一种拉科酰胺的制备方法
一种拉科酰胺的制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明属于化学药物制备技术领域，具体涉及一种拉科酰胺的制备方法。
【背景技术】
[0002] 拉科酰胺，化学名是（2R)-2-乙酰胺基-3-甲氧基苄基丙酰胺，其结构式为：
LUiAMj 十兄不斗Bt/]女足出PCi不UH、」uua Ffiarma口」tl勺德国子公司Schwarz BioSciences公司 研制的一种治疗癫痫和神经性疼痛的药物，属于新一类功能性氨基酸，是具有全新双重机 制作用的抗惊厥药物，其作用机制为：拉科酰胺是一种新型，甲基天门冬氨酸（NMDA) 受体甘氨酸位点结合拮抗剂，可选择性促进钠通道缓慢失活并调节塌陷反应介导蛋白-2 (CRMP-2)，而CRMP-2可减缓甚至阻止癫痫发作以及减轻糖尿病的神经性疼痛。
[0004] 综合已报道的拉科酰胺合成方法来看，目前，广泛采用的合成路线为：以斤丝氨 酸为起始物料，经氨基保护后再与苄胺缩合，然后f甲基化，再脱保护基，最后乙酰化得到 拉科酰胺。已有合成方法或改变氨基保护基类型，或改变酸碱缩合与f甲基化顺序，但氨 基的上保护基反应和脱保护基反应均为不可避免的步骤。这样的合成路线步骤多，操作繁 琐造成拉科酰胺的总收率明显降低，提高了生产成本。
【发明内容】
[0005] 为解决上述技术问题，本发明提供了一种拉科酰胺的制备方法，避免了氨基的上 保护和脱保护两步反应，减少了反应步骤，降低了生产成本，提高反应的总收率。
[0006] 本发明采用的技术方案是：一种拉科酰胺的制备方法，包括如下步骤：（1)将斤丝 氨酸溶于有机溶剂中，低温下滴加乙酰化试剂后室温反应得到展乙酰基丝氨酸，其中， 斤丝氨酸和乙酰化试剂的摩尔比为1:1.0-1.2 ; (2)将，乙酰基丝氨酸溶于有机溶 剂中，冷却后加入碱，然后滴加甲基化试剂反应得到，乙酰基-仏甲基丝氨酸，其中， ，乙酰基丝氨酸与甲基化试剂的摩尔比为1:1-6 ; (3)将，乙酰基甲基丝 氨酸和三级胺溶于有机溶剂中，-15~-10°C下加入缩合催化剂，然后加入苄胺反应得到拉 科酰胺，其中，，乙酰基-仏甲基丝氨酸、三级胺、缩合催化剂和苄胺的摩尔比为 1:1. 1-1. 3:1. 1-1. 3:1. 0-1. 2〇
[0007] 步骤（1)使用的乙酰化试剂是乙酸酐或乙酰氯，优选乙酰氯。
[0008] 步骤（1)中的有机溶剂是二氯甲烷、氯仿、二氢吡啶、四氢呋喃、丙酮、苯、甲苯、二 甲基亚砜和况，二甲基甲酰胺中的一种，优选二氯甲烷，经过试验验证，二氯甲烷作为溶 剂，产品消旋化程度有显著降低，收率有明显提升且沸点较低，易于被除去，因此优选干燥 的二氯甲烷作为反应溶剂。
[0009] 步骤（1)的反应温度为：滴加乙酰化试剂的温度为0~15°C，乙酰化反应温度是 25~30°C，因为从原料开始，每一步的中间体及最后成品都存在手性，所以反应温度的选择 是整条合成路线的关键。
[0010] 步骤（2)中甲基化试剂是碘甲烷、硫酸二甲酯和碳酸二甲酯中的一种，优选硫酸二 甲醋，使用的有机溶剂是二氯甲烷、氯仿、乙酸乙醋、四氢呋喃、丙酮、苯、甲苯、二甲基亚砜 和N，N-二甲基甲酰胺中的一种，优选乙酸乙酯。
[0011] 步骤（2)中加入的碱为有机碱或无机碱，有机碱是正丁基锂、叔丁基锂和二异丙基 氨基锂中的一种，无机碱是氢化钠、氢氧化钠、氢氧化钾中的一种，优选氢氧化钠，当使用无 机碱(如氢氧化钠、氢氧化钾）和与水不互溶有机溶剂(如二氯甲烷、氯仿、乙酸乙酯、苯、甲 苯等）时，加入相转移催化剂催化反应，相转移催化剂是四丁基溴化铵（TBAB)、四丁基氯化 铵（TBAC)、苄基三乙基氯化铵（TEBA)和四丁基硫酸氢铵（TBAHS)中的一种，优选四丁基溴 化铵，其中，，乙酰基丝氨酸与相转移催化剂的质量比是50-80:1。
[0012] 步骤（2)的反应温度为：加入的碱是有机碱(如正丁基锂、叔丁基锂、二异丙基氨 基锂等)作为质子化试剂时，反应温度控制在-KTC以下，使用无机碱(如氢化钠、氢氧化钠、 氢氧化钾等）作为质子化试剂时，反应温度须控制在0~5°c之间。
[0013] 步骤（3)中加入的缩合催化剂是氯甲酸乙酯或氯甲酸异丁酯，优选氯甲酸异丁酯， 加入的三级胺是三乙胺、况，二异丙基乙胺、，甲基哌啶、，甲基吗啉和，乙基吗啉中 的一种，优选，甲基哌啶。
[0014] 步骤（3)中使用的有机溶剂是二氯甲烷、氯仿、乙酸乙酯、四氢呋喃、甲苯、二甲基 亚砜和况，二甲基甲酰胺中的一种，优选二氯甲烷。
[0015] 本发明采用以下合成路线：
[0016] 本发明的有益效果：1)由于本发明先对斤丝氨酸的氨基进行乙酰化处理，避免了 现有技术中普遍采用的氨基的上保护和脱保护过程，减少了反应步骤，降低了生产成本，提 高反应的总收率。2)本发明全程对反应温度进行了控制，使反应在温和甚至低温条件下进 行，有效减少产品的消旋化，提高产品质量。
【具体实施方式】
[0017] 下面将通过实施例对本发明作进一步的描述，这些描述并不是对本
【发明内容】
作进 一步的限定。本领域的技术人员应理解，对本发明的技术特征所作的等同替换，或相应的改 进，仍属于本发明的保护范围之内。
[0018] 实施例1 1)将21. Og A丝氨酸置于500ml反应瓶中，加入250ml二氯甲烷，冷却至O-KTC搅拌 溶解至澄清，然后缓慢滴加17. 3g乙酰氯，滴毕后继续保持温度搅拌反应0. 5h，然后置于室 温（25~30°C)继续反应大约lh，TLC碘熏显色监测原料反应完全即停止反应。加入80ml纯 水，分离出有机相，用15% NaHCO3100mL洗涤一次，再用100mL饱和NaCl溶液洗涤一次，硫 酸镁干燥后浓缩得，乙酰基丝氨酸粗品28. 9g，收率98. 3%。
[0019] 2)将14. 7g妒乙酰基-炉丝氨酸和(λ 3g TBAB加入500ml反应瓶中，加入150ml 乙酸乙酯搅拌，冷却至〇~5°C，加入50ml 50% NaOH溶液，搅拌0. 5h后再滴加50. 5g硫酸二 甲酯，滴毕后在〇~5°C下继续反应大约4h。反应结束后，反应液先用10%稀盐酸洗涤至弱碱 性，再用醋酸溶液调PH值至弱酸性，然后用50ml纯水洗涤三次，合并有机相，硫酸镁干燥后 浓缩得无色黏桐油状展乙醜基甲基丝氛酸粗品14. 2g，收率88. 1%。
[0020] 3)将12. 9g妒乙酰基甲基-炉丝氨酸和9. 6g妒甲基哌啶加入500ml反应 瓶中，溶于100mL二氯甲烷，搅拌冷却至-15~-10°C后，加入13. Ig氯甲酸异丁酯反应lh， 然后滴加7. Ig苄胺的50ml二氯甲烷溶液，滴毕后维持该温度下继续反应约8h，TLC监测原 料反应完全即停止反应。反应液用10% Na2CO3 50ml洗涤两次，再用50ml纯水洗涤两次，有 机相浓缩至干，用80ml乙酸乙酯重结晶得16. 2g拉科酰胺，收率80. 8%，经HPLC检测，产品 纯度为99. 5%。
[0021] 实施例2 1)将21. Og，丝氨酸置于500ml反应瓶中，加入200ml氯仿，冷却至0~10°C搅拌溶 解至澄清，然后缓慢滴加17. 3g乙酰氯，滴毕后继续保持温度搅拌反应0. 5h，然后置于室温 (25~30°C)继续反应大约lh，TLC碘熏显色监测原料反应完全即停止反应。加入80ml纯水， 分离出有机相，用15%NaHC0 3100ml洗涤一次，再用100mL饱和NaCl溶液洗涤一次，硫酸镁 干燥后浓缩得，乙酰基丝氨酸粗品27. 8g，收率94. 6%。
[0022] 2)将14. 7g展乙酰基丝氨酸和150ml THF加入IL反应瓶中，搅拌冷却至 0~5°C，加入50ml 50%Na0H溶液，搅拌0. 5h后再滴加63. Ig硫酸二甲醋，滴毕后在0~5°C下 继续反应约5h。反应结束后，加600ml纯水稀释，先用10%稀盐酸调pH至弱碱性，再用醋酸 调PH至弱酸性，二氯甲烷萃取（120ml X 3)，合并有机相，硫酸镁干燥后浓缩得无色黏稠油 状，乙酰基甲基丝氨酸粗品12. 8g，收率79. 4%。
[0023] 3)将11. 5g妒乙酰基甲基-炉丝氨酸和8. 4g妒甲基哌啶加入500ml反应 瓶中，溶于100mL二氯甲烷，搅拌冷却至-15~-10°C后，加入11. 5g氯甲酸异丁酯反应lh， 然后滴加6. 2g苄胺的50ml二氯甲烷溶液，滴毕后维持该温度下继续反应约8h，TLC监测原 料反应完全即停止反应。反应液用10% Na2C0350ml洗涤两次，再用50ml纯水洗涤两次，有 机相浓缩至干，用80ml乙酸乙酯重结晶得14. 5g拉科酰胺，收率81. 2%，经HPLC检测，产品 纯度为99. 5%。
[0024] 实施例3 1)将2LOg A丝氨酸置于500ml反应瓶中，加入250ml二氯甲烷，冷却至8~15°C搅拌 溶解至澄清，然后缓慢滴加22. 5g乙酸酐，滴毕后置于室温（25~30°C)继续搅拌反应约2h， TLC碘熏显色监测原料反应完全即停止反应。加入100mL纯水，分离出有机相，用10%Na2C03 50ml洗涤两次，再用100mL饱和NaCl溶液洗涤一次，硫酸镁干燥后浓缩得，乙酰基丝 氨酸粗品25. 7g，收率87. 4%。
[0025] 2)将14. 7g，乙酰基丝氨酸和150ml干燥的THF加入500ml反应瓶中，搅 拌冷却至-10°c以下，加入48ml 2. 5M正丁基锂，维持此温度继续搅拌0. 5h后，滴加15. 2g 硫酸二甲酯，滴毕后将温度升至〇~5°C继续反应约5h。加入200ml纯水淬灭反应，再用50% NaOH溶液调pH至弱碱性，减压蒸除反应液中的THF和正己烷，残余物用醋酸调pH至弱酸 性，酸化后的水层用二氯甲烷萃取（100ml X 3)，合并有机相，硫酸 镁干燥后浓缩得无色黏稠 油状，乙酰基甲基丝氨酸粗品14. 4g，收率89. 3%。
[0026] 3)将11. 5g妒乙酰基甲基-炉丝氨酸和9. 4g妒甲基吗啉加入500ml反应 瓶中，溶于120ml二氯甲烷，搅拌冷却至-15~-10°C后，加入11. 7g氯甲酸异丁酯反应lh， 然后滴加6. 5g苄胺的50ml二氯甲烷溶液，滴毕后维持该温度下继续反应约7h，TLC监测原 料反应完全即停止反应。反应液用10% Na2C0380ml洗涤一次，再用100mL纯水洗涤一次，有 机相浓缩至干，用80ml乙酸乙酯重结晶得13. 3g拉科酰胺，收率74. 5%，经HPLC检测，产品 纯度为99. 2%。
[0027] 实施例4 1)将31. 5g A丝氨酸置于1000 ml反应瓶中，加入350ml二氯甲烷，冷却至O-KTC搅 拌溶解至澄清，然后缓慢滴加28. 3g乙酰氯，滴毕后继续保持温度搅拌反应lh，然后置于室 温（25-30°C)继续反应大约1.5h，TLC碘熏显色监测原料反应完全即停止反应。加入100mL 纯水，分离出有机相，用15% NaHC03150ml洗涤一次，再用200ml饱和NaCl溶液洗涤一次， 硫酸镁干燥后浓缩得，乙酰基丝氨酸粗品42. 8g，收率97. 1%。
[0028] 2)将29. 4g展乙酰基丝氨酸和300ml干燥的THF加入1000 ml反应瓶中， 搅拌冷却至-10°c以下，加入96ml 2. 5M正丁基锂，维持此温度继续搅拌Ih后，滴加25. 2g 硫酸二甲酯，滴毕后将温度升至〇~5°C继续反应约8h。加入400ml纯水淬灭反应，再用50% NaOH溶液调pH至弱碱性，减压蒸除反应液中的THF和正己烷，残余物用醋酸调pH至弱酸 性，酸化后的水层用二氯甲烷萃取（200ml X 3)，合并有机相，硫酸镁干燥后浓缩得无色黏稠 油状，乙酰基甲基丝氨酸粗品28. 4g，收率88. 1%。
[0029] 3)将16. Ig妒乙酰基甲基-炉丝氨酸和11. Og妒甲基哌啶加入500ml反应 瓶中，溶于100mL二氯甲烷，搅拌冷却至-15~-10°C后，加入15g氯甲酸异丁酯反应lh，然 后滴加8. 9g苄胺的50ml二氯甲烷溶液，滴毕后维持该温度下继续反应约8h，TLC监测原料 反应完全即停止反应。反应液用10%Na 2C03 50ml洗涤两次，再用50ml纯水洗涤两次，有机 相浓缩至干，用100mL乙酸乙酯重结晶得19. 7g拉科酰胺，收率78. 9%，经HPLC检测，产品纯 度为99. 4%。
[0030] 实施例5 1)将31. 5g A丝氨酸置于1000 ml反应瓶中，加入350ml二氯甲烷，冷却至O-KTC搅 拌溶解至澄清，然后缓慢滴加23. 6g乙酰氯，滴毕后继续保持温度搅拌反应lh，然后置于室 温（25-30°C)继续反应大约1.5h，TLC碘熏显色监测原料反应完全即停止反应。加入100mL 纯水，分离出有机相，用15% NaHC03150ml洗涤一次，再用200ml饱和NaCl溶液洗涤一次， 硫酸镁干燥后浓缩得，乙酰基丝氨酸粗品42. lg，收率95. 6%。
[0031] 2)将29. 4g妒乙酰基-炉丝氨酸和0· 37g TBAB加入1000 ml反应瓶中，加入300ml 乙酸乙酯搅拌，冷却至〇~5°C，加入100mL 50% NaOH溶液，搅拌Ih后再滴加150g硫酸二甲 酯，滴毕后在〇~5°C下继续反应大约8h。反应结束后，反应液先用10%稀盐酸洗涤至弱碱性， 再用醋酸溶液洗涤至弱酸性，然后用100mL纯水洗涤三次，合并有机相，硫酸镁干燥后浓缩 得无色黏稠油状展乙酰基 -仏甲基丝氨酸粗品27. 4g，收率84. 9%。
[0032] 3)将16. Ig N-乙酰基-0-甲基-D-丝氨酸和13. Ig N-甲基吗啉加入500ml反应 瓶中，溶于120ml二氯甲烷，搅拌冷却至-15~-10°C后，加入17. Sg氯甲酸异丁酯反应lh， 然后滴加9. Ig苄胺的50ml二氯甲烷溶液，滴毕后维持该温度下继续反应约7h，TLC监测原 料反应完全即停止反应。反应液用10%Na2C0380ml洗涤一次，再用100mL纯水洗涤一次，有 机相浓缩至干，用100mL乙酸乙酯重结晶得19. Ig拉科酰胺，收率76. 4%，经HPLC检测，产品 纯度为99. 3%。
[0033] 实施例6 1)将31. 5g A丝氨酸置于1000 ml反应瓶中，加入350ml二氯甲烷，冷却至O-KTC搅 拌溶解至澄清，然后缓慢滴加28. 3g乙酰氯，滴毕后继续保持温度搅拌反应lh，然后置于室 温（25-30°C)继续反应大约1.5h，TLC碘熏显色监测原料反应完全即停止反应。加入100mL 纯水，分离出有机相，用15% NaHC03150ml洗涤一次，再用200ml饱和NaCl溶液洗涤一次， 硫酸镁干燥后浓缩得，乙酰基丝氨酸粗品42. 8g，收率97. 1%。
[0034] 2)将29. 4g妒乙酰基-炉丝氨酸和0· 42g TBAB加入1000 ml反应瓶中，加入300ml 乙酸乙酯搅拌，冷却至〇~5°C，加入100mL 50% NaOH溶液，搅拌Ih后再滴加150g硫酸二甲 酯，滴毕后在〇~5°C下继续反应大约8h。反应结束后，反应液先用10%稀盐酸洗涤至弱碱性， 再用醋酸溶液洗涤至弱酸性，然后用100mL纯水洗涤三次，合并有机相，硫酸镁干燥后浓缩 得无色黏稠油状展乙酰基 -仏甲基丝氨酸粗品27. 9g，收率86. 6%。
[0035] 3)将16. Ig妒乙酰基甲基-炉丝氨酸和11. Og妒甲基哌啶加入500ml反应 瓶中，溶于100mL二氯甲烷，搅拌冷却至-15~-10°C后，加入15g氯甲酸异丁酯反应lh，然 后滴加8. 9g苄胺的50ml二氯甲烷溶液，滴毕后维持该温度下继续反应约8h，TLC监测原料 反应完全即停止反应。反应液用10%Na 2C03 50ml洗涤两次，再用50ml纯水洗涤两次，有机 相浓缩至干，用100mL乙酸乙酯重结晶得20.1 g拉科酰胺，收率80. 5%，经HPLC检测，产品纯 度为99. 2%。
【主权项】
1. 一种拉科酰胺的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：（1)将斤丝氨酸溶于有机溶 剂中，0~15°C下滴加乙酰化试剂后25~30°C反应得到，乙酰基丝氨酸，其中，，丝氨酸 和乙酰化试剂的摩尔比为1:1. 0-1. 2 ; (2 )将展乙酰基丝氨酸溶于有机溶剂中，冷却后加入有机碱或无机碱，然后滴加甲 基化试剂反应得到，乙酰基甲基丝氨酸，其中，，乙酰基丝氨酸与甲基化试 剂的摩尔比为1:1-6,所述有机碱是正丁基锂、叔丁基锂和二异丙基氨基锂中的一种，所述 无机碱是氢化钠、氢氧化钠、氢氧化钾中的一种； (3)将，乙酰基甲基丝氨酸和三级胺溶于有机溶剂中，-15~-10°C下加入缩 合催化剂，然后加入苄胺反应得到拉科酰胺，其中，，乙酰基甲基丝氨酸、三级胺、 缩合催化剂和苄胺的摩尔比为1:1. 1-1.3:1. 1-1. 3:1. 0-1. 2。2. 根据权利要求1所述的一种拉科酰胺的制备方法，其特征在于，步骤（1)所述的乙酰 化试剂是乙酸酐或乙酰氯。3. 根据权利要求1所述的一种拉科酰胺的制备方法，其特征在于，步骤（1)所述的有机 溶剂是二氯甲烷、氯仿、二氢吡啶、四氢呋喃、丙酮、苯、甲苯、二甲基亚砜和况，二甲基甲 酰胺中的一种。4. 根据权利要求1所述的一种拉科酰胺的制备方法，其特征在于，步骤（2)所述的甲基 化试剂是碘甲烷、硫酸二甲酯和碳酸二甲酯中的一种。5. 根据权利要求1所述的一种拉科酰胺的制备方法，其特征在于，步骤（2)所述的有机 溶剂是二氯甲烷、氯仿、乙酸乙醋、四氢呋喃、丙酮、苯、甲苯、二甲基亚砜和况展二甲基甲 酰胺中的一种。6. 根据权利要求1所述的一种拉科酰胺的制备方法，其特征在于，步骤（2)中使用无机 碱和与水不互溶有机溶剂时，加入相转移催化剂催化反应，所述相转移催化剂是四丁基溴 化铵、四丁基氯化铵、苄基三乙基氯化铵、四丁基硫酸氢铵中的一种，其中，展乙酰基丝 氨酸与相转移催化剂的质量比是50-80:1。7. 根据权利要求1所述的一种拉科酰胺的制备方法，其特征在于，步骤（2)所述的反应 温度为：加入的碱是有机碱时，反应温度控制在-l〇°C以下，使用无机碱时，反应温度须控 制在0~5 °C之间。8. 根据权利要求1所述的一种拉科酰胺的制备方法，其特征在于，步骤（3)所述的缩合 催化剂是氯甲酸乙酯或氯甲酸异丁酯。9. 根据权利要求1所述的一种拉科酰胺的制备方法，其特征在于，步骤（3)所述的三级 胺是三乙胺、况，二异丙基乙胺、，甲基哌啶、，甲基吗啉和，乙基吗啉中的一种。10. 根据权利要求1所述的一种拉科酰胺的制备方法，其特征在于，步骤（3)所述有机 溶剂是二氯甲烷、氯仿、乙酸乙醋、四氢呋喃、甲苯、二甲基亚砜和况，二甲基甲酰胺中的 一种。
【专利摘要】本发明公开了一种拉科酰胺的制备方法，包括如下步骤：（1）将D-丝氨酸溶于有机溶剂中，低温下滴加乙酰化试剂后室温反应得到N-乙酰基-D-丝氨酸；（2）将N-乙酰基-D-丝氨酸溶于有机溶剂中，冷却后加入碱，然后滴加甲基化试剂反应得到N-乙酰基-O-甲基-D-丝氨酸；（3）将N-乙酰基-O-甲基-D-丝氨酸和三级胺溶于有机溶剂中，-15~-10℃下加入缩合催化剂，然后加入苄胺反应得到拉科酰胺。该方法避免了氨基的上保护和脱保护两步反应，减少了反应步骤，降低了生产成本，提高反应的总收率。
【IPC分类】C07C231/02, C07C237/22
【公开号】CN104892450
【申请号】CN201510289014
【发明人】侯振友, 杨尚彦, 温利民, 曹德峰, 陆良喆, 许清政, 宋利
【申请人】江苏海岸药业有限公司
【公开日】2015年9月9日
【申请日】2015年6月1日
【技术领域】
[0001] 本发明属于化学药物制备技术领域，具体涉及一种拉科酰胺的制备方法。
【背景技术】
[0002] 拉科酰胺，化学名是（2R)-2-乙酰胺基-3-甲氧基苄基丙酰胺，其结构式为：
LUiAMj 十兄不斗Bt/]女足出PCi不UH、」uua Ffiarma口」tl勺德国子公司Schwarz BioSciences公司 研制的一种治疗癫痫和神经性疼痛的药物，属于新一类功能性氨基酸，是具有全新双重机 制作用的抗惊厥药物，其作用机制为：拉科酰胺是一种新型，甲基天门冬氨酸（NMDA) 受体甘氨酸位点结合拮抗剂，可选择性促进钠通道缓慢失活并调节塌陷反应介导蛋白-2 (CRMP-2)，而CRMP-2可减缓甚至阻止癫痫发作以及减轻糖尿病的神经性疼痛。
[0004] 综合已报道的拉科酰胺合成方法来看，目前，广泛采用的合成路线为：以斤丝氨 酸为起始物料，经氨基保护后再与苄胺缩合，然后f甲基化，再脱保护基，最后乙酰化得到 拉科酰胺。已有合成方法或改变氨基保护基类型，或改变酸碱缩合与f甲基化顺序，但氨 基的上保护基反应和脱保护基反应均为不可避免的步骤。这样的合成路线步骤多，操作繁 琐造成拉科酰胺的总收率明显降低，提高了生产成本。
【发明内容】
[0005] 为解决上述技术问题，本发明提供了一种拉科酰胺的制备方法，避免了氨基的上 保护和脱保护两步反应，减少了反应步骤，降低了生产成本，提高反应的总收率。
[0006] 本发明采用的技术方案是：一种拉科酰胺的制备方法，包括如下步骤：（1)将斤丝 氨酸溶于有机溶剂中，低温下滴加乙酰化试剂后室温反应得到展乙酰基丝氨酸，其中， 斤丝氨酸和乙酰化试剂的摩尔比为1:1.0-1.2 ; (2)将，乙酰基丝氨酸溶于有机溶 剂中，冷却后加入碱，然后滴加甲基化试剂反应得到，乙酰基-仏甲基丝氨酸，其中， ，乙酰基丝氨酸与甲基化试剂的摩尔比为1:1-6 ; (3)将，乙酰基甲基丝 氨酸和三级胺溶于有机溶剂中，-15~-10°C下加入缩合催化剂，然后加入苄胺反应得到拉 科酰胺，其中，，乙酰基-仏甲基丝氨酸、三级胺、缩合催化剂和苄胺的摩尔比为 1:1. 1-1. 3:1. 1-1. 3:1. 0-1. 2〇
[0007] 步骤（1)使用的乙酰化试剂是乙酸酐或乙酰氯，优选乙酰氯。
[0008] 步骤（1)中的有机溶剂是二氯甲烷、氯仿、二氢吡啶、四氢呋喃、丙酮、苯、甲苯、二 甲基亚砜和况，二甲基甲酰胺中的一种，优选二氯甲烷，经过试验验证，二氯甲烷作为溶 剂，产品消旋化程度有显著降低，收率有明显提升且沸点较低，易于被除去，因此优选干燥 的二氯甲烷作为反应溶剂。
[0009] 步骤（1)的反应温度为：滴加乙酰化试剂的温度为0~15°C，乙酰化反应温度是 25~30°C，因为从原料开始，每一步的中间体及最后成品都存在手性，所以反应温度的选择 是整条合成路线的关键。
[0010] 步骤（2)中甲基化试剂是碘甲烷、硫酸二甲酯和碳酸二甲酯中的一种，优选硫酸二 甲醋，使用的有机溶剂是二氯甲烷、氯仿、乙酸乙醋、四氢呋喃、丙酮、苯、甲苯、二甲基亚砜 和N，N-二甲基甲酰胺中的一种，优选乙酸乙酯。
[0011] 步骤（2)中加入的碱为有机碱或无机碱，有机碱是正丁基锂、叔丁基锂和二异丙基 氨基锂中的一种，无机碱是氢化钠、氢氧化钠、氢氧化钾中的一种，优选氢氧化钠，当使用无 机碱(如氢氧化钠、氢氧化钾）和与水不互溶有机溶剂(如二氯甲烷、氯仿、乙酸乙酯、苯、甲 苯等）时，加入相转移催化剂催化反应，相转移催化剂是四丁基溴化铵（TBAB)、四丁基氯化 铵（TBAC)、苄基三乙基氯化铵（TEBA)和四丁基硫酸氢铵（TBAHS)中的一种，优选四丁基溴 化铵，其中，，乙酰基丝氨酸与相转移催化剂的质量比是50-80:1。
[0012] 步骤（2)的反应温度为：加入的碱是有机碱(如正丁基锂、叔丁基锂、二异丙基氨 基锂等)作为质子化试剂时，反应温度控制在-KTC以下，使用无机碱(如氢化钠、氢氧化钠、 氢氧化钾等）作为质子化试剂时，反应温度须控制在0~5°c之间。
[0013] 步骤（3)中加入的缩合催化剂是氯甲酸乙酯或氯甲酸异丁酯，优选氯甲酸异丁酯， 加入的三级胺是三乙胺、况，二异丙基乙胺、，甲基哌啶、，甲基吗啉和，乙基吗啉中 的一种，优选，甲基哌啶。
[0014] 步骤（3)中使用的有机溶剂是二氯甲烷、氯仿、乙酸乙酯、四氢呋喃、甲苯、二甲基 亚砜和况，二甲基甲酰胺中的一种，优选二氯甲烷。
[0015] 本发明采用以下合成路线：
[0016] 本发明的有益效果：1)由于本发明先对斤丝氨酸的氨基进行乙酰化处理，避免了 现有技术中普遍采用的氨基的上保护和脱保护过程，减少了反应步骤，降低了生产成本，提 高反应的总收率。2)本发明全程对反应温度进行了控制，使反应在温和甚至低温条件下进 行，有效减少产品的消旋化，提高产品质量。
【具体实施方式】
[0017] 下面将通过实施例对本发明作进一步的描述，这些描述并不是对本
【发明内容】
作进 一步的限定。本领域的技术人员应理解，对本发明的技术特征所作的等同替换，或相应的改 进，仍属于本发明的保护范围之内。
[0018] 实施例1 1)将21. Og A丝氨酸置于500ml反应瓶中，加入250ml二氯甲烷，冷却至O-KTC搅拌 溶解至澄清，然后缓慢滴加17. 3g乙酰氯，滴毕后继续保持温度搅拌反应0. 5h，然后置于室 温（25~30°C)继续反应大约lh，TLC碘熏显色监测原料反应完全即停止反应。加入80ml纯 水，分离出有机相，用15% NaHCO3100mL洗涤一次，再用100mL饱和NaCl溶液洗涤一次，硫 酸镁干燥后浓缩得，乙酰基丝氨酸粗品28. 9g，收率98. 3%。
[0019] 2)将14. 7g妒乙酰基-炉丝氨酸和(λ 3g TBAB加入500ml反应瓶中，加入150ml 乙酸乙酯搅拌，冷却至〇~5°C，加入50ml 50% NaOH溶液，搅拌0. 5h后再滴加50. 5g硫酸二 甲酯，滴毕后在〇~5°C下继续反应大约4h。反应结束后，反应液先用10%稀盐酸洗涤至弱碱 性，再用醋酸溶液调PH值至弱酸性，然后用50ml纯水洗涤三次，合并有机相，硫酸镁干燥后 浓缩得无色黏桐油状展乙醜基甲基丝氛酸粗品14. 2g，收率88. 1%。
[0020] 3)将12. 9g妒乙酰基甲基-炉丝氨酸和9. 6g妒甲基哌啶加入500ml反应 瓶中，溶于100mL二氯甲烷，搅拌冷却至-15~-10°C后，加入13. Ig氯甲酸异丁酯反应lh， 然后滴加7. Ig苄胺的50ml二氯甲烷溶液，滴毕后维持该温度下继续反应约8h，TLC监测原 料反应完全即停止反应。反应液用10% Na2CO3 50ml洗涤两次，再用50ml纯水洗涤两次，有 机相浓缩至干，用80ml乙酸乙酯重结晶得16. 2g拉科酰胺，收率80. 8%，经HPLC检测，产品 纯度为99. 5%。
[0021] 实施例2 1)将21. Og，丝氨酸置于500ml反应瓶中，加入200ml氯仿，冷却至0~10°C搅拌溶 解至澄清，然后缓慢滴加17. 3g乙酰氯，滴毕后继续保持温度搅拌反应0. 5h，然后置于室温 (25~30°C)继续反应大约lh，TLC碘熏显色监测原料反应完全即停止反应。加入80ml纯水， 分离出有机相，用15%NaHC0 3100ml洗涤一次，再用100mL饱和NaCl溶液洗涤一次，硫酸镁 干燥后浓缩得，乙酰基丝氨酸粗品27. 8g，收率94. 6%。
[0022] 2)将14. 7g展乙酰基丝氨酸和150ml THF加入IL反应瓶中，搅拌冷却至 0~5°C，加入50ml 50%Na0H溶液，搅拌0. 5h后再滴加63. Ig硫酸二甲醋，滴毕后在0~5°C下 继续反应约5h。反应结束后，加600ml纯水稀释，先用10%稀盐酸调pH至弱碱性，再用醋酸 调PH至弱酸性，二氯甲烷萃取（120ml X 3)，合并有机相，硫酸镁干燥后浓缩得无色黏稠油 状，乙酰基甲基丝氨酸粗品12. 8g，收率79. 4%。
[0023] 3)将11. 5g妒乙酰基甲基-炉丝氨酸和8. 4g妒甲基哌啶加入500ml反应 瓶中，溶于100mL二氯甲烷，搅拌冷却至-15~-10°C后，加入11. 5g氯甲酸异丁酯反应lh， 然后滴加6. 2g苄胺的50ml二氯甲烷溶液，滴毕后维持该温度下继续反应约8h，TLC监测原 料反应完全即停止反应。反应液用10% Na2C0350ml洗涤两次，再用50ml纯水洗涤两次，有 机相浓缩至干，用80ml乙酸乙酯重结晶得14. 5g拉科酰胺，收率81. 2%，经HPLC检测，产品 纯度为99. 5%。
[0024] 实施例3 1)将2LOg A丝氨酸置于500ml反应瓶中，加入250ml二氯甲烷，冷却至8~15°C搅拌 溶解至澄清，然后缓慢滴加22. 5g乙酸酐，滴毕后置于室温（25~30°C)继续搅拌反应约2h， TLC碘熏显色监测原料反应完全即停止反应。加入100mL纯水，分离出有机相，用10%Na2C03 50ml洗涤两次，再用100mL饱和NaCl溶液洗涤一次，硫酸镁干燥后浓缩得，乙酰基丝 氨酸粗品25. 7g，收率87. 4%。
[0025] 2)将14. 7g，乙酰基丝氨酸和150ml干燥的THF加入500ml反应瓶中，搅 拌冷却至-10°c以下，加入48ml 2. 5M正丁基锂，维持此温度继续搅拌0. 5h后，滴加15. 2g 硫酸二甲酯，滴毕后将温度升至〇~5°C继续反应约5h。加入200ml纯水淬灭反应，再用50% NaOH溶液调pH至弱碱性，减压蒸除反应液中的THF和正己烷，残余物用醋酸调pH至弱酸 性，酸化后的水层用二氯甲烷萃取（100ml X 3)，合并有机相，硫酸 镁干燥后浓缩得无色黏稠 油状，乙酰基甲基丝氨酸粗品14. 4g，收率89. 3%。
[0026] 3)将11. 5g妒乙酰基甲基-炉丝氨酸和9. 4g妒甲基吗啉加入500ml反应 瓶中，溶于120ml二氯甲烷，搅拌冷却至-15~-10°C后，加入11. 7g氯甲酸异丁酯反应lh， 然后滴加6. 5g苄胺的50ml二氯甲烷溶液，滴毕后维持该温度下继续反应约7h，TLC监测原 料反应完全即停止反应。反应液用10% Na2C0380ml洗涤一次，再用100mL纯水洗涤一次，有 机相浓缩至干，用80ml乙酸乙酯重结晶得13. 3g拉科酰胺，收率74. 5%，经HPLC检测，产品 纯度为99. 2%。
[0027] 实施例4 1)将31. 5g A丝氨酸置于1000 ml反应瓶中，加入350ml二氯甲烷，冷却至O-KTC搅 拌溶解至澄清，然后缓慢滴加28. 3g乙酰氯，滴毕后继续保持温度搅拌反应lh，然后置于室 温（25-30°C)继续反应大约1.5h，TLC碘熏显色监测原料反应完全即停止反应。加入100mL 纯水，分离出有机相，用15% NaHC03150ml洗涤一次，再用200ml饱和NaCl溶液洗涤一次， 硫酸镁干燥后浓缩得，乙酰基丝氨酸粗品42. 8g，收率97. 1%。
[0028] 2)将29. 4g展乙酰基丝氨酸和300ml干燥的THF加入1000 ml反应瓶中， 搅拌冷却至-10°c以下，加入96ml 2. 5M正丁基锂，维持此温度继续搅拌Ih后，滴加25. 2g 硫酸二甲酯，滴毕后将温度升至〇~5°C继续反应约8h。加入400ml纯水淬灭反应，再用50% NaOH溶液调pH至弱碱性，减压蒸除反应液中的THF和正己烷，残余物用醋酸调pH至弱酸 性，酸化后的水层用二氯甲烷萃取（200ml X 3)，合并有机相，硫酸镁干燥后浓缩得无色黏稠 油状，乙酰基甲基丝氨酸粗品28. 4g，收率88. 1%。
[0029] 3)将16. Ig妒乙酰基甲基-炉丝氨酸和11. Og妒甲基哌啶加入500ml反应 瓶中，溶于100mL二氯甲烷，搅拌冷却至-15~-10°C后，加入15g氯甲酸异丁酯反应lh，然 后滴加8. 9g苄胺的50ml二氯甲烷溶液，滴毕后维持该温度下继续反应约8h，TLC监测原料 反应完全即停止反应。反应液用10%Na 2C03 50ml洗涤两次，再用50ml纯水洗涤两次，有机 相浓缩至干，用100mL乙酸乙酯重结晶得19. 7g拉科酰胺，收率78. 9%，经HPLC检测，产品纯 度为99. 4%。
[0030] 实施例5 1)将31. 5g A丝氨酸置于1000 ml反应瓶中，加入350ml二氯甲烷，冷却至O-KTC搅 拌溶解至澄清，然后缓慢滴加23. 6g乙酰氯，滴毕后继续保持温度搅拌反应lh，然后置于室 温（25-30°C)继续反应大约1.5h，TLC碘熏显色监测原料反应完全即停止反应。加入100mL 纯水，分离出有机相，用15% NaHC03150ml洗涤一次，再用200ml饱和NaCl溶液洗涤一次， 硫酸镁干燥后浓缩得，乙酰基丝氨酸粗品42. lg，收率95. 6%。
[0031] 2)将29. 4g妒乙酰基-炉丝氨酸和0· 37g TBAB加入1000 ml反应瓶中，加入300ml 乙酸乙酯搅拌，冷却至〇~5°C，加入100mL 50% NaOH溶液，搅拌Ih后再滴加150g硫酸二甲 酯，滴毕后在〇~5°C下继续反应大约8h。反应结束后，反应液先用10%稀盐酸洗涤至弱碱性， 再用醋酸溶液洗涤至弱酸性，然后用100mL纯水洗涤三次，合并有机相，硫酸镁干燥后浓缩 得无色黏稠油状展乙酰基 -仏甲基丝氨酸粗品27. 4g，收率84. 9%。
[0032] 3)将16. Ig N-乙酰基-0-甲基-D-丝氨酸和13. Ig N-甲基吗啉加入500ml反应 瓶中，溶于120ml二氯甲烷，搅拌冷却至-15~-10°C后，加入17. Sg氯甲酸异丁酯反应lh， 然后滴加9. Ig苄胺的50ml二氯甲烷溶液，滴毕后维持该温度下继续反应约7h，TLC监测原 料反应完全即停止反应。反应液用10%Na2C0380ml洗涤一次，再用100mL纯水洗涤一次，有 机相浓缩至干，用100mL乙酸乙酯重结晶得19. Ig拉科酰胺，收率76. 4%，经HPLC检测，产品 纯度为99. 3%。
[0033] 实施例6 1)将31. 5g A丝氨酸置于1000 ml反应瓶中，加入350ml二氯甲烷，冷却至O-KTC搅 拌溶解至澄清，然后缓慢滴加28. 3g乙酰氯，滴毕后继续保持温度搅拌反应lh，然后置于室 温（25-30°C)继续反应大约1.5h，TLC碘熏显色监测原料反应完全即停止反应。加入100mL 纯水，分离出有机相，用15% NaHC03150ml洗涤一次，再用200ml饱和NaCl溶液洗涤一次， 硫酸镁干燥后浓缩得，乙酰基丝氨酸粗品42. 8g，收率97. 1%。
[0034] 2)将29. 4g妒乙酰基-炉丝氨酸和0· 42g TBAB加入1000 ml反应瓶中，加入300ml 乙酸乙酯搅拌，冷却至〇~5°C，加入100mL 50% NaOH溶液，搅拌Ih后再滴加150g硫酸二甲 酯，滴毕后在〇~5°C下继续反应大约8h。反应结束后，反应液先用10%稀盐酸洗涤至弱碱性， 再用醋酸溶液洗涤至弱酸性，然后用100mL纯水洗涤三次，合并有机相，硫酸镁干燥后浓缩 得无色黏稠油状展乙酰基 -仏甲基丝氨酸粗品27. 9g，收率86. 6%。
[0035] 3)将16. Ig妒乙酰基甲基-炉丝氨酸和11. Og妒甲基哌啶加入500ml反应 瓶中，溶于100mL二氯甲烷，搅拌冷却至-15~-10°C后，加入15g氯甲酸异丁酯反应lh，然 后滴加8. 9g苄胺的50ml二氯甲烷溶液，滴毕后维持该温度下继续反应约8h，TLC监测原料 反应完全即停止反应。反应液用10%Na 2C03 50ml洗涤两次，再用50ml纯水洗涤两次，有机 相浓缩至干，用100mL乙酸乙酯重结晶得20.1 g拉科酰胺，收率80. 5%，经HPLC检测，产品纯 度为99. 2%。
【主权项】
1. 一种拉科酰胺的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：（1)将斤丝氨酸溶于有机溶 剂中，0~15°C下滴加乙酰化试剂后25~30°C反应得到，乙酰基丝氨酸，其中，，丝氨酸 和乙酰化试剂的摩尔比为1:1. 0-1. 2 ; (2 )将展乙酰基丝氨酸溶于有机溶剂中，冷却后加入有机碱或无机碱，然后滴加甲 基化试剂反应得到，乙酰基甲基丝氨酸，其中，，乙酰基丝氨酸与甲基化试 剂的摩尔比为1:1-6,所述有机碱是正丁基锂、叔丁基锂和二异丙基氨基锂中的一种，所述 无机碱是氢化钠、氢氧化钠、氢氧化钾中的一种； (3)将，乙酰基甲基丝氨酸和三级胺溶于有机溶剂中，-15~-10°C下加入缩 合催化剂，然后加入苄胺反应得到拉科酰胺，其中，，乙酰基甲基丝氨酸、三级胺、 缩合催化剂和苄胺的摩尔比为1:1. 1-1.3:1. 1-1. 3:1. 0-1. 2。2. 根据权利要求1所述的一种拉科酰胺的制备方法，其特征在于，步骤（1)所述的乙酰 化试剂是乙酸酐或乙酰氯。3. 根据权利要求1所述的一种拉科酰胺的制备方法，其特征在于，步骤（1)所述的有机 溶剂是二氯甲烷、氯仿、二氢吡啶、四氢呋喃、丙酮、苯、甲苯、二甲基亚砜和况，二甲基甲 酰胺中的一种。4. 根据权利要求1所述的一种拉科酰胺的制备方法，其特征在于，步骤（2)所述的甲基 化试剂是碘甲烷、硫酸二甲酯和碳酸二甲酯中的一种。5. 根据权利要求1所述的一种拉科酰胺的制备方法，其特征在于，步骤（2)所述的有机 溶剂是二氯甲烷、氯仿、乙酸乙醋、四氢呋喃、丙酮、苯、甲苯、二甲基亚砜和况展二甲基甲 酰胺中的一种。6. 根据权利要求1所述的一种拉科酰胺的制备方法，其特征在于，步骤（2)中使用无机 碱和与水不互溶有机溶剂时，加入相转移催化剂催化反应，所述相转移催化剂是四丁基溴 化铵、四丁基氯化铵、苄基三乙基氯化铵、四丁基硫酸氢铵中的一种，其中，展乙酰基丝 氨酸与相转移催化剂的质量比是50-80:1。7. 根据权利要求1所述的一种拉科酰胺的制备方法，其特征在于，步骤（2)所述的反应 温度为：加入的碱是有机碱时，反应温度控制在-l〇°C以下，使用无机碱时，反应温度须控 制在0~5 °C之间。8. 根据权利要求1所述的一种拉科酰胺的制备方法，其特征在于，步骤（3)所述的缩合 催化剂是氯甲酸乙酯或氯甲酸异丁酯。9. 根据权利要求1所述的一种拉科酰胺的制备方法，其特征在于，步骤（3)所述的三级 胺是三乙胺、况，二异丙基乙胺、，甲基哌啶、，甲基吗啉和，乙基吗啉中的一种。10. 根据权利要求1所述的一种拉科酰胺的制备方法，其特征在于，步骤（3)所述有机 溶剂是二氯甲烷、氯仿、乙酸乙醋、四氢呋喃、甲苯、二甲基亚砜和况，二甲基甲酰胺中的 一种。
【专利摘要】本发明公开了一种拉科酰胺的制备方法，包括如下步骤：（1）将D-丝氨酸溶于有机溶剂中，低温下滴加乙酰化试剂后室温反应得到N-乙酰基-D-丝氨酸；（2）将N-乙酰基-D-丝氨酸溶于有机溶剂中，冷却后加入碱，然后滴加甲基化试剂反应得到N-乙酰基-O-甲基-D-丝氨酸；（3）将N-乙酰基-O-甲基-D-丝氨酸和三级胺溶于有机溶剂中，-15~-10℃下加入缩合催化剂，然后加入苄胺反应得到拉科酰胺。该方法避免了氨基的上保护和脱保护两步反应，减少了反应步骤，降低了生产成本，提高反应的总收率。
【IPC分类】C07C231/02, C07C237/22
【公开号】CN104892450
【申请号】CN201510289014
【发明人】侯振友, 杨尚彦, 温利民, 曹德峰, 陆良喆, 许清政, 宋利
【申请人】江苏海岸药业有限公司
【公开日】2015年9月9日
【申请日】2015年6月1日
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