(s)-3-羟基金刚烷甘氨酸的制备方法
(s)-3-羟基金刚烷甘氨酸的制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及一种（s)-3-羟基金刚烷甘氨酸的制备方法，属于化学合成领域。
【背景技术】
[0002] (s)-3-羟基金刚烷甘氨酸是一种重要的医药中间体，是合成治疗糖尿病手 性药物沙格列汀（商品名为Onglyza)的重要原料，沙格列汀的化学式为（1S，3S， 5S) -2- [ (2S) -2-氨基-2- (3-羟基三环[3. 3. I. 1]癸-1-基）乙酰基]-2-氮二环[3. L 0] 己烷-3-腈基单盐酸盐。该产品由百时美施贵宝公司上市。该药物的重要优势是使用方便， 不良反应少，低血糖风险低和不引起体重增加，具有很好的市场前景。
[0003] 目前已报道的的合成路线主要采用TOH(苯丙氨酸脱氢酶）/FDH(甲酸脱氢酶）酶 催化还原胺化2-(3-羟基-1-金刚烷）-2-氧代乙酸来制备（s)-3-羟基金刚烷甘氨酸，合 成路线如下式所示：
[0004]
[0005] 虽然roH/FDH酶的选择性比较高，然而用生物酶催化的方法需要成本较高的生物 催化酶，不适宜国内生产，寻找经济实用的手性催化剂是合成该物质的关键。
[0006] 另外，化学合成方法有以下几种：⑴以金刚烷甲酸为起始原料，经过羟酸的 氧化，取代，脱羧3步反应制得金刚烷甲基酮，然后氧化得到2-(3-羟基-1-金刚烷 基）-2-1-羰基乙酸，与盐酸羟氨反应得到2-(3-羟基-1-金刚烷基）-2-乙醛酸肟，并还 原得到3-羟基-1-金刚烧甘氨酸；(2)将2_(3_羟基-1-金刚烷基）_2_氧代乙酸叔丁醋 在手性方酰胺基醇催化剂作用下与苄胺发生不对称还原氨基化反应，水解酯后得到3-羟 基-1-金刚烷基-D-甘氨酸；但上述合成方法要么合成步骤较多，要么反应产率较低，对映 体选择性不高，还需要发展制备工艺简单、产品得率高和纯度高的工艺路线。
【发明内容】
[0007] 有鉴于此，本发明的目的在于提供一种制备工艺简便、反应条件温和、成本低、产 品得率高、纯度高和对映体选择性高的（S)-3-羟基金刚烷甘氨酸的制备方法，以克服现有 技术中存在的上述缺陷。
[0008] 根据本发明，（s)-3_羟基金刚烷甘氨酸的制备方法是以2-(3-羟基-1-金刚 烷）-2_氧代乙酸为原料，制备过程如下：
[0009] 在5 %氢氧化钠水溶液中，在手性催化剂和对羟基苄胺作用下，2-(3-羟基-1-金 刚烷）-2-氧代乙酸进行羰基的胺化制备（s)-3-羟基金刚烷甘氨酸，其中手性催化剂的用 量为2-(3-羟基-1-金刚烧）-2-氧代乙酸的用量的0. 2~10%，按重量计；5%氢氧化钠水 溶液用量为2- (3-羟基-1-金刚烷）-2-氧代乙酸用量的2~30倍，按重量计；对羟基苄胺 的用量为对2-(3-羟基-1-金刚烷）-2-氧代乙酸用量的1~10倍，按物质的量计算。该 反应式如下：
[0010]
[0011] 其中，手性催化剂为喹啉型生物碱辛可宁磺酸盐衍生物，结构如下：[0012]
[0013] 在结构式中，R为CV8HM阮番，TTWSK 73干番、匕番、IAJ番不Wit Γ基，C 6_1(|芳基，优选 为取代或未取代的苯基。
[0014] 下面更具体地描述本发明的（s) -3-羟基金刚烷甘氨酸的制备方法。
[0015] 对羟基苄胺与2-(3-羟基-1-金刚烷）-2_氧代乙酸的摩尔比为I : 1~10 : 1， 优选为1.5 : 1~3 : 1，最优选为2 : 1。5%氢氧化钠水溶液用量为2-(3-羟基-1-金 刚烷）-2-氧代乙酸用量的2~30倍，最优选为4倍，按重量计；手性催化剂为喹啉型生物 碱辛可宁磺酸盐衍生物，其中R为Cl~C8的烷基，优选为甲基、乙基、丙基和正丁基；或R 为芳基，优选为取代的苯环基。手性催化剂用量为对2- (3-羟基-1-金刚烷）-2-氧代乙酸 用量的0. 2~10%，最优选为4%，按重量计。反应温度为25~90°C，优选为30~60°C， 最优选为40~50°C。反应时间为2~48h，最优选为12h。采用高效液相色谱（HPLC)检 测反应进程，具体检测条件如下：色谱柱YMC ODS-AM C18 (4. 6mmX 150mm，5 μ m);流动相为 0. 1%磷酸水溶液-乙腈（30 : 70);检测波长210nm;柱温25°C;流速1.0mL/min。在反应 完毕后，用浓盐酸酸化至pH值为6左右，浓缩至原有的-半体积再冷冻至-5°C左右析出纯 白色产品（s)-3-羟基金刚烷甘氨酸。
[0016] 有益效果
[0017] 本发明具有如下优点：
[0018] (1)在本发明以2-(3-羟基-1-金刚烷）-2_氧代乙酸为原料，喹啉型生物碱辛可 宁磺酸盐衍生物为手性诱导催化剂，对羟基苄胺为氨源，5%的氢氧化钠水溶液为溶剂制备 (s) -3-羟基金刚烷甘氨酸，具有反应条件温和、产品得率高、纯度高和对映体选择性高的特 点。
[0019] (2)本发明制备方法具有路线短、操作简便、无污染和易于工业化生产的特点，是 一种非常经济、简便的制备（s)-3-羟基金刚烷甘氨酸的方法。
【具体实施方式】
[0020] 下面通过实施例对本发明作进一步更详细的描述，但本发明并不局限于这些实施 例。
[0021] 喹啉型生物碱辛可宁磺酸盐衍生物的制备：
[0022] 在250ml两口烧瓶中加入R为甲基的辛可宁（3. Ig)和溶剂三氯甲烷（50ml)，搅 拌溶解并用冰水冷却到l〇°C以下，然后缓慢加入氯磺酸（1.2g)的三氯甲烷溶液，反应控制 在室温以下，搅拌反应，TLC监控反应完全，加入碳酸氢钠（3g)水溶液，搅拌3小时，减压蒸 除部分溶剂，然后再加入碳酸氢钠溶液进行分液，收集水相，减压蒸除部分水，冷却结晶，得 I. 3g 产品。MS(EI) :411. 14。
[0023] 1H NMR :1· 13-1. 50 (2H)，1. 69-1. 78 (3H)，2. 16 (IH)，2. 60 (IH)，2. 62 (IH)， 3. 05 (IH)，3. 11 (IH)，3. 51 (IH)，3. 60 (3H)，3. 92 (IH)，4. 90 (IH)，4. 95 (IH)，5. 49 (IH)， 5. 72 (IH)，7. 44 (IH)，7. 46 (IH)，7. 56 (IH)，7. 92 (IH)，8. 45 (IH)。
[0024] R为其他取代基的化合物按照类似方法制备得到。
[0025] 实施例1
[0026] 在250ml两口烧瓶中依次加入2-(3-羟基-1-金刚烷）-2-氧代乙酸 （20.0g， 89mmol)、R为甲基的喹啉型生物碱辛可宁磺酸盐（0. 6g)、5%氢氧化钠水溶液60g和对羟基 苄胺（15. 4g，0. 125mol)混合物升温至40°C，反应12h后进行浓缩，用浓盐酸反应调节反应 液pH值至6左右再冷冻至-5°C左右析出产品，抽滤后进行冷冻干燥得产品19. 69g，ee值 为 97. 1%，收率 98. 2%。
[0027] 实施例2
[0028] 在250ml两口烧瓶中依次加入2-(3-羟基-1-金刚烷）-2-氧代乙酸（20.0g， 89mmol)、R为正丁基的喹啉型生物碱辛可宁磺酸盐（0. 8g)、5%氢氧化钠水溶液80g和对羟 基苄胺（15. 4g，0. 125mol)，混合物升温至40°C，反应12h后进行浓缩，用浓盐酸反应调节反 应液pH值至6左右再冷冻至-5°C左右析出产品，抽滤后进行冷冻干燥得产品19. 4g，ee值 为 98. 5%，收率 96. 8%。
[0029] 实施例3
[0030] 在250ml两口烧瓶中依次加入2-(3-羟基-1-金刚烷）-2-氧代乙酸（20.0g， 89mmol)、R为乙基的喹啉型生物碱辛可宁磺酸盐（0. 6g)、5%氢氧化钠水溶液80g和对羟基 苄胺（15. 4g，0. 125mol)，混合物升温至40°C，反应12h后进行浓缩，用浓盐酸反应调节反应 液pH值至6左右再冷冻至-5°C左右析出产品，抽滤后进行冷冻干燥得产品19. 57g，ee值 为 96. 2%，收率 97. 6%。
[0031] 实施例4
[0032] 在250ml两口烧瓶中依次加入2-(3-羟基-1-金刚烷）-2-氧代乙酸（20.0g， 89mmol)、R为苄基的喹啉型生物碱辛可宁磺酸盐（0. 8g)、5%氢氧化钠水溶液80g和对羟基 苄胺（21. 9g，0. 178mol)，混合物升温至50°C，反应20h后进行浓缩，用浓盐酸反应调节反应 液pH值至6左右再冷冻至-5°C左右析出产品，抽滤后进行冷冻干燥得产品19. 0g，ee值为 96. 0%，收率 95. 0%。
[0033] 实施例5
[0034] 在250ml两口烧瓶中依次加入2-(3-羟基-1-金刚烷）-2-氧代乙酸（20.0g， 89mmol)、R为邻氯苄基的喹啉型生物碱辛可宁磺酸盐（0. 8g)、5%氢氧化钠水溶液80g和对 羟基苄胺（21. 9g，0. 178mol)，混合物升温至50°C，反应20h后进行浓缩，用浓盐酸反应调节 反应液pH值至6左右再冷冻至-5°C左右析出产品，抽滤后进行冷冻干燥得产品18. 4g，ee 值为95%，收率92. 3%。
[0035] 实施例6
[0036] 在250ml两口烧瓶中依次加入2-(3-羟基-1-金刚烷）-2-氧代乙酸（20.0g， 89mmol)、R为对氯苄基的喹啉型生物碱辛可宁磺酸盐（0. 6g)、5%氢氧化钠水溶液70g和对 羟基苄胺（21. 9g，0. 178mol)，混合物升温至50°C，反应20h后进行浓缩，用浓盐酸反应调节 反应液pH值至6左右再冷冻至-5°C左右析出产品，抽滤后进行冷冻干燥得产品18. 9g，ee 值为93. 8%，收率94. 3%。
【主权项】
1. 一种（S)-3-羟基金刚烷甘氨酸的制备方法，其特征在于：以2-(3-羟基-1-金刚 烷）-2_氧代乙酸为原料，在氢氧化钠水溶液中，在手性催化剂和对羟基苄胺作用下，生成 (s) -3-羟基金刚烷甘氨酸，其中手性催化剂为喹啉型生物碱辛可宁磺酸盐衍生物，结构如 下：在结构式中，R为Cp8的烷基，优选R为甲基、乙基、丙基和正丁基，C 6_1(|芳基，优选为取 代或未取代的苯基。2. 根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于氢氧化钠水溶液为5%氢氧化钠水溶 液。3. 根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于对羟基苄胺与2-(3-羟基-1-金刚 烷）-2-氧代乙酸的摩尔比为I : 1~10 : 1，优选为1.5 : 1~3 : 1，最优选为2 : 1。4. 根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于5%氢氧化钠水溶液用量为2-(3-羟 基-1-金刚烷）-2_氧代乙酸用量的2~30倍，最优选为4倍，按重量计。5. 根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于喹啉型生物碱辛可宁磺酸盐衍生物R 为Cl~C8的烷基，优选为甲基、乙基、丙基和正丁基。6. 根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于反应温度为25~90°C，优选为30~ 60°C，最优选为40~50°C。7. 根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于反应时间为2~48h，最优选为12h。8. 根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于喹啉型生物碱辛可宁磺酸盐衍生物R 为甲基。9. 一种（s)-3-羟基金刚烷甘氨酸的制备方法，其特征在于：在250ml两口烧瓶中依次 加入20.0 g 2-(3-羟基-1-金刚烷）-2-氧代乙酸、0.6g R为甲基的喹啉型生物碱辛可宁磺 酸盐、15.485%氢氧化钠水溶液608和对羟基苄胺混合物升温至40°〇，反应121!后进行浓 缩，用浓盐酸反应调节反应液pH值至6左右再冷冻至-5°C左右析出产品，抽滤后进行冷冻 干燥得产品19.698,66值为97.1%，收率98.2%〇10. -种（s)-3-羟基金刚烷甘氨酸的制备方法，其特征在于：在250ml两口烧瓶中依 次加入20.0 g 2-(3-羟基-1-金刚烷）-2-氧代乙酸、0. Sg R为正丁基的喹啉型生物碱辛可 宁磺酸盐、15. 4g 5%氢氧化钠水溶液80g和对羟基苄胺，混合物升温至40°C，反应12h后进 行浓缩，用浓盐酸反应调节反应液PH值至6左右再冷冻至-5°C左右析出产品，抽滤后进行 冷冻干燥得产品19. 4g，ee值为98. 5%，收率96. 8% 〇
【专利摘要】本发明涉及一种(s)-3-羟基金刚烷甘氨酸的制备方法，以2-(3-羟基-1-金刚烷)-2-氧代乙酸为原料，在氢氧化钠水溶液中，在手性催化剂和对羟基苄胺作用下，生成(s)-3-羟基金刚烷甘氨酸，其中手性催化剂为喹啉型生物碱辛可宁磺酸盐衍生物，该制备方法，具有反应条件温和、产品得率高、纯度高和对映体选择性高的特点，其路线短、操作简便、无污染和易于工业化生产，是一种经济、简便的制备(s)-3-羟基金刚烷甘氨酸的方法。
【IPC分类】C07C227/32, C07C229/28, C07C227/08
【公开号】CN104892443
【申请号】CN201510161253
【发明人】宗乾收, 汪剑波, 宋熙熙, 邱观音生, 包琳, 缪程平, 张洋
【申请人】嘉兴学院
【公开日】2015年9月9日
【申请日】2015年4月7日
【技术领域】
[0001] 本发明涉及一种（s)-3-羟基金刚烷甘氨酸的制备方法，属于化学合成领域。
【背景技术】
[0002] (s)-3-羟基金刚烷甘氨酸是一种重要的医药中间体，是合成治疗糖尿病手 性药物沙格列汀（商品名为Onglyza)的重要原料，沙格列汀的化学式为（1S，3S， 5S) -2- [ (2S) -2-氨基-2- (3-羟基三环[3. 3. I. 1]癸-1-基）乙酰基]-2-氮二环[3. L 0] 己烷-3-腈基单盐酸盐。该产品由百时美施贵宝公司上市。该药物的重要优势是使用方便， 不良反应少，低血糖风险低和不引起体重增加，具有很好的市场前景。
[0003] 目前已报道的的合成路线主要采用TOH(苯丙氨酸脱氢酶）/FDH(甲酸脱氢酶）酶 催化还原胺化2-(3-羟基-1-金刚烷）-2-氧代乙酸来制备（s)-3-羟基金刚烷甘氨酸，合 成路线如下式所示：
[0004]
[0005] 虽然roH/FDH酶的选择性比较高，然而用生物酶催化的方法需要成本较高的生物 催化酶，不适宜国内生产，寻找经济实用的手性催化剂是合成该物质的关键。
[0006] 另外，化学合成方法有以下几种：⑴以金刚烷甲酸为起始原料，经过羟酸的 氧化，取代，脱羧3步反应制得金刚烷甲基酮，然后氧化得到2-(3-羟基-1-金刚烷 基）-2-1-羰基乙酸，与盐酸羟氨反应得到2-(3-羟基-1-金刚烷基）-2-乙醛酸肟，并还 原得到3-羟基-1-金刚烧甘氨酸；(2)将2_(3_羟基-1-金刚烷基）_2_氧代乙酸叔丁醋 在手性方酰胺基醇催化剂作用下与苄胺发生不对称还原氨基化反应，水解酯后得到3-羟 基-1-金刚烷基-D-甘氨酸；但上述合成方法要么合成步骤较多，要么反应产率较低，对映 体选择性不高，还需要发展制备工艺简单、产品得率高和纯度高的工艺路线。
【发明内容】
[0007] 有鉴于此，本发明的目的在于提供一种制备工艺简便、反应条件温和、成本低、产 品得率高、纯度高和对映体选择性高的（S)-3-羟基金刚烷甘氨酸的制备方法，以克服现有 技术中存在的上述缺陷。
[0008] 根据本发明，（s)-3_羟基金刚烷甘氨酸的制备方法是以2-(3-羟基-1-金刚 烷）-2_氧代乙酸为原料，制备过程如下：
[0009] 在5 %氢氧化钠水溶液中，在手性催化剂和对羟基苄胺作用下，2-(3-羟基-1-金 刚烷）-2-氧代乙酸进行羰基的胺化制备（s)-3-羟基金刚烷甘氨酸，其中手性催化剂的用 量为2-(3-羟基-1-金刚烧）-2-氧代乙酸的用量的0. 2~10%，按重量计；5%氢氧化钠水 溶液用量为2- (3-羟基-1-金刚烷）-2-氧代乙酸用量的2~30倍，按重量计；对羟基苄胺 的用量为对2-(3-羟基-1-金刚烷）-2-氧代乙酸用量的1~10倍，按物质的量计算。该 反应式如下：
[0010]
[0011] 其中，手性催化剂为喹啉型生物碱辛可宁磺酸盐衍生物，结构如下：[0012]
[0013] 在结构式中，R为CV8HM阮番，TTWSK 73干番、匕番、IAJ番不Wit Γ基，C 6_1(|芳基，优选 为取代或未取代的苯基。
[0014] 下面更具体地描述本发明的（s) -3-羟基金刚烷甘氨酸的制备方法。
[0015] 对羟基苄胺与2-(3-羟基-1-金刚烷）-2_氧代乙酸的摩尔比为I : 1~10 : 1， 优选为1.5 : 1~3 : 1，最优选为2 : 1。5%氢氧化钠水溶液用量为2-(3-羟基-1-金 刚烷）-2-氧代乙酸用量的2~30倍，最优选为4倍，按重量计；手性催化剂为喹啉型生物 碱辛可宁磺酸盐衍生物，其中R为Cl~C8的烷基，优选为甲基、乙基、丙基和正丁基；或R 为芳基，优选为取代的苯环基。手性催化剂用量为对2- (3-羟基-1-金刚烷）-2-氧代乙酸 用量的0. 2~10%，最优选为4%，按重量计。反应温度为25~90°C，优选为30~60°C， 最优选为40~50°C。反应时间为2~48h，最优选为12h。采用高效液相色谱（HPLC)检 测反应进程，具体检测条件如下：色谱柱YMC ODS-AM C18 (4. 6mmX 150mm，5 μ m);流动相为 0. 1%磷酸水溶液-乙腈（30 : 70);检测波长210nm;柱温25°C;流速1.0mL/min。在反应 完毕后，用浓盐酸酸化至pH值为6左右，浓缩至原有的-半体积再冷冻至-5°C左右析出纯 白色产品（s)-3-羟基金刚烷甘氨酸。
[0016] 有益效果
[0017] 本发明具有如下优点：
[0018] (1)在本发明以2-(3-羟基-1-金刚烷）-2_氧代乙酸为原料，喹啉型生物碱辛可 宁磺酸盐衍生物为手性诱导催化剂，对羟基苄胺为氨源，5%的氢氧化钠水溶液为溶剂制备 (s) -3-羟基金刚烷甘氨酸，具有反应条件温和、产品得率高、纯度高和对映体选择性高的特 点。
[0019] (2)本发明制备方法具有路线短、操作简便、无污染和易于工业化生产的特点，是 一种非常经济、简便的制备（s)-3-羟基金刚烷甘氨酸的方法。
【具体实施方式】
[0020] 下面通过实施例对本发明作进一步更详细的描述，但本发明并不局限于这些实施 例。
[0021] 喹啉型生物碱辛可宁磺酸盐衍生物的制备：
[0022] 在250ml两口烧瓶中加入R为甲基的辛可宁（3. Ig)和溶剂三氯甲烷（50ml)，搅 拌溶解并用冰水冷却到l〇°C以下，然后缓慢加入氯磺酸（1.2g)的三氯甲烷溶液，反应控制 在室温以下，搅拌反应，TLC监控反应完全，加入碳酸氢钠（3g)水溶液，搅拌3小时，减压蒸 除部分溶剂，然后再加入碳酸氢钠溶液进行分液，收集水相，减压蒸除部分水，冷却结晶，得 I. 3g 产品。MS(EI) :411. 14。
[0023] 1H NMR :1· 13-1. 50 (2H)，1. 69-1. 78 (3H)，2. 16 (IH)，2. 60 (IH)，2. 62 (IH)， 3. 05 (IH)，3. 11 (IH)，3. 51 (IH)，3. 60 (3H)，3. 92 (IH)，4. 90 (IH)，4. 95 (IH)，5. 49 (IH)， 5. 72 (IH)，7. 44 (IH)，7. 46 (IH)，7. 56 (IH)，7. 92 (IH)，8. 45 (IH)。
[0024] R为其他取代基的化合物按照类似方法制备得到。
[0025] 实施例1
[0026] 在250ml两口烧瓶中依次加入2-(3-羟基-1-金刚烷）-2-氧代乙酸 （20.0g， 89mmol)、R为甲基的喹啉型生物碱辛可宁磺酸盐（0. 6g)、5%氢氧化钠水溶液60g和对羟基 苄胺（15. 4g，0. 125mol)混合物升温至40°C，反应12h后进行浓缩，用浓盐酸反应调节反应 液pH值至6左右再冷冻至-5°C左右析出产品，抽滤后进行冷冻干燥得产品19. 69g，ee值 为 97. 1%，收率 98. 2%。
[0027] 实施例2
[0028] 在250ml两口烧瓶中依次加入2-(3-羟基-1-金刚烷）-2-氧代乙酸（20.0g， 89mmol)、R为正丁基的喹啉型生物碱辛可宁磺酸盐（0. 8g)、5%氢氧化钠水溶液80g和对羟 基苄胺（15. 4g，0. 125mol)，混合物升温至40°C，反应12h后进行浓缩，用浓盐酸反应调节反 应液pH值至6左右再冷冻至-5°C左右析出产品，抽滤后进行冷冻干燥得产品19. 4g，ee值 为 98. 5%，收率 96. 8%。
[0029] 实施例3
[0030] 在250ml两口烧瓶中依次加入2-(3-羟基-1-金刚烷）-2-氧代乙酸（20.0g， 89mmol)、R为乙基的喹啉型生物碱辛可宁磺酸盐（0. 6g)、5%氢氧化钠水溶液80g和对羟基 苄胺（15. 4g，0. 125mol)，混合物升温至40°C，反应12h后进行浓缩，用浓盐酸反应调节反应 液pH值至6左右再冷冻至-5°C左右析出产品，抽滤后进行冷冻干燥得产品19. 57g，ee值 为 96. 2%，收率 97. 6%。
[0031] 实施例4
[0032] 在250ml两口烧瓶中依次加入2-(3-羟基-1-金刚烷）-2-氧代乙酸（20.0g， 89mmol)、R为苄基的喹啉型生物碱辛可宁磺酸盐（0. 8g)、5%氢氧化钠水溶液80g和对羟基 苄胺（21. 9g，0. 178mol)，混合物升温至50°C，反应20h后进行浓缩，用浓盐酸反应调节反应 液pH值至6左右再冷冻至-5°C左右析出产品，抽滤后进行冷冻干燥得产品19. 0g，ee值为 96. 0%，收率 95. 0%。
[0033] 实施例5
[0034] 在250ml两口烧瓶中依次加入2-(3-羟基-1-金刚烷）-2-氧代乙酸（20.0g， 89mmol)、R为邻氯苄基的喹啉型生物碱辛可宁磺酸盐（0. 8g)、5%氢氧化钠水溶液80g和对 羟基苄胺（21. 9g，0. 178mol)，混合物升温至50°C，反应20h后进行浓缩，用浓盐酸反应调节 反应液pH值至6左右再冷冻至-5°C左右析出产品，抽滤后进行冷冻干燥得产品18. 4g，ee 值为95%，收率92. 3%。
[0035] 实施例6
[0036] 在250ml两口烧瓶中依次加入2-(3-羟基-1-金刚烷）-2-氧代乙酸（20.0g， 89mmol)、R为对氯苄基的喹啉型生物碱辛可宁磺酸盐（0. 6g)、5%氢氧化钠水溶液70g和对 羟基苄胺（21. 9g，0. 178mol)，混合物升温至50°C，反应20h后进行浓缩，用浓盐酸反应调节 反应液pH值至6左右再冷冻至-5°C左右析出产品，抽滤后进行冷冻干燥得产品18. 9g，ee 值为93. 8%，收率94. 3%。
【主权项】
1. 一种（S)-3-羟基金刚烷甘氨酸的制备方法，其特征在于：以2-(3-羟基-1-金刚 烷）-2_氧代乙酸为原料，在氢氧化钠水溶液中，在手性催化剂和对羟基苄胺作用下，生成 (s) -3-羟基金刚烷甘氨酸，其中手性催化剂为喹啉型生物碱辛可宁磺酸盐衍生物，结构如 下：在结构式中，R为Cp8的烷基，优选R为甲基、乙基、丙基和正丁基，C 6_1(|芳基，优选为取 代或未取代的苯基。2. 根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于氢氧化钠水溶液为5%氢氧化钠水溶 液。3. 根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于对羟基苄胺与2-(3-羟基-1-金刚 烷）-2-氧代乙酸的摩尔比为I : 1~10 : 1，优选为1.5 : 1~3 : 1，最优选为2 : 1。4. 根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于5%氢氧化钠水溶液用量为2-(3-羟 基-1-金刚烷）-2_氧代乙酸用量的2~30倍，最优选为4倍，按重量计。5. 根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于喹啉型生物碱辛可宁磺酸盐衍生物R 为Cl~C8的烷基，优选为甲基、乙基、丙基和正丁基。6. 根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于反应温度为25~90°C，优选为30~ 60°C，最优选为40~50°C。7. 根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于反应时间为2~48h，最优选为12h。8. 根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于喹啉型生物碱辛可宁磺酸盐衍生物R 为甲基。9. 一种（s)-3-羟基金刚烷甘氨酸的制备方法，其特征在于：在250ml两口烧瓶中依次 加入20.0 g 2-(3-羟基-1-金刚烷）-2-氧代乙酸、0.6g R为甲基的喹啉型生物碱辛可宁磺 酸盐、15.485%氢氧化钠水溶液608和对羟基苄胺混合物升温至40°〇，反应121!后进行浓 缩，用浓盐酸反应调节反应液pH值至6左右再冷冻至-5°C左右析出产品，抽滤后进行冷冻 干燥得产品19.698,66值为97.1%，收率98.2%〇10. -种（s)-3-羟基金刚烷甘氨酸的制备方法，其特征在于：在250ml两口烧瓶中依 次加入20.0 g 2-(3-羟基-1-金刚烷）-2-氧代乙酸、0. Sg R为正丁基的喹啉型生物碱辛可 宁磺酸盐、15. 4g 5%氢氧化钠水溶液80g和对羟基苄胺，混合物升温至40°C，反应12h后进 行浓缩，用浓盐酸反应调节反应液PH值至6左右再冷冻至-5°C左右析出产品，抽滤后进行 冷冻干燥得产品19. 4g，ee值为98. 5%，收率96. 8% 〇
【专利摘要】本发明涉及一种(s)-3-羟基金刚烷甘氨酸的制备方法，以2-(3-羟基-1-金刚烷)-2-氧代乙酸为原料，在氢氧化钠水溶液中，在手性催化剂和对羟基苄胺作用下，生成(s)-3-羟基金刚烷甘氨酸，其中手性催化剂为喹啉型生物碱辛可宁磺酸盐衍生物，该制备方法，具有反应条件温和、产品得率高、纯度高和对映体选择性高的特点，其路线短、操作简便、无污染和易于工业化生产，是一种经济、简便的制备(s)-3-羟基金刚烷甘氨酸的方法。
【IPC分类】C07C227/32, C07C229/28, C07C227/08
【公开号】CN104892443
【申请号】CN201510161253
【发明人】宗乾收, 汪剑波, 宋熙熙, 邱观音生, 包琳, 缪程平, 张洋
【申请人】嘉兴学院
【公开日】2015年9月9日
【申请日】2015年4月7日
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