一种白藜芦醇与羧酸类非甾体抗炎药酯化衍生物的制备方法与应用
一种白藜芦醇与羧酸类非甾体抗炎药酯化衍生物的制备方法与应用
【技术领域】
[0001] 本发明涉及新药化合物技术领域，具体涉及白藜芦醇与羧酸类非留体抗炎药酯化 产物的制备与应用。 技术背景
[0002] 非留体抗炎药（nonsteraidal anti-inflammatory drugs，NSAIDs)是一类具有解 热、镇痛、消炎疗效的药物，属于乙类非处方药物，目前广泛用于发热、疼痛、炎性疾病、风湿 性疾病及软组织和运动损伤的治疗。然而，长期大剂量的口服NSAIDs会给患者带来一系列 副作用，如胃肠道出血，肝肾损伤，心血管损害等。
[0003] 白藜芦醇广泛存在于种子植物中，如葡萄科的葡萄属，蛇葡萄属，豆科的落花生 属，决明属，槐属，百合科的藜芦属，姚金娘科的桉属，寥科的寥属等，其中多种为常见药用 植物，如藜芦、土茯苓、虎杖、决明、补骨脂等。人们日常食品，如葡萄、花生中也含有白藜芦 醇，随着对其深入研宄，发现白藜芦醇具有多种药理活性，如抑制花生四烯酸代谢过程中的 COX、LOX活性，抑制单胺氧化酶，蛋白酪氨酸酶，蛋白激酶C活性及具有抗凝血、抗氧化、抗 菌、抗炎免疫、抗癌、心血管保护和神经保护等作用。由于白藜芦醇的结构中存在3个酚羟 基，其稳定性较差，容易受到光和热等的影响而被破坏，在体内的活性偏低，吸收不完全，生 物利用度低，极大地限制了它的应用。
【发明内容】
[0004] 本发明的目的在于提供白藜芦醇与羧酸类非留体抗炎药酯化而成的化合物。
[0005] 本发明的另一个目的在于提供一种上述白藜芦醇以及和白藜芦醇衍生物与羧酸 类非留体抗炎药酯化的制备方法。
[0006] 本发明的另一个目的在于提供一种上述白藜芦醇与羧酸类非留体抗炎药酯化的 衍生物在口服或注射抗炎药物、皮肤用药物、功能化妆品等的应用。
[0007] 本发明上述目的是通过如下方案予以实现的：
[0008] 本发明涉及白藜芦醇与羧酸类非留体抗炎药酯化而成的系列化合物，其化学结构 如式⑴所示：
[0009]
[0010] RpiaPR3可同时或分别为式（1)-(13)式所示结构（以此举例，不限于此）其中 Rn馬和R 3可任一个或两个为H，可分为单取代，二取代，三取代。
[0011]
[0012] 本发明涉及的白藜芦醇与羧酸类非留体抗炎药酯化的制备方法。该方法包括如下 步骤：
[0013] 将白藜芦醇与羧酸类非留体抗炎药置于圆底烧瓶中，白藜芦醇与羧酸类非留体抗 炎药的摩尔比为I : 1或1 : 3,加入30mL二氯甲烷以及催化剂量的DMAP(N，N-4-二甲基 氨基吡啶，，再缓慢滴加含有EDCI (1-乙基-(3-二甲基氨基丙基）碳酰二亚胺盐酸盐）的 二氯甲烷溶液于室温（25~30°C )下搅拌反应1~4h，白藜芦醇与DMAP和EDCI的摩尔比 为1 : 0.1 : 1.5,将产物通过柱层析分离纯化。柱层析法分析纯化的洗脱剂为乙酸乙酯： 正己烷=1 : 10~1 : 2,旋干溶剂得到粗产品，用丙酮或乙醇重结晶，真空干燥得目标产 物。
[0014] 本发明涉及的白藜芦醇与羧酸类非留体抗炎药酯化所得衍生物及其抗炎作用经 过试验证实。
[0015] 本发明的白藜芦醇与羧酸类非留体抗炎药酯化所得衍生物，与药学和化妆品规范 可以接收的助剂组合下，制备为乳液、膏霜、水剂等。
[0016] 与现有技术相比，本发明具有如下有益效果：
[0017] 1.本发明的所提供的白藜芦醇与羧酸类非留体抗炎药酯化所得的衍生物具有良 好的抗炎作用，可形成新一代的抗炎药物的先导化合物。
[0018] 2.本发明所提供的白藜芦醇与羧酸类非留体抗炎药酯化所得的衍生物，可解决羧 酸类非留体抗炎药带来的部分副作用和吸收问题。
【具体实施方式】
[0019] 以下通过具体实施例对本发明做进一步说明，但具体实施例并不对本发明做任何 限定。
[0020] 实施例1 :化合物1的合成
[0021]
[0022] 将Immo 1的Η黎户脬与i bmmo i的_趣仲沧分直丁図肱紹M屮，力μ八bUmL二 氯甲烷以及催化剂量的DMAP(N，N-4-二甲基氨基吡啶）0. 1_〇1，再缓慢滴加含有4_〇1 EDCia-乙基-(3-二甲基氨基丙基）碳酰二亚胺盐酸盐）的二氯甲烷溶液于室温（25~ 30°C)下搅拌反应2h，将产物通过柱层析分离纯化。柱层析法分离纯化的洗脱剂为乙酸乙 酯：石油醚=1 : 10~1 : 2,旋干溶剂，真空干燥得化合物1产率为80%。
[0023] 化合物 1 :白色固体。1H NMR(400MHz，CDCl3) δ 7. 80 (s，6H)，7. 77-7. 78 (m， 3H)，7· 71-7. 70 (m，6H)，7· 63 (d，J = 7. 6Hz，2H)，7· 56-7. 55 (m，3H)，7· 49-7. 47 (m，6H)， 7· 43-7. 42(m，3H)，7· 32(d，J = I. 6Hz，1H)，7· 15-7. 07(m，5H)，6· 74(d，J = 15. 6Hz，1H)， 4. 01-3. 99 (m，1H)，3. 86-3. 83 (m，2H)，I. 68-1. 64 (m，9H) ·
[0024] 实施例2 :化合物2的合成
[0025]
[0026] 将Immol的白藜芦醇与3. 5mmol的二氟苯水杨酸置于圆底烧瓶中，加入50mL二 氯甲烷以及催化剂量的DMAP(N，N-4-二甲基氨基吡啶）0. 1_〇1，再缓慢滴加含有4_〇1 EDCia-乙基-(3-二甲基氨基丙基）碳酰二亚胺盐酸盐）的二氯甲烷溶液于室温（25~ 30°C)下搅拌反应2h，将产物通过柱层析分离纯化。柱层析法分离纯化的洗脱剂为乙酸乙 酯：石油醚=I : 10~1 : 2,旋干溶剂，真空干燥得化合物1产率为70%。
[0027] 化合 *2:1HMMR(400MHz，CDCl3)S 6.64-6.65(m，2H)，6.89-6.91(m，2H)， 7. 13-7. 19 (m，5H)，7. 26-7. 29 (m，5H)，7. 32-7. 37 (m，4H)，7. 40 (dd，J = 8. 4,1. 6Hz，1H)， 7. 48(d，J = I. 6Hz，2H)，7. 65(d，J = I. 6Hz，2H)，8. 06(m，2H)，8. 15(m，1H)，12. 05(s，3H).
[0028] 实施例3 :化合物3的合成
[0029]
[0030] 将lmmol的白藜芦醇与3. 5mmol的萘普生置于圆底烧瓶中，加入50mL二氯甲烷以 及0.1 mmol的DMAP(N，N-4-二甲基氨基吡啶），再缓慢滴加含有4mmol EDCia-乙基-(3-二 甲基氨基丙基）碳酰二亚胺盐酸盐）的二氯甲烷溶液，于室温（25~30°C)下搅拌反应4h， 将产物通过柱层析分离纯化。洗脱剂为乙酸乙酯：石油醚=1 : 10~1 : 2,旋干溶剂，真 空干燥得化合物，产率为75%。
[0031] 化合物 3 : 1H NMR (400MHz，CDCl3) δ 1.61 (m，3H)，1.68 (m，3H)，3.91 (S，9H)，4.24 (m， 1H)，4. 36 (m，2H)，6. 74 (m，1H)，7. 07 (m，2H)，7. 13-7. 18 (m，9H)，7. 32 (s，1H)，7. 44 (m，3H)， 7. 63 (m，2H)，7. 70 (m，6H)，7. 75 (m，3H) ·
[0032] 实施例4 :化合物4的合成
[0033]
[0034] 将lmmol的白藜芦醇与3. 5mmol的水杨酸置于圆底烧瓶中，加入50mL二氯甲烷以 及0.1 mmol的DMAP(N，N-4-二甲基氨基吡啶），再缓慢滴加含有4mmol EDCId-乙基-(3-二 甲基氨基丙基）碳酰二亚胺盐酸盐）的二氯甲烷溶液，于室温（25~30°C)下搅拌反应4h， 将产物通过柱层析分离纯化。洗脱剂为乙酸乙酯：石油醚=1 : 10~1 : 2,旋干溶剂，真 空干燥得化合物，产率为55%。
[0035] 化合物 4 :? NMR(400MHz，CDCl3) S6.91(m，4H)，6.98(m，4H)，7· 13-7. 19(m，5H)， 7. 32(m，1H)，7· 48(m，3H)，7· 65(m，2H)，8· 14(d，J = 8· 4Hz，3H)，10. 30(s，3H).
[0036] 实施例5 :化合物5的合成
[0037]
[0038] 将lmmol的白藜芦醇与3. 5mmol的甲灭酸置于圆底烧瓶中，加入50mL二氯甲烷以 及0.1 mmol的DMAP(N，N-4-二甲基氨基吡啶），再缓慢滴加含有4mmol EDCia-乙基-(3-二 甲基氨基丙基）碳酰二亚胺盐酸盐）的二氯甲烷溶液，于室温（25~30°C)下搅拌反应4h， 将产物通过柱层析分离纯化。洗脱剂为乙酸乙酯：石油醚=I : 10~I : 2,旋干溶剂，真 空干燥得化合物，产率为67%。
[0039] 化合物 5 :? NMR(400MHz，CDCl3) δ 2. 16(s，9H)，2. 32(s，9H)，6. 53-6. 58(m，6H)， 6. 81(dd，J = I. 6Hz 1H)，6· 97(m，3H)，7· 12-7. 17(m，11H)，7· 31-7. 33(m，4H)，7· 65(d，J = 8. 4Hz，2H)，7· 90 (d，J = 8. 4Hz，3H) ·
[0040] 实施例6 :化合物6的合成
[0041]
[0042] 将Immol的白藜芦醇与3. 5mmol的托灭酸置于圆底烧瓶中，加入50mL二氯甲烷以 及0.1 mmol的DMAP(N，N-4-二甲基氨基吡啶），再缓慢滴加含有4mmol EDCId-乙基-(3-二 甲基氨基丙基）碳酰二亚胺盐酸盐）的二氯甲烷溶液，于室温（25~30°C)下搅拌反应4h， 将产物通过柱层析分离纯化。洗脱剂为乙酸乙酯：石油醚=1 : 10~1 : 2,旋干溶剂，真 空干燥得化合物，产率为59%。
[0043] 化合物 6 :? NMR(400MHz，CDCl3) δ 2. 26(s，9H)，6. 53-6. 59(m，6H)，6. 71(dd，J = I. 6Hz，1H)，6· 96(m，3H)，7· 14-7. 17(m，11H)，7· 30-7. 35(m，4H)，7· 69(d，J = 8. 4Hz，2H)， 7. 93(d，J = 8. 4Hz，3H).
[0044] 实施例7 :化合物7的合成
[0045]
[0046] 将Immol的白藜芦醇与3. 5mmol的氟灭酸置于圆底烧瓶中，加入50mL二氯甲烧以 及0.1 mmol的DMAP(N，N-4-二甲基氨基吡啶），再缓慢滴加含有4mmol EDCId-乙基-(3-二 甲基氨基丙基）碳酰二亚胺 盐酸盐）的二氯甲烷溶液，于室温（25~30°C)下搅拌反应4h， 将产物通过柱层析分离纯化。洗脱剂为乙酸乙酯：石油醚=1 : 10~1 : 2,旋干溶剂，真 空干燥得化合物，产率为62%。
[0047] 化合物 7 :? NMR(400MHz，CDCl3) S6.81(dd，J = 1.6Hz，lH)，6.88(m，3H)， 7· 12-7. 17 (m，6H)，7· 21-7. 27 (m，6H)，7· 29-7. 32 (m，7H)，7· 36 (m，3H)，7· 65 (dd，J = 8· 0， I. 6Hz，2Η)，7· 90 (dd，J = 8· 4,1. 6Hz，2Η).
[0048] 实施例8 :化合物8的合成
[0049]
[0050]
[0051] 将Immol的白藜芦醇与3. 5mmol的双氯芬酸置于圆底烧瓶中，加入50mL二氯甲 烷以及0.1 mmol的DMAP(N，N-4-二甲基氨基吡啶），再缓慢滴加含有4mmol EDCia-乙 基-(3-二甲基氨基丙基）碳酰二亚胺盐酸盐）的二氯甲烷溶液，于室温（25~30°C)下搅 拌反应4h，将产物通过柱层析分离纯化。洗脱剂为乙酸乙酯：石油醚=1 : 10~1 : 2， 旋干溶剂，真空干燥得化合物，产率为77%。
[0052] 化合物 8 :? NMR(400MHz，CDCl3) δ 6. 83(dd，J = I. 6Hz，1H)，6. 98(m，3H)， 7· 14-7. 17 (m，4H)，7· 24-7. 27 (m，6H)，7· 29-7. 31 (m，7H)，7· 47 (m，3H)，7· 55 (dd，J = 8· 0， I. 6Hz，2H)，7· 97 (dd，J = 8· 4,1. 6Hz，2H).
[0053] 实施例9 :化合物9的合成
[0054]
[0055] 将Immol的白藜芦醇与3. 5mmol的Π 引噪美辛置于圆底烧瓶中，加入50mL二氯甲 烷以及0.1 mmol的DMAP(N，N-4-二甲基氨基吡啶），再缓慢滴加含有4mmol EDCId-乙 基-(3-二甲基氨基丙基）碳酰二亚胺盐酸盐）的二氯甲烷溶液，于室温（25~30°C)下搅 拌反应4h，将产物通过柱层析分离纯化。洗脱剂为乙酸乙酯：石油醚=1 : 10~1 : 2， 旋干溶剂，真空干燥得化合物，产率为77%。
[0056] 化合物 9 :? NMR(400MHz，CDCl3) δ 2. 34(s，9H)，3. 85(s，9H)，4· 06-4. 08(m，6H)， 6.79-6.81(m，4H)，6.88(dd，J = 1.6Hz，3H)，7.07-7.09(m，3H)，7. 15(dd，J = 8·0，1·6Ηζ， 2H)，7. 32 (m，1H)，7. 56-7. 57 (m，6H)，7. 67-7. 69 (m，2H)，7. 87-7. 88 (m，3H) ·
[0057] 实施例10 :化合物10的合成
[0058]
[0059] 将Immol的白藜芦醇与3. 5mmol的乙酰水杨酸置于圆底烧瓶中，加入50mL二氯 甲烷以及0.1 mmol的DMAP(N，N-4-二甲基氨基吡啶），再缓慢滴加含有4mmol EDCI (1-乙 基-(3-二甲基氨基丙基）碳酰二亚胺盐酸盐）的二氯甲烷溶液，于室温（25~30°C)下搅 拌反应4h，将产物通过柱层析分离纯化。洗脱剂为乙酸乙酯：石油醚=1 : 10~1 : 2， 旋干溶剂，真空干燥得化合物，产率为85%。
[0060] 化合物 4 :? (400MHz，CDCl3) δ 2.31 (s，9H)，6.87 (m，4H)，6.91 (m，4H)， 7. 15-7. 19(m，5H)，7· 36(m，1H)，7· 48(m，3H)，7· 65(m，2H)，8· 13(d，J = 8. 4Hz，3H).
[0061] 实施例11 :化合物11的合成
[0062]
[0063] 将lmmol的白藜芦醇与3. 5mmol的布洛芬置于圆底烧瓶中，加入50mL二氯甲烧以 及催化剂量的DMAP(N，N-4-二甲基氨基吡啶）0. lmmol，再缓慢滴加含有4mmol EDCI (1-乙 基-(3-二甲基氨基丙基）碳酰二亚胺盐酸盐）的二氯甲烷溶液于室温（25~30°C )下搅 拌反应2h，将产物通过柱层析分离纯化。柱层析法分离纯化的洗脱剂为乙酸乙酯：石油醚 =1 : 10~1 : 2,旋干溶剂，真空干燥得化合物1产率为91 %。
[0064] 化合物 1 :白色固体。1H NMR(400MHz，CDCl3) δ 〇· 88(m，18H)，I. 66(m，9H)， I. 86 (m，3H)，2· 46-2. 47 (m，6H)，3· 98-4. 02 (m，3H)，6· 74-6. 77 (m，1H)，7· 03-7. 07 (m，2H)， 7. 10-7. 13(m，6H)，7· 13(dd，J = 8. 4,1. 6Hz，2H)，7· 01-7. 03(m，8H)，7· 63-7. 65(m，2H).
[0065] 实施例12 :化合物12的合成
[0066]
[0067] 将I. 2mmol的白藜芦醇与Immol的酮基布洛芬置于圆底烧瓶中，加入50mL二氯 甲烷以及催化剂量的DMAP(N，N-4-二甲基氨基吡啶）0. 1_〇1，再缓慢滴加含有I. 5_〇1 EDCia-乙基-(3-二甲基氨基丙基）碳酰二亚胺盐酸盐）的二氯甲烷溶液于室温（25~ 30°C)下搅拌反应2h，将产物通过柱层析分离纯化。柱层析法分离纯化的洗脱剂为乙酸乙 酯：石油醚=I : 10~1 : 2,旋干溶剂，真空干燥得化合物1产率为65%。
[0068] 化合物 12 :白色固体。1H NMR(400MHz，CDCl3) δ 8. 76 (s，2H)，7. 80 (s，2H)，7. 78 (m， 1H)，7. 72-7. 70 (m，2H)，7. 63 (d，J = 7. 6Hz，2H)，7. 55 (m，1H)，7. 48 (m，2H)，7. 44 (m，1H)， 7. 13(d，J = 1.6Hz，lH)，7.07(m，2H)，6.91(m，lH)，6.52(d，J = 15.6Hz，lH)，6.23(m，lH)， 4. 00 (m, 1H), I. 68-1. 64(m,3H).
[0069] 实施例13 :化合物13的合成
[0070]
[0071] 将I. 2mmol的白藜芦醇与lmmol的二氟苯水杨酸置于圆底烧瓶中，加入50mL二 氯甲烷以及催化剂量的DMAP(N，N-4-二甲基氨基吡啶）0. 1_〇1，再缓慢滴加含有I. 5_〇1 EDCia-乙基-(3-二甲基氨基丙基）碳酰二亚胺盐酸盐）的二氯甲烷溶液于室温（25~ 30°C)下搅拌反应2h，将产物通过柱层析分离纯化。柱层析法分离纯化的洗脱剂为乙酸乙 酯：石油醚=1 : 10~1 : 2,旋干溶剂，真空干燥得化合物1产率为61 %。
[0072] 化合物 13 :? NMR(400MHz，CDCl3) δ 9. 86(s，3H)，7. 65(m，2H)，7. 48(m，1H)， 7· 34 (m，1H)，7· 26 (m，2H)，7· 19 (m，2H)，7· 13 (m，1H)，6· 91 (m，1H)，6· 64 (m，1H)，6· 52 (m，2H)， 6. 23 (m，1Η)
[0073] 实施例14 :化合物14的合成
[0074]
[0075] 将I. 2mmol的白藜芦醇与Immol的萘普生置于圆底烧瓶中，加入50mL二氯甲烷 以及0.1 mmol的DMAP(N，N-4-二甲基氨基吡啶），再缓慢滴加含有1.5mmol EDCId-乙 基-(3-二甲基氨基丙基）碳酰二亚胺盐酸盐）的二氯甲烷溶液，于室温（25~30°C)下搅 拌反应4h，将产物通过柱层析分离纯化。洗脱剂为乙酸乙酯：石油醚=1 : 10~1 : 2， 旋干溶剂，真空干燥得化合物，产率为66%。
[0076] 化合物 14 :? NMR(400MHz，CDCl3) δ 1.61 (m，3H)，3.91 (S，3H)，4.24 (m，lH)， 6. 23 (m，1H)，6. 52 (m，2H)，6. 91 (m，1H)，7. 07 (m，2H)，7. 13-7. 18 (m，3H)，7. 44 (m，1H)， 7. 63 (m，2H)，7. 70 (m，2H)，7. 75 (m，1H)，8. 76 (s，2H)
[0077] 实施例15 :化合物15的合成
[0078]
[0079] 将I. 2mmol的白藜芦醇与lmmol的水杨酸置于圆底烧瓶中，加入50mL二氯甲烷 以及0.1 mmol的DMAP(N，N-4-二甲基氨基吡啶），再缓慢滴加含有1.5mmol EDCia-乙 基-(3-二甲基氨基丙基）碳酰二亚胺盐酸盐）的二氯甲烷溶液，于室温（25~30°C)下搅 拌反应4h，将产物通过柱层析分离纯化。洗脱剂为乙酸乙酯：石油醚=1 : 10~1 : 2， 旋干溶剂，真空干燥得化合物，产率为51 %。
[0080] 化合物 15 :? NMR(400MHz，CDCl3) δ 6. 23(m，1H)，6. 52(m，2H)，6· 91 (m，2H)， 6. 98(m，1H)，7· 13-7. 19(m，2H)，7· 48(m，1H)，7· 65(m，2H)，8· 14(d，J = 8. 4Hz，1H)，9· 27(s， 3Η)
[0081] 实施例16 :化合物16的合成
[0082]
[0083] 将I. 2mmol的白藜芦醇与Immol的甲灭酸置于圆底烧瓶中，加入50mL二氯甲烷 以及0.1 mmol的DMAP(N，N-4-二甲基氨基吡啶），再缓慢滴加含有1.5mmol EDCId-乙 基-(3-二甲基氨基丙基）碳酰二亚胺盐酸盐）的二氯甲烷溶液，于室温（25~30°C)下搅 拌反应4h，将产物通过柱层析分离纯化。洗脱剂为乙酸乙酯：石油醚=1 : 10~1 : 2， 旋干溶剂，真空干燥得化合物，产率为57%。
[0084] 化合物 16 :? NMR(400MHz，CDCl3) δ 2. 16(s，3H)，2. 32(s，3H)，6. 23(m，1H)， 6· 52-6. 58 (m，3H)，6· 91 (dd，J = I. 6Hz 1H)，6· 97 (m，1H)，7· 13-7. 17 (m，5H)，7· 31 (m，1H)， 7. 65(d，J = 8· 4Hz，2H)，7· 90(m，1H)，8· 94(s，J = 8· 4Hz，3H).
[0085] 实施例17 :化合物17的合成
[0086]
[0087] 将I. 2mmol的白藜芦醇与Immol的托灭酸置于圆底烧瓶中，加入50mL二氯甲烷 以及0.1 mmol的DMAP(N，N-4-二甲基氨基吡啶），再缓慢滴加含有 1.5mmol EDCia-乙 基-(3-二甲基氨基丙基）碳酰二亚胺盐酸盐）的二氯甲烷溶液，于室温（25~30°C)下搅 拌反应4h，将产物通过柱层析分离纯化。洗脱剂为乙酸乙酯：石油醚=1 : 10~1 : 2， 旋干溶剂，真空干燥得化合物，产率为55%。
[0088] 化合物 17 :? NMR(400MHz，CDCl3) δ 2. 26(s，3H)，6. 23(m，1H)，6. 52(m，2H)， 6· 70 (m，1H)，6· 88 (dd，J = I. 6Hz，1H)，6· 91 (m，1H)，7· 09 (m，1H)，7· 13-7. 17 (m，5H)， 7.31(m，lH)，7.65(d，J = 8.4Hz，2H)，7.90(d，J = 8.4Hz，lH)，9.03(s，3H)
[0089] 实施例18 :化合物18的合成
[0090]
[0091] 将I. 2mmol的白藜芦醇与Immol的氟灭酸置于圆底烧瓶中，加入50mL二氯甲烷 以及0.1 mmol的DMAP(N，N-4-二甲基氨基吡啶），再缓慢滴加含有1.5mmol EDCId-乙 基-(3-二甲基氨基丙基）碳酰二亚胺盐酸盐）的二氯甲烷溶液，于室温（25~30°C)下搅 拌反应4h，将产物通过柱层析分离纯化。洗脱剂为乙酸乙酯：石油醚=1 : 10~1 : 2， 旋干溶剂，真空干燥得化合物，产率为57%。
[0092] 化合物 18 :? NMR(400MHz，CDCl3) δ 6. 23(m，1H)，6. 52(dd，J = I. 6Hz，2H)， 6· 88 (m，1H)，6· 91 (m，1H)，7· 13-7. 27 (m，4H)，7· 21-7. 27 (m，2H)，7· 29-7. 32 (m，2H)，7· 36 (m， 1H)，7· 65(dd，J = 8· 0,1. 6Hz，2H)，7· 90(dd，J = 8· 4,1. 6Hz，1H)，9· 02(s，3H)
[0093] 实施例19 :化合物19的合成
[0094]
[0095] 将I. 2mmol的白藜芦醇与Immol的双氯芬酸置于圆底烧瓶中，加入50mL二氯甲 烷以及0.1 mmol的DMAP(N，N-4-二甲基氨基吡啶），再缓慢滴加含有I. 5mmol EDCI (1-乙 基-(3-二甲基氨基丙基）碳酰二亚胺盐酸盐）的二氯甲烷溶液，于室温（25~30°C)下搅 拌反应4h，将产物通过柱层析分离纯化。洗脱剂为乙酸乙酯：石油醚=1 : 10~1 : 2， 旋干溶剂，真空干燥得化合物，产率为65%。
[0096] 化合物 8 :? NMR(400MHz，CDC13) δ 6. 23(m，1H)，6. 52(m，2H)，6. 74(dd，J = I. 6Hz， 1H)，6· 91 (m，1H)，6· 98(m，3H)，7· 13-7. 17(m，4H)，7· 34(m，1H)，7· 54(dd，J = 8· 0,1. 6Hz， 1H)，7· 65(m，2H)，7· 90(dd，J = 8· 4,1. 6Hz，1H)，8· 96(m，3H)
[0097] 实施例20 :化合物20的合成
[0098]
[0099] 将I. 2mmol的白藜芦醇与Immol的Π 引噪美辛置于圆底烧瓶中，加入50mL二氯甲 烷以及0.1 mmol的DMAP(N，N-4-二甲基氨基吡啶），再缓慢滴加含有I. 5mmol EDCI (1-乙 基-(3-二甲基氨基丙基）碳酰二亚胺盐酸盐）的二氯甲烷溶液，于室温（25~30°C)下搅 拌反应4h，将产物通过柱层析分离纯化。洗脱剂为乙酸乙酯：石油醚=1 : 10~1 : 2， 旋干溶剂，真空干燥得化合物，产率为57%。
[0100] 化合物 20 :? NMR(400MHz，CDCl3) δ 2. 34(s，3H)，3. 85(s，3H)，4. 06(m，2H)， 6. 23 (m，1H)，6. 52 (m，2H)，6. 81 (m，1H)，6. 88 (dd，J = I. 6Hz，1H)，6. 91 (m，1H)，7. 09 (m，2H)， 7. 13(dd，J = 8. 0,1. 6Hz，1H)，7. 45(m，2H)，7. 56(m，2H)，7. 67(m，2H)，7. 87(m，1H)，8. 76(s， 2H)
[0101] 实施例21 :化合物21的合成
[0102]
[0103] 将I. 2mmol的白藜芦醇与lmmol的乙酰水杨酸置于圆底烧瓶中，加入50mL二氯甲 烷以及0.1 mmol的DMAP(N，N-4-二甲基氨基吡啶），再缓慢滴加含有I. 5mmol EDCI (1-乙 基-(3-二甲基氨基丙基）碳酰二亚胺盐酸盐）的二氯甲烷溶液，于室温（25~30°C)下搅 拌反应4h，将产物通过柱层析分离纯化。洗脱剂为乙酸乙酯：石油醚=1 : 10~1 : 2， 旋干溶剂，真空干燥得化合物，产率为77%。
[0104] 化合物 4 : 1H NMR (400MHz，CDCl3) δ 2. 30 (s，3H)，6. 23 (m，1H)，6. 52 (m，2H)，6. 91 (m， 1H)，7. 13-7. 18 (m，3H)，7. 29 (m，1H)，7. 48 (m，1H)，7. 65-7. 67 (m，3H)，8. 22 (d，J = 8. 4Hz， 1H)，8. 76(s，2H)
[0105] 实施例22 :化合物22的合成
[0106]
[0107] 将I. 2mmol的曰黎户脬与Immol的布
洛分置卞圆胝焼瓶甲，刀P入50mL二氯甲 烷以及催化剂量的DMAP(N，N-4-二甲基氨基吡啶）0. 1_〇1，再缓慢滴加含有1.5_〇1 EDCia-乙基-(3-二甲基氨基丙基）碳酰二亚胺盐酸盐）的二氯甲烷溶液于室温（25~ 30°C)下搅拌反应2h，将产物通过柱层析分离纯化。柱层析法分离纯化的洗脱剂为乙酸乙 酯：石油醚=I : 10~1 : 2,旋干溶剂，真空干燥得化合物1产率为83%。
[0108] 化合物 1 :白色固体。1H NMR(400MHz，CDCl3) δ 〇· 88(m，6H)，I. 66(m，3H)， I. 86 (m，1H)，2· 46 (m，2H)，3· 98 (m，1H)，6· 23 (m，1H)，6· 52 (m，2H)，6· 91 (m，1H)，7· 07 (m，2H)， 7. 01-7. 03 (m，3H)，7. 20 (m，2H)，7. 63 (m，2H)，8. 76 (s，2H)
[0109] 实施例23 :白藜芦醇衍生物对小鼠炎症模型的作用
[0110] 实验材料
[0111] SPF级昆明小鼠，雌性，体重约18~22g，由中山大学实验动物中心提供（合格证 号：SCXK/20130002)。打孔器（直径6mm)，自行购买。
[0112] 实验方法
[0113] 取雌性昆明小鼠，随机分为空白对照组、佛波酯（TPA)致炎组、药物组，每组3只。 耳朵涂抹给药，IOmin后各组小鼠左、右两耳的正、反两面均涂抹等量的TPA 2. 5 μ g致炎， 6小时后脱颈椎处死小鼠，用直径6_打孔器冲下左右耳同一部位的圆片，于分析天平上称 重，每鼠两耳与空白组两耳片重量差值为炎症肿胀度。
[0114] 抑制率按以下公式计算：(TPA组耳肿均重-各实验组耳肿均重）/TPA组耳肿均 重 X100%〇
[0115] 实验结果
[0116] 对TPA致小鼠耳廓肿胀的影响
[0117] 为了考察白藜芦醇类衍生物浓度对小鼠耳廓肿胀抑制效果的影响，按照上述的动 物模型分别给小鼠耳朵涂抹了不同的药物。通过记录小鼠耳廓的重量衡量不同白藜芦醇类 衍生物对小鼠耳廓肿胀抑制的效果。
[0118] 表1白藜芦醇衍生物对TPA致小鼠耳廓肿胀的影响
[0119]
[0120]
[0121] 如表1所示，单独的母体药物0. 6 μΜ白藜芦醇的抑制率为14. 5%，所有白藜芦醇 衍生物的抑制率均好于母体药物白藜芦醇。而且在这些化合物中，化合物1对TPA诱导致 炎的小鼠耳廓肿胀具有明显的抑制作用，其抑制率达到83. 6%。化合物1由1当量的白藜 芦醇与3当量的酮基布洛芬反应得到，0. 6 μΜ白藜芦醇与1. 8 μΜ酮基布洛芬混合给药组的 抑制率为17. 8%，这表明化合物1的抗炎活性显著好于母体药物白藜芦醇与酮基布洛芬。
[0122] 通过上述实施例证明，根据本发明所提供的非留体抗炎药的厚朴酚酯衍生物能够 起到显著的消炎作用。以上所述的，仅为本发明的较佳实施例，并非用以限定本发明的范 围，本发明的上述实施例还可以做出各种变化。即凡是依据本发明申请的权利要求书及说 明书内容所作的简单、等效变化与修饰，皆落入本发明专利的权利要求保护范围。本发明未 详尽描述的均为常规技术内容。
【主权项】
1. 本发明涉及白藜芦醇与羧酸类非留体抗炎药酯化而成的系列化合物，其化学结构如 式⑴所示：RpRjPR3可同时或分别为式（1)-(13)式所示结构（以此举例，不限于此）其中RpR2和R3可任一个或两个为H，可以分为单取代，二取代，三取代。2. -种权利要求1所述的化合物（I)的制备方，该方法包括如下步骤：将白藜芦醇与 羧酸类非留体抗炎药置于圆底烧瓶中，白藜芦醇与羧酸类非留体抗炎药的摩尔比为1 : 1 或1 : 3,加入30mL二氯甲烷以及催化剂量的DMAP(N，N-4-二甲基氨基吡啶，再缓慢滴加含 有EDCI (1-乙基-(3-二甲基氨基丙基）碳酰二亚胺盐酸盐）的二氯甲烷溶液于室温（25~ 30°C)下搅拌反应1~4h，白藜芦醇与DMAP和EDCI的摩尔比为1 : 0.1 : 1.5,将产物通 过柱层析分离纯化，柱层析法分析纯化的洗脱剂为乙酸乙酯：正己烷=1 : 10~1 : 2,旋 干溶剂得到粗产品，用丙酮或乙醇重结晶，真空干燥得目标产物。 反应式如下：3.权利要求1所述化合物（I)作为新一代非留体抗炎药物先导化合物以及其在抗炎药 物及功能化妆品等方面的应用。
【专利摘要】本发明公开白藜芦醇与羧酸类非甾体抗炎药酯化而成的系列衍生物及其制备方法，该衍生物的化学式如式(I)所示。本发明涉及的式(I)衍生物在抗炎药物、皮肤用药及功能化妆品等方面的应用。
【IPC分类】C07C69/738, C07C69/86, A61P29/00, C07C227/08, C07C229/58, C07C69/84, C07D209/18, C07C69/612, C07C69/94, C07C67/08, C07C69/734
【公开号】CN104892420
【申请号】CN201510152874
【发明人】杜志云, 胡明卿, 赵登高, 马燕燕, 张焜, 彭伟, 周爱玉, 张玉, 月圆
【申请人】广东工业大学
【公开日】2015年9月9日
【申请日】2015年3月27日
【技术领域】
[0001] 本发明涉及新药化合物技术领域，具体涉及白藜芦醇与羧酸类非留体抗炎药酯化 产物的制备与应用。 技术背景
[0002] 非留体抗炎药（nonsteraidal anti-inflammatory drugs，NSAIDs)是一类具有解 热、镇痛、消炎疗效的药物，属于乙类非处方药物，目前广泛用于发热、疼痛、炎性疾病、风湿 性疾病及软组织和运动损伤的治疗。然而，长期大剂量的口服NSAIDs会给患者带来一系列 副作用，如胃肠道出血，肝肾损伤，心血管损害等。
[0003] 白藜芦醇广泛存在于种子植物中，如葡萄科的葡萄属，蛇葡萄属，豆科的落花生 属，决明属，槐属，百合科的藜芦属，姚金娘科的桉属，寥科的寥属等，其中多种为常见药用 植物，如藜芦、土茯苓、虎杖、决明、补骨脂等。人们日常食品，如葡萄、花生中也含有白藜芦 醇，随着对其深入研宄，发现白藜芦醇具有多种药理活性，如抑制花生四烯酸代谢过程中的 COX、LOX活性，抑制单胺氧化酶，蛋白酪氨酸酶，蛋白激酶C活性及具有抗凝血、抗氧化、抗 菌、抗炎免疫、抗癌、心血管保护和神经保护等作用。由于白藜芦醇的结构中存在3个酚羟 基，其稳定性较差，容易受到光和热等的影响而被破坏，在体内的活性偏低，吸收不完全，生 物利用度低，极大地限制了它的应用。
【发明内容】
[0004] 本发明的目的在于提供白藜芦醇与羧酸类非留体抗炎药酯化而成的化合物。
[0005] 本发明的另一个目的在于提供一种上述白藜芦醇以及和白藜芦醇衍生物与羧酸 类非留体抗炎药酯化的制备方法。
[0006] 本发明的另一个目的在于提供一种上述白藜芦醇与羧酸类非留体抗炎药酯化的 衍生物在口服或注射抗炎药物、皮肤用药物、功能化妆品等的应用。
[0007] 本发明上述目的是通过如下方案予以实现的：
[0008] 本发明涉及白藜芦醇与羧酸类非留体抗炎药酯化而成的系列化合物，其化学结构 如式⑴所示：
[0009]
[0010] RpiaPR3可同时或分别为式（1)-(13)式所示结构（以此举例，不限于此）其中 Rn馬和R 3可任一个或两个为H，可分为单取代，二取代，三取代。
[0011]
[0012] 本发明涉及的白藜芦醇与羧酸类非留体抗炎药酯化的制备方法。该方法包括如下 步骤：
[0013] 将白藜芦醇与羧酸类非留体抗炎药置于圆底烧瓶中，白藜芦醇与羧酸类非留体抗 炎药的摩尔比为I : 1或1 : 3,加入30mL二氯甲烷以及催化剂量的DMAP(N，N-4-二甲基 氨基吡啶，，再缓慢滴加含有EDCI (1-乙基-(3-二甲基氨基丙基）碳酰二亚胺盐酸盐）的 二氯甲烷溶液于室温（25~30°C )下搅拌反应1~4h，白藜芦醇与DMAP和EDCI的摩尔比 为1 : 0.1 : 1.5,将产物通过柱层析分离纯化。柱层析法分析纯化的洗脱剂为乙酸乙酯： 正己烷=1 : 10~1 : 2,旋干溶剂得到粗产品，用丙酮或乙醇重结晶，真空干燥得目标产 物。
[0014] 本发明涉及的白藜芦醇与羧酸类非留体抗炎药酯化所得衍生物及其抗炎作用经 过试验证实。
[0015] 本发明的白藜芦醇与羧酸类非留体抗炎药酯化所得衍生物，与药学和化妆品规范 可以接收的助剂组合下，制备为乳液、膏霜、水剂等。
[0016] 与现有技术相比，本发明具有如下有益效果：
[0017] 1.本发明的所提供的白藜芦醇与羧酸类非留体抗炎药酯化所得的衍生物具有良 好的抗炎作用，可形成新一代的抗炎药物的先导化合物。
[0018] 2.本发明所提供的白藜芦醇与羧酸类非留体抗炎药酯化所得的衍生物，可解决羧 酸类非留体抗炎药带来的部分副作用和吸收问题。
【具体实施方式】
[0019] 以下通过具体实施例对本发明做进一步说明，但具体实施例并不对本发明做任何 限定。
[0020] 实施例1 :化合物1的合成
[0021]
[0022] 将Immo 1的Η黎户脬与i bmmo i的_趣仲沧分直丁図肱紹M屮，力μ八bUmL二 氯甲烷以及催化剂量的DMAP(N，N-4-二甲基氨基吡啶）0. 1_〇1，再缓慢滴加含有4_〇1 EDCia-乙基-(3-二甲基氨基丙基）碳酰二亚胺盐酸盐）的二氯甲烷溶液于室温（25~ 30°C)下搅拌反应2h，将产物通过柱层析分离纯化。柱层析法分离纯化的洗脱剂为乙酸乙 酯：石油醚=1 : 10~1 : 2,旋干溶剂，真空干燥得化合物1产率为80%。
[0023] 化合物 1 :白色固体。1H NMR(400MHz，CDCl3) δ 7. 80 (s，6H)，7. 77-7. 78 (m， 3H)，7· 71-7. 70 (m，6H)，7· 63 (d，J = 7. 6Hz，2H)，7· 56-7. 55 (m，3H)，7· 49-7. 47 (m，6H)， 7· 43-7. 42(m，3H)，7· 32(d，J = I. 6Hz，1H)，7· 15-7. 07(m，5H)，6· 74(d，J = 15. 6Hz，1H)， 4. 01-3. 99 (m，1H)，3. 86-3. 83 (m，2H)，I. 68-1. 64 (m，9H) ·
[0024] 实施例2 :化合物2的合成
[0025]
[0026] 将Immol的白藜芦醇与3. 5mmol的二氟苯水杨酸置于圆底烧瓶中，加入50mL二 氯甲烷以及催化剂量的DMAP(N，N-4-二甲基氨基吡啶）0. 1_〇1，再缓慢滴加含有4_〇1 EDCia-乙基-(3-二甲基氨基丙基）碳酰二亚胺盐酸盐）的二氯甲烷溶液于室温（25~ 30°C)下搅拌反应2h，将产物通过柱层析分离纯化。柱层析法分离纯化的洗脱剂为乙酸乙 酯：石油醚=I : 10~1 : 2,旋干溶剂，真空干燥得化合物1产率为70%。
[0027] 化合 *2:1HMMR(400MHz，CDCl3)S 6.64-6.65(m，2H)，6.89-6.91(m，2H)， 7. 13-7. 19 (m，5H)，7. 26-7. 29 (m，5H)，7. 32-7. 37 (m，4H)，7. 40 (dd，J = 8. 4,1. 6Hz，1H)， 7. 48(d，J = I. 6Hz，2H)，7. 65(d，J = I. 6Hz，2H)，8. 06(m，2H)，8. 15(m，1H)，12. 05(s，3H).
[0028] 实施例3 :化合物3的合成
[0029]
[0030] 将lmmol的白藜芦醇与3. 5mmol的萘普生置于圆底烧瓶中，加入50mL二氯甲烷以 及0.1 mmol的DMAP(N，N-4-二甲基氨基吡啶），再缓慢滴加含有4mmol EDCia-乙基-(3-二 甲基氨基丙基）碳酰二亚胺盐酸盐）的二氯甲烷溶液，于室温（25~30°C)下搅拌反应4h， 将产物通过柱层析分离纯化。洗脱剂为乙酸乙酯：石油醚=1 : 10~1 : 2,旋干溶剂，真 空干燥得化合物，产率为75%。
[0031] 化合物 3 : 1H NMR (400MHz，CDCl3) δ 1.61 (m，3H)，1.68 (m，3H)，3.91 (S，9H)，4.24 (m， 1H)，4. 36 (m，2H)，6. 74 (m，1H)，7. 07 (m，2H)，7. 13-7. 18 (m，9H)，7. 32 (s，1H)，7. 44 (m，3H)， 7. 63 (m，2H)，7. 70 (m，6H)，7. 75 (m，3H) ·
[0032] 实施例4 :化合物4的合成
[0033]
[0034] 将lmmol的白藜芦醇与3. 5mmol的水杨酸置于圆底烧瓶中，加入50mL二氯甲烷以 及0.1 mmol的DMAP(N，N-4-二甲基氨基吡啶），再缓慢滴加含有4mmol EDCId-乙基-(3-二 甲基氨基丙基）碳酰二亚胺盐酸盐）的二氯甲烷溶液，于室温（25~30°C)下搅拌反应4h， 将产物通过柱层析分离纯化。洗脱剂为乙酸乙酯：石油醚=1 : 10~1 : 2,旋干溶剂，真 空干燥得化合物，产率为55%。
[0035] 化合物 4 :? NMR(400MHz，CDCl3) S6.91(m，4H)，6.98(m，4H)，7· 13-7. 19(m，5H)， 7. 32(m，1H)，7· 48(m，3H)，7· 65(m，2H)，8· 14(d，J = 8· 4Hz，3H)，10. 30(s，3H).
[0036] 实施例5 :化合物5的合成
[0037]
[0038] 将lmmol的白藜芦醇与3. 5mmol的甲灭酸置于圆底烧瓶中，加入50mL二氯甲烷以 及0.1 mmol的DMAP(N，N-4-二甲基氨基吡啶），再缓慢滴加含有4mmol EDCia-乙基-(3-二 甲基氨基丙基）碳酰二亚胺盐酸盐）的二氯甲烷溶液，于室温（25~30°C)下搅拌反应4h， 将产物通过柱层析分离纯化。洗脱剂为乙酸乙酯：石油醚=I : 10~I : 2,旋干溶剂，真 空干燥得化合物，产率为67%。
[0039] 化合物 5 :? NMR(400MHz，CDCl3) δ 2. 16(s，9H)，2. 32(s，9H)，6. 53-6. 58(m，6H)， 6. 81(dd，J = I. 6Hz 1H)，6· 97(m，3H)，7· 12-7. 17(m，11H)，7· 31-7. 33(m，4H)，7· 65(d，J = 8. 4Hz，2H)，7· 90 (d，J = 8. 4Hz，3H) ·
[0040] 实施例6 :化合物6的合成
[0041]
[0042] 将Immol的白藜芦醇与3. 5mmol的托灭酸置于圆底烧瓶中，加入50mL二氯甲烷以 及0.1 mmol的DMAP(N，N-4-二甲基氨基吡啶），再缓慢滴加含有4mmol EDCId-乙基-(3-二 甲基氨基丙基）碳酰二亚胺盐酸盐）的二氯甲烷溶液，于室温（25~30°C)下搅拌反应4h， 将产物通过柱层析分离纯化。洗脱剂为乙酸乙酯：石油醚=1 : 10~1 : 2,旋干溶剂，真 空干燥得化合物，产率为59%。
[0043] 化合物 6 :? NMR(400MHz，CDCl3) δ 2. 26(s，9H)，6. 53-6. 59(m，6H)，6. 71(dd，J = I. 6Hz，1H)，6· 96(m，3H)，7· 14-7. 17(m，11H)，7· 30-7. 35(m，4H)，7· 69(d，J = 8. 4Hz，2H)， 7. 93(d，J = 8. 4Hz，3H).
[0044] 实施例7 :化合物7的合成
[0045]
[0046] 将Immol的白藜芦醇与3. 5mmol的氟灭酸置于圆底烧瓶中，加入50mL二氯甲烧以 及0.1 mmol的DMAP(N，N-4-二甲基氨基吡啶），再缓慢滴加含有4mmol EDCId-乙基-(3-二 甲基氨基丙基）碳酰二亚胺 盐酸盐）的二氯甲烷溶液，于室温（25~30°C)下搅拌反应4h， 将产物通过柱层析分离纯化。洗脱剂为乙酸乙酯：石油醚=1 : 10~1 : 2,旋干溶剂，真 空干燥得化合物，产率为62%。
[0047] 化合物 7 :? NMR(400MHz，CDCl3) S6.81(dd，J = 1.6Hz，lH)，6.88(m，3H)， 7· 12-7. 17 (m，6H)，7· 21-7. 27 (m，6H)，7· 29-7. 32 (m，7H)，7· 36 (m，3H)，7· 65 (dd，J = 8· 0， I. 6Hz，2Η)，7· 90 (dd，J = 8· 4,1. 6Hz，2Η).
[0048] 实施例8 :化合物8的合成
[0049]
[0050]
[0051] 将Immol的白藜芦醇与3. 5mmol的双氯芬酸置于圆底烧瓶中，加入50mL二氯甲 烷以及0.1 mmol的DMAP(N，N-4-二甲基氨基吡啶），再缓慢滴加含有4mmol EDCia-乙 基-(3-二甲基氨基丙基）碳酰二亚胺盐酸盐）的二氯甲烷溶液，于室温（25~30°C)下搅 拌反应4h，将产物通过柱层析分离纯化。洗脱剂为乙酸乙酯：石油醚=1 : 10~1 : 2， 旋干溶剂，真空干燥得化合物，产率为77%。
[0052] 化合物 8 :? NMR(400MHz，CDCl3) δ 6. 83(dd，J = I. 6Hz，1H)，6. 98(m，3H)， 7· 14-7. 17 (m，4H)，7· 24-7. 27 (m，6H)，7· 29-7. 31 (m，7H)，7· 47 (m，3H)，7· 55 (dd，J = 8· 0， I. 6Hz，2H)，7· 97 (dd，J = 8· 4,1. 6Hz，2H).
[0053] 实施例9 :化合物9的合成
[0054]
[0055] 将Immol的白藜芦醇与3. 5mmol的Π 引噪美辛置于圆底烧瓶中，加入50mL二氯甲 烷以及0.1 mmol的DMAP(N，N-4-二甲基氨基吡啶），再缓慢滴加含有4mmol EDCId-乙 基-(3-二甲基氨基丙基）碳酰二亚胺盐酸盐）的二氯甲烷溶液，于室温（25~30°C)下搅 拌反应4h，将产物通过柱层析分离纯化。洗脱剂为乙酸乙酯：石油醚=1 : 10~1 : 2， 旋干溶剂，真空干燥得化合物，产率为77%。
[0056] 化合物 9 :? NMR(400MHz，CDCl3) δ 2. 34(s，9H)，3. 85(s，9H)，4· 06-4. 08(m，6H)， 6.79-6.81(m，4H)，6.88(dd，J = 1.6Hz，3H)，7.07-7.09(m，3H)，7. 15(dd，J = 8·0，1·6Ηζ， 2H)，7. 32 (m，1H)，7. 56-7. 57 (m，6H)，7. 67-7. 69 (m，2H)，7. 87-7. 88 (m，3H) ·
[0057] 实施例10 :化合物10的合成
[0058]
[0059] 将Immol的白藜芦醇与3. 5mmol的乙酰水杨酸置于圆底烧瓶中，加入50mL二氯 甲烷以及0.1 mmol的DMAP(N，N-4-二甲基氨基吡啶），再缓慢滴加含有4mmol EDCI (1-乙 基-(3-二甲基氨基丙基）碳酰二亚胺盐酸盐）的二氯甲烷溶液，于室温（25~30°C)下搅 拌反应4h，将产物通过柱层析分离纯化。洗脱剂为乙酸乙酯：石油醚=1 : 10~1 : 2， 旋干溶剂，真空干燥得化合物，产率为85%。
[0060] 化合物 4 :? (400MHz，CDCl3) δ 2.31 (s，9H)，6.87 (m，4H)，6.91 (m，4H)， 7. 15-7. 19(m，5H)，7· 36(m，1H)，7· 48(m，3H)，7· 65(m，2H)，8· 13(d，J = 8. 4Hz，3H).
[0061] 实施例11 :化合物11的合成
[0062]
[0063] 将lmmol的白藜芦醇与3. 5mmol的布洛芬置于圆底烧瓶中，加入50mL二氯甲烧以 及催化剂量的DMAP(N，N-4-二甲基氨基吡啶）0. lmmol，再缓慢滴加含有4mmol EDCI (1-乙 基-(3-二甲基氨基丙基）碳酰二亚胺盐酸盐）的二氯甲烷溶液于室温（25~30°C )下搅 拌反应2h，将产物通过柱层析分离纯化。柱层析法分离纯化的洗脱剂为乙酸乙酯：石油醚 =1 : 10~1 : 2,旋干溶剂，真空干燥得化合物1产率为91 %。
[0064] 化合物 1 :白色固体。1H NMR(400MHz，CDCl3) δ 〇· 88(m，18H)，I. 66(m，9H)， I. 86 (m，3H)，2· 46-2. 47 (m，6H)，3· 98-4. 02 (m，3H)，6· 74-6. 77 (m，1H)，7· 03-7. 07 (m，2H)， 7. 10-7. 13(m，6H)，7· 13(dd，J = 8. 4,1. 6Hz，2H)，7· 01-7. 03(m，8H)，7· 63-7. 65(m，2H).
[0065] 实施例12 :化合物12的合成
[0066]
[0067] 将I. 2mmol的白藜芦醇与Immol的酮基布洛芬置于圆底烧瓶中，加入50mL二氯 甲烷以及催化剂量的DMAP(N，N-4-二甲基氨基吡啶）0. 1_〇1，再缓慢滴加含有I. 5_〇1 EDCia-乙基-(3-二甲基氨基丙基）碳酰二亚胺盐酸盐）的二氯甲烷溶液于室温（25~ 30°C)下搅拌反应2h，将产物通过柱层析分离纯化。柱层析法分离纯化的洗脱剂为乙酸乙 酯：石油醚=I : 10~1 : 2,旋干溶剂，真空干燥得化合物1产率为65%。
[0068] 化合物 12 :白色固体。1H NMR(400MHz，CDCl3) δ 8. 76 (s，2H)，7. 80 (s，2H)，7. 78 (m， 1H)，7. 72-7. 70 (m，2H)，7. 63 (d，J = 7. 6Hz，2H)，7. 55 (m，1H)，7. 48 (m，2H)，7. 44 (m，1H)， 7. 13(d，J = 1.6Hz，lH)，7.07(m，2H)，6.91(m，lH)，6.52(d，J = 15.6Hz，lH)，6.23(m，lH)， 4. 00 (m, 1H), I. 68-1. 64(m,3H).
[0069] 实施例13 :化合物13的合成
[0070]
[0071] 将I. 2mmol的白藜芦醇与lmmol的二氟苯水杨酸置于圆底烧瓶中，加入50mL二 氯甲烷以及催化剂量的DMAP(N，N-4-二甲基氨基吡啶）0. 1_〇1，再缓慢滴加含有I. 5_〇1 EDCia-乙基-(3-二甲基氨基丙基）碳酰二亚胺盐酸盐）的二氯甲烷溶液于室温（25~ 30°C)下搅拌反应2h，将产物通过柱层析分离纯化。柱层析法分离纯化的洗脱剂为乙酸乙 酯：石油醚=1 : 10~1 : 2,旋干溶剂，真空干燥得化合物1产率为61 %。
[0072] 化合物 13 :? NMR(400MHz，CDCl3) δ 9. 86(s，3H)，7. 65(m，2H)，7. 48(m，1H)， 7· 34 (m，1H)，7· 26 (m，2H)，7· 19 (m，2H)，7· 13 (m，1H)，6· 91 (m，1H)，6· 64 (m，1H)，6· 52 (m，2H)， 6. 23 (m，1Η)
[0073] 实施例14 :化合物14的合成
[0074]
[0075] 将I. 2mmol的白藜芦醇与Immol的萘普生置于圆底烧瓶中，加入50mL二氯甲烷 以及0.1 mmol的DMAP(N，N-4-二甲基氨基吡啶），再缓慢滴加含有1.5mmol EDCId-乙 基-(3-二甲基氨基丙基）碳酰二亚胺盐酸盐）的二氯甲烷溶液，于室温（25~30°C)下搅 拌反应4h，将产物通过柱层析分离纯化。洗脱剂为乙酸乙酯：石油醚=1 : 10~1 : 2， 旋干溶剂，真空干燥得化合物，产率为66%。
[0076] 化合物 14 :? NMR(400MHz，CDCl3) δ 1.61 (m，3H)，3.91 (S，3H)，4.24 (m，lH)， 6. 23 (m，1H)，6. 52 (m，2H)，6. 91 (m，1H)，7. 07 (m，2H)，7. 13-7. 18 (m，3H)，7. 44 (m，1H)， 7. 63 (m，2H)，7. 70 (m，2H)，7. 75 (m，1H)，8. 76 (s，2H)
[0077] 实施例15 :化合物15的合成
[0078]
[0079] 将I. 2mmol的白藜芦醇与lmmol的水杨酸置于圆底烧瓶中，加入50mL二氯甲烷 以及0.1 mmol的DMAP(N，N-4-二甲基氨基吡啶），再缓慢滴加含有1.5mmol EDCia-乙 基-(3-二甲基氨基丙基）碳酰二亚胺盐酸盐）的二氯甲烷溶液，于室温（25~30°C)下搅 拌反应4h，将产物通过柱层析分离纯化。洗脱剂为乙酸乙酯：石油醚=1 : 10~1 : 2， 旋干溶剂，真空干燥得化合物，产率为51 %。
[0080] 化合物 15 :? NMR(400MHz，CDCl3) δ 6. 23(m，1H)，6. 52(m，2H)，6· 91 (m，2H)， 6. 98(m，1H)，7· 13-7. 19(m，2H)，7· 48(m，1H)，7· 65(m，2H)，8· 14(d，J = 8. 4Hz，1H)，9· 27(s， 3Η)
[0081] 实施例16 :化合物16的合成
[0082]
[0083] 将I. 2mmol的白藜芦醇与Immol的甲灭酸置于圆底烧瓶中，加入50mL二氯甲烷 以及0.1 mmol的DMAP(N，N-4-二甲基氨基吡啶），再缓慢滴加含有1.5mmol EDCId-乙 基-(3-二甲基氨基丙基）碳酰二亚胺盐酸盐）的二氯甲烷溶液，于室温（25~30°C)下搅 拌反应4h，将产物通过柱层析分离纯化。洗脱剂为乙酸乙酯：石油醚=1 : 10~1 : 2， 旋干溶剂，真空干燥得化合物，产率为57%。
[0084] 化合物 16 :? NMR(400MHz，CDCl3) δ 2. 16(s，3H)，2. 32(s，3H)，6. 23(m，1H)， 6· 52-6. 58 (m，3H)，6· 91 (dd，J = I. 6Hz 1H)，6· 97 (m，1H)，7· 13-7. 17 (m，5H)，7· 31 (m，1H)， 7. 65(d，J = 8· 4Hz，2H)，7· 90(m，1H)，8· 94(s，J = 8· 4Hz，3H).
[0085] 实施例17 :化合物17的合成
[0086]
[0087] 将I. 2mmol的白藜芦醇与Immol的托灭酸置于圆底烧瓶中，加入50mL二氯甲烷 以及0.1 mmol的DMAP(N，N-4-二甲基氨基吡啶），再缓慢滴加含有 1.5mmol EDCia-乙 基-(3-二甲基氨基丙基）碳酰二亚胺盐酸盐）的二氯甲烷溶液，于室温（25~30°C)下搅 拌反应4h，将产物通过柱层析分离纯化。洗脱剂为乙酸乙酯：石油醚=1 : 10~1 : 2， 旋干溶剂，真空干燥得化合物，产率为55%。
[0088] 化合物 17 :? NMR(400MHz，CDCl3) δ 2. 26(s，3H)，6. 23(m，1H)，6. 52(m，2H)， 6· 70 (m，1H)，6· 88 (dd，J = I. 6Hz，1H)，6· 91 (m，1H)，7· 09 (m，1H)，7· 13-7. 17 (m，5H)， 7.31(m，lH)，7.65(d，J = 8.4Hz，2H)，7.90(d，J = 8.4Hz，lH)，9.03(s，3H)
[0089] 实施例18 :化合物18的合成
[0090]
[0091] 将I. 2mmol的白藜芦醇与Immol的氟灭酸置于圆底烧瓶中，加入50mL二氯甲烷 以及0.1 mmol的DMAP(N，N-4-二甲基氨基吡啶），再缓慢滴加含有1.5mmol EDCId-乙 基-(3-二甲基氨基丙基）碳酰二亚胺盐酸盐）的二氯甲烷溶液，于室温（25~30°C)下搅 拌反应4h，将产物通过柱层析分离纯化。洗脱剂为乙酸乙酯：石油醚=1 : 10~1 : 2， 旋干溶剂，真空干燥得化合物，产率为57%。
[0092] 化合物 18 :? NMR(400MHz，CDCl3) δ 6. 23(m，1H)，6. 52(dd，J = I. 6Hz，2H)， 6· 88 (m，1H)，6· 91 (m，1H)，7· 13-7. 27 (m，4H)，7· 21-7. 27 (m，2H)，7· 29-7. 32 (m，2H)，7· 36 (m， 1H)，7· 65(dd，J = 8· 0,1. 6Hz，2H)，7· 90(dd，J = 8· 4,1. 6Hz，1H)，9· 02(s，3H)
[0093] 实施例19 :化合物19的合成
[0094]
[0095] 将I. 2mmol的白藜芦醇与Immol的双氯芬酸置于圆底烧瓶中，加入50mL二氯甲 烷以及0.1 mmol的DMAP(N，N-4-二甲基氨基吡啶），再缓慢滴加含有I. 5mmol EDCI (1-乙 基-(3-二甲基氨基丙基）碳酰二亚胺盐酸盐）的二氯甲烷溶液，于室温（25~30°C)下搅 拌反应4h，将产物通过柱层析分离纯化。洗脱剂为乙酸乙酯：石油醚=1 : 10~1 : 2， 旋干溶剂，真空干燥得化合物，产率为65%。
[0096] 化合物 8 :? NMR(400MHz，CDC13) δ 6. 23(m，1H)，6. 52(m，2H)，6. 74(dd，J = I. 6Hz， 1H)，6· 91 (m，1H)，6· 98(m，3H)，7· 13-7. 17(m，4H)，7· 34(m，1H)，7· 54(dd，J = 8· 0,1. 6Hz， 1H)，7· 65(m，2H)，7· 90(dd，J = 8· 4,1. 6Hz，1H)，8· 96(m，3H)
[0097] 实施例20 :化合物20的合成
[0098]
[0099] 将I. 2mmol的白藜芦醇与Immol的Π 引噪美辛置于圆底烧瓶中，加入50mL二氯甲 烷以及0.1 mmol的DMAP(N，N-4-二甲基氨基吡啶），再缓慢滴加含有I. 5mmol EDCI (1-乙 基-(3-二甲基氨基丙基）碳酰二亚胺盐酸盐）的二氯甲烷溶液，于室温（25~30°C)下搅 拌反应4h，将产物通过柱层析分离纯化。洗脱剂为乙酸乙酯：石油醚=1 : 10~1 : 2， 旋干溶剂，真空干燥得化合物，产率为57%。
[0100] 化合物 20 :? NMR(400MHz，CDCl3) δ 2. 34(s，3H)，3. 85(s，3H)，4. 06(m，2H)， 6. 23 (m，1H)，6. 52 (m，2H)，6. 81 (m，1H)，6. 88 (dd，J = I. 6Hz，1H)，6. 91 (m，1H)，7. 09 (m，2H)， 7. 13(dd，J = 8. 0,1. 6Hz，1H)，7. 45(m，2H)，7. 56(m，2H)，7. 67(m，2H)，7. 87(m，1H)，8. 76(s， 2H)
[0101] 实施例21 :化合物21的合成
[0102]
[0103] 将I. 2mmol的白藜芦醇与lmmol的乙酰水杨酸置于圆底烧瓶中，加入50mL二氯甲 烷以及0.1 mmol的DMAP(N，N-4-二甲基氨基吡啶），再缓慢滴加含有I. 5mmol EDCI (1-乙 基-(3-二甲基氨基丙基）碳酰二亚胺盐酸盐）的二氯甲烷溶液，于室温（25~30°C)下搅 拌反应4h，将产物通过柱层析分离纯化。洗脱剂为乙酸乙酯：石油醚=1 : 10~1 : 2， 旋干溶剂，真空干燥得化合物，产率为77%。
[0104] 化合物 4 : 1H NMR (400MHz，CDCl3) δ 2. 30 (s，3H)，6. 23 (m，1H)，6. 52 (m，2H)，6. 91 (m， 1H)，7. 13-7. 18 (m，3H)，7. 29 (m，1H)，7. 48 (m，1H)，7. 65-7. 67 (m，3H)，8. 22 (d，J = 8. 4Hz， 1H)，8. 76(s，2H)
[0105] 实施例22 :化合物22的合成
[0106]
[0107] 将I. 2mmol的曰黎户脬与Immol的布
洛分置卞圆胝焼瓶甲，刀P入50mL二氯甲 烷以及催化剂量的DMAP(N，N-4-二甲基氨基吡啶）0. 1_〇1，再缓慢滴加含有1.5_〇1 EDCia-乙基-(3-二甲基氨基丙基）碳酰二亚胺盐酸盐）的二氯甲烷溶液于室温（25~ 30°C)下搅拌反应2h，将产物通过柱层析分离纯化。柱层析法分离纯化的洗脱剂为乙酸乙 酯：石油醚=I : 10~1 : 2,旋干溶剂，真空干燥得化合物1产率为83%。
[0108] 化合物 1 :白色固体。1H NMR(400MHz，CDCl3) δ 〇· 88(m，6H)，I. 66(m，3H)， I. 86 (m，1H)，2· 46 (m，2H)，3· 98 (m，1H)，6· 23 (m，1H)，6· 52 (m，2H)，6· 91 (m，1H)，7· 07 (m，2H)， 7. 01-7. 03 (m，3H)，7. 20 (m，2H)，7. 63 (m，2H)，8. 76 (s，2H)
[0109] 实施例23 :白藜芦醇衍生物对小鼠炎症模型的作用
[0110] 实验材料
[0111] SPF级昆明小鼠，雌性，体重约18~22g，由中山大学实验动物中心提供（合格证 号：SCXK/20130002)。打孔器（直径6mm)，自行购买。
[0112] 实验方法
[0113] 取雌性昆明小鼠，随机分为空白对照组、佛波酯（TPA)致炎组、药物组，每组3只。 耳朵涂抹给药，IOmin后各组小鼠左、右两耳的正、反两面均涂抹等量的TPA 2. 5 μ g致炎， 6小时后脱颈椎处死小鼠，用直径6_打孔器冲下左右耳同一部位的圆片，于分析天平上称 重，每鼠两耳与空白组两耳片重量差值为炎症肿胀度。
[0114] 抑制率按以下公式计算：(TPA组耳肿均重-各实验组耳肿均重）/TPA组耳肿均 重 X100%〇
[0115] 实验结果
[0116] 对TPA致小鼠耳廓肿胀的影响
[0117] 为了考察白藜芦醇类衍生物浓度对小鼠耳廓肿胀抑制效果的影响，按照上述的动 物模型分别给小鼠耳朵涂抹了不同的药物。通过记录小鼠耳廓的重量衡量不同白藜芦醇类 衍生物对小鼠耳廓肿胀抑制的效果。
[0118] 表1白藜芦醇衍生物对TPA致小鼠耳廓肿胀的影响
[0119]
[0120]
[0121] 如表1所示，单独的母体药物0. 6 μΜ白藜芦醇的抑制率为14. 5%，所有白藜芦醇 衍生物的抑制率均好于母体药物白藜芦醇。而且在这些化合物中，化合物1对TPA诱导致 炎的小鼠耳廓肿胀具有明显的抑制作用，其抑制率达到83. 6%。化合物1由1当量的白藜 芦醇与3当量的酮基布洛芬反应得到，0. 6 μΜ白藜芦醇与1. 8 μΜ酮基布洛芬混合给药组的 抑制率为17. 8%，这表明化合物1的抗炎活性显著好于母体药物白藜芦醇与酮基布洛芬。
[0122] 通过上述实施例证明，根据本发明所提供的非留体抗炎药的厚朴酚酯衍生物能够 起到显著的消炎作用。以上所述的，仅为本发明的较佳实施例，并非用以限定本发明的范 围，本发明的上述实施例还可以做出各种变化。即凡是依据本发明申请的权利要求书及说 明书内容所作的简单、等效变化与修饰，皆落入本发明专利的权利要求保护范围。本发明未 详尽描述的均为常规技术内容。
【主权项】
1. 本发明涉及白藜芦醇与羧酸类非留体抗炎药酯化而成的系列化合物，其化学结构如 式⑴所示：RpRjPR3可同时或分别为式（1)-(13)式所示结构（以此举例，不限于此）其中RpR2和R3可任一个或两个为H，可以分为单取代，二取代，三取代。2. -种权利要求1所述的化合物（I)的制备方，该方法包括如下步骤：将白藜芦醇与 羧酸类非留体抗炎药置于圆底烧瓶中，白藜芦醇与羧酸类非留体抗炎药的摩尔比为1 : 1 或1 : 3,加入30mL二氯甲烷以及催化剂量的DMAP(N，N-4-二甲基氨基吡啶，再缓慢滴加含 有EDCI (1-乙基-(3-二甲基氨基丙基）碳酰二亚胺盐酸盐）的二氯甲烷溶液于室温（25~ 30°C)下搅拌反应1~4h，白藜芦醇与DMAP和EDCI的摩尔比为1 : 0.1 : 1.5,将产物通 过柱层析分离纯化，柱层析法分析纯化的洗脱剂为乙酸乙酯：正己烷=1 : 10~1 : 2,旋 干溶剂得到粗产品，用丙酮或乙醇重结晶，真空干燥得目标产物。 反应式如下：3.权利要求1所述化合物（I)作为新一代非留体抗炎药物先导化合物以及其在抗炎药 物及功能化妆品等方面的应用。
【专利摘要】本发明公开白藜芦醇与羧酸类非甾体抗炎药酯化而成的系列衍生物及其制备方法，该衍生物的化学式如式(I)所示。本发明涉及的式(I)衍生物在抗炎药物、皮肤用药及功能化妆品等方面的应用。
【IPC分类】C07C69/738, C07C69/86, A61P29/00, C07C227/08, C07C229/58, C07C69/84, C07D209/18, C07C69/612, C07C69/94, C07C67/08, C07C69/734
【公开号】CN104892420
【申请号】CN201510152874
【发明人】杜志云, 胡明卿, 赵登高, 马燕燕, 张焜, 彭伟, 周爱玉, 张玉, 月圆
【申请人】广东工业大学
【公开日】2015年9月9日
【申请日】2015年3月27日
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