一种取代苯乙酸衍生物的制备方法
一种取代苯乙酸衍生物的制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及医药中间体的制备方法，特别涉及一种取代苯乙酸衍生物的制备方 法，属于有机合成领域。
【背景技术】
[0002] 苯乙酸衍生物是一种重要的有机合成中间体，广泛用于医药、农药、染料等领域。
[0003] 目前公开的苯乙酸衍生物的合成方法有以下几种：
[0004] 苯乙腈法：以苯乙腈为原料，首先对苯环上进行修饰，得到目标结构，然后水解得 对羟基苯乙酸（盛伟城，中国医药工业杂志，1993, 24(6) :276-277)。该方法原料易得，但是 反应路线长、副反应明显、反应收率低。
[0005] 三氯乙醛法：以苯酚和三氯乙醛为原料，发生电化学反应，得到对羟基-β，β -二 氯苯乙烯，再将其水解得到对羟基苯乙酸（潘鹤林等，浙江化工，1997,（4) :22-23)。该工艺 路线简单、产品质量高，但是原料三氯乙醛不易得、价格高。
[0006] 乙醛酸法：苯酚和乙醛酸在碱性条件下反应，得到对羟基扁桃酸，再将其在还 原条件下脱去羟基得对羟基苯乙酸（JP58057334、US4590295、US4393235、US4198526、 CN102010325A、CN103450009A、CN101979714A、河北化工 2005，（5) :264-266、化学世界 2007,（6) :360-361、河北大学学报2012,（3) :265-268)。该路线是对羟基苯乙酸研宄的 热点，该合成路线短、步骤简单、产品质量高，不足的地方是对羟基扁桃酸易溶于水，不易提 纯。
【发明内容】
[0007] 本发明提供了一种新的取代苯乙酸衍生物的制备方法，该制备方法操作简单、收 率高、成本低，并且对环境友好。
[0008] -种取代苯乙酸衍生物的制备方法，包括如下步骤：
[0009] (1)在碱的作用下，取代苯基甘氨酸与磺酰氯进行磺酰化反应，反应完全后，经过 后处理得到中间体；
[0010] 所述的取代苯基甘氨酸的结构如式（I)所示：
[0011] (I)；
[0012] 所述的中间体为磺酰基保护的取代苯基甘氨酸，结构如式（II )所示：
[0013]
[0014] (2)在有机酸和还原剂的作用下，步骤⑴得到的中间体发生脱氨基反应，反应完 全后经过后处理得到所述的取代苯乙酸衍生物；
[0015] 所述的取代苯乙酸衍生物的结构如式（III)所示：
[0016]
[0017] 式⑴~（III)中，R为氢、取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的烷基、羟基或 卤素；
[0018] 所述的烷氧基或烷基上的取代基为卤素或者羟基。其中，R的取代位置可以位于 邻位、间位或者对位，并且R的取代数可以为多个。
[0019] 本发明采用了新的合成路线来合成苯乙酸衍生物，该路线使用的原料为苯基甘氨 酸，可以从市场上采购得到，原料廉价易得。工艺路线短、反应条件温和、操作简单、反应收 率高、总成本较低。该工艺路线对环境更加友好、三废少、废水易于处理。
[0020] 步骤（1)的反应式如下：
[0021]
[0022] 步骤（2)的反应式如下：
[0023]
[0024] 其中，步骤（2)脱氨基机理如下式所示：在强酸性条件下，游离的质子氢与磺酰基 保护的苯基甘氨酸（II)结合，形成中间体正离子11-1，随后正离子II-I裂解，脱去磺酰胺 生成正离子11-2。由于正离子II-2的正离子处在苄位，正电荷可以通过苯环共轭的作用传 递出去，所以II-2正离子能相对稳定存在。正离子II-2在还原剂提供的Γ下被还原为取 代苯乙酸衍生物。
[0025]
[0026] 作为优选，R为氢、Ci~C 5烷氧基、C C 5烷基、羟基或F、Cl或Br。
[0027] 所述的Ci~C 5烷氧基包括甲氧基、乙氧基、丙氧基（包括正丙氧基和异丙氧基）、 丁氧基（包括正丁氧基、仲丁氧基和叔丁氧基）和戊氧基。
[0028] 所述的C1-C5烷基包括甲基、乙基、丙基（包括正丙基和异丙基）、丁基（包括正 丁基、仲丁基和叔丁基）和戊基。
[0029] 步骤（1)中，所述的磺酰化反应在水和有机溶剂的两相体系中反应。作为进一步 的优选，所述的磺酰化反应操作如下：将所述的取代苯基甘氨酸加入碱的水溶液中成盐，然 后再向该盐中滴加溶解于有机溶剂中的磺酰氯。采用该种操作方式，可以有效地降低副产 物的生成，提高反应收率。
[0030] 步骤（1)中，所述的有机溶剂为醚类溶剂或者氯代烃类溶剂，包括乙醚、甲基叔丁 基醚、四氢呋喃、二氯甲烷和1，2-二氯乙烷中的至少一种。作为优选，所述的溶剂为甲基叔 丁基醚和二氯甲烷，这两种溶剂更加便宜，适合于工业化生产。
[0031] 步骤（1)中，所述的碱为氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾中的至少 一种。作为优选，所述的碱为氢氧化钠、氢氧化钾，这两种试剂更加便宜，适合于工业化生 产，并且反应活性更合适。
[0032] 步骤（1)中，所述的磺酰氯为甲磺酰氯、苯磺酰氯或对甲苯磺酰氯等，作为优选， 所述的磺酰氯为甲磺酰氯或对甲苯磺酰氯，此时，保护基的生成和脱去都能顺利的进行，减 少两个步骤的损失。
[0033] 步骤（1)中，取代苯基甘氨酸、碱与磺酰氯的摩尔比为1:1~3 :1~2,优选为 1:1 ~2 :1 ~1. 5〇
[0034] 步骤（1)中，反应温度为0~40°C，优选为0~25°C。该温度下，反应收率最高。
[0035] 步骤（1)中，所述的后处理包括：分层除去有机相，往水相中加入酸，调节pH值至 酸性，析出固体，过滤、烘干得到所述的中间体。pH调至酸性的范围为1~5,作为优选，pH 范围为1~2,在该pH条件下，产品析出最彻底，收率最高，并且也能够避免杂质的析出。
[0036] 所述的酸优选为盐酸或硫酸，优选为盐酸，酸的浓度的一般无特别严格的要求。
[0037] 步骤⑵中，所述的有机酸为强有机酸，包括甲磺酸、三氟甲磺酸、三氟醋酸和双 三氟甲烷磺酰亚胺等中的至少一种。作为优选，所述的强有机酸为甲磺酸和三氟醋酸，在该 两种酸条件下，反应活性最高，反应速度快，选择性好。
[0038] 步骤（2)中，所述的还原剂为硼氢化钠、硼氢化钾、硼烷溶液或三乙基硅烷等。作 为优选，所述的还原剂为硼氢化钠或硼氢化钾，在该两种还原剂反应条件下，反应活性最合 适，反应选择性好，从成本上考虑也最适合。
[0039] 步骤⑵中，所述的脱氨基反应在二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、乙醚、甲基叔丁基醚、 四氢呋喃等中的至少一种中进行。作为优选，反应溶剂为甲基叔丁基醚和二氯甲烷，在该两 种溶剂中反应速度快、反应选择性高，适合于工业化生产。
[0040] 步骤⑵中，中间体：有机酸：还原剂（以有效氢计量）的摩尔比为1:0. 1~0. 3 : 1~3,优选1:0. 2~0· 3 :2~3。
[0041] 步骤（2)中，反应温度为0~50°C，优选15~25°C。该温度下，反应收率最高。
[0042] 步骤（2)中，所述的后处理包括：往反应液中加入碱溶液，静置分层，取水相，调节 水相PH值至酸性，固体析出，过滤，烘干得所述的取代苯乙酸衍生物。步骤（2)中，pH调至 酸性的范围为1~5,作为优选，pH的范围为1~2,在该pH条件下，产品析出最彻底，收率 最尚。
[0043] 同现有技术相比，本发明的有益效果体现在：
[0044] (1)原料为取代的苯基甘氨酸，该原料廉价易得；
[0045] (2)工艺路线短，仅仅包括氨基保护和脱氨基两步反应；
[0046] (3)反应条件温和，反应全部能在室温条件下完成，无苛刻的反应条件要求，无有 害气体放出；
[0047] (4)中间体和产物提取简单，由于反应选择性好，通过简单的酸碱调节就能得到中 间体和产物。
【具体实施方式】
[0048] 实施例1
[0049]
[0050] 将苯甘氨酸（181g，I. 2mol)加入氢氧化钠水溶液中（2M，1000 mL, 2. Omol)，开启搅 拌，控制温度为0~l〇°C，滴加甲磺酰氯（165g，1.44mol)在二氯甲烷（800mL)中的溶液， 滴加完毕后搅拌至反应完全，随后分层去有机相，往水相中滴加盐酸，调节PH值至1~2， 固体析出，冷却搅拌，过滤，滤饼烘干得中间体磺酰基保护的苯甘氨酸264g。将中间体溶 于二氯甲烷（1000 mL)中，加入甲磺酸（28g，0.288mol)，随后控制温度为15~25°C左右， 分批加入硼氢化钠（22g，0. 58mol)，室温搅拌至反应完全，反应完全后往反应液中加入水 (1000 mL)和40%的液碱（160g)，搅拌反应，静置分层，取水相，往水相中滴加盐酸调节pH值 至1~2,固体析出，过滤，烘干得苯乙酸149g，总收率91. 2%，产物的HPLC纯度为99%。1H NMR(500MHz、CDCl3) δ 3. 61 (s，2H，CH2)，7. 15 ~7. 40 (m，5H，Ph-H)，11. 97 (br. s，1H，-C00H)。
[0051] 实施例2
[0052]
[0053] 将对羟基苯甘氨酸（200g，I. 2mol)加入氢氧化钠水溶液中（2M，1000 mL, 2. Omol)， 开启搅拌，控制温度为〇~5°C，滴加对甲苯磺酰氯（274g，I. 44mol)在二氯甲烷（800mL)中 的溶液，滴加完毕后搅拌至反应完全，随后分层，去有机相，往水相中滴加盐酸，调节PH值 至1~2,固体析出，冷却搅拌，过滤，滤饼烘干得磺酰基保护的对羟基苯甘氨酸366g。将 中间体溶于二氯甲烷（1000 mL)中 ，加入三氟乙酸（26g，0.228mol)，随后控制温度为15~ 25°C左右，分批加入硼氢化钠（26g，0. 68mol)，室温搅拌至反应完全，反应完全后往反应液 中加入水（1000 mL)和40%的液碱（160g)，搅拌反应，静置分层，取水相，往水相中滴加盐酸 调节pH值至1~2，固体析出，过滤，烘干得对羟基苯乙酸156g，总收率85. 5 %，产物的HPLC 纯度为98%。
[0054] 1H NMR (500MHz、CDCl3) δ 3.42 (s，2H，CH2), 6.79 (d，J = 7.8Hz，2H，CH)，7.04 (d，J = 7. 8Hz, 2H, CH)，9. 03 (br. s, 1H, -C00H)。
[0055] 实施例3
[0056]
[0057] 将对甲氧基苯甘氨酸（217g，I. 2mol)加入氢氧化钠水溶液中（2M， 1000 mL, 2. Omol)，开启搅拌，控制温度为0~10°C，滴加对甲苯磺酰氯（274g，I. 44mol)在二 氯甲烷（SOOmL)中的溶液，滴加完毕后搅拌至反应完全，随后分层去有机相，往水相中滴加 盐酸，调节PH值至1~2,固体析出，冷却搅拌，过滤，滤饼烘干得磺酰基保护的对甲氧基苯 甘氨酸362g。将中间体溶于二氯甲烷（1000 mL)中，加入三氟乙酸（37g，0.228mol)，随后控 制温度为15~25°C左右，分批加入硼氢化钠（20g，0. 54mol)，室温搅拌至反应完全，反应完 全后往反应液中加入水（1000 mL)和40%的液碱（160g)，静置分层，取水相，往水相中滴加 盐酸调节pH值至1~2,固体析出，过滤，烘干得对甲氧基苯乙酸166g，总收率83%，产物的 纯度为99%。
[0058] 1H NMR (500MHz、CDCl3) δ 3. 52 (s，2H，CH2)，3. 78 (s，3H，CH3)，6. 82 (d，J = 7. 9Hz，2H，CH)，7· 18 (d，J = 7. 9Hz，2H，CH)，11. 79 (br. s，1H，-C00H)。
[0059] 实施例4
[0060]
[0061] 将邻氯苯甘氨酸（223g，I. 2mol)加入氢氧化钠水溶液中（2M，1000 mL, 2. Omol)，开 启搅拌，控制温度为〇~10°c，滴加对甲苯磺酰氯（274g，1.44mol)在二氯甲烷（800mL)中 的溶液，滴加完毕后搅拌至反应完全，随后分层去有机相，往水相中滴加盐酸，调节PH值至 1~2,固体析出，冷却搅拌，过滤，滤饼烘干得磺酰基保护的邻氯苯甘氨酸391g。将中间体 溶于二氯甲烷（1000 mL)中，加入三氟乙酸（26g，0.228mol)，随后控制温度为15~25°C左 右，分批加入硼氢化钠（22g，0. 68mol)，室温搅拌至反应完全，反应完全后往反应液中加入 水（1000 mL)和40%的液碱（160g)，静置分层，取水相，往水相中滴加盐酸调节pH值至1~ 2,固体析出，过滤，烘干得邻氯苯乙酸188g，总收率92%，产物的HPLC纯度为99 %。
[0062] 1H NMR(500MHz、CDCl3) δ 3. 78 (s，2H，CH2)，7. 14 ~7.39(m，4H，Ph-H)，11.98(br. s，1H，-COOH) 〇
[0063] 实施例5
[0064] 将苯甘氨酸（181g，I. 2mol)加入氢氧化钠水溶液中（2M，1000 mL, 2. Omol)，开启搅 拌，控制温度为0~l〇°C，滴加甲磺酰氯（165g，1.44mol)在甲基叔丁基醚（800mL)中的溶 液，滴加完毕后搅拌至反应完全，随后分层去有机相，往水相中滴加盐酸，调节PH值至1~ 2,固体析出，冷却搅拌，过滤，滤饼烘干得中间体磺酰基保护的苯甘氨酸264g。将中间体溶 于二氯甲烷（1000 mL)中，加入甲磺酸（28g，0.288mol)，随后控制温度为15~25°C左右， 分批加入硼氢化钠（22g，0. 58mol)，室温搅拌至反应完全，反应完全后往反应液中加入水 (1000 mL)和40%的液碱（160g)，搅拌反应，静置分层，取水相，往水相中滴加盐酸调节pH值 至1~2,固体析出，过滤，烘干得苯乙酸149g，总收率90. 1%，产物的纯度为99 %。
[0065] 实施例6
[0066] 将苯甘氨酸（181g，I. 2mol)加入氢氧化钠水溶液中（2M，1000 mL, 2. Omol)，开启搅 拌，控制温度为0~l〇°C，滴加甲磺酰氯（165g，1.44mol)在二氯甲烷（800mL)中的溶液， 滴加完毕后搅拌至反应完全，随后分层去有机相，往水相中滴加盐酸，调节PH值至1~2， 固体析出，冷却搅拌，过滤，滤饼烘干得中间体磺酰基保护的苯甘氨酸264g。将中间体溶于 甲基叔丁基醚（1000 mL)中，加入甲磺酸（28g，0. 288mol)，随后控制温度为15~25°C左右， 分批加入硼氢化钠（22g，0. 58mol)，室温搅拌至反应完全，反应完全后往反应液中加入水 (1000 mL)和40%的液碱（160g)，搅拌反应，静置分层，取水相，往水相中滴加盐酸调节pH值 至1~2,固体析出，过滤，烘干得苯乙酸149g，总收率89. 6%，产物的纯度为99%。
[0067] 实施例7
[0068] 将苯甘氨酸（181g，I. 2mol)加入氢氧化钠水溶液中（2M，1000 mL, 2. Omol)，开启搅 拌，控制温度为0~l〇°C，滴加甲磺酰氯（165g，1.44mol)在二氯甲烷（800mL)中的溶液， 滴加完毕后搅拌至反应完全，随后分层去有机相，往水相中滴加盐酸，调节PH值至1~2， 固体析出，冷却搅拌，过滤，滤饼烘干得中间体磺酰基保护的苯甘氨酸264g。将中间体溶于 二氯甲烷（1000 mL)中，加入甲磺酸（28g，0.288mol)，随后控制温度为15~25°C左右，分 批加入三乙基硅烷（162g，I. 40mol)，室温搅拌至反应完全，反应完全后往反应液中加入水 (1000 mL)和40%的液碱（160g)，搅拌反应，静置分层，取水相，往水相中滴加盐酸调节pH值 至1~2,固体析出，过滤，烘干得苯乙酸149g，总收率90. 4%，产物的纯度为99 %。
【主权项】
1. 一种取代苯乙酸衍生物的制备方法，其特征在于，包括如下步骤： (1) 在碱的作用下，取代苯基甘氨酸与磺酰氯进行磺酰化反应，反应完全后经过后处理 得到中间体； 所述的取代苯基甘氨酸的结构如式（I)所示：(I); 所述的中间体为磺酰基保护的苯基甘氨酸，结构如式（II )所示：(II) (2) 在有机酸和还原剂的作用下，步骤（1)得到的中间体发生脱氨基反应，反应完全后 经过后处理得到所述的取代苯乙酸衍生物； 所述的取代苯乙酸衍生物的结构如式（III)所示：(III) 式（I)~（III)中，R为氢、取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的烷基、羟基或卤素； 所述的烷氧基或烷基上的取代基为卤素或者羟基。2. 根据权利要求1所述的取代苯乙酸衍生物的制备方法，其特征在于，步骤（1)中，所 述的磺酰化反应在水和有机溶剂的两相体系中进行。3. 根据权利要求2所述的取代苯乙酸衍生物的制备方法，其特征在于，所述的磺酰化 反应操作如下：将所述的取代苯基甘氨酸加入碱的水溶液中成盐，然后再向该盐中滴加溶 解于有机溶剂中的磺酰氯进行反应。4. 根据权利要求2所述的取代苯乙酸衍生物的制备方法，其特征在于，步骤（1)中，所 述的有机溶剂为乙醚、甲基叔丁基醚、四氢呋喃、二氯甲烷和1，2-二氯乙烷中的至少一种。5. 根据权利要求1所述的取代苯乙酸衍生物的制备方法，其特征在于，步骤（1)中，所 述的碱为氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾中的至少一种； 所述的磺酰氯为甲磺酰氯、苯磺酰氯或对甲苯磺酰氯。6. 根据权利要求1所述的取代苯乙酸衍生物的制备方法，其特征在于，步骤（1)中，所 述的后处理包括：分层除去有机相，往水相中加入酸，调节PH值至酸性，析出固体，过滤、烘 干得到所述的中间体。7. 根据权利要求1所述的取代苯乙酸衍生物的制备方法，其特征在于，步骤（2)中，所 述的有机酸为甲磺酸、三氟甲磺酸、三氟醋酸和双三氟甲烷磺酰亚胺中的至少一种。8. 根据权利要求1所述的取代苯乙酸衍生物的制备方法，其特征在于，步骤（2)中，所 述的还原剂为硼氢化钠、硼氢化钾、硼烷溶液或三乙基硅烷。9. 根据权利要求1所述的取代苯乙酸衍生物的制备方法，其特征在于，步骤（2)中，所 述的脱氨基反应在二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、乙醚、甲基叔丁基醚、四氢呋喃的至少一种中 进行。10.根据权利要求1所述的取代苯乙酸衍生物的制备方法，其特征在于，步骤（2)中，所 述的后处理包括：向反应液中加入碱溶液，静置分层，取水相，调节水相PH值至酸性，固体 析出，过滤，烘干得所述的取代苯乙酸衍生物。
【专利摘要】本发明公开了一种取代苯乙酸衍生物的制备方法，包括如下步骤：(1)在碱的作用下，取代苯基甘氨酸与磺酰氯进行磺酰化反应，反应完全后经过后处理得到中间体；(2)在有机酸和还原剂的作用下，步骤(1)得到的中间体发生脱氨基反应，反应完全后经过后处理得到所述的取代苯乙酸衍生物。该路线使用的原料苯基甘氨酸从市场很容易采购，廉价易得。工艺路线短、反应条件温和、操作简单、反应收率高、总成本较低。
【IPC分类】C07C59/52, C07C303/38, C07C59/64, C07C57/58, C07C51/377, C07C311/08, C07C57/32
【公开号】CN104892393
【申请号】CN201510214409
【发明人】刘伟军, 胡明阳, 毛志军, 吴丹红
【申请人】浙江普洛医药科技有限公司
【公开日】2015年9月9日
【申请日】2015年4月29日
【技术领域】
[0001] 本发明涉及医药中间体的制备方法，特别涉及一种取代苯乙酸衍生物的制备方 法，属于有机合成领域。
【背景技术】
[0002] 苯乙酸衍生物是一种重要的有机合成中间体，广泛用于医药、农药、染料等领域。
[0003] 目前公开的苯乙酸衍生物的合成方法有以下几种：
[0004] 苯乙腈法：以苯乙腈为原料，首先对苯环上进行修饰，得到目标结构，然后水解得 对羟基苯乙酸（盛伟城，中国医药工业杂志，1993, 24(6) :276-277)。该方法原料易得，但是 反应路线长、副反应明显、反应收率低。
[0005] 三氯乙醛法：以苯酚和三氯乙醛为原料，发生电化学反应，得到对羟基-β，β -二 氯苯乙烯，再将其水解得到对羟基苯乙酸（潘鹤林等，浙江化工，1997,（4) :22-23)。该工艺 路线简单、产品质量高，但是原料三氯乙醛不易得、价格高。
[0006] 乙醛酸法：苯酚和乙醛酸在碱性条件下反应，得到对羟基扁桃酸，再将其在还 原条件下脱去羟基得对羟基苯乙酸（JP58057334、US4590295、US4393235、US4198526、 CN102010325A、CN103450009A、CN101979714A、河北化工 2005，（5) :264-266、化学世界 2007,（6) :360-361、河北大学学报2012,（3) :265-268)。该路线是对羟基苯乙酸研宄的 热点，该合成路线短、步骤简单、产品质量高，不足的地方是对羟基扁桃酸易溶于水，不易提 纯。
【发明内容】
[0007] 本发明提供了一种新的取代苯乙酸衍生物的制备方法，该制备方法操作简单、收 率高、成本低，并且对环境友好。
[0008] -种取代苯乙酸衍生物的制备方法，包括如下步骤：
[0009] (1)在碱的作用下，取代苯基甘氨酸与磺酰氯进行磺酰化反应，反应完全后，经过 后处理得到中间体；
[0010] 所述的取代苯基甘氨酸的结构如式（I)所示：
[0011] (I)；
[0012] 所述的中间体为磺酰基保护的取代苯基甘氨酸，结构如式（II )所示：
[0013]
[0014] (2)在有机酸和还原剂的作用下，步骤⑴得到的中间体发生脱氨基反应，反应完 全后经过后处理得到所述的取代苯乙酸衍生物；
[0015] 所述的取代苯乙酸衍生物的结构如式（III)所示：
[0016]
[0017] 式⑴~（III)中，R为氢、取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的烷基、羟基或 卤素；
[0018] 所述的烷氧基或烷基上的取代基为卤素或者羟基。其中，R的取代位置可以位于 邻位、间位或者对位，并且R的取代数可以为多个。
[0019] 本发明采用了新的合成路线来合成苯乙酸衍生物，该路线使用的原料为苯基甘氨 酸，可以从市场上采购得到，原料廉价易得。工艺路线短、反应条件温和、操作简单、反应收 率高、总成本较低。该工艺路线对环境更加友好、三废少、废水易于处理。
[0020] 步骤（1)的反应式如下：
[0021]
[0022] 步骤（2)的反应式如下：
[0023]
[0024] 其中，步骤（2)脱氨基机理如下式所示：在强酸性条件下，游离的质子氢与磺酰基 保护的苯基甘氨酸（II)结合，形成中间体正离子11-1，随后正离子II-I裂解，脱去磺酰胺 生成正离子11-2。由于正离子II-2的正离子处在苄位，正电荷可以通过苯环共轭的作用传 递出去，所以II-2正离子能相对稳定存在。正离子II-2在还原剂提供的Γ下被还原为取 代苯乙酸衍生物。
[0025]
[0026] 作为优选，R为氢、Ci~C 5烷氧基、C C 5烷基、羟基或F、Cl或Br。
[0027] 所述的Ci~C 5烷氧基包括甲氧基、乙氧基、丙氧基（包括正丙氧基和异丙氧基）、 丁氧基（包括正丁氧基、仲丁氧基和叔丁氧基）和戊氧基。
[0028] 所述的C1-C5烷基包括甲基、乙基、丙基（包括正丙基和异丙基）、丁基（包括正 丁基、仲丁基和叔丁基）和戊基。
[0029] 步骤（1)中，所述的磺酰化反应在水和有机溶剂的两相体系中反应。作为进一步 的优选，所述的磺酰化反应操作如下：将所述的取代苯基甘氨酸加入碱的水溶液中成盐，然 后再向该盐中滴加溶解于有机溶剂中的磺酰氯。采用该种操作方式，可以有效地降低副产 物的生成，提高反应收率。
[0030] 步骤（1)中，所述的有机溶剂为醚类溶剂或者氯代烃类溶剂，包括乙醚、甲基叔丁 基醚、四氢呋喃、二氯甲烷和1，2-二氯乙烷中的至少一种。作为优选，所述的溶剂为甲基叔 丁基醚和二氯甲烷，这两种溶剂更加便宜，适合于工业化生产。
[0031] 步骤（1)中，所述的碱为氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾中的至少 一种。作为优选，所述的碱为氢氧化钠、氢氧化钾，这两种试剂更加便宜，适合于工业化生 产，并且反应活性更合适。
[0032] 步骤（1)中，所述的磺酰氯为甲磺酰氯、苯磺酰氯或对甲苯磺酰氯等，作为优选， 所述的磺酰氯为甲磺酰氯或对甲苯磺酰氯，此时，保护基的生成和脱去都能顺利的进行，减 少两个步骤的损失。
[0033] 步骤（1)中，取代苯基甘氨酸、碱与磺酰氯的摩尔比为1:1~3 :1~2,优选为 1:1 ~2 :1 ~1. 5〇
[0034] 步骤（1)中，反应温度为0~40°C，优选为0~25°C。该温度下，反应收率最高。
[0035] 步骤（1)中，所述的后处理包括：分层除去有机相，往水相中加入酸，调节pH值至 酸性，析出固体，过滤、烘干得到所述的中间体。pH调至酸性的范围为1~5,作为优选，pH 范围为1~2,在该pH条件下，产品析出最彻底，收率最高，并且也能够避免杂质的析出。
[0036] 所述的酸优选为盐酸或硫酸，优选为盐酸，酸的浓度的一般无特别严格的要求。
[0037] 步骤⑵中，所述的有机酸为强有机酸，包括甲磺酸、三氟甲磺酸、三氟醋酸和双 三氟甲烷磺酰亚胺等中的至少一种。作为优选，所述的强有机酸为甲磺酸和三氟醋酸，在该 两种酸条件下，反应活性最高，反应速度快，选择性好。
[0038] 步骤（2)中，所述的还原剂为硼氢化钠、硼氢化钾、硼烷溶液或三乙基硅烷等。作 为优选，所述的还原剂为硼氢化钠或硼氢化钾，在该两种还原剂反应条件下，反应活性最合 适，反应选择性好，从成本上考虑也最适合。
[0039] 步骤⑵中，所述的脱氨基反应在二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、乙醚、甲基叔丁基醚、 四氢呋喃等中的至少一种中进行。作为优选，反应溶剂为甲基叔丁基醚和二氯甲烷，在该两 种溶剂中反应速度快、反应选择性高，适合于工业化生产。
[0040] 步骤⑵中，中间体：有机酸：还原剂（以有效氢计量）的摩尔比为1:0. 1~0. 3 : 1~3,优选1:0. 2~0· 3 :2~3。
[0041] 步骤（2)中，反应温度为0~50°C，优选15~25°C。该温度下，反应收率最高。
[0042] 步骤（2)中，所述的后处理包括：往反应液中加入碱溶液，静置分层，取水相，调节 水相PH值至酸性，固体析出，过滤，烘干得所述的取代苯乙酸衍生物。步骤（2)中，pH调至 酸性的范围为1~5,作为优选，pH的范围为1~2,在该pH条件下，产品析出最彻底，收率 最尚。
[0043] 同现有技术相比，本发明的有益效果体现在：
[0044] (1)原料为取代的苯基甘氨酸，该原料廉价易得；
[0045] (2)工艺路线短，仅仅包括氨基保护和脱氨基两步反应；
[0046] (3)反应条件温和，反应全部能在室温条件下完成，无苛刻的反应条件要求，无有 害气体放出；
[0047] (4)中间体和产物提取简单，由于反应选择性好，通过简单的酸碱调节就能得到中 间体和产物。
【具体实施方式】
[0048] 实施例1
[0049]
[0050] 将苯甘氨酸（181g，I. 2mol)加入氢氧化钠水溶液中（2M，1000 mL, 2. Omol)，开启搅 拌，控制温度为0~l〇°C，滴加甲磺酰氯（165g，1.44mol)在二氯甲烷（800mL)中的溶液， 滴加完毕后搅拌至反应完全，随后分层去有机相，往水相中滴加盐酸，调节PH值至1~2， 固体析出，冷却搅拌，过滤，滤饼烘干得中间体磺酰基保护的苯甘氨酸264g。将中间体溶 于二氯甲烷（1000 mL)中，加入甲磺酸（28g，0.288mol)，随后控制温度为15~25°C左右， 分批加入硼氢化钠（22g，0. 58mol)，室温搅拌至反应完全，反应完全后往反应液中加入水 (1000 mL)和40%的液碱（160g)，搅拌反应，静置分层，取水相，往水相中滴加盐酸调节pH值 至1~2,固体析出，过滤，烘干得苯乙酸149g，总收率91. 2%，产物的HPLC纯度为99%。1H NMR(500MHz、CDCl3) δ 3. 61 (s，2H，CH2)，7. 15 ~7. 40 (m，5H，Ph-H)，11. 97 (br. s，1H，-C00H)。
[0051] 实施例2
[0052]
[0053] 将对羟基苯甘氨酸（200g，I. 2mol)加入氢氧化钠水溶液中（2M，1000 mL, 2. Omol)， 开启搅拌，控制温度为〇~5°C，滴加对甲苯磺酰氯（274g，I. 44mol)在二氯甲烷（800mL)中 的溶液，滴加完毕后搅拌至反应完全，随后分层，去有机相，往水相中滴加盐酸，调节PH值 至1~2,固体析出，冷却搅拌，过滤，滤饼烘干得磺酰基保护的对羟基苯甘氨酸366g。将 中间体溶于二氯甲烷（1000 mL)中 ，加入三氟乙酸（26g，0.228mol)，随后控制温度为15~ 25°C左右，分批加入硼氢化钠（26g，0. 68mol)，室温搅拌至反应完全，反应完全后往反应液 中加入水（1000 mL)和40%的液碱（160g)，搅拌反应，静置分层，取水相，往水相中滴加盐酸 调节pH值至1~2，固体析出，过滤，烘干得对羟基苯乙酸156g，总收率85. 5 %，产物的HPLC 纯度为98%。
[0054] 1H NMR (500MHz、CDCl3) δ 3.42 (s，2H，CH2), 6.79 (d，J = 7.8Hz，2H，CH)，7.04 (d，J = 7. 8Hz, 2H, CH)，9. 03 (br. s, 1H, -C00H)。
[0055] 实施例3
[0056]
[0057] 将对甲氧基苯甘氨酸（217g，I. 2mol)加入氢氧化钠水溶液中（2M， 1000 mL, 2. Omol)，开启搅拌，控制温度为0~10°C，滴加对甲苯磺酰氯（274g，I. 44mol)在二 氯甲烷（SOOmL)中的溶液，滴加完毕后搅拌至反应完全，随后分层去有机相，往水相中滴加 盐酸，调节PH值至1~2,固体析出，冷却搅拌，过滤，滤饼烘干得磺酰基保护的对甲氧基苯 甘氨酸362g。将中间体溶于二氯甲烷（1000 mL)中，加入三氟乙酸（37g，0.228mol)，随后控 制温度为15~25°C左右，分批加入硼氢化钠（20g，0. 54mol)，室温搅拌至反应完全，反应完 全后往反应液中加入水（1000 mL)和40%的液碱（160g)，静置分层，取水相，往水相中滴加 盐酸调节pH值至1~2,固体析出，过滤，烘干得对甲氧基苯乙酸166g，总收率83%，产物的 纯度为99%。
[0058] 1H NMR (500MHz、CDCl3) δ 3. 52 (s，2H，CH2)，3. 78 (s，3H，CH3)，6. 82 (d，J = 7. 9Hz，2H，CH)，7· 18 (d，J = 7. 9Hz，2H，CH)，11. 79 (br. s，1H，-C00H)。
[0059] 实施例4
[0060]
[0061] 将邻氯苯甘氨酸（223g，I. 2mol)加入氢氧化钠水溶液中（2M，1000 mL, 2. Omol)，开 启搅拌，控制温度为〇~10°c，滴加对甲苯磺酰氯（274g，1.44mol)在二氯甲烷（800mL)中 的溶液，滴加完毕后搅拌至反应完全，随后分层去有机相，往水相中滴加盐酸，调节PH值至 1~2,固体析出，冷却搅拌，过滤，滤饼烘干得磺酰基保护的邻氯苯甘氨酸391g。将中间体 溶于二氯甲烷（1000 mL)中，加入三氟乙酸（26g，0.228mol)，随后控制温度为15~25°C左 右，分批加入硼氢化钠（22g，0. 68mol)，室温搅拌至反应完全，反应完全后往反应液中加入 水（1000 mL)和40%的液碱（160g)，静置分层，取水相，往水相中滴加盐酸调节pH值至1~ 2,固体析出，过滤，烘干得邻氯苯乙酸188g，总收率92%，产物的HPLC纯度为99 %。
[0062] 1H NMR(500MHz、CDCl3) δ 3. 78 (s，2H，CH2)，7. 14 ~7.39(m，4H，Ph-H)，11.98(br. s，1H，-COOH) 〇
[0063] 实施例5
[0064] 将苯甘氨酸（181g，I. 2mol)加入氢氧化钠水溶液中（2M，1000 mL, 2. Omol)，开启搅 拌，控制温度为0~l〇°C，滴加甲磺酰氯（165g，1.44mol)在甲基叔丁基醚（800mL)中的溶 液，滴加完毕后搅拌至反应完全，随后分层去有机相，往水相中滴加盐酸，调节PH值至1~ 2,固体析出，冷却搅拌，过滤，滤饼烘干得中间体磺酰基保护的苯甘氨酸264g。将中间体溶 于二氯甲烷（1000 mL)中，加入甲磺酸（28g，0.288mol)，随后控制温度为15~25°C左右， 分批加入硼氢化钠（22g，0. 58mol)，室温搅拌至反应完全，反应完全后往反应液中加入水 (1000 mL)和40%的液碱（160g)，搅拌反应，静置分层，取水相，往水相中滴加盐酸调节pH值 至1~2,固体析出，过滤，烘干得苯乙酸149g，总收率90. 1%，产物的纯度为99 %。
[0065] 实施例6
[0066] 将苯甘氨酸（181g，I. 2mol)加入氢氧化钠水溶液中（2M，1000 mL, 2. Omol)，开启搅 拌，控制温度为0~l〇°C，滴加甲磺酰氯（165g，1.44mol)在二氯甲烷（800mL)中的溶液， 滴加完毕后搅拌至反应完全，随后分层去有机相，往水相中滴加盐酸，调节PH值至1~2， 固体析出，冷却搅拌，过滤，滤饼烘干得中间体磺酰基保护的苯甘氨酸264g。将中间体溶于 甲基叔丁基醚（1000 mL)中，加入甲磺酸（28g，0. 288mol)，随后控制温度为15~25°C左右， 分批加入硼氢化钠（22g，0. 58mol)，室温搅拌至反应完全，反应完全后往反应液中加入水 (1000 mL)和40%的液碱（160g)，搅拌反应，静置分层，取水相，往水相中滴加盐酸调节pH值 至1~2,固体析出，过滤，烘干得苯乙酸149g，总收率89. 6%，产物的纯度为99%。
[0067] 实施例7
[0068] 将苯甘氨酸（181g，I. 2mol)加入氢氧化钠水溶液中（2M，1000 mL, 2. Omol)，开启搅 拌，控制温度为0~l〇°C，滴加甲磺酰氯（165g，1.44mol)在二氯甲烷（800mL)中的溶液， 滴加完毕后搅拌至反应完全，随后分层去有机相，往水相中滴加盐酸，调节PH值至1~2， 固体析出，冷却搅拌，过滤，滤饼烘干得中间体磺酰基保护的苯甘氨酸264g。将中间体溶于 二氯甲烷（1000 mL)中，加入甲磺酸（28g，0.288mol)，随后控制温度为15~25°C左右，分 批加入三乙基硅烷（162g，I. 40mol)，室温搅拌至反应完全，反应完全后往反应液中加入水 (1000 mL)和40%的液碱（160g)，搅拌反应，静置分层，取水相，往水相中滴加盐酸调节pH值 至1~2,固体析出，过滤，烘干得苯乙酸149g，总收率90. 4%，产物的纯度为99 %。
【主权项】
1. 一种取代苯乙酸衍生物的制备方法，其特征在于，包括如下步骤： (1) 在碱的作用下，取代苯基甘氨酸与磺酰氯进行磺酰化反应，反应完全后经过后处理 得到中间体； 所述的取代苯基甘氨酸的结构如式（I)所示：(I); 所述的中间体为磺酰基保护的苯基甘氨酸，结构如式（II )所示：(II) (2) 在有机酸和还原剂的作用下，步骤（1)得到的中间体发生脱氨基反应，反应完全后 经过后处理得到所述的取代苯乙酸衍生物； 所述的取代苯乙酸衍生物的结构如式（III)所示：(III) 式（I)~（III)中，R为氢、取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的烷基、羟基或卤素； 所述的烷氧基或烷基上的取代基为卤素或者羟基。2. 根据权利要求1所述的取代苯乙酸衍生物的制备方法，其特征在于，步骤（1)中，所 述的磺酰化反应在水和有机溶剂的两相体系中进行。3. 根据权利要求2所述的取代苯乙酸衍生物的制备方法，其特征在于，所述的磺酰化 反应操作如下：将所述的取代苯基甘氨酸加入碱的水溶液中成盐，然后再向该盐中滴加溶 解于有机溶剂中的磺酰氯进行反应。4. 根据权利要求2所述的取代苯乙酸衍生物的制备方法，其特征在于，步骤（1)中，所 述的有机溶剂为乙醚、甲基叔丁基醚、四氢呋喃、二氯甲烷和1，2-二氯乙烷中的至少一种。5. 根据权利要求1所述的取代苯乙酸衍生物的制备方法，其特征在于，步骤（1)中，所 述的碱为氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾中的至少一种； 所述的磺酰氯为甲磺酰氯、苯磺酰氯或对甲苯磺酰氯。6. 根据权利要求1所述的取代苯乙酸衍生物的制备方法，其特征在于，步骤（1)中，所 述的后处理包括：分层除去有机相，往水相中加入酸，调节PH值至酸性，析出固体，过滤、烘 干得到所述的中间体。7. 根据权利要求1所述的取代苯乙酸衍生物的制备方法，其特征在于，步骤（2)中，所 述的有机酸为甲磺酸、三氟甲磺酸、三氟醋酸和双三氟甲烷磺酰亚胺中的至少一种。8. 根据权利要求1所述的取代苯乙酸衍生物的制备方法，其特征在于，步骤（2)中，所 述的还原剂为硼氢化钠、硼氢化钾、硼烷溶液或三乙基硅烷。9. 根据权利要求1所述的取代苯乙酸衍生物的制备方法，其特征在于，步骤（2)中，所 述的脱氨基反应在二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、乙醚、甲基叔丁基醚、四氢呋喃的至少一种中 进行。10.根据权利要求1所述的取代苯乙酸衍生物的制备方法，其特征在于，步骤（2)中，所 述的后处理包括：向反应液中加入碱溶液，静置分层，取水相，调节水相PH值至酸性，固体 析出，过滤，烘干得所述的取代苯乙酸衍生物。
【专利摘要】本发明公开了一种取代苯乙酸衍生物的制备方法，包括如下步骤：(1)在碱的作用下，取代苯基甘氨酸与磺酰氯进行磺酰化反应，反应完全后经过后处理得到中间体；(2)在有机酸和还原剂的作用下，步骤(1)得到的中间体发生脱氨基反应，反应完全后经过后处理得到所述的取代苯乙酸衍生物。该路线使用的原料苯基甘氨酸从市场很容易采购，廉价易得。工艺路线短、反应条件温和、操作简单、反应收率高、总成本较低。
【IPC分类】C07C59/52, C07C303/38, C07C59/64, C07C57/58, C07C51/377, C07C311/08, C07C57/32
【公开号】CN104892393
【申请号】CN201510214409
【发明人】刘伟军, 胡明阳, 毛志军, 吴丹红
【申请人】浙江普洛医药科技有限公司
【公开日】2015年9月9日
【申请日】2015年4月29日
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