基-2- 丁烯 基）-4- (3-甲基-2- 丁烯氧基）苯甲醛；
[0077] (3)称取2, 4-二羟基苯乙酮15g，溶于丙酮，加入20. 48的K2CO3，滴加1-溴-3-甲 基-2-丁烯17.6g，约30min加完，然后于20°C下反应8h ;
[0078] 将反应产物过滤，并减压蒸尽丙酮，得到浅黄色油状物，加入石油醚，加热使其溶 解，过滤，将滤液在室内放置析出结晶，制得2-羟基-4-(3-甲基-2- 丁烯氧基）苯乙酮；
[0079] (4)称取2-羟基-4-(3-甲基-2-丁烯氧基）苯乙酮15g，溶于丙酮，加入4. 2g的 Κ0Η，滴加溴乙酸乙酯17. lg，约IOmin内加完，然后于27°C下反应5h ;
[0080] 反应结束后，调节反应液的pH值为5,采用乙酸乙酯萃取2次，合并有机层，有机层 水洗后，加入无水硫酸钠干燥，过滤，蒸尽乙酸乙酯得到黄色固体，向该黄色固体中加入石 油醚，加热使其溶解，然后加入少量活性炭，回流约15分钟，趁热过滤，滤液室内放置24小 时，析出白色针状结晶，即为2-乙氧羧甲基-4- (3-甲基-2- 丁烯氧基）苯乙酮；
[0081] (5)称取3- (3-甲基-2- 丁烯基）-4- (3-甲基-2- 丁烯氧基）苯甲醛2. 6g和2-乙 氧羧甲基-4- (3-甲基-2- 丁烯氧基）苯乙酮3. 05g，溶于70mL浓度为30%体积的乙醇水溶 液中，再加入KOH7g，于40°C下避光搅拌7h ;
[0082] 反应结束后,调节反应液的pH值至2~3 ;加入乙酸乙酯萃取,减压浓缩萃取液， 静置，析出浅黄色固体。
[0083] 该浅黄色固体的核磁共振氢谱（1H-NMR,CDCl3,Brucker AV400)数据为：7. 74 (1H， d，J=15. 6Ηζ，β -Η)，7· 70 (lH，d，J=8. 8Ηζ，6，-Η)，7· 42 (lH，d，J=8. 4Ηζ，6-Η)，7· 39 (lH，s， 2-H),7. 186(lH,d, J=15. 6Hz, a -H),6. 84(lH,d, J=8. 4Hz,5-H),6. 65( 1H, dd, J=8. 8,2. 2Hz, 5' -H),6. 54 (1H, d, J=2Hz,3/ -H),5. 46 (2H, m,-O-CH2CH=X 2), 5. 27 (1H, t, J=7. 2Hz, Ar-CH2CH=), 4. 78(2H, s,-OCH2COOH), 4. 56(4H, s,-OCH2CH=X 2), 3. 31 (2H, s,-ArCH2CH=X 2), 1.80~1.65(18札8,〇13\6)。说明该浅黄色固体为2'-羧甲氧基-3-(3-甲基-2-丁 烯基）-4, 4' -二（3-甲基-2- 丁烯氧基）查耳酮。
[0084] 该浅黄色固体的LC-MS-ESI (+)数据为：分子离子峰（M+H)+的质荷比为519,其二 级质谱包括质荷比为451、383和315的裂解片段。进一步证明该浅黄色固体为2'-羧甲氧 基-3- (3-甲基-2- 丁烯基）-4, 4' -二（3-甲基-2- 丁烯氧基）查耳酮。
[0085] 采用HPLC法进行纯度检测，所制备的索法酮衍生物的纯度为95%。
[0086] 实施例2
[0087] (1)将24. 4g对羟基苯甲醛加入400mL浓度为2mol/L的NaOH的水溶液中，搅拌溶 解；采用冰盐浴降温至5°C后，缓慢滴加1-氯-3-甲基-2- 丁烯20. 6g，约30min加完，加毕 后，继续在25°C下避光搅拌IOh ;
[0088] 向反应产物中加入乙酸乙酯萃取2次，合并有机层；有机层水洗后，加入无水硫酸 钠干燥；然后采用硅胶柱层析，以石油醚-乙酸乙酯梯度洗脱，其中，体积比为20:1的石油 醚-乙酸乙酯洗脱除杂，收集体积比为15:1石油醚-乙酸乙酯洗脱液，减压蒸干溶剂，得到 浅黄色油状液体，即为3-(3-甲基-2- 丁烯基）-4-羟基苯甲醛；
[0089] (2)称取步骤（1)制得的3- (3-甲基-2- 丁烯基）-4-羟基苯甲醛9. 6g，溶于丙酮 中，加入Na2CO3固体4 . 0g，搅拌均匀，缓慢滴加1-氯-3-甲基-2- 丁烯10. 3g，约30min加 完，然后于40°C下避光搅拌7h ;
[0090] 将反应产物过滤，并蒸干丙酮，得到橙黄色油状液体，即为3-(3-甲基-2- 丁烯 基）-4- (3-甲基-2- 丁烯氧基）苯甲醛；
[0091] (3)称取2, 4-二羟基苯乙酮15g，溶于丙酮，加入15. 6g的Na2CO3，滴加1-氯-3-甲 基-2-丁烯12. lg，约30min加完，然后于30°C下反应8h ;
[0092] 将反应产物过滤，并减压蒸尽丙酮，得到黄色油状物，加入石油醚，加热使其溶解， 过滤，将滤液在室内放置析出结晶，制得2-羟基-4-(3-甲基-2- 丁烯氧基）苯乙酮；
[0093] (4)称取2-羟基-4-(3-甲基-2-丁烯氧基）苯乙酮15g，溶于丙酮，加入4. 2g NaOH，滴加氯乙酸乙酯17. lg，然后于23°C下反应5小时；
[0094] 反应结束后，调节反应液的pH值至5,采用乙酸乙酯萃取3次，合并有机层，有机层 水洗后，加入无水硫酸钠干燥，过滤，蒸尽乙酸乙酯得到黄色固体，向该黄色固体中加入石 油醚，加热使其溶解，然后加入少量活性炭，回流约15分钟，趁热过滤，滤液室内放置24小 时，析出白色针状结晶，即为2-乙氧羧甲基-4- (3-甲基-2- 丁烯氧基）苯乙酮；
[0095] (5)取3-(3-甲基-2-丁烯基）-4-(3-甲基-2-丁烯氧基）苯甲醛5. 2g和2-乙 氧羧甲基-4-(3-甲基-2-丁烯氧基）苯乙酮6. lg，溶于HOmL浓度为50%体积的乙醇水溶 液中，加入K0H14g，于50°C下避光搅拌7h ;
[0096] 反应结束后,调反应液pH值至2~3 ;加入乙酸乙酯萃取,减压浓缩萃取液,静置 析出浅黄色固体，其1H-NMR及LC-MS-ESI⑴数据与实施例1样品相似， 1H-NMR数据为：7. 73 (1H, d, J=15. 6Ηζ, β-Η),7. 70 (1Η, d, J=8. 8Hz, 6; -Η), 7. 41 (1Η, d, J=8. 4Hz, 6-Η), 7. 39 (lH，s，2-H)，7. 17 (lH，d，J=15.6Hz，α-Η)，6.84 (lH，d，J=8. 4Hz，5-Η)，6.66 (lH，dd， J=8.8,2.2Hz，5，-Η)，6.55 (lH，d，J=2Hz，3，-Η)，5.46 (2H，m，-O-CH2CH=X 2)，5.27 (1Η， t, J=7. 2Hz, Ar-CH2CH=), 4. 78 (2H, s, -OCEiCOOH), 4. 57 (4H, s, -OCH2CH=X 2), 3. 32 (2H, s，-ArQ^CH=X2)，I. 81 ~I. 65 (18H, s, CH3X6)。
[0097] 该浅黄色固体的LC-MS-ESI (+)数据为：分子离子峰（M+H)+的质荷比为519,其二 级质谱包括质荷比为451、383和315的裂解片段。
[0098] 该浅黄色固体为2'-羧甲氧基-3-(3-甲基-2-丁烯基）-4, 4'-二（3-甲基-2-丁 烯氧基）查耳酮。
[0099] 采用HPLC法检测纯度，所制备的索法酮衍生物的纯度为93%。
[0100] 实施例3
[0101] (1)将2. 44g对羟基苯甲醛加入甲苯中，搅拌溶解；剧烈搅拌下加入60%w/v的 NaH800mg，回流反应Ih ;
[0102] 反应结束后，加入浓度为10%w/v的NaOH水溶液萃取，水层经减压浓缩后析出固 体，即为对羟基苯甲醛的钠盐；
[0103] (2)将1.44g步骤（1)制得的对羟基苯甲醛的钠盐溶于乙醇中，缓慢滴加 1-溴-3-甲基-2- 丁烯3. 0g，约25min加完，然后于25°C下反应30min ;
[0104] 反应结束后，冷却至室温，加水5mL，用乙酸乙酯萃取3次，合并有机层，有机层水 洗后，加入无水硫酸钠干燥；然后采用硅胶柱层析，以石油醚-乙酸乙酯梯度洗脱，其中，采 用体积比为20:1的石油醚-乙酸乙酯洗脱除杂，收集体积比为15:1的石油醚-乙酸乙酯洗 脱液，减压蒸干溶剂，得到浅黄色油状液体，即为3- (3-甲基-2- 丁烯基）-4-羟基苯甲醛；
[0105] (3 )称取步骤（2 )制得的3- (3-甲基-2- 丁烯基）-4-羟基苯甲醛2. 4g，溶于丁酮 中，加入Na2HPO4固体2. 2g，搅拌均匀，缓慢滴加1-溴-3-甲基-2- 丁烯3. 72g，约25min加 完，然后于23°C下避光搅拌8h ;
[0106] 将反应产物过滤，并蒸干丁酮，得到浅黄色油状液体，即为3-(3-甲基-2- 丁烯 基）-4- (3-甲基-2- 丁烯氧基）苯甲醛；
[0107] (4)称取2, 4-二羟基苯乙酮I. 5g，溶于丁酮，加入2. Og的Na2HPO4,滴加 1- 溴-3-甲基-2-丁烯1.2g，约20min加完，然后于15°C下反应8h ;
[0108] 将反应产物过滤，并减压蒸尽丁酮，得到黄色油状物，采用石油醚重结晶，具体地， 向该黄色油状物中加入石油醚，加热使其溶解，过滤，将滤液在室内放置析出结晶，制得 2- 羟基-4-(3-甲基-2- 丁烯氧基）苯乙酮；
[0109] (5)称取2-羟基-4-(3-甲基-2-丁烯氧基）苯乙酮L 5g，溶于丁酮，加入420mg 的NaOH，滴加氯乙酸乙酯1.71g，约25min加完，然后于40°C下反应5h ;
[0110] 反应结束后，用10%的稀盐酸调节PH值至5,采用乙酸乙酯萃取2次，合并有机层， 有机层水洗后，加入无水硫酸钠干燥，过滤，蒸尽乙酸乙酯得到黄色固体，向该黄色固体中 加入石油醚，加热使其溶解，然后加入少量活性炭，回流约15分钟，趁热过滤，滤液室内放 置24小时，析出白色针状结晶，即为2-乙氧羧甲基-4- (3-甲基-2- 丁烯氧基）苯乙酮；
[0111] (6)称取3- (3-甲基-2- 丁烯基）-4- (3-甲基-2- 丁烯氧基）苯甲醛5. 2g和2-乙 氧羧甲基-4- (3-甲基-2- 丁烯氧基）苯乙酮6. lg，溶于120mL浓度为30%体积的甲醇水 溶液中，再加入NaOHlOg，于30°C下避光搅拌7h ;
[0112] 反应结束后，调节反应液的pH值至3 ;加入乙酸乙酯萃取,减压浓缩萃取液,静置， 析出浅黄色固体，其1H-NMR及LC-MS-ESI (+)数据与实施例1样品相似，其中，1H-NMR数据 为：7.72 (lH，d，J=15.6Hz，β-Η)，7. 69 -H)，7.41 (lH，d，J=8.4Hz， 6-Η)，7·39 (lH，s，2-H)，7.16 (lH，d，J=15.6Hz，α-Η)，6.85 (lH，d，J=8. 4Hz，5-H)，6.64 (lH，dd，J=8.8,2.2Hz，5，-H)，6.54 (lH，d，J=2Hz，3，-H)，5.46 (2H，m，-O-CH2CH=X 2)， 5. 27 (1H, t, J=7. 2Hz, Ar-CH2CH=),4. 78 (2H, s, -OCEiCOOH),4. 56 (4H, s, -OCH2CH=X2), 3.30(2H，s，-ArQ^CH=X2)，L79~1.68(18H，s，CH 3X6)。
[0113] 该浅黄色固体的LC-MS-ESI (+)数据为：分子离子峰（M+H)+的质荷比为519,其二 级质谱包括质荷比为451、383和315的裂解片段。
[0114] 因此，该浅黄色固体为2'-羧甲氧基-3- (3-甲基-2-丁烯基）-4, 4'-二（3-甲 基-2-丁烯氧基）查耳酮。
[0115] 采用HPLC法检测纯度，所制备的索法酮衍生物的纯度为90%。
[0116] 实施例4
[0117] (1)将2. 44g对羟基苯甲醛加至甲苯中，搅拌溶解；剧烈搅拌下加入60%w/v的 NaNH2780mg，回流反应 Ih ;
[0118] 反应结束后,加入10%w/v的NaOH水溶液萃取,水层经减压浓缩后析出固体，即为 对羟基苯甲醛的钠盐；
[0119] (2)将1.44g步骤（1)制得的对羟基苯甲醛的钠盐溶于乙醇中，缓慢滴加 1- 溴-3-甲基-2-丁烯3.0g，约15min加完，然后于30°C下反应30min ;
[0120] 反应结束后，冷却至室温，加水5mL，用乙酸乙酯萃取2次，合并有机层，有机层水 洗后，加入无水硫酸钠干燥；然后采用硅胶柱层析，以石油醚-乙酸乙酯梯度洗脱，其中，采 用体积比为20:1的石油醚-乙酸乙酯洗脱除杂，收集体积比为15:1的石油醚-乙酸乙酯洗 脱液，减压蒸干溶剂，得到浅黄色油状液体，即为3- (3-甲基-2- 丁烯基）-4-羟基苯甲醛；
[0121] (3 )称取步骤（2 )制得的3- (3-甲基-2- 丁烯基）-4-羟基苯甲醛2. 4g，溶于丙酮 中，加入哌嗪I. 5g，搅拌均匀，缓慢滴加1-溴-3-甲基-2- 丁烯3. 72g，约30min加完，然后 于40°C下避光搅拌8h ;
[0122] 将反应产物过滤，并蒸干丙酮，得到浅黄色油状液体，即为3-( 3-甲基-2- 丁烯 基）-4- (3-甲基-2- 丁烯氧基）苯甲醛；
[0123] (4)称取2, 4-二羟基苯乙酮I. 5g，溶于丙酮，加入2. Og哌嗪，缓慢滴加1-溴-3-甲 基-2- 丁烯I. 2g，约25min加完，然后于15°C下反应8h ;
[0124] 将反应产物过滤，并减压蒸尽丙酮，得到黄色油状物，采用石油醚重结晶，具体地， 向该黄色油状物中加入石油醚，加热使其溶解，过滤，将滤液在室内放置析出结晶，制得 2- 羟基-4-(3-甲基-2- 丁烯氧基）苯乙酮；
[0125] (5)称取2-羟基-4-(3-甲基-2-丁烯氧基）苯乙酮L 5g，溶于丙酮，加入420mg 的NaOH，缓慢滴加氯乙酸乙酯1.71g，约25min加完，然后于15°C下反应5h ;
[0126] 反应结束后，调节反应液的pH值至5,采用乙酸乙酯萃取2次，合并有机层，有机层 水洗后，加入无水硫酸钠干燥，过滤，蒸尽乙酸乙酯得黄色固体，向该黄色固体中加入石油 醚，加热使其溶解，然后加入少量活性炭，回流约15分钟，趁热过滤，滤液室内放置24小时， 析出白色针状结晶，即为2-乙氧羧甲基-4- (3-甲基-2- 丁烯氧基）苯乙酮；
[0127] (6)称取3- (3-甲基-2- 丁烯基）-4- (3-甲基-2- 丁烯氧基）苯甲醛5. 2g和2-乙 氧羧甲基-4- (3-甲基-2- 丁烯氧基）苯乙酮6. lg，溶于150mL浓度为70%体积的异丙醇 水溶液中，再加入Li0H7g，于45°C下避光搅拌7h ;
[0128] 反应结束后，采用10%HC1调反应液的pH值至2~3 ;加入乙酸乙酯萃取，减压浓 缩萃取液，静置，析出浅黄色固体，其1H-NMR及LC-MS-ESI (+)数据与实施例1样品相似， 其中，1H-NMR 数据为：7.73 (1H，d，J=15.6Hz，β-Η)，7.71 (1H，d，J=S-SHzj' -H)，7. 42 (lH，d，J=8.4Hz，6-H)，7.38 (lH，s，2-H)，7.17 (lH，d，J=15.6Hz，α-Η)，6·85 (lH，d， J=8.4Hz，5-H)，6.64 (lH，dd，J=8.8,2.2Hz，5，-H)，6.54 (lH，d，J=2Hz，3，-Η)，5·46 (2H， m,-O-CH2CH=X 2), 5. 28 (1H, t, J=7. 2Hz, Ar-CH2CH=), 4. 80 (2H, s,-OCH2COOH), 4. 56 (4H, 8，-0〇^Η=Χ2)，3·32(2Η，8，-Αγ〇^(：Η=Χ2)，1·80~1·67(18Η，8，(：Η 3Χ6)。
[0129] 该浅黄色固体的LC-MS-ESI (+)数据为：分子离子峰（M+H)+的质荷比为519,其二 级质谱包括质荷比（ESI+)为451、383和315的裂解片段。
[0130] 该浅黄色固体为2'-羧甲氧基-3-(3-甲基-2-丁烯基)_4, 4'-二（3-甲基-2-丁 烯氧基）查耳酮。
[0131] 采用HPLC法检测纯度，所制备的索法酮衍生物的纯度为91%。
【主权项】
1. 一种索法酮衍生物，所述索法酮衍生物的化学名称为2' -羧甲氧基-3-(3-甲 基-2-丁烯基）_4, 4' -二（3-甲基-2-丁烯氧基）查耳酮，其结构式如式（B)所示：2. 根据权利要求1所述的索法酮衍生物，其中，所述索法酮衍生物的核磁共振氢谱数 据为：7· 76 ~7. 72 (lH，d，J=15. 6Ηζ，β -Η)，7· 71 ~7. 69 (lH，d，J=8. 8Ηζ，6，-Η)，7· 43 ~ 7.41 (lH，d，J=8. 4Hz，6-H)，7.39 (lH，s，2-H)，7.18 ~7.15 (lH，d，J=15.6Hz，α-Η)， 6. 85 ~6. 83 (lH，d，J=8. 4Hz，5-H)，6. 67 ~6. 64 (lH，dd，J=8. 8,2. 2Ηζ，5' -H)，6. 55 ~ 6.54 (I^cbJ=SHzdi -H)，5.46 (2H，m，-O-CH2CH=X 2)，5. 29 ~5.25 (lH，t，J=7.2Hz， Ar-CH2CH=), 4. 82 ~4. 76 (2H，s，-OCH2COOH), 4. 57 ~4. 56 (4H，s，-OQ^CH=X 2)，3. 32 ~ 3. 30 (2H，s，-ArC$CH=X2)，1.80 ~1.65 (18H，s，CH3X6)，其中，所述索法酮衍生物的核 磁共振氢谱数据是以CDCl3为溶剂测得的； 所述索法酮衍生物的正离子化电离子喷雾质谱数据为：分子离子峰（M+H) +的质荷比为 519,其二级质谱包括质荷比为451、383和315的裂解片段。3. 权利要求1或2所述的索法酮衍生物的制备方法，所述制备方法包括以下步骤： (1) 以对羟基苯甲醛为原料，使对羟基苯甲醛与强碱反应，制得对羟基苯甲醛的酚羟基 盐； (2) 使步骤（1)制得的对羟基苯甲醛的酚羟基盐与卤代-3-甲基-2-丁烯反应，制得 3-(3-甲基-2-丁烯基）-4-羟基苯甲醛，其中，反应温度为-KTC~30°C，优选为_5°C~ 5°C ； (3) 在低级酮中，以弱碱为催化剂，使3-(3-甲基-2- 丁烯基）-4-羟基苯甲醛与卤 代-3-甲基-2-丁烯反应，制得3-(3-甲基-2-丁烯基）-4-(3-甲基-2-丁烯氧基）苯甲 醛，反应温度为l〇°C~60°C，优选为20°C~40°C ; (4) 以2, 4-二羟基苯乙酮为原料，在低级酮中，以弱碱为催化剂，使2, 4-二羟基苯乙酮 与卤代-3-甲基-2-丁烯反应制备2-羟基-4-(3-甲基-2-丁烯氧基）苯乙酮，反应温度 为HTC~50°C，优选为20°C~40°C ; (5) 配制2-羟基-4-(3-甲基-2- 丁烯氧基）苯乙酮溶液，以强碱为催化剂，使其与卤 代乙酸乙酯反应，制得2-乙氧羧甲氧基-4- (3-甲基-2- 丁烯氧基）苯乙酮，反应温度为 15°C~40°C，优选为 23°C~27°C ; (6) 将3-(3-甲基-2-丁烯基）-4-(3-甲基-2-丁烯氧基）苯甲醛和2-乙氧羧甲氧 基-4- (3-甲基-2-丁烯氧基）苯乙酮加入低级醇的水溶液中，在强碱催化下反应，制得目 标产物，其中，反应温度为20°C~70°C，优选为40°C~50°C。4. 根据权利要求3所述的制备方法，其中，所述卤代-3-甲基-2-丁烯为1-溴-3-甲 基_2_ 丁稀或1-氣-3-甲基-2- 丁稀。5. 根据权利要求3或4所述的制备方法，其中，所述强碱包括碱金属的无机碱和碱金属 的有机喊； 优选地，所述碱金属的无机碱为选自碱金属的氢氧化物、氢化物或氨基化物中的一种 或多种，例如，LiOH、NaOH、KOH、NaH 或 NaNH2 ; 优选地，碱金属的有机碱包括碱金属的醇化物，例如，甲醇钠、甲醇钾、乙醇钠或乙醇 钾。6. 根据权利要求3至5中任一项所述的制备方法，其中，所述低级酮为选自碳原子数为 3~6的饱和脂肪酮和饱和脂环酮中的一种或多种； 优选地，步骤（3)和步骤（4)中所述低级酮为丙酮和/或丁酮； 优选地，所述弱碱为哌嗪、二甲基哌嗪、二甲氨基吡啶或碱金属的弱酸盐，优选为哌嗪 或碱金属的弱酸盐； 更优选地，所述弱碱为碱金属的碳酸盐，例如，K2CO3或Na2CO 3157. 根据权利要求3至6中任一项所述的制备方法，其中，步骤（5)中所述的卤代乙酸乙 酯为氯代乙酸乙酯或溴代乙酸乙酯； 优选地，步骤（5)和步骤（6)中使用的强碱为选自Li0H、Na0H和KOH中的一种或多种。8. 根据权利要求3至7中任一项所述的制备方法，其中，步骤（5)中配制2-羟 基-4-(3-甲基-2- 丁烯氧基）苯乙酮溶液时，采用丙酮和/或丁酮为溶剂。9. 根据权利要求3至8中任一项所述的制备方法，其中，步骤（6)中所述低级醇为碳原 子数为1~4的一元醇，例如，甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇或正丁醇； 优选地，所述低级醇水溶液中低级醇的浓度为10%体积~90%体积，优选为30%体积~ 70%体积。10. 根据权利要求3至9中任一项所述的制备方法，其中，所述方法还包括下述步骤：将步骤（1)制得的对羟基苯甲醛的酚羟基盐从反应体系中分离，然后将其配制成对羟基苯 甲醛的酚羟基盐的溶液以进行步骤（2)的反应，其中，所述对羟基苯甲醛的酚羟基盐的溶液 优选为对羟基苯甲醛的酚羟基盐的甲醇溶液、乙醇溶液或含强碱的水溶液。
【专利摘要】本发明提供一种索法酮衍生物及其制备方法，所述索法酮衍生物的化学名称为2’-羧甲氧基-3-(3-甲基-2-丁烯基)-4,4’-二(3-甲基-2-丁烯氧基)查耳酮。其制备方法是以2,4-二羟基苯乙酮和对羟基苯甲醛为原料，经过C-烷基化、O-烷基化和羟醛缩合等反应制得。本发明具有合成路线短，纯化简便特点，所得产品纯度高，适用于索法酮制备工艺和产品的质量控制。
【IPC分类】C07C59/90, C07C51/353
【公开号】CN104892392
【申请号】CN201410080423
【发明人】单淇, 侯文彬, 李祎亮, 任晓文, 周福军, 邹美香
【申请人】天津药物研究院
【公开日】2015年9月9日
【申请日】2014年3月6日
【技术领域】
[0001] 本发明属于药物化学领域，具体涉及一种索法酮衍生物及其制备方法。
【背景技术】
[0002] 索法酮，其结构如式（A)所示，化学名为2'-羧甲氧基-4, 4'-二（3-甲基-2- 丁烯 氧基）查耳酮，是人工合成的一种异戊烯查耳酮，其作用与山豆根（Sophora Subprostrata Chun et T. Chen)中分离得到的天然产物索法定（sophoradin)相当，有很强的抗溃瘍作用， 且比索法定稳定。
[0003]
[0004] 索法酮药品是由日本大正制药株式会社研发的，于1999年首先在日本上市，其治 疗胃溃疡及慢性胃炎的机制是：通过抑制前列腺素代谢酶的活性，使胃黏膜中前列腺素含 量增加。此外，该药还有促进胃黏液血流量的作用。经临床研究及十余年的推广应用表明， 该药对消化性溃疡，尤其是对胃溃疡具有较好的疗效，也可用于慢性胃炎等症的治疗。
[0005] 自2005年以来，国家食品药品监督管理局（简称为SFDA)共受理索法酮原料药及 制剂的新药申请共29项(化药3. 1类)，但是目前还没有企业获得上市批准。索法酮的杂质 分析和控制是索法酮产品上市瓶颈，也是质量研究的重点和难点，日本的原研企业(大正制 药株式会社)在索法酮的标准中制定了两个已知杂质，均为光催化杂质。国内药企在索法酮 产品的生产过程中，除上述已知杂质外还会引入其他杂质，单一杂质含量通常难以降低至 0. 1%以下，尽管安全性评价能够证明相关杂质对产品安全无显著影响，但根据中国药典(二 部）要求，"对于表观含量在0. 1%及其以上的杂质以及表观含量在0. 1%以下的具强烈生物 作用的杂质或毒性杂质，予以定性或确证其结构"。因此，索法酮中未知杂质的研究对于该 药品能否在国内顺利上市至关重要。
【发明内容】
[0006] 因此，本发明的目的是提供一种索法酮衍生物及其制备方法。
[0007] 本发明的目的是通过以下技术方案来实现的。
[0008] 本发明提供了一种索法酮衍生物，所述索法酮衍生物的化学名称为2' -羧甲氧 基-3-(3-甲基-2-丁烯基）-4, 4'-二（3-甲基-2-丁烯氧基）查耳酮，其结构式如式（B) 所示：
[0009]
[0010] 本发明提供的索法酮衍生物的分子式为c32h380 6。
[0011] 根据本发明提供的索法酮衍生物，其中，所述索法酮衍生物的核磁共振氢谱（即 1H-NMR)数据为：7· 76 ~7. 72(lH，d，J=15. 6Ηζ，β -Η)，7· 71 ~7. 69(lH，d，J=8. 8Hz，6，-H)， 7. 43 ~L 41 (1H，d，J=8. 4Ηζ，6-Η)，7· 39 (1H，s，2-H)，7. 18 ~L 15 (1H，d，J=15. 6Hz， a-H)，6. 85 ~6.83 (1H，d，J=8.4Hz，5-H)，6. 67 ~6.64 (1H，dd，1=8.8,2.2^,5' -H)， 6. 55 ~6. 54 (I^cbJ=S-OHzdi -H)，5. 46 (2H，m，-0-CH2CH=X2)，5. 29 ~5.25 (lH，t， J=7. 2Hz，Ar-CH2CH=)，4. 82 ~4. 76 GlsrOCH^COOHXi 57 ~4. 56 (4H，s，-0CH2CH=X2)， 3. 32 ~3. 30 G^si-ArCH2CH=XZ), I. 80 ~1.65 (18H，s，CH3X6)。其中，所述索法酮衍 生物的核磁共振氢谱数据是以CDCl3为溶剂测得的，Ar代表芳基，s代表单峰，d代表双峰， t代表三重峰，m代表多重峰，dd代表两个双峰，J为偶合常数。
[0012] 所述索法酮衍生物的正离子化电离子喷雾质谱(MS-ESU+))数据为：分子离子峰 (M+H)+的质荷比为519,其二级质谱包括质荷比为451、383和315的裂解片段。
[0013] 本发明还提供了一种索法酮衍生物的制备方法，所述制备方法包括以下步骤：
[0014] (1)以对羟基苯甲醛(其结构式如式（C)所示）为原料，使对羟基苯甲醛与强碱反 应，制得对羟基苯甲醛的酚羟基盐。
[0015] 其中，以所述强碱为钠的无机碱或钠的有机碱为例,其反应如下：
[0016]
[0017] (2)使步骤（1)制得的对羟基苯甲醛的酚羟基盐与卤代-3-甲基-2-丁烯反应， 制得3-(3-甲基-2-丁烯基）-4-羟基苯甲醛(其结构式如式（E)所示)，其中，反应温度 为-KTC~30°C，优选为_5°C~5°C。
[0018] 其中，以对羟基苯甲醛的酚羟基钠盐与卤代-3-甲基-2-丁烯反应为例，其反应 为：
[0019]
[0020] (3)在低级酮中，以弱碱为催化剂，使3- (3-甲基-2- 丁烯基）-4-羟基苯甲醛与卤 代-3-甲基-2-丁烯反应，制得3-(3-甲基-2-丁烯基）-4-(3-甲基-2-丁烯氧基）苯甲 醛(其结构式如式（F)所示)，反应温度为KTC~60°C，优选为20°C~40°C。
[0021] 其中，步骤（3)中发生的反应为：
[0022]
[0023] (4)以2, 4-二羟基苯乙酮为原料，在低级酮中，以弱碱为催化剂，使2, 4-二羟基苯 乙酮与卤代-3-甲基-2-丁烯反应制备2-羟基-4-(3-甲基-2-丁烯氧基）苯乙酮，反应 温度为10°C~50°C，优选为20°C~40°C。
[0024] 其中，步骤（4)中发生的反应为：
[0025]
[0026] (5)配制2-羟基-4-(3-甲基-2-丁烯氧基）苯乙酮溶液，以强碱为催化剂，使其 与卤代乙酸乙酯反应，制得2-乙氧羧甲氧基-4- (3-甲基-2- 丁烯氧基)苯乙酮，反应温度 为15°C~40°C，优选为23°C~27°C。
[0027] 其中，步骤（5)中发生的反应为：
[0028]
[0029] (6)将3-(3-甲基-2-丁烯基）-4-(3-甲基-2-丁烯氧基）苯甲醛和2-乙氧羧甲 氧基-4- (3-甲基-2-丁烯氧基）苯乙酮加入低级醇的水溶液中，在强碱催化下反应，制得 目标产物，其中，反应温度为20°C~70°C，优选为40°C~50°C。
[0030] 其中，步骤（6)中发生缩合反应，其过程为：
[0031]
[0032] 根据本发明提供的制备方法，其中，所述卤代-3-甲基-2-丁烯为1-溴-3-甲 基 _2_ 丁稀或1-氣_3_甲基_2_ 丁稀。
[0033] 本发明中，所述强碱是指pKb < 3. 0的碱。
[0034] 本发明中，合适的强碱包括碱金属的无机碱和碱金属的有机碱。
[0035] 根据本发明提供的制备方法，其中，所述碱金属的无机碱为选自碱金属的氢氧化 物、氢化物或氨基化物中的一种或多种。
[0036] 本发明中使用的示例性的碱金属的氢氧化物包括LiOH、NaOH和Κ0Η。
[0037] 本发明中使用的示例性的碱金属的氢化物包括NaH。
[0038] 本发明中使用的示例性的碱金属的氨基化物包括NaNH2。
[0039] 根据本发明提供的制备方法，其中，合适的碱金属的有机碱包括碱金属的醇化物， 例如，甲醇钠、甲醇钾、乙醇钠或乙醇钾。
[0040] 需要指出的是，本发明提供的制备方法中步骤（1)~（6)中采用的卤代-3-甲 基-2- 丁烯和强碱可以相同，也可以不同，本发明对此无特殊要求。
[0041] 作为本发明的一个具体实施方案，所述步骤（1)中，可以将对羟基苯甲醛制成溶 液，然后再加入强碱，使酚羟基转变成盐，从而制得对羟基苯甲醛的酚羟基盐。
[0042] 作为本发明的另一具体实施方案，所述步骤（1)中，可以将羟基苯甲醛加入强碱溶 液中，使酚羟基转变成盐，制得对羟基苯甲醛的酚羟基盐。
[0043] 根据本发明提供的制备方法，其中，所述方法还包括以下步骤：将步骤（1)制得的 对羟基苯甲醛的酚羟基盐从反应体系中分离，然后将其配制成对羟基苯甲醛的酚羟基盐的 溶液以进行步骤（2)的反应，例如，将对羟基苯甲醛的酚羟基盐配制成对羟基苯甲醛的酚羟 基盐的甲醇溶液、乙醇溶液或含强碱的水溶液。
[0044] 本发明中，所述低级酮为选自碳原子数为3~6的饱和脂肪酮和饱和脂环酮中的 一种或多种。
[0045] 根据本发明提供的制备方法，其中，步骤（3)和步骤（4)中所述低级酮为丙酮和/ 或丁酮。需要注意的是，步骤（3)和步骤（4)中使用的低级酮可以相同，也可以不同，本发明 对此没有特殊要求。
[0046] 根据本发明提供的制备方法，其中，步骤（3)和步骤（4)中所述弱碱为pKb > 8的 有机碱或无机碱。
[0047] 例如，可以用作弱碱的有机碱包括哌嗪、二甲基哌嗪和二甲氨基吡啶，优选为哌 嗪。
[0048] 作为本发明的优选实施方案，其中，所述弱碱为碱金属的弱酸盐。本发明中，弱酸 是指pKa > 3的有机酸、无机酸以及多元有机酸或多元无机酸的酸式盐。优选地， 所述弱碱 为碱金属的碳酸盐，例如，K2CO3或Na2CO315
[0049] 本发明中采用的其他的碱金属的弱酸盐包括碱金属的磷酸氢盐，例如，磷酸氢二 钠。
[0050] 类似地，步骤（3)和步骤（4)中使用的弱碱可以相同，也可以不同，本发明对此没 有特殊要求。
[0051] 根据本发明提供的制备方法，其中，步骤（5)中所述的卤代乙酸乙酯为氯代乙酸乙 酯或溴代乙酸乙酯。
[0052] 根据本发明提供的制备方法，其中，步骤（5)和步骤（6)中使用的强碱为选自 LiOH、NaOH和KOH中的一种或多种。
[0053] 根据本发明提供的制备方法，其中，步骤（5 )中配制2-羟基-4- (3-甲基-2- 丁烯 氧基）苯乙酮溶液时，采用丙酮和/或丁酮为溶剂。
[0054] 根据本发明提供的制备方法，其中，步骤（6)中所述低级醇为碳原子数为1~4的 一元醇,例如，甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇或正丁醇。
[0055] 根据本发明提供的制备方法，其中，所述低级醇水溶液中低级醇的浓度为10%体 积~90%体积，优选为30%体积~70%体积。
[0056] 索法酮中未知杂质的研究是索法酮产品上市瓶颈，本发明提供的索法酮衍生物对 索法酮的杂质分析和控制具有重要作用，适用于索法酮制备工艺和产品的质量控制。
[0057] 索法酮在国外上市时间较早，但相关的质量研究资料不完善，本发明提供的索法 酮衍生物及其制备方法在国内外均没有文献报道。研究该索法酮衍生物可以借此更有效的 控制索法酮的产品质量。
[0058] -方面，本发明提供的索法酮衍生物在有关物质研究中可作为定量分析的杂质对 照品，通过其摩尔质量、摩尔吸光度等相关数据，更准确的掌握药物中杂质的真实含量及其 在稳定性和制剂研究中的变化情况。
[0059] 另一方面，发明提供的索法酮衍生物及其合成前体也可以作为索法酮产品及中间 体的重要质量控制指标，以此制定合理的内控标准，对索法酮生产工艺的重点原料和各步 产物进行监控。
[0060] 另外，研究该索法酮衍生物还有利于索法酮的合成工艺的进一步优化。根据该索 法酮衍生物的结构、合成条件推断其实际来源，能够分析现有索法酮及其中间体合成、纯化 工艺中影响产品质量的关键步骤，籍此对相关技术参数进行调整改进，通过研究该杂质及 杂质前体的理化性质，可以制定合理可靠的原料药或其中间体的纯化方法，进而提高产品 质量，以满足临床或生产报批要求。
[0061] 此外，本发明提供的制备方法具有合成路线短，纯化简便特点，所得产品纯度 > 90%。本发明提供的制备方法，还可以为深入研究该杂质对药物的药效、毒理等方面影响 提供原料支持。
【具体实施方式】
[0062] 下面结合【具体实施方式】对本发明进行进一步的详细描述，给出的实施例仅为了阐 明本发明，而不是为了限制本发明的范围。
[0063] 本发明中，采用HPLC法对索法酮衍生物进行纯度检测，其具体液相色谱条件为：
[0064] 流动相：甲醇-乙腈-水-冰醋酸，其体积比为5:3:2:0. 1 ;
[0065] 检测波长：238nm ;
[0066] 柱温：30°C ;
[0067] 流速：lmL/min。
[0068] 其中，采用HPLC峰面积百分比法计算索法酮杂质的纯度。
[0069] 本发明中，采用1H-NMR法和LC-MS-ESI (+)法对索法酮衍生物的结构进行鉴定。
[0070] 其中，1H-NMR法的检测仪器为Bruker AV400NMR，溶剂为CDC13。
[0071] LC-MS-ESI (+)法的检测仪器为 Thermo Finnigan LCQ Advantage Max ;流动相为 甲醇-乙腈-水-冰醋酸，其体积比为5:3:2:0. 1。
[0072] 实施例1
[0073] (1)将12. 2g对羟基苯甲醛加入200mL浓度为lmol/L的KOH水溶液中，搅拌溶解； 采用冰盐浴降温至_5°C后，缓慢滴加1-溴-3-甲基-2-丁烯14. 9g，约30min加完，加毕后， 于25°C下避光搅拌6h ;
[0074] 向反应产物中加入乙酸乙酯萃取2次，合并有机层；有机层水洗后，加入无水硫酸 钠干燥；然后采用硅胶柱层析，以石油醚-乙酸乙酯梯度洗脱，其中，体积比为20:1的石油 醚-乙酸乙酯洗脱除杂，收集体积比为15:1的石油醚-乙酸乙酯洗脱液，减压蒸干溶剂，得 到浅黄色油状液体，即为3-(3-甲基-2- 丁烯基）-4-羟基苯甲醛；
[0075] (2)称取步骤（1)制得的3- (3-甲基-2- 丁烯基）-4-羟基苯甲醛4. 8g，溶于丙酮 中，加入K2CO3固体I. 0g，搅拌均匀，缓慢滴加 1-溴-3-甲基-2- 丁烯7. 45g，约30min加 完，然后于20°C下搅拌7h;
[0076] 将反应产物过滤，并蒸干丙酮，得到橙黄色油状液体，即为3-(3-甲基-2- 丁烯 基）-4- (3-甲基-2- 丁烯氧基）苯甲醛；
[0077] (3)称取2, 4-二羟基苯乙酮15g，溶于丙酮，加入20. 48的K2CO3，滴加1-溴-3-甲 基-2-丁烯17.6g，约30min加完，然后于20°C下反应8h ;
[0078] 将反应产物过滤，并减压蒸尽丙酮，得到浅黄色油状物，加入石油醚，加热使其溶 解，过滤，将滤液在室内放置析出结晶，制得2-羟基-4-(3-甲基-2- 丁烯氧基）苯乙酮；
[0079] (4)称取2-羟基-4-(3-甲基-2-丁烯氧基）苯乙酮15g，溶于丙酮，加入4. 2g的 Κ0Η，滴加溴乙酸乙酯17. lg，约IOmin内加完，然后于27°C下反应5h ;
[0080] 反应结束后，调节反应液的pH值为5,采用乙酸乙酯萃取2次，合并有机层，有机层 水洗后，加入无水硫酸钠干燥，过滤，蒸尽乙酸乙酯得到黄色固体，向该黄色固体中加入石 油醚，加热使其溶解，然后加入少量活性炭，回流约15分钟，趁热过滤，滤液室内放置24小 时，析出白色针状结晶，即为2-乙氧羧甲基-4- (3-甲基-2- 丁烯氧基）苯乙酮；
[0081] (5)称取3- (3-甲基-2- 丁烯基）-4- (3-甲基-2- 丁烯氧基）苯甲醛2. 6g和2-乙 氧羧甲基-4- (3-甲基-2- 丁烯氧基）苯乙酮3. 05g，溶于70mL浓度为30%体积的乙醇水溶 液中，再加入KOH7g，于40°C下避光搅拌7h ;
[0082] 反应结束后,调节反应液的pH值至2~3 ;加入乙酸乙酯萃取,减压浓缩萃取液， 静置，析出浅黄色固体。
[0083] 该浅黄色固体的核磁共振氢谱（1H-NMR,CDCl3,Brucker AV400)数据为：7. 74 (1H， d，J=15. 6Ηζ，β -Η)，7· 70 (lH，d，J=8. 8Ηζ，6，-Η)，7· 42 (lH，d，J=8. 4Ηζ，6-Η)，7· 39 (lH，s， 2-H),7. 186(lH,d, J=15. 6Hz, a -H),6. 84(lH,d, J=8. 4Hz,5-H),6. 65( 1H, dd, J=8. 8,2. 2Hz, 5' -H),6. 54 (1H, d, J=2Hz,3/ -H),5. 46 (2H, m,-O-CH2CH=X 2), 5. 27 (1H, t, J=7. 2Hz, Ar-CH2CH=), 4. 78(2H, s,-OCH2COOH), 4. 56(4H, s,-OCH2CH=X 2), 3. 31 (2H, s,-ArCH2CH=X 2), 1.80~1.65(18札8,〇13\6)。说明该浅黄色固体为2'-羧甲氧基-3-(3-甲基-2-丁 烯基）-4, 4' -二（3-甲基-2- 丁烯氧基）查耳酮。
[0084] 该浅黄色固体的LC-MS-ESI (+)数据为：分子离子峰（M+H)+的质荷比为519,其二 级质谱包括质荷比为451、383和315的裂解片段。进一步证明该浅黄色固体为2'-羧甲氧 基-3- (3-甲基-2- 丁烯基）-4, 4' -二（3-甲基-2- 丁烯氧基）查耳酮。
[0085] 采用HPLC法进行纯度检测，所制备的索法酮衍生物的纯度为95%。
[0086] 实施例2
[0087] (1)将24. 4g对羟基苯甲醛加入400mL浓度为2mol/L的NaOH的水溶液中，搅拌溶 解；采用冰盐浴降温至5°C后，缓慢滴加1-氯-3-甲基-2- 丁烯20. 6g，约30min加完，加毕 后，继续在25°C下避光搅拌IOh ;
[0088] 向反应产物中加入乙酸乙酯萃取2次，合并有机层；有机层水洗后，加入无水硫酸 钠干燥；然后采用硅胶柱层析，以石油醚-乙酸乙酯梯度洗脱，其中，体积比为20:1的石油 醚-乙酸乙酯洗脱除杂，收集体积比为15:1石油醚-乙酸乙酯洗脱液，减压蒸干溶剂，得到 浅黄色油状液体，即为3-(3-甲基-2- 丁烯基）-4-羟基苯甲醛；
[0089] (2)称取步骤（1)制得的3- (3-甲基-2- 丁烯基）-4-羟基苯甲醛9. 6g，溶于丙酮 中，加入Na2CO3固体4 . 0g，搅拌均匀，缓慢滴加1-氯-3-甲基-2- 丁烯10. 3g，约30min加 完，然后于40°C下避光搅拌7h ;
[0090] 将反应产物过滤，并蒸干丙酮，得到橙黄色油状液体，即为3-(3-甲基-2- 丁烯 基）-4- (3-甲基-2- 丁烯氧基）苯甲醛；
[0091] (3)称取2, 4-二羟基苯乙酮15g，溶于丙酮，加入15. 6g的Na2CO3，滴加1-氯-3-甲 基-2-丁烯12. lg，约30min加完，然后于30°C下反应8h ;
[0092] 将反应产物过滤，并减压蒸尽丙酮，得到黄色油状物，加入石油醚，加热使其溶解， 过滤，将滤液在室内放置析出结晶，制得2-羟基-4-(3-甲基-2- 丁烯氧基）苯乙酮；
[0093] (4)称取2-羟基-4-(3-甲基-2-丁烯氧基）苯乙酮15g，溶于丙酮，加入4. 2g NaOH，滴加氯乙酸乙酯17. lg，然后于23°C下反应5小时；
[0094] 反应结束后，调节反应液的pH值至5,采用乙酸乙酯萃取3次，合并有机层，有机层 水洗后，加入无水硫酸钠干燥，过滤，蒸尽乙酸乙酯得到黄色固体，向该黄色固体中加入石 油醚，加热使其溶解，然后加入少量活性炭，回流约15分钟，趁热过滤，滤液室内放置24小 时，析出白色针状结晶，即为2-乙氧羧甲基-4- (3-甲基-2- 丁烯氧基）苯乙酮；
[0095] (5)取3-(3-甲基-2-丁烯基）-4-(3-甲基-2-丁烯氧基）苯甲醛5. 2g和2-乙 氧羧甲基-4-(3-甲基-2-丁烯氧基）苯乙酮6. lg，溶于HOmL浓度为50%体积的乙醇水溶 液中，加入K0H14g，于50°C下避光搅拌7h ;
[0096] 反应结束后,调反应液pH值至2~3 ;加入乙酸乙酯萃取,减压浓缩萃取液,静置 析出浅黄色固体，其1H-NMR及LC-MS-ESI⑴数据与实施例1样品相似， 1H-NMR数据为：7. 73 (1H, d, J=15. 6Ηζ, β-Η),7. 70 (1Η, d, J=8. 8Hz, 6; -Η), 7. 41 (1Η, d, J=8. 4Hz, 6-Η), 7. 39 (lH，s，2-H)，7. 17 (lH，d，J=15.6Hz，α-Η)，6.84 (lH，d，J=8. 4Hz，5-Η)，6.66 (lH，dd， J=8.8,2.2Hz，5，-Η)，6.55 (lH，d，J=2Hz，3，-Η)，5.46 (2H，m，-O-CH2CH=X 2)，5.27 (1Η， t, J=7. 2Hz, Ar-CH2CH=), 4. 78 (2H, s, -OCEiCOOH), 4. 57 (4H, s, -OCH2CH=X 2), 3. 32 (2H, s，-ArQ^CH=X2)，I. 81 ~I. 65 (18H, s, CH3X6)。
[0097] 该浅黄色固体的LC-MS-ESI (+)数据为：分子离子峰（M+H)+的质荷比为519,其二 级质谱包括质荷比为451、383和315的裂解片段。
[0098] 该浅黄色固体为2'-羧甲氧基-3-(3-甲基-2-丁烯基）-4, 4'-二（3-甲基-2-丁 烯氧基）查耳酮。
[0099] 采用HPLC法检测纯度，所制备的索法酮衍生物的纯度为93%。
[0100] 实施例3
[0101] (1)将2. 44g对羟基苯甲醛加入甲苯中，搅拌溶解；剧烈搅拌下加入60%w/v的 NaH800mg，回流反应Ih ;
[0102] 反应结束后，加入浓度为10%w/v的NaOH水溶液萃取，水层经减压浓缩后析出固 体，即为对羟基苯甲醛的钠盐；
[0103] (2)将1.44g步骤（1)制得的对羟基苯甲醛的钠盐溶于乙醇中，缓慢滴加 1-溴-3-甲基-2- 丁烯3. 0g，约25min加完，然后于25°C下反应30min ;
[0104] 反应结束后，冷却至室温，加水5mL，用乙酸乙酯萃取3次，合并有机层，有机层水 洗后，加入无水硫酸钠干燥；然后采用硅胶柱层析，以石油醚-乙酸乙酯梯度洗脱，其中，采 用体积比为20:1的石油醚-乙酸乙酯洗脱除杂，收集体积比为15:1的石油醚-乙酸乙酯洗 脱液，减压蒸干溶剂，得到浅黄色油状液体，即为3- (3-甲基-2- 丁烯基）-4-羟基苯甲醛；
[0105] (3 )称取步骤（2 )制得的3- (3-甲基-2- 丁烯基）-4-羟基苯甲醛2. 4g，溶于丁酮 中，加入Na2HPO4固体2. 2g，搅拌均匀，缓慢滴加1-溴-3-甲基-2- 丁烯3. 72g，约25min加 完，然后于23°C下避光搅拌8h ;
[0106] 将反应产物过滤，并蒸干丁酮，得到浅黄色油状液体，即为3-(3-甲基-2- 丁烯 基）-4- (3-甲基-2- 丁烯氧基）苯甲醛；
[0107] (4)称取2, 4-二羟基苯乙酮I. 5g，溶于丁酮，加入2. Og的Na2HPO4,滴加 1- 溴-3-甲基-2-丁烯1.2g，约20min加完，然后于15°C下反应8h ;
[0108] 将反应产物过滤，并减压蒸尽丁酮，得到黄色油状物，采用石油醚重结晶，具体地， 向该黄色油状物中加入石油醚，加热使其溶解，过滤，将滤液在室内放置析出结晶，制得 2- 羟基-4-(3-甲基-2- 丁烯氧基）苯乙酮；
[0109] (5)称取2-羟基-4-(3-甲基-2-丁烯氧基）苯乙酮L 5g，溶于丁酮，加入420mg 的NaOH，滴加氯乙酸乙酯1.71g，约25min加完，然后于40°C下反应5h ;
[0110] 反应结束后，用10%的稀盐酸调节PH值至5,采用乙酸乙酯萃取2次，合并有机层， 有机层水洗后，加入无水硫酸钠干燥，过滤，蒸尽乙酸乙酯得到黄色固体，向该黄色固体中 加入石油醚，加热使其溶解，然后加入少量活性炭，回流约15分钟，趁热过滤，滤液室内放 置24小时，析出白色针状结晶，即为2-乙氧羧甲基-4- (3-甲基-2- 丁烯氧基）苯乙酮；
[0111] (6)称取3- (3-甲基-2- 丁烯基）-4- (3-甲基-2- 丁烯氧基）苯甲醛5. 2g和2-乙 氧羧甲基-4- (3-甲基-2- 丁烯氧基）苯乙酮6. lg，溶于120mL浓度为30%体积的甲醇水 溶液中，再加入NaOHlOg，于30°C下避光搅拌7h ;
[0112] 反应结束后，调节反应液的pH值至3 ;加入乙酸乙酯萃取,减压浓缩萃取液,静置， 析出浅黄色固体，其1H-NMR及LC-MS-ESI (+)数据与实施例1样品相似，其中，1H-NMR数据 为：7.72 (lH，d，J=15.6Hz，β-Η)，7. 69 -H)，7.41 (lH，d，J=8.4Hz， 6-Η)，7·39 (lH，s，2-H)，7.16 (lH，d，J=15.6Hz，α-Η)，6.85 (lH，d，J=8. 4Hz，5-H)，6.64 (lH，dd，J=8.8,2.2Hz，5，-H)，6.54 (lH，d，J=2Hz，3，-H)，5.46 (2H，m，-O-CH2CH=X 2)， 5. 27 (1H, t, J=7. 2Hz, Ar-CH2CH=),4. 78 (2H, s, -OCEiCOOH),4. 56 (4H, s, -OCH2CH=X2), 3.30(2H，s，-ArQ^CH=X2)，L79~1.68(18H，s，CH 3X6)。
[0113] 该浅黄色固体的LC-MS-ESI (+)数据为：分子离子峰（M+H)+的质荷比为519,其二 级质谱包括质荷比为451、383和315的裂解片段。
[0114] 因此，该浅黄色固体为2'-羧甲氧基-3- (3-甲基-2-丁烯基）-4, 4'-二（3-甲 基-2-丁烯氧基）查耳酮。
[0115] 采用HPLC法检测纯度，所制备的索法酮衍生物的纯度为90%。
[0116] 实施例4
[0117] (1)将2. 44g对羟基苯甲醛加至甲苯中，搅拌溶解；剧烈搅拌下加入60%w/v的 NaNH2780mg，回流反应 Ih ;
[0118] 反应结束后,加入10%w/v的NaOH水溶液萃取,水层经减压浓缩后析出固体，即为 对羟基苯甲醛的钠盐；
[0119] (2)将1.44g步骤（1)制得的对羟基苯甲醛的钠盐溶于乙醇中，缓慢滴加 1- 溴-3-甲基-2-丁烯3.0g，约15min加完，然后于30°C下反应30min ;
[0120] 反应结束后，冷却至室温，加水5mL，用乙酸乙酯萃取2次，合并有机层，有机层水 洗后，加入无水硫酸钠干燥；然后采用硅胶柱层析，以石油醚-乙酸乙酯梯度洗脱，其中，采 用体积比为20:1的石油醚-乙酸乙酯洗脱除杂，收集体积比为15:1的石油醚-乙酸乙酯洗 脱液，减压蒸干溶剂，得到浅黄色油状液体，即为3- (3-甲基-2- 丁烯基）-4-羟基苯甲醛；
[0121] (3 )称取步骤（2 )制得的3- (3-甲基-2- 丁烯基）-4-羟基苯甲醛2. 4g，溶于丙酮 中，加入哌嗪I. 5g，搅拌均匀，缓慢滴加1-溴-3-甲基-2- 丁烯3. 72g，约30min加完，然后 于40°C下避光搅拌8h ;
[0122] 将反应产物过滤，并蒸干丙酮，得到浅黄色油状液体，即为3-( 3-甲基-2- 丁烯 基）-4- (3-甲基-2- 丁烯氧基）苯甲醛；
[0123] (4)称取2, 4-二羟基苯乙酮I. 5g，溶于丙酮，加入2. Og哌嗪，缓慢滴加1-溴-3-甲 基-2- 丁烯I. 2g，约25min加完，然后于15°C下反应8h ;
[0124] 将反应产物过滤，并减压蒸尽丙酮，得到黄色油状物，采用石油醚重结晶，具体地， 向该黄色油状物中加入石油醚，加热使其溶解，过滤，将滤液在室内放置析出结晶，制得 2- 羟基-4-(3-甲基-2- 丁烯氧基）苯乙酮；
[0125] (5)称取2-羟基-4-(3-甲基-2-丁烯氧基）苯乙酮L 5g，溶于丙酮，加入420mg 的NaOH，缓慢滴加氯乙酸乙酯1.71g，约25min加完，然后于15°C下反应5h ;
[0126] 反应结束后，调节反应液的pH值至5,采用乙酸乙酯萃取2次，合并有机层，有机层 水洗后，加入无水硫酸钠干燥，过滤，蒸尽乙酸乙酯得黄色固体，向该黄色固体中加入石油 醚，加热使其溶解，然后加入少量活性炭，回流约15分钟，趁热过滤，滤液室内放置24小时， 析出白色针状结晶，即为2-乙氧羧甲基-4- (3-甲基-2- 丁烯氧基）苯乙酮；
[0127] (6)称取3- (3-甲基-2- 丁烯基）-4- (3-甲基-2- 丁烯氧基）苯甲醛5. 2g和2-乙 氧羧甲基-4- (3-甲基-2- 丁烯氧基）苯乙酮6. lg，溶于150mL浓度为70%体积的异丙醇 水溶液中，再加入Li0H7g，于45°C下避光搅拌7h ;
[0128] 反应结束后，采用10%HC1调反应液的pH值至2~3 ;加入乙酸乙酯萃取，减压浓 缩萃取液，静置，析出浅黄色固体，其1H-NMR及LC-MS-ESI (+)数据与实施例1样品相似， 其中，1H-NMR 数据为：7.73 (1H，d，J=15.6Hz，β-Η)，7.71 (1H，d，J=S-SHzj' -H)，7. 42 (lH，d，J=8.4Hz，6-H)，7.38 (lH，s，2-H)，7.17 (lH，d，J=15.6Hz，α-Η)，6·85 (lH，d， J=8.4Hz，5-H)，6.64 (lH，dd，J=8.8,2.2Hz，5，-H)，6.54 (lH，d，J=2Hz，3，-Η)，5·46 (2H， m,-O-CH2CH=X 2), 5. 28 (1H, t, J=7. 2Hz, Ar-CH2CH=), 4. 80 (2H, s,-OCH2COOH), 4. 56 (4H, 8，-0〇^Η=Χ2)，3·32(2Η，8，-Αγ〇^(：Η=Χ2)，1·80~1·67(18Η，8，(：Η 3Χ6)。
[0129] 该浅黄色固体的LC-MS-ESI (+)数据为：分子离子峰（M+H)+的质荷比为519,其二 级质谱包括质荷比（ESI+)为451、383和315的裂解片段。
[0130] 该浅黄色固体为2'-羧甲氧基-3-(3-甲基-2-丁烯基)_4, 4'-二（3-甲基-2-丁 烯氧基）查耳酮。
[0131] 采用HPLC法检测纯度，所制备的索法酮衍生物的纯度为91%。
【主权项】
1. 一种索法酮衍生物，所述索法酮衍生物的化学名称为2' -羧甲氧基-3-(3-甲 基-2-丁烯基）_4, 4' -二（3-甲基-2-丁烯氧基）查耳酮，其结构式如式（B)所示：2. 根据权利要求1所述的索法酮衍生物，其中，所述索法酮衍生物的核磁共振氢谱数 据为：7· 76 ~7. 72 (lH，d，J=15. 6Ηζ，β -Η)，7· 71 ~7. 69 (lH，d，J=8. 8Ηζ，6，-Η)，7· 43 ~ 7.41 (lH，d，J=8. 4Hz，6-H)，7.39 (lH，s，2-H)，7.18 ~7.15 (lH，d，J=15.6Hz，α-Η)， 6. 85 ~6. 83 (lH，d，J=8. 4Hz，5-H)，6. 67 ~6. 64 (lH，dd，J=8. 8,2. 2Ηζ，5' -H)，6. 55 ~ 6.54 (I^cbJ=SHzdi -H)，5.46 (2H，m，-O-CH2CH=X 2)，5. 29 ~5.25 (lH，t，J=7.2Hz， Ar-CH2CH=), 4. 82 ~4. 76 (2H，s，-OCH2COOH), 4. 57 ~4. 56 (4H，s，-OQ^CH=X 2)，3. 32 ~ 3. 30 (2H，s，-ArC$CH=X2)，1.80 ~1.65 (18H，s，CH3X6)，其中，所述索法酮衍生物的核 磁共振氢谱数据是以CDCl3为溶剂测得的； 所述索法酮衍生物的正离子化电离子喷雾质谱数据为：分子离子峰（M+H) +的质荷比为 519,其二级质谱包括质荷比为451、383和315的裂解片段。3. 权利要求1或2所述的索法酮衍生物的制备方法，所述制备方法包括以下步骤： (1) 以对羟基苯甲醛为原料，使对羟基苯甲醛与强碱反应，制得对羟基苯甲醛的酚羟基 盐； (2) 使步骤（1)制得的对羟基苯甲醛的酚羟基盐与卤代-3-甲基-2-丁烯反应，制得 3-(3-甲基-2-丁烯基）-4-羟基苯甲醛，其中，反应温度为-KTC~30°C，优选为_5°C~ 5°C ； (3) 在低级酮中，以弱碱为催化剂，使3-(3-甲基-2- 丁烯基）-4-羟基苯甲醛与卤 代-3-甲基-2-丁烯反应，制得3-(3-甲基-2-丁烯基）-4-(3-甲基-2-丁烯氧基）苯甲 醛，反应温度为l〇°C~60°C，优选为20°C~40°C ; (4) 以2, 4-二羟基苯乙酮为原料，在低级酮中，以弱碱为催化剂，使2, 4-二羟基苯乙酮 与卤代-3-甲基-2-丁烯反应制备2-羟基-4-(3-甲基-2-丁烯氧基）苯乙酮，反应温度 为HTC~50°C，优选为20°C~40°C ; (5) 配制2-羟基-4-(3-甲基-2- 丁烯氧基）苯乙酮溶液，以强碱为催化剂，使其与卤 代乙酸乙酯反应，制得2-乙氧羧甲氧基-4- (3-甲基-2- 丁烯氧基）苯乙酮，反应温度为 15°C~40°C，优选为 23°C~27°C ; (6) 将3-(3-甲基-2-丁烯基）-4-(3-甲基-2-丁烯氧基）苯甲醛和2-乙氧羧甲氧 基-4- (3-甲基-2-丁烯氧基）苯乙酮加入低级醇的水溶液中，在强碱催化下反应，制得目 标产物，其中，反应温度为20°C~70°C，优选为40°C~50°C。4. 根据权利要求3所述的制备方法，其中，所述卤代-3-甲基-2-丁烯为1-溴-3-甲 基_2_ 丁稀或1-氣-3-甲基-2- 丁稀。5. 根据权利要求3或4所述的制备方法，其中，所述强碱包括碱金属的无机碱和碱金属 的有机喊； 优选地，所述碱金属的无机碱为选自碱金属的氢氧化物、氢化物或氨基化物中的一种 或多种，例如，LiOH、NaOH、KOH、NaH 或 NaNH2 ; 优选地，碱金属的有机碱包括碱金属的醇化物，例如，甲醇钠、甲醇钾、乙醇钠或乙醇 钾。6. 根据权利要求3至5中任一项所述的制备方法，其中，所述低级酮为选自碳原子数为 3~6的饱和脂肪酮和饱和脂环酮中的一种或多种； 优选地，步骤（3)和步骤（4)中所述低级酮为丙酮和/或丁酮； 优选地，所述弱碱为哌嗪、二甲基哌嗪、二甲氨基吡啶或碱金属的弱酸盐，优选为哌嗪 或碱金属的弱酸盐； 更优选地，所述弱碱为碱金属的碳酸盐，例如，K2CO3或Na2CO 3157. 根据权利要求3至6中任一项所述的制备方法，其中，步骤（5)中所述的卤代乙酸乙 酯为氯代乙酸乙酯或溴代乙酸乙酯； 优选地，步骤（5)和步骤（6)中使用的强碱为选自Li0H、Na0H和KOH中的一种或多种。8. 根据权利要求3至7中任一项所述的制备方法，其中，步骤（5)中配制2-羟 基-4-(3-甲基-2- 丁烯氧基）苯乙酮溶液时，采用丙酮和/或丁酮为溶剂。9. 根据权利要求3至8中任一项所述的制备方法，其中，步骤（6)中所述低级醇为碳原 子数为1~4的一元醇，例如，甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇或正丁醇； 优选地，所述低级醇水溶液中低级醇的浓度为10%体积~90%体积，优选为30%体积~ 70%体积。10. 根据权利要求3至9中任一项所述的制备方法，其中，所述方法还包括下述步骤：将步骤（1)制得的对羟基苯甲醛的酚羟基盐从反应体系中分离，然后将其配制成对羟基苯 甲醛的酚羟基盐的溶液以进行步骤（2)的反应，其中，所述对羟基苯甲醛的酚羟基盐的溶液 优选为对羟基苯甲醛的酚羟基盐的甲醇溶液、乙醇溶液或含强碱的水溶液。
【专利摘要】本发明提供一种索法酮衍生物及其制备方法，所述索法酮衍生物的化学名称为2’-羧甲氧基-3-(3-甲基-2-丁烯基)-4,4’-二(3-甲基-2-丁烯氧基)查耳酮。其制备方法是以2,4-二羟基苯乙酮和对羟基苯甲醛为原料，经过C-烷基化、O-烷基化和羟醛缩合等反应制得。本发明具有合成路线短，纯化简便特点，所得产品纯度高，适用于索法酮制备工艺和产品的质量控制。
【IPC分类】C07C59/90, C07C51/353
【公开号】CN104892392
【申请号】CN201410080423
【发明人】单淇, 侯文彬, 李祎亮, 任晓文, 周福军, 邹美香
【申请人】天津药物研究院
【公开日】2015年9月9日
【申请日】2014年3月6日
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