一种合成d-对羟基苯甘氨酸甲酯的方法
一种合成d-对羟基苯甘氨酸甲酯的方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及一种合成D-对羟基苯甘氨酸甲酯的方法。
【背景技术】
[0002] D-对羟基苯甘氨酸甲酯作为一种医药中间体，被用于广谱抗生素羟氨苄青霉素 (阿莫西林）的酶法合成生产中。由于酶法生产阿莫西林相对于其它方法在环保、能耗、生 产效率等方面均具有很大优势，因此酶法生产阿莫西林在世界范围内的大量使用进一步带 动了中间体D-对羟基苯甘氨酸甲酯的发展。
[0003] 目前D-对羟基苯甘氨酸甲酯的合成方法通常是用手性拆分剂（通常为苯基乙磺 酸）拆分DL-对羟基苯甘氨酸，得到L-对羟基苯甘氨酸拆分剂盐和D-对羟基苯甘氨酸拆分 剂盐的混合物，并将该混合物采用水杨醛进行催化消旋得到D-对羟基苯甘氨酸拆分剂盐， 然后用碱中和该D-对羟基苯甘氨酸拆分剂盐得到D-对羟基苯甘氨酸，之后再将D-对羟基 苯甘氨酸与甲醇进行浓硫酸催化脱水并经中和反应得到。然而，该方法存在生产周期长、收 率低、设备利用率低、操作繁杂且有大量固体物料需要干燥的缺陷，不利于大规模工业化生 产。
【发明内容】
[0004] 本发明的目的是为了克服采用现有的方法生产D-对羟基苯甘氨酸甲酯时存在收 率低的缺陷，而提供一种新的收率高的生产D-对羟基苯甘氨酸甲酯的方法。
[0005] 具体地，本发明提供了一种合成D-对羟基苯甘氨酸甲酯的方法，该方法包括以下 步骤：
[0006] (1)在氯化亚砜的存在下，将D-对羟基苯甘氨酸拆分剂盐与甲醇进行酯化反应， 得到D-对羟基苯甘氨酸甲酯拆分剂盐；
[0007] (2)在10-15°c下，将步骤（1)得到的D-对羟基苯甘氨酸甲酯拆分剂盐和碱性金 属氢氧化物滴加至D-对羟基苯甘氨酸甲酯水溶液中，滴加过程中将体系的pH值控制在 6. 5-7,待所述D-对羟基苯甘氨酸甲酯拆分剂盐滴加完毕后继续滴加碱性金属氢氧化物至 体系的pH值为7. 5-8,然后在温度为10-15°C、pH值为7. 5-8的条件下进行养晶，之后将得 到的结晶液过滤，得到D-对羟基苯甘氨酸甲酯晶体和母液。
[0008] 本发明提供的合成D-对羟基苯甘氨酸甲酯的方法，一方面，采用D-对羟基苯甘氨 酸拆分剂盐替代现有的D-对羟基苯甘氨酸与甲醇直接进行酯化反应，省去了现有的用碱 中和D-对羟基苯甘氨酸拆分剂盐得到D-对羟基苯甘氨酸的步骤，由原来的两步反应变成 一步反应，有效避免了原料的损失；另一方面，在上述特殊酯化反应的基础上配合特殊的后 续滴定处理，能够使得D-对羟基苯甘氨酸甲酯拆分剂盐顺利转化为D-对羟基苯甘氨酸甲 酯晶体，从而实现了 D-对羟基苯甘氨酸甲酯的提纯。
[0009] 根据本发明的一种优选实施方式，当所述D-对羟基苯甘氨酸甲酯的合成方法还 包括步骤（3)，将步骤（2)得到的D-对羟基苯甘氨酸甲酯晶体进行水洗，然后将得到的洗液 与所述母液合并后依次进行甲醇回收和浓缩，之后往得到的浓缩液中加入DL-对羟基苯甘 氨酸、盐酸和水杨醛，然后将温度升至100-1KTC反应8-12小时，反应结束后去除水杨醛并 将产物过滤，得到D-对羟基苯甘氨酸拆分剂盐，将该D-对羟基苯甘氨酸拆分剂盐作为原料 返回至步骤（1)中时，能够实现反应的循环和原料的充分利用，更具工业应用前景。
[0010] 本发明的其它特征和优点将在随后的【具体实施方式】部分予以详细说明。
【具体实施方式】
[0011] 以下对本发明的【具体实施方式】进行详细说明。应当理解的是，此处所描述的具体 实施方式仅用于说明和解释本发明，并不用于限制本发明。
[0012] 本发明提供的合成D-对羟基苯甘氨酸甲酯的方法包括以下步骤：
[0013] (1)在氯化亚砜的存在下，将D-对羟基苯甘氨酸拆分剂盐与甲醇进行酯化反应， 得到D-对羟基苯甘氨酸甲酯拆分剂盐；
[0014] (2)在10-15°C下，将步骤⑴得到的D-对羟基苯甘氨酸甲酯拆分剂盐和碱性金 属氢氧化物滴加至D-对羟基苯甘氨酸甲酯水溶液中，滴加过程中将体系的pH值控制在 6. 5-7,待所述D-对羟基苯甘氨酸甲酯拆分剂盐滴加完毕后继续滴加碱性金属氢氧化物至 体系的pH值为7. 5-8、优选为7. 6-7. 8,然后在温度为10-15°C、pH值为7. 5-8 (温度优选为 10-14°C、pH值优选为7. 6-7. 8)的条件下进行养晶，之后将得到的结晶液过滤，得到D-对 羟基苯甘氨酸甲酯晶体和母液。
[0015] 本发明对所述D-对羟基苯甘氨酸拆分剂盐、甲醇和氯化亚砜的用量没有特别地 限定，例如，相对于Imol的D-对羟基苯甘氨酸拆分剂盐，所述甲醇的用量可以为15-25mol， 优选为17_20mol ;所述氯化亚砜的用量可以为1-1. 5mol，优选为I. 1-1. 2mol〇
[0016] 在本发明中，所述D-对羟基苯甘氨酸拆分剂盐是指D-对羟基苯甘氨酸与手性拆 分剂形成的盐。其中，所述手性拆分剂可以为现有的各种能够将L-对羟基苯甘氨酸与D-对 羟基苯甘氨酸分离的物质，其种类可以为本领域的常规选择，例如，可以为苯基乙磺酸、溴 代樟脑磺酸、酒石酸等中的至少一种。从原料易得性的角度出发，所述手性拆分剂特别优选 为苯基乙磺酸。相应地，D-对羟基苯甘氨酸拆分剂盐通常可以为D-对羟基苯甘氨酸苯基 乙磺酸盐、D-对羟基苯甘氨酸溴代樟脑磺酸盐、D-对羟基苯甘氨酸酒石酸盐等中的至少一 种，优选为D-对羟基苯甘氨酸苯基乙磺酸盐。其中，D-对羟基苯甘氨酸苯基乙磺酸盐的结 构如下式（1)所示：
[0017]
[0018] 所述D-对羟基苯甘氨酸拆分剂盐可以通过商购得到，也可以按照本领域技术人 员公知的各种方法制备得到。根据本发明的一种优选实施方式，所述D-对羟基苯甘氨酸拆 分剂盐通过在IOO-IKTC下，将DL-对羟基苯甘氨酸与苯基乙磺酸钠在盐酸和水杨醛存在 下反应8-12小时得到。在该制备过程中，相对于100重量份的苯基乙磺酸钠，所述DL-对 羟基苯甘氨酸的用量可以为75-90重量份，所述盐酸的用量可以为50-60重量份，所述水 杨酸的用量可以为2-3重量份；优选地，相对于100重量份的苯基乙磺酸钠，所述DL-对羟 基苯甘氨酸的用量为80-85重量份，所述盐酸的用量为53-56重量份，所述水杨醛的用量为 2. 2-2. 8重量份。
[0019] 本发明对步骤（1)中所述酯化反应的条件没有特别地限定，只要使得D-对羟基苯 甘氨酸拆分剂盐与甲醇进行反应得到D-对羟基苯甘氨酸甲酯拆分剂盐即可。优选地，所述 酯化反应在回流条件下进行，酯化反应的时间为1-5小时，更优选为3-5小时。
[0020] 本发明对所述碱性金属氢氧化物的种类没有特别地限定，例如，可以选自氢氧化 钠、氢氧化钾、氢氧化锂等中的至少一种。所述碱性金属氢氧化物可以以纯态的形式使用， 也可以以其水溶液的形式使用，优选为后者。当所述碱性金属氢氧化物以其水溶液的形式 使用时，浓度优选为5-10重量％。
[0021] 根据本发明提供的合成D-对羟基苯甘氨酸甲酯的方法，步骤（2)中所用的D-对 羟基苯甘氨酸甲酯水溶液的浓度可以为1-5重量％，优选为2-3重量％。其中，所述D-对 羟基苯甘氨酸甲酯水溶液主要起作晶种的作用，D-对羟基苯甘氨酸甲酯拆分剂盐和碱性金 属氢氧化物在上述温度和PH值下发生反应获得D-对羟基苯甘氨酸甲酯粗品，而上述晶种 的存在能够诱发新生成的D-对羟基苯甘氨酸甲酯粗品发生结晶纯化。
[0022] 根据本发明提供的合成D-对羟基苯甘氨酸甲酯的方法，步骤（2)中，相对于100 重量份的D-对羟基苯甘氨酸拆分剂盐，所述D-对羟基苯甘氨酸甲酯水溶液中D-对羟基苯 甘氨酸甲酯的用量可以为〇. 5-2重量份，优选为0. 5-1重量份。此外，所述D-对羟基苯甘 氨酸甲酯拆分剂盐的滴加速率可以为l_2g/min，优选为I. 2-1. 7g/min ;所述碱性金属氢氧 化物的滴加速率可以为l_2g/min，优选为I. 5-2g/min。
[0023] 本发明对步骤（2)中养晶的条件没有特别地限定。如上所述，所述养晶的条件 包括养晶温度为l〇_15°C，pH值为7. 5-8. 0。优选地，所述养晶的条件包括养晶温度为 10-14°C，pH值为7. 6-7. 8,养晶时间为1-5小时，在该优选条件下进行养晶获得的D-对羟 基苯甘氨酸甲酯的收率和纯度均更高。
[0024] 根据本发明提供的合成D-对羟基苯甘氨酸甲酯的方法， 优选地，该方法还包括步 骤（3)，将步骤（2)得到的D-对羟基苯甘氨酸甲酯晶体进行水洗，然后将得到的洗液与所述 母液合并后依次进行甲醇回收和浓缩，之后往得到的浓缩液中加入DL-对羟基苯甘氨酸、 盐酸和水杨醛，然后将温度升至100-1KTC反应8-12小时，反应结束后去除水杨醛并将产 物过滤，得到D-对羟基苯甘氨酸拆分剂盐，将该D-对羟基苯甘氨酸拆分剂盐作为原料返回 至步骤（1)中，这样能够实现反应的循环和原料的充分利用，更具工业应用前景。
[0025] 根据本发明提供的合成D-对羟基苯甘氨酸甲酯的方法，步骤（3)中，相对于100 重量份的所述浓缩液中的拆分剂盐，所述DL-对羟基苯甘氨酸的用量可以为75-90重量份， 所述盐酸的用量可以为50-60重量份，所述水杨醛的用量可以为2-3重量份；优选地，相对 于100重量份的所述浓缩液中的拆分剂盐，所述DL-对羟基苯甘氨酸的用量为80-85重量 份，所述盐酸的用量为53-56重量份，所述水杨醛的用量为2. 2-2. 8重量份。
[0026] 本发明对步骤（3)中去除水杨醛的方法没有特别地限定，可以采用现有的各种方 法进行。根据本发明的一种【具体实施方式】，通过以下方法去除水杨醛：往反应结束后得到的 反应产物加入的水，之后再进行水蒸发以夹带去除其中的水杨醛，具体操作为本领域技术 人员公知，在此不作赘述。
[0027] 以下将通过实施例对本发明进行详细描述。
[0028] 以下实施例和对比例中：
[0029] 步骤（1)中D-对羟基苯甘氨酸甲酯苯基乙磺酸盐的收率=D-对羟基苯甘氨酸甲 酯苯基乙磺酸盐的实际产量+D-对羟基苯甘氨酸甲酯苯基乙磺酸盐的理论产量X 100%。
[0030] 步骤（2)中D-对羟基苯甘氨酸甲酯的收率=D-对羟基苯甘氨酸甲酯的实际产 量+D-对羟基苯甘氨酸甲酯的理论产量X 100%。
[0031] 实施例1
[0032] 该实施例用于说明本发明提供的合成D-对羟基苯甘氨酸甲酯的方法。
[0033] (1)酯化：
[0034] 向30L玻璃反应器中加入甲醇11700mL，开启搅拌，取D-对羟基苯甘氨酸苯基乙磺 酸盐（又称DD盐，下同）6000g加入该玻璃反应器中，将温度控制在低于25°C下滴加氯化亚 砜2230g。滴加完氯化亚砜后升温至回流状态，保持回流3小时，酯化反应结束之后，得到酯 化液。用HPLC检测，该酯化液中D-对羟基苯甘氨酸甲酯苯基乙磺酸盐的收率为98. 5%。
[0035] (2)中和：
[0036] 向3L玻璃反应瓶中加水2000mL和D-对羟基苯甘氨酸甲酯50g (作为晶种），将温 度控制在10°C、pH值控制在6. 7下同时滴加步骤（1)得到的酯化液（滴加速率为I. 25g/ min)和8重量％的氢氧化钠水溶液（滴加速率为I. 5g/min)，酯化液滴加完毕后继续缓慢 滴加8重量％的氢氧化钠水溶液直到pH值为7. 6。之后保持温度KTC继续缓慢搅拌（搅 拌转速为120rmp/min，下同）养晶2小时，记录养晶后的pH值，2小时后如果晶液的pH值 低于7. 6则需继续滴加8重量％的氢氧化钠水溶液调pH值至7. 6,得到结晶液。将该结晶 液离心过滤，得到滤饼和母液，然后用4500mL水分三次对滤饼进行洗涤，高速离心脱水后 收集洗液。该滤饼在50°C下鼓风干燥5小时即得D-对羟基苯甘氨酸甲酯2680g，收率为 87. 1% 〇
[0037] (3)拆分：
[0038] 将中和后产生的母液和洗液合并共计28000g，蒸馏回收1000 Og甲醇。回收甲醇后 的底液继续减压浓缩蒸出水8900g。浓缩结束后往得到的浓缩液（含苯基乙磺酸钠3535g) 中加入DL-对羟基苯甘氨酸2828g、盐酸1875g、水杨醛70g，之后升温至102°C保温回流反 应l〇h。反应结束后加入2000mL水，再进行水蒸馏以夹带出水杨醛。蒸完水杨醛后降温至 30-35°C甩滤，再用4000mL水洗涤滤饼，出料后干燥，得到5850g的DD盐，加150g的DD盐 补齐6000g后可以作为下一轮酯化反应原料。
[0039] 实施例2
[0040] 该实施例用于说明本发明提供的合成D-对羟基苯甘氨酸甲酯的方法。
[0041] (1)酯化：
[0042] 向30L玻璃反应器中加入甲醇13800mL，开启搅拌，取D-对羟基苯甘氨酸苯基乙磺 酸盐6000g加入该玻璃反应器中，将温度控制在低于25°C下滴加氯化亚砜2430g。滴加完 氯化亚砜后升温至回流状态，保持回流5小时，酯化反应结束之后，得到酯化液。用HPLC检 测，该酯化液中D-对羟基苯甘氨酸甲酯苯基乙磺酸盐的收率为98. 7 %。
[0043] (2)中和：
[0044] 向3L玻璃反应瓶中加水2000mL和D-对羟基苯甘氨酸甲酯60g(作为晶种），将 温度控制在14°C、pH值控制在6. 9下同时滴加步骤（1)得到的酯化液（滴加速率为I. 7g/ min)和8重量％的氢氧化钠水溶液（滴加速率为2g/min)，酯化液滴加完毕后继续缓慢滴 加8重量％的氢氧化钠水溶液直到pH值为7. 8。之后保持温度14°C继续缓慢搅拌养晶2 小时，记录养晶后的pH值，2小时后如果晶液的pH值低于7. 8则需继续滴加8重量％的氢 氧化钠水溶液调PH值至7. 8,得到结晶液。将该结晶液离心过滤，得到滤饼和母液，然后用 4500mL水分三次对滤饼进行洗涤，高速离心脱水后收集洗液。该滤饼在50°C下鼓风干燥5 小时即得D-对羟基苯甘氨酸甲酯2700g，收率为87. 7%。
[0045] (3)拆分：
[0046] 将中和后产生的母液和洗液合并共计28000g，蒸馏回收1000 Og甲醇。回收甲醇后 的底液继续减压浓缩蒸出水8900g。浓缩结束后往得到的浓缩液（含苯基乙磺酸钠3535g) 中加入DL-对羟基苯甘氨酸3000g、盐酸1980g、水杨醛100g，之后升温至102°C保温回流 反应15h。反应结束后加入2000mL水，再进行蒸馏以夹带出水杨醛。蒸完水杨醛后降温至 30-35°C甩滤，再用4000mL水洗涤滤饼，出料后干燥，得到5850g的DD盐，加150g的DD盐 补齐6000g后可以作为下一轮酯化反应原料。
[0047] 实施例3
[0048] 该实施例用于说明本发明提供的合成D-对羟基苯甘氨酸甲酯的方法。
[0049] (1)酯化：
[0050] 向30L玻璃反应器中加入甲醇12000mL，开启搅拌，取D-对羟基苯甘氨酸苯基乙磺 酸盐6000g加入该玻璃反应器中，将温度控制在低于25°C下滴加氯化亚砜2400g。滴加完 氯化亚砜后升温至回流状态，保持回流4小时，酯化反应结束之后，得到酯化液。用HPLC检 测，该酯化液中D-对羟基苯甘氨酸甲酯苯基乙磺酸盐的收率为98. 72 %。
[0051] (2)中和：
[0052] 向3L玻璃反应瓶中加水2000mL和D-对羟基苯甘氨酸甲酯50g(作为晶种），将 温度控制在12°C、pH值控制在6. 8下同时滴加步骤（1)得到的酯化液（滴加速率为I. 5g/ min)和8重量％的氢氧化钠水溶液（滴加速率为I. 8g/min)，酯化液滴加完毕后继续缓慢 滴加8重量％的氢氧化钠水溶液直到pH值为7. 7。之后保持温度12°C继续缓慢搅拌养晶2 小时，记录养晶后的pH值，2小时后如果晶液的pH值低于7. 7则需继续滴加8重量％的氢 氧化钠水溶液调PH值至7. 7,得到结晶液。将该结晶液离心过滤，得到滤饼和母液，然后用 4500mL水分三次对滤饼进行洗涤，高速离心脱水后收集洗液。该滤饼在50°C下鼓风干燥5 小时即得D-对羟基苯甘氨酸甲酯2700g，收率为88. 2%。
[0053] (3)拆分：
[0054] 将中和后产生的母液和洗液合并共计28000g，蒸馏回收1000 Og甲醇。回收甲醇后 的底液继续减压浓缩蒸出水8900g。浓缩结束后往得到的浓缩液（含苯基乙磺酸钠3535g) 中加入DL-对羟基苯甘氨酸2900g、盐酸1920g、水杨醛88g，之后升温至102°C保温回流反 应l〇h。反应结束后加入2000mL水，再进行水蒸馏以夹带出水杨醛。蒸完水杨醛后降温至 30-35°C甩滤，再用4000mL水洗涤滤饼，出料后干燥，得到5850g的DD盐，加150g的DD盐 补齐6000g后可以作为下一轮酯化反应原料。
[0055] 实施例 4
[0056] 该实施例用于说明本发明提供的合成D-对羟基苯甘氨酸甲酯的方法。
[0057] 按照实施例1的方法合成D-对羟基苯甘氨酸甲酯，不同的是，不包括步骤（3)。
[0058] 对比例1
[0059] 该对比例用于说明参比的合成D-对羟基苯甘氨酸甲酯的方法。
[0060] 取D-对羟基苯甘氨酸拆分剂苯基乙磺酸盐6000g加入30L玻璃反应器中，然后 加入2240g浓度为30重量％的氢氧化钠溶液，并将温度控制在50°C下反应8小时，得到 D-对羟基苯甘氨酸。之后往该玻璃反应器中加入甲醇12000mL，开启搅拌，将温度控制在低 于25°C下滴加浓硫酸2000g。滴加完浓硫酸后升温至回流状态，保持回流2小时，蒸出甲 醇6000mL。之后补加甲醇6000mL，升温至回流状态保持回流2小时蒸出甲醇6000mL ;再补 加甲醇6000mL，升温至回流状态保持回流2小时蒸出甲醇6000mL ;重复补加蒸出甲醇4次 后酯化反应结束，得到酯化液。用HPLC检测，该酯化液中D-对羟基苯甘氨酸甲酯的收率为 78. 7%〇
[0061] 对比例2
[0062] 该对比例用于说明参比的合成D-对羟基苯甘氨酸甲酯的方法。
[0063] 按照实施例1的方法合成D-对羟基苯甘氨酸甲酯，不同的是，步骤（2)中和反应 过程中，滴定的pH值为6. 0，养晶的pH值为6. 5，具体步骤如下：
[0064] (1)酯化：
[0065] 向30L玻璃反应器中加入甲醇11700mL，开启搅拌，取D-对羟基苯甘氨酸苯基乙磺 酸盐6000g加入该玻璃反应器中，将温度控制在低于25°C下滴加氯化亚砜2230g。滴加完 氯化亚砜后升温至回流状态，保持回流3小时，酯化反应结束之后，得到酯化液。用HPLC检 测，该酯化液中D-对羟基苯甘氨酸甲酯苯基乙磺酸盐的收率为98. 5 %。
[0066] (2)中和：
[0067] 向3L玻璃反应瓶中加水2000mL和D-对羟基苯甘氨酸甲酯50g (作为晶种），将温 度控制在10°C、pH值控制在6. 0下同时滴加步骤（1)得到的酯化液（滴加速率为I. 25g/ min)和8重量％的氢氧化钠水溶液（滴加速率为I. 5g/min)，酯化液滴加完毕后继续缓慢 滴加8重量％的氢氧化钠水溶液直到pH值为6. 5。之后保持温度10°C继续缓慢搅拌养晶2 小时，记录养晶后的pH值，2小时后如果晶液的pH值低于6. 5则需继续滴加8重量％的氢 氧化钠水溶液调PH值至6. 5,得到结晶液。将该结晶液离心过滤，得到滤饼和母液，然后用 4500mL水分三次对滤饼进行洗涤，高速离心脱水后收集洗液。该滤饼在50°C下鼓风干燥5 小时即得D-对羟基苯甘氨酸甲酯1870g，收率为60. 79%。
[0068] (3)拆分：
[0069] 将中和后产生的母液和洗液合并共计28000g，蒸馏回收1000 Og甲醇。回收甲醇后 的底液继续减压浓缩蒸出水8900g。浓缩结束后往得到的浓缩液（含苯基乙磺酸钠3535g) 中加入DL-对羟基苯甘氨酸2830g、盐酸1875g、水杨醛70g，之后升温至102°C保温回流反 应l〇h。反应结束后加入2000mL水，再进行水蒸馏以夹带出水杨醛。蒸完水杨醛后降温至 30-35°C甩滤，再用4000ml水洗涤滤饼，出料后干燥，得到5850g的DD盐，加150g的DD盐 补齐6000g后可以作为下一轮酯化反应原料。
[0070] 从以上结果可以看出，采用本发明提供的方法能够以较高的收率生产D-对羟基 苯甘氨酸甲酯。
[0071] 以上详细描述了本发明的优选实施方式，但是，本发明并不限于上述实施方式中 的具体细节，在本发明的技术构思范围内，可以对本发明的技术方案进行多种简单变型，这 些简单变型均属于本发明的保护范围。
[0072] 另外需要说明的是，在上述【具体实施方式】中所描述的各个具体技术特征，在不矛 盾的情况下，可以通过任何合适的方式进行组合。为了避免不必要的重复，本发明对各种可 能的组合方式不再另行说明。
[0073] 此外，本发明的各种不同的实施方式之间也可以进行任意组合，只要其不违背本 发明的思想，其同样应当视为本发明所公开的内容。
【主权项】
1. 一种合成D-对羟基苯甘氨酸甲酯的方法，该方法包括以下步骤： (1) 在氯化亚砜的存在下，将D-对羟基苯甘氨酸拆分剂盐与甲醇进行酯化反应，得到 D-对羟基苯甘氨酸甲酯拆分剂盐； (2) 在10-15°C下，将步骤（1)得到的D-对羟基苯甘氨酸甲酯拆分剂盐和碱性金属氢 氧化物滴加至D-对羟基苯甘氨酸甲酯水溶液中，滴加过程中将体系的pH值控制在6. 5-7， 待所述D-对羟基苯甘氨酸甲酯拆分剂盐滴加完毕后继续滴加碱性金属氢氧化物至体系的 pH值为7. 5-8,然后在温度为10-15°C、pH值为7. 5-8的条件下进行养晶，之后将得到的结 晶液过滤，得到D-对羟基苯甘氨酸甲酯晶体和母液。2. 根据权利要求1所述的方法，其中，相对于Imol的D-对羟基苯甘氨酸拆分剂盐，所 述甲醇的用量为15_25mol，所述氯化亚砜的用量为1-1. 5mol〇3. 根据权利要求1所述的方法，其中，所述D-对羟基苯甘氨酸拆分剂盐为D-对羟基苯 甘氨酸苯基乙磺酸盐。4. 根据权利要求3所述的方法，其中，所述D-对羟基苯甘氨酸拆分剂盐通过在 IOO-IKTC下，将DL-对羟基苯甘氨酸与苯基乙磺酸钠在盐酸和水杨醛存在下反应8-12小 时得到；优选地，相对于100重量份的苯基乙磺酸钠，所述DL-对羟基苯甘氨酸的用量为 75-90重量份，所述盐酸的用量为50-60重量份，所述水杨醛的用量为2-3重量份。5. 根据权利要求1-4中任意一项所述的方法，其中，步骤（1)中所述的酯化反应在回流 条件下进行，且酯化反应的时间为1-5小时。6. 根据权利要求1所述的方法，其中，所述碱性金属氢氧化物选自氢氧化钠、氢氧化钾 和氢氧化锂中的至少一种；优选地，所述碱性金属氢氧化物以其水溶液的形式使用，且浓度 为5-10重量％。7. 根据权利要求1所述的方法，其中，步骤（2)中所用的D-对羟基苯甘氨酸甲酯水溶 液的浓度为1-5重量％。8. 根据权利要求1、6或7所述的方法，其中，相对于100重量份的D-对羟基苯甘氨酸 拆分剂盐，所述D-对羟基苯甘氨酸甲酯水溶液中D-对羟基苯甘氨酸甲酯的用量为0. 5-2 重量份。9. 根据权利要求1-4中任意一项所述的方法，其中，所述养晶的条件包括养晶温度为 10-14°C，pH值为7. 6-7. 8,养晶时间为1-5小时。10. 根据权利要求1-4中任意一项所述的方法，其中，该方法还包括步骤（3)，将步骤 (2)得到的D-对羟基苯甘氨酸甲酯晶体进行水洗，然后将得到的洗液与所述母液合并后 依次进行甲醇回收和浓缩，之后往得到的浓缩液中加入DL-对羟基苯甘氨酸、盐酸和水杨 醛，然后将温度升至100-1KTC反应8-12小时，反应结束后去除水杨醛并将产物过滤，得到 D-对羟基苯甘氨酸拆分剂盐，将该D-对羟基苯甘氨酸拆分剂盐作为原料返回至步骤（1) 中；优选地，相对于100重量份的所述浓缩液中的拆分剂盐，所述DL-对羟基苯甘氨酸的用 量为75-90重量份，所述盐酸的用量为50-60重量份，所述水杨醛的用量为2-3重量份。
【专利摘要】本发明涉及化合物合成领域，公开了一种合成D-对羟基苯甘氨酸甲酯的方法，该方法包括以下步骤：(1)在氯化亚砜的存在下，将D-对羟基苯甘氨酸拆分剂盐与甲醇进行酯化反应，得到D-对羟基苯甘氨酸甲酯拆分剂盐；(2)在10-15℃下，将该D-对羟基苯甘氨酸甲酯拆分剂盐和碱性金属氢氧化物滴加至D-对羟基苯甘氨酸甲酯水溶液中，滴加过程中将体系的pH值控制在6.5-7，待所述D-对羟基苯甘氨酸甲酯拆分剂盐滴加完毕后继续滴加碱性金属氢氧化物至体系的pH值为7.5-8，然后在温度为10-15℃、pH值为7.5-8的条件下进行养晶，之后将得到的结晶液过滤，得到D-对羟基苯甘氨酸甲酯晶体和母液。采用本发明提供的方法能够以较高的收率生产D-对羟基苯甘氨酸甲酯。
【IPC分类】C07C227/18, C07C229/36, C07C227/42
【公开号】CN104892444
【申请号】CN201510332980
【发明人】王启斌
【申请人】山西星火维敏制药有限公司
【公开日】2015年9月9日
【申请日】2015年6月16日
【技术领域】
[0001] 本发明涉及一种合成D-对羟基苯甘氨酸甲酯的方法。
【背景技术】
[0002] D-对羟基苯甘氨酸甲酯作为一种医药中间体，被用于广谱抗生素羟氨苄青霉素 (阿莫西林）的酶法合成生产中。由于酶法生产阿莫西林相对于其它方法在环保、能耗、生 产效率等方面均具有很大优势，因此酶法生产阿莫西林在世界范围内的大量使用进一步带 动了中间体D-对羟基苯甘氨酸甲酯的发展。
[0003] 目前D-对羟基苯甘氨酸甲酯的合成方法通常是用手性拆分剂（通常为苯基乙磺 酸）拆分DL-对羟基苯甘氨酸，得到L-对羟基苯甘氨酸拆分剂盐和D-对羟基苯甘氨酸拆分 剂盐的混合物，并将该混合物采用水杨醛进行催化消旋得到D-对羟基苯甘氨酸拆分剂盐， 然后用碱中和该D-对羟基苯甘氨酸拆分剂盐得到D-对羟基苯甘氨酸，之后再将D-对羟基 苯甘氨酸与甲醇进行浓硫酸催化脱水并经中和反应得到。然而，该方法存在生产周期长、收 率低、设备利用率低、操作繁杂且有大量固体物料需要干燥的缺陷，不利于大规模工业化生 产。
【发明内容】
[0004] 本发明的目的是为了克服采用现有的方法生产D-对羟基苯甘氨酸甲酯时存在收 率低的缺陷，而提供一种新的收率高的生产D-对羟基苯甘氨酸甲酯的方法。
[0005] 具体地，本发明提供了一种合成D-对羟基苯甘氨酸甲酯的方法，该方法包括以下 步骤：
[0006] (1)在氯化亚砜的存在下，将D-对羟基苯甘氨酸拆分剂盐与甲醇进行酯化反应， 得到D-对羟基苯甘氨酸甲酯拆分剂盐；
[0007] (2)在10-15°c下，将步骤（1)得到的D-对羟基苯甘氨酸甲酯拆分剂盐和碱性金 属氢氧化物滴加至D-对羟基苯甘氨酸甲酯水溶液中，滴加过程中将体系的pH值控制在 6. 5-7,待所述D-对羟基苯甘氨酸甲酯拆分剂盐滴加完毕后继续滴加碱性金属氢氧化物至 体系的pH值为7. 5-8,然后在温度为10-15°C、pH值为7. 5-8的条件下进行养晶，之后将得 到的结晶液过滤，得到D-对羟基苯甘氨酸甲酯晶体和母液。
[0008] 本发明提供的合成D-对羟基苯甘氨酸甲酯的方法，一方面，采用D-对羟基苯甘氨 酸拆分剂盐替代现有的D-对羟基苯甘氨酸与甲醇直接进行酯化反应，省去了现有的用碱 中和D-对羟基苯甘氨酸拆分剂盐得到D-对羟基苯甘氨酸的步骤，由原来的两步反应变成 一步反应，有效避免了原料的损失；另一方面，在上述特殊酯化反应的基础上配合特殊的后 续滴定处理，能够使得D-对羟基苯甘氨酸甲酯拆分剂盐顺利转化为D-对羟基苯甘氨酸甲 酯晶体，从而实现了 D-对羟基苯甘氨酸甲酯的提纯。
[0009] 根据本发明的一种优选实施方式，当所述D-对羟基苯甘氨酸甲酯的合成方法还 包括步骤（3)，将步骤（2)得到的D-对羟基苯甘氨酸甲酯晶体进行水洗，然后将得到的洗液 与所述母液合并后依次进行甲醇回收和浓缩，之后往得到的浓缩液中加入DL-对羟基苯甘 氨酸、盐酸和水杨醛，然后将温度升至100-1KTC反应8-12小时，反应结束后去除水杨醛并 将产物过滤，得到D-对羟基苯甘氨酸拆分剂盐，将该D-对羟基苯甘氨酸拆分剂盐作为原料 返回至步骤（1)中时，能够实现反应的循环和原料的充分利用，更具工业应用前景。
[0010] 本发明的其它特征和优点将在随后的【具体实施方式】部分予以详细说明。
【具体实施方式】
[0011] 以下对本发明的【具体实施方式】进行详细说明。应当理解的是，此处所描述的具体 实施方式仅用于说明和解释本发明，并不用于限制本发明。
[0012] 本发明提供的合成D-对羟基苯甘氨酸甲酯的方法包括以下步骤：
[0013] (1)在氯化亚砜的存在下，将D-对羟基苯甘氨酸拆分剂盐与甲醇进行酯化反应， 得到D-对羟基苯甘氨酸甲酯拆分剂盐；
[0014] (2)在10-15°C下，将步骤⑴得到的D-对羟基苯甘氨酸甲酯拆分剂盐和碱性金 属氢氧化物滴加至D-对羟基苯甘氨酸甲酯水溶液中，滴加过程中将体系的pH值控制在 6. 5-7,待所述D-对羟基苯甘氨酸甲酯拆分剂盐滴加完毕后继续滴加碱性金属氢氧化物至 体系的pH值为7. 5-8、优选为7. 6-7. 8,然后在温度为10-15°C、pH值为7. 5-8 (温度优选为 10-14°C、pH值优选为7. 6-7. 8)的条件下进行养晶，之后将得到的结晶液过滤，得到D-对 羟基苯甘氨酸甲酯晶体和母液。
[0015] 本发明对所述D-对羟基苯甘氨酸拆分剂盐、甲醇和氯化亚砜的用量没有特别地 限定，例如，相对于Imol的D-对羟基苯甘氨酸拆分剂盐，所述甲醇的用量可以为15-25mol， 优选为17_20mol ;所述氯化亚砜的用量可以为1-1. 5mol，优选为I. 1-1. 2mol〇
[0016] 在本发明中，所述D-对羟基苯甘氨酸拆分剂盐是指D-对羟基苯甘氨酸与手性拆 分剂形成的盐。其中，所述手性拆分剂可以为现有的各种能够将L-对羟基苯甘氨酸与D-对 羟基苯甘氨酸分离的物质，其种类可以为本领域的常规选择，例如，可以为苯基乙磺酸、溴 代樟脑磺酸、酒石酸等中的至少一种。从原料易得性的角度出发，所述手性拆分剂特别优选 为苯基乙磺酸。相应地，D-对羟基苯甘氨酸拆分剂盐通常可以为D-对羟基苯甘氨酸苯基 乙磺酸盐、D-对羟基苯甘氨酸溴代樟脑磺酸盐、D-对羟基苯甘氨酸酒石酸盐等中的至少一 种，优选为D-对羟基苯甘氨酸苯基乙磺酸盐。其中，D-对羟基苯甘氨酸苯基乙磺酸盐的结 构如下式（1)所示：
[0017]
[0018] 所述D-对羟基苯甘氨酸拆分剂盐可以通过商购得到，也可以按照本领域技术人 员公知的各种方法制备得到。根据本发明的一种优选实施方式，所述D-对羟基苯甘氨酸拆 分剂盐通过在IOO-IKTC下，将DL-对羟基苯甘氨酸与苯基乙磺酸钠在盐酸和水杨醛存在 下反应8-12小时得到。在该制备过程中，相对于100重量份的苯基乙磺酸钠，所述DL-对 羟基苯甘氨酸的用量可以为75-90重量份，所述盐酸的用量可以为50-60重量份，所述水 杨酸的用量可以为2-3重量份；优选地，相对于100重量份的苯基乙磺酸钠，所述DL-对羟 基苯甘氨酸的用量为80-85重量份，所述盐酸的用量为53-56重量份，所述水杨醛的用量为 2. 2-2. 8重量份。
[0019] 本发明对步骤（1)中所述酯化反应的条件没有特别地限定，只要使得D-对羟基苯 甘氨酸拆分剂盐与甲醇进行反应得到D-对羟基苯甘氨酸甲酯拆分剂盐即可。优选地，所述 酯化反应在回流条件下进行，酯化反应的时间为1-5小时，更优选为3-5小时。
[0020] 本发明对所述碱性金属氢氧化物的种类没有特别地限定，例如，可以选自氢氧化 钠、氢氧化钾、氢氧化锂等中的至少一种。所述碱性金属氢氧化物可以以纯态的形式使用， 也可以以其水溶液的形式使用，优选为后者。当所述碱性金属氢氧化物以其水溶液的形式 使用时，浓度优选为5-10重量％。
[0021] 根据本发明提供的合成D-对羟基苯甘氨酸甲酯的方法，步骤（2)中所用的D-对 羟基苯甘氨酸甲酯水溶液的浓度可以为1-5重量％，优选为2-3重量％。其中，所述D-对 羟基苯甘氨酸甲酯水溶液主要起作晶种的作用，D-对羟基苯甘氨酸甲酯拆分剂盐和碱性金 属氢氧化物在上述温度和PH值下发生反应获得D-对羟基苯甘氨酸甲酯粗品，而上述晶种 的存在能够诱发新生成的D-对羟基苯甘氨酸甲酯粗品发生结晶纯化。
[0022] 根据本发明提供的合成D-对羟基苯甘氨酸甲酯的方法，步骤（2)中，相对于100 重量份的D-对羟基苯甘氨酸拆分剂盐，所述D-对羟基苯甘氨酸甲酯水溶液中D-对羟基苯 甘氨酸甲酯的用量可以为〇. 5-2重量份，优选为0. 5-1重量份。此外，所述D-对羟基苯甘 氨酸甲酯拆分剂盐的滴加速率可以为l_2g/min，优选为I. 2-1. 7g/min ;所述碱性金属氢氧 化物的滴加速率可以为l_2g/min，优选为I. 5-2g/min。
[0023] 本发明对步骤（2)中养晶的条件没有特别地限定。如上所述，所述养晶的条件 包括养晶温度为l〇_15°C，pH值为7. 5-8. 0。优选地，所述养晶的条件包括养晶温度为 10-14°C，pH值为7. 6-7. 8,养晶时间为1-5小时，在该优选条件下进行养晶获得的D-对羟 基苯甘氨酸甲酯的收率和纯度均更高。
[0024] 根据本发明提供的合成D-对羟基苯甘氨酸甲酯的方法， 优选地，该方法还包括步 骤（3)，将步骤（2)得到的D-对羟基苯甘氨酸甲酯晶体进行水洗，然后将得到的洗液与所述 母液合并后依次进行甲醇回收和浓缩，之后往得到的浓缩液中加入DL-对羟基苯甘氨酸、 盐酸和水杨醛，然后将温度升至100-1KTC反应8-12小时，反应结束后去除水杨醛并将产 物过滤，得到D-对羟基苯甘氨酸拆分剂盐，将该D-对羟基苯甘氨酸拆分剂盐作为原料返回 至步骤（1)中，这样能够实现反应的循环和原料的充分利用，更具工业应用前景。
[0025] 根据本发明提供的合成D-对羟基苯甘氨酸甲酯的方法，步骤（3)中，相对于100 重量份的所述浓缩液中的拆分剂盐，所述DL-对羟基苯甘氨酸的用量可以为75-90重量份， 所述盐酸的用量可以为50-60重量份，所述水杨醛的用量可以为2-3重量份；优选地，相对 于100重量份的所述浓缩液中的拆分剂盐，所述DL-对羟基苯甘氨酸的用量为80-85重量 份，所述盐酸的用量为53-56重量份，所述水杨醛的用量为2. 2-2. 8重量份。
[0026] 本发明对步骤（3)中去除水杨醛的方法没有特别地限定，可以采用现有的各种方 法进行。根据本发明的一种【具体实施方式】，通过以下方法去除水杨醛：往反应结束后得到的 反应产物加入的水，之后再进行水蒸发以夹带去除其中的水杨醛，具体操作为本领域技术 人员公知，在此不作赘述。
[0027] 以下将通过实施例对本发明进行详细描述。
[0028] 以下实施例和对比例中：
[0029] 步骤（1)中D-对羟基苯甘氨酸甲酯苯基乙磺酸盐的收率=D-对羟基苯甘氨酸甲 酯苯基乙磺酸盐的实际产量+D-对羟基苯甘氨酸甲酯苯基乙磺酸盐的理论产量X 100%。
[0030] 步骤（2)中D-对羟基苯甘氨酸甲酯的收率=D-对羟基苯甘氨酸甲酯的实际产 量+D-对羟基苯甘氨酸甲酯的理论产量X 100%。
[0031] 实施例1
[0032] 该实施例用于说明本发明提供的合成D-对羟基苯甘氨酸甲酯的方法。
[0033] (1)酯化：
[0034] 向30L玻璃反应器中加入甲醇11700mL，开启搅拌，取D-对羟基苯甘氨酸苯基乙磺 酸盐（又称DD盐，下同）6000g加入该玻璃反应器中，将温度控制在低于25°C下滴加氯化亚 砜2230g。滴加完氯化亚砜后升温至回流状态，保持回流3小时，酯化反应结束之后，得到酯 化液。用HPLC检测，该酯化液中D-对羟基苯甘氨酸甲酯苯基乙磺酸盐的收率为98. 5%。
[0035] (2)中和：
[0036] 向3L玻璃反应瓶中加水2000mL和D-对羟基苯甘氨酸甲酯50g (作为晶种），将温 度控制在10°C、pH值控制在6. 7下同时滴加步骤（1)得到的酯化液（滴加速率为I. 25g/ min)和8重量％的氢氧化钠水溶液（滴加速率为I. 5g/min)，酯化液滴加完毕后继续缓慢 滴加8重量％的氢氧化钠水溶液直到pH值为7. 6。之后保持温度KTC继续缓慢搅拌（搅 拌转速为120rmp/min，下同）养晶2小时，记录养晶后的pH值，2小时后如果晶液的pH值 低于7. 6则需继续滴加8重量％的氢氧化钠水溶液调pH值至7. 6,得到结晶液。将该结晶 液离心过滤，得到滤饼和母液，然后用4500mL水分三次对滤饼进行洗涤，高速离心脱水后 收集洗液。该滤饼在50°C下鼓风干燥5小时即得D-对羟基苯甘氨酸甲酯2680g，收率为 87. 1% 〇
[0037] (3)拆分：
[0038] 将中和后产生的母液和洗液合并共计28000g，蒸馏回收1000 Og甲醇。回收甲醇后 的底液继续减压浓缩蒸出水8900g。浓缩结束后往得到的浓缩液（含苯基乙磺酸钠3535g) 中加入DL-对羟基苯甘氨酸2828g、盐酸1875g、水杨醛70g，之后升温至102°C保温回流反 应l〇h。反应结束后加入2000mL水，再进行水蒸馏以夹带出水杨醛。蒸完水杨醛后降温至 30-35°C甩滤，再用4000mL水洗涤滤饼，出料后干燥，得到5850g的DD盐，加150g的DD盐 补齐6000g后可以作为下一轮酯化反应原料。
[0039] 实施例2
[0040] 该实施例用于说明本发明提供的合成D-对羟基苯甘氨酸甲酯的方法。
[0041] (1)酯化：
[0042] 向30L玻璃反应器中加入甲醇13800mL，开启搅拌，取D-对羟基苯甘氨酸苯基乙磺 酸盐6000g加入该玻璃反应器中，将温度控制在低于25°C下滴加氯化亚砜2430g。滴加完 氯化亚砜后升温至回流状态，保持回流5小时，酯化反应结束之后，得到酯化液。用HPLC检 测，该酯化液中D-对羟基苯甘氨酸甲酯苯基乙磺酸盐的收率为98. 7 %。
[0043] (2)中和：
[0044] 向3L玻璃反应瓶中加水2000mL和D-对羟基苯甘氨酸甲酯60g(作为晶种），将 温度控制在14°C、pH值控制在6. 9下同时滴加步骤（1)得到的酯化液（滴加速率为I. 7g/ min)和8重量％的氢氧化钠水溶液（滴加速率为2g/min)，酯化液滴加完毕后继续缓慢滴 加8重量％的氢氧化钠水溶液直到pH值为7. 8。之后保持温度14°C继续缓慢搅拌养晶2 小时，记录养晶后的pH值，2小时后如果晶液的pH值低于7. 8则需继续滴加8重量％的氢 氧化钠水溶液调PH值至7. 8,得到结晶液。将该结晶液离心过滤，得到滤饼和母液，然后用 4500mL水分三次对滤饼进行洗涤，高速离心脱水后收集洗液。该滤饼在50°C下鼓风干燥5 小时即得D-对羟基苯甘氨酸甲酯2700g，收率为87. 7%。
[0045] (3)拆分：
[0046] 将中和后产生的母液和洗液合并共计28000g，蒸馏回收1000 Og甲醇。回收甲醇后 的底液继续减压浓缩蒸出水8900g。浓缩结束后往得到的浓缩液（含苯基乙磺酸钠3535g) 中加入DL-对羟基苯甘氨酸3000g、盐酸1980g、水杨醛100g，之后升温至102°C保温回流 反应15h。反应结束后加入2000mL水，再进行蒸馏以夹带出水杨醛。蒸完水杨醛后降温至 30-35°C甩滤，再用4000mL水洗涤滤饼，出料后干燥，得到5850g的DD盐，加150g的DD盐 补齐6000g后可以作为下一轮酯化反应原料。
[0047] 实施例3
[0048] 该实施例用于说明本发明提供的合成D-对羟基苯甘氨酸甲酯的方法。
[0049] (1)酯化：
[0050] 向30L玻璃反应器中加入甲醇12000mL，开启搅拌，取D-对羟基苯甘氨酸苯基乙磺 酸盐6000g加入该玻璃反应器中，将温度控制在低于25°C下滴加氯化亚砜2400g。滴加完 氯化亚砜后升温至回流状态，保持回流4小时，酯化反应结束之后，得到酯化液。用HPLC检 测，该酯化液中D-对羟基苯甘氨酸甲酯苯基乙磺酸盐的收率为98. 72 %。
[0051] (2)中和：
[0052] 向3L玻璃反应瓶中加水2000mL和D-对羟基苯甘氨酸甲酯50g(作为晶种），将 温度控制在12°C、pH值控制在6. 8下同时滴加步骤（1)得到的酯化液（滴加速率为I. 5g/ min)和8重量％的氢氧化钠水溶液（滴加速率为I. 8g/min)，酯化液滴加完毕后继续缓慢 滴加8重量％的氢氧化钠水溶液直到pH值为7. 7。之后保持温度12°C继续缓慢搅拌养晶2 小时，记录养晶后的pH值，2小时后如果晶液的pH值低于7. 7则需继续滴加8重量％的氢 氧化钠水溶液调PH值至7. 7,得到结晶液。将该结晶液离心过滤，得到滤饼和母液，然后用 4500mL水分三次对滤饼进行洗涤，高速离心脱水后收集洗液。该滤饼在50°C下鼓风干燥5 小时即得D-对羟基苯甘氨酸甲酯2700g，收率为88. 2%。
[0053] (3)拆分：
[0054] 将中和后产生的母液和洗液合并共计28000g，蒸馏回收1000 Og甲醇。回收甲醇后 的底液继续减压浓缩蒸出水8900g。浓缩结束后往得到的浓缩液（含苯基乙磺酸钠3535g) 中加入DL-对羟基苯甘氨酸2900g、盐酸1920g、水杨醛88g，之后升温至102°C保温回流反 应l〇h。反应结束后加入2000mL水，再进行水蒸馏以夹带出水杨醛。蒸完水杨醛后降温至 30-35°C甩滤，再用4000mL水洗涤滤饼，出料后干燥，得到5850g的DD盐，加150g的DD盐 补齐6000g后可以作为下一轮酯化反应原料。
[0055] 实施例 4
[0056] 该实施例用于说明本发明提供的合成D-对羟基苯甘氨酸甲酯的方法。
[0057] 按照实施例1的方法合成D-对羟基苯甘氨酸甲酯，不同的是，不包括步骤（3)。
[0058] 对比例1
[0059] 该对比例用于说明参比的合成D-对羟基苯甘氨酸甲酯的方法。
[0060] 取D-对羟基苯甘氨酸拆分剂苯基乙磺酸盐6000g加入30L玻璃反应器中，然后 加入2240g浓度为30重量％的氢氧化钠溶液，并将温度控制在50°C下反应8小时，得到 D-对羟基苯甘氨酸。之后往该玻璃反应器中加入甲醇12000mL，开启搅拌，将温度控制在低 于25°C下滴加浓硫酸2000g。滴加完浓硫酸后升温至回流状态，保持回流2小时，蒸出甲 醇6000mL。之后补加甲醇6000mL，升温至回流状态保持回流2小时蒸出甲醇6000mL ;再补 加甲醇6000mL，升温至回流状态保持回流2小时蒸出甲醇6000mL ;重复补加蒸出甲醇4次 后酯化反应结束，得到酯化液。用HPLC检测，该酯化液中D-对羟基苯甘氨酸甲酯的收率为 78. 7%〇
[0061] 对比例2
[0062] 该对比例用于说明参比的合成D-对羟基苯甘氨酸甲酯的方法。
[0063] 按照实施例1的方法合成D-对羟基苯甘氨酸甲酯，不同的是，步骤（2)中和反应 过程中，滴定的pH值为6. 0，养晶的pH值为6. 5，具体步骤如下：
[0064] (1)酯化：
[0065] 向30L玻璃反应器中加入甲醇11700mL，开启搅拌，取D-对羟基苯甘氨酸苯基乙磺 酸盐6000g加入该玻璃反应器中，将温度控制在低于25°C下滴加氯化亚砜2230g。滴加完 氯化亚砜后升温至回流状态，保持回流3小时，酯化反应结束之后，得到酯化液。用HPLC检 测，该酯化液中D-对羟基苯甘氨酸甲酯苯基乙磺酸盐的收率为98. 5 %。
[0066] (2)中和：
[0067] 向3L玻璃反应瓶中加水2000mL和D-对羟基苯甘氨酸甲酯50g (作为晶种），将温 度控制在10°C、pH值控制在6. 0下同时滴加步骤（1)得到的酯化液（滴加速率为I. 25g/ min)和8重量％的氢氧化钠水溶液（滴加速率为I. 5g/min)，酯化液滴加完毕后继续缓慢 滴加8重量％的氢氧化钠水溶液直到pH值为6. 5。之后保持温度10°C继续缓慢搅拌养晶2 小时，记录养晶后的pH值，2小时后如果晶液的pH值低于6. 5则需继续滴加8重量％的氢 氧化钠水溶液调PH值至6. 5,得到结晶液。将该结晶液离心过滤，得到滤饼和母液，然后用 4500mL水分三次对滤饼进行洗涤，高速离心脱水后收集洗液。该滤饼在50°C下鼓风干燥5 小时即得D-对羟基苯甘氨酸甲酯1870g，收率为60. 79%。
[0068] (3)拆分：
[0069] 将中和后产生的母液和洗液合并共计28000g，蒸馏回收1000 Og甲醇。回收甲醇后 的底液继续减压浓缩蒸出水8900g。浓缩结束后往得到的浓缩液（含苯基乙磺酸钠3535g) 中加入DL-对羟基苯甘氨酸2830g、盐酸1875g、水杨醛70g，之后升温至102°C保温回流反 应l〇h。反应结束后加入2000mL水，再进行水蒸馏以夹带出水杨醛。蒸完水杨醛后降温至 30-35°C甩滤，再用4000ml水洗涤滤饼，出料后干燥，得到5850g的DD盐，加150g的DD盐 补齐6000g后可以作为下一轮酯化反应原料。
[0070] 从以上结果可以看出，采用本发明提供的方法能够以较高的收率生产D-对羟基 苯甘氨酸甲酯。
[0071] 以上详细描述了本发明的优选实施方式，但是，本发明并不限于上述实施方式中 的具体细节，在本发明的技术构思范围内，可以对本发明的技术方案进行多种简单变型，这 些简单变型均属于本发明的保护范围。
[0072] 另外需要说明的是，在上述【具体实施方式】中所描述的各个具体技术特征，在不矛 盾的情况下，可以通过任何合适的方式进行组合。为了避免不必要的重复，本发明对各种可 能的组合方式不再另行说明。
[0073] 此外，本发明的各种不同的实施方式之间也可以进行任意组合，只要其不违背本 发明的思想，其同样应当视为本发明所公开的内容。
【主权项】
1. 一种合成D-对羟基苯甘氨酸甲酯的方法，该方法包括以下步骤： (1) 在氯化亚砜的存在下，将D-对羟基苯甘氨酸拆分剂盐与甲醇进行酯化反应，得到 D-对羟基苯甘氨酸甲酯拆分剂盐； (2) 在10-15°C下，将步骤（1)得到的D-对羟基苯甘氨酸甲酯拆分剂盐和碱性金属氢 氧化物滴加至D-对羟基苯甘氨酸甲酯水溶液中，滴加过程中将体系的pH值控制在6. 5-7， 待所述D-对羟基苯甘氨酸甲酯拆分剂盐滴加完毕后继续滴加碱性金属氢氧化物至体系的 pH值为7. 5-8,然后在温度为10-15°C、pH值为7. 5-8的条件下进行养晶，之后将得到的结 晶液过滤，得到D-对羟基苯甘氨酸甲酯晶体和母液。2. 根据权利要求1所述的方法，其中，相对于Imol的D-对羟基苯甘氨酸拆分剂盐，所 述甲醇的用量为15_25mol，所述氯化亚砜的用量为1-1. 5mol〇3. 根据权利要求1所述的方法，其中，所述D-对羟基苯甘氨酸拆分剂盐为D-对羟基苯 甘氨酸苯基乙磺酸盐。4. 根据权利要求3所述的方法，其中，所述D-对羟基苯甘氨酸拆分剂盐通过在 IOO-IKTC下，将DL-对羟基苯甘氨酸与苯基乙磺酸钠在盐酸和水杨醛存在下反应8-12小 时得到；优选地，相对于100重量份的苯基乙磺酸钠，所述DL-对羟基苯甘氨酸的用量为 75-90重量份，所述盐酸的用量为50-60重量份，所述水杨醛的用量为2-3重量份。5. 根据权利要求1-4中任意一项所述的方法，其中，步骤（1)中所述的酯化反应在回流 条件下进行，且酯化反应的时间为1-5小时。6. 根据权利要求1所述的方法，其中，所述碱性金属氢氧化物选自氢氧化钠、氢氧化钾 和氢氧化锂中的至少一种；优选地，所述碱性金属氢氧化物以其水溶液的形式使用，且浓度 为5-10重量％。7. 根据权利要求1所述的方法，其中，步骤（2)中所用的D-对羟基苯甘氨酸甲酯水溶 液的浓度为1-5重量％。8. 根据权利要求1、6或7所述的方法，其中，相对于100重量份的D-对羟基苯甘氨酸 拆分剂盐，所述D-对羟基苯甘氨酸甲酯水溶液中D-对羟基苯甘氨酸甲酯的用量为0. 5-2 重量份。9. 根据权利要求1-4中任意一项所述的方法，其中，所述养晶的条件包括养晶温度为 10-14°C，pH值为7. 6-7. 8,养晶时间为1-5小时。10. 根据权利要求1-4中任意一项所述的方法，其中，该方法还包括步骤（3)，将步骤 (2)得到的D-对羟基苯甘氨酸甲酯晶体进行水洗，然后将得到的洗液与所述母液合并后 依次进行甲醇回收和浓缩，之后往得到的浓缩液中加入DL-对羟基苯甘氨酸、盐酸和水杨 醛，然后将温度升至100-1KTC反应8-12小时，反应结束后去除水杨醛并将产物过滤，得到 D-对羟基苯甘氨酸拆分剂盐，将该D-对羟基苯甘氨酸拆分剂盐作为原料返回至步骤（1) 中；优选地，相对于100重量份的所述浓缩液中的拆分剂盐，所述DL-对羟基苯甘氨酸的用 量为75-90重量份，所述盐酸的用量为50-60重量份，所述水杨醛的用量为2-3重量份。
【专利摘要】本发明涉及化合物合成领域，公开了一种合成D-对羟基苯甘氨酸甲酯的方法，该方法包括以下步骤：(1)在氯化亚砜的存在下，将D-对羟基苯甘氨酸拆分剂盐与甲醇进行酯化反应，得到D-对羟基苯甘氨酸甲酯拆分剂盐；(2)在10-15℃下，将该D-对羟基苯甘氨酸甲酯拆分剂盐和碱性金属氢氧化物滴加至D-对羟基苯甘氨酸甲酯水溶液中，滴加过程中将体系的pH值控制在6.5-7，待所述D-对羟基苯甘氨酸甲酯拆分剂盐滴加完毕后继续滴加碱性金属氢氧化物至体系的pH值为7.5-8，然后在温度为10-15℃、pH值为7.5-8的条件下进行养晶，之后将得到的结晶液过滤，得到D-对羟基苯甘氨酸甲酯晶体和母液。采用本发明提供的方法能够以较高的收率生产D-对羟基苯甘氨酸甲酯。
【IPC分类】C07C227/18, C07C229/36, C07C227/42
【公开号】CN104892444
【申请号】CN201510332980
【发明人】王启斌
【申请人】山西星火维敏制药有限公司
【公开日】2015年9月9日
【申请日】2015年6月16日
最新回复(0)