大黄类抗菌、抗肿瘤化合物及其应用
大黄类抗菌、抗肿瘤化合物及其应用
【技术领域】
[0001] 本发明涉及一种抗菌、抗肿瘤、抗炎化合物以及含有该化合物的组合物及其应用， 具体地，涉及大黄醛衍生物、大黄酸衍生物、双醋瑞因衍生物、芦荟大黄素衍生物以及含有 该衍生物的组合物及其在抗菌、抗肿瘤、抗炎药物中的应用。
【背景技术】
[0002] 大黄素具有广泛的药理作用（参见：药学进展，2005，29 (12) : 540-544 ;中 国药理学通报，2003，19 (8) : 851- 854)，能抑制肿瘤细胞增殖和转移（Life Sci ，1997，61 (23) : 2335-2344 Jpn J Cancer R，2002，93 (8) : 874-882 ;武警医 学，2004，15 (7) : 545-546 ;Phytochemist ry，2001，58(8) : 1213-1217·)、抗 菌、抗炎、抑制肝脏和肾脏纤维化、扩张血管及利尿（Eur J Pharmacol，1991，205 (3) :289-294)等，具有很好的临床应用价值。大黄素是三环共平面结构，具有DNA嵌入剂的 基本结构特征（J Nat Prod，2001，64 (9) : 1162-1168)，但由于大黄素本身具有毒性 高，生物活性不够好及生物活性机理不是很明确等缺点。为了提高其抗肿瘤活性，降低毒 副作用，寻找新的抗肿瘤药物，大黄素的研宄日益受到人们的关注（中草药，2004，（35)11 :1259-1262.临床肿瘤学杂志，2004，9 (4) :340-343)。Demirezer 等（Proc. Natl . Acad. Sci .USA ,1972，69 (3) :730-732).发现大黄素及其类似物对多种肿瘤细胞有细 胞毒作用。Graham 等（Helv. Chim. Acta ,1953 ,36 (5) :1109-1115)指出如果在蒽醒 的三环共平面结构中引入一个或两个带正电荷的侧链，将提高其细胞毒活性。科研工作者 从其母体结构入手进行化学修饰。随着对其药理作用的深入研宄，大黄素良好的临床应用 前景。
【发明内容】
[0003] 针对上述问题，本发明提供一种式（I)表示的化合物及其盐 (I)
其中 Rl是酚羟基、烷氧基、酯基； R2是酚羟基、烷氧基、酯基； R3是羧基、羟甲基、醛基以及羧酸、醇、醛的衍生物； 其中Rl优选为羟基、烷氧基、含有芳环、杂环的酚醚、各类酚酯、葡萄糖苷、核糖苷及无 环糖苷。
[0004] 其中R2优选为羟基、烷氧基、含有芳环、杂环的酚醚、各类酚酯、葡萄糖苷、核糖苷 及无环糖苷。
[0005] 其中R3为羧酸及其衍生物(其结构式如式（II)所示 (II)
其中R4优选为氢，C1-C12的烷基，六元及六元以下的环烷基，含有芳环的醇及含有杂 环的醇。
[0006] 其中R3为醛基及其衍生物，其结构式如式（III)和（IV)所示
(IV) 其中R5优选为如下结构
;中 η 为 2-16; 一O-I其中R6优选为C1-C12烷基、苄基、氢；
具体选自下列化合物： 大黄醛氨基硫脲席夫碱；大黄醛氨基脲席夫碱；大黄醛甲氧基胺席夫碱； 大黄醛苄氧基胺席夫碱；大黄醛乙氧基胺席夫碱；大黄醛肟； 大黄醛乙二胺席夫碱；甲氧基大黄醛乙二胺席夫碱；乙二醇单甲醚大黄醛甲氧基胺席 夫碱 其中R3为醛衍生物，其结构式如下： w ft m (V)
优选地，式（I)的具体化合物为： 本发明还提供式（I)的化合物在制备抗菌、抗肿瘤药物中应用。所述菌为需氧菌或厌 氧菌，其中所述需氧菌为球菌、杆菌、绿脓菌；所述厌氧菌为幽门螺旋菌、霉菌。
[0007] 本发明的另一个方面，还提供一种药物组合物，其包括（I)的化合物以及药学上 可接受的载体。
[0008] 反应式1.
本反应适用于Rl和R2为醚键、烷醚基、糖苷，R4为各类烷基、芳基、杂环.（I)在无水碳 酸钾的作用下和卤代烃、硫酸酯、磺酸酯反应得（II) ; (II)与过量氯化亚砜反应得（III)， 所得酰氯和各类醇反应得目标化合物（IV)。
[0009] 反应式2.
本反应适用于Rl和R2为醚键、多醚基、糖苷，R4为各类烷基、芳基、杂环、.（I)在无水碳酸 钾的作用下和卤代烃、硫酸酯、磺酸酯反应得（II) ;(Π )与过量氯化亚砜反应得（III)，所 得酰氯和各类胺反应得目标化合物（IV)。
[0010] 反应式3.
本反应适用于双醋瑞因各类酯和双醋瑞因各类酰胺的合成，特别是氨基酸酰胺的合成。 [0011] 反应式4.
本反应适用于各类大黄醛及其衍生物的合成。本反应适用于Rl和R2为醚键、多醚基、糖 苷，R4为各类烷基、芳基、杂环、.（I)在无水碳酸钾的作用下和卤代烃、硫酸酯、磺酸酯反应 得（II) ; (II)通过PCC氧化成醛，醛再和各类胺反应得到大黄醛席夫碱衍生物（IV). 反应式5.
本反应适用于各类大黄醛亚硫酸氢钠加成物的合成。本反应适用于Rl和R2为醚键、多醚 基、糖苷，R4为各类烷基、芳基、杂环、.（I)在无水碳酸钾的作用下和卤代烃、硫酸酯、磺酸 酯反应得（II) ; (II)通过PCC氧化成醛，醛再和饱和亚硫酸氢钠反应得到各类大黄醛亚硫 酸氢钠加成物（IV). 定义 本文中"芳基"包括芳基和在任何合适位置发生取代的芳基； 所述"烷基"是指直链或支链烷基，以及所有可能的异构体，优选含有1-6个碳原子的 烷基。
[0012] 所述"杂环"是指含有氮和/或氧和/或硫的单环或双环或稠环化合物，优选含有 杂原子的芳基，所述杂原子选自氮、氧和硫中的一种或多种。
[0013] 所述"席夫碱"是指各类胺、取代胺、二胺、氨基酸，优选脂肪族胺。
[0014] 所述"苷"是指碳苷、氮苷、氧苷，包括呋喃糖、吡喃糖、无环糖。
[0015] 本文提及的杂环，除另有说明，都指该杂环的所有可能的异构体形式。
[0016] 本文提及的杂环，除另有说明，都特指该杂环基团的所有可能的位置异构体。
[0017] 另外，本文提及的单位、符号或缩写都具有本领域技术人员所熟知的含义。
【具体实施方式】
[0018] 一、仪器与药品 核磁共振仪 Mercury-Plus300 (美国 VARIAN) 质谱仪 LCMS-2010A(日本岛津） 熔点仪 WRS-IB数字熔点仪（上海精密科学仪器有限），未校正 红外光谱分析仪 VECTOR 22 (德国BRUKER) 化学试剂购自上海达瑞化学品公司； 柱层析用硅胶购自青岛海洋化工厂。
[0019] 二、制备实施例 实施例一：大黄酸乙酯的合成 将0. 22克大黄酸加入到反应瓶中，加入100毫升二氯甲烷，搅拌下加入5毫升氯化亚 砜，于回流状态下反应过夜，直至体系溶清。减压蒸除溶剂之干，加入5毫升甲苯带出多余 甲苯，重复3次，得大黄酰氯。
[0020] 将0. 436克大黄酰氯加入到反应瓶中，加入20毫升二氯甲烷，搅拌，于室温下加入 2毫升无水乙醇和0. 5毫升三乙胺，于室温下反应，TLC跟踪反应（乙酸乙酯：石油醚=1:2)， 32小时后，体系无明显变化，减压蒸除溶剂，柱层析分离，得17毫克黄色固体，收率7. 7%。
[0021] IH NMR (400 MHz, d6-DMS0) δ ： 11. 94 (s, 2H, 0H), 8. 12 (s, 1H, ArC2-H), 7. 87 (t, 1H, J =8. 0Hz, ArC6-H), 7. 79 (s, 1H, ArC4-H), 7. 76 (d, 1H, J =7. 6Hz, ArC5-H), 7. 44 (d, 1H, J =8. 4Hz, ArC7-H), 4. 42 (q, 2H, J =7. 2Hz, OCH2), I. 40 (t, 3H, J =7. 2Hz). IR(KBr, cm-1 )2991, 2879, 2825, 1627, 1470, 1447, 1383, 749 实施例二：甲氧基大黄酸戊酯的合成 将0. 22克大黄酸加入到反应瓶中，加入100毫升二氯甲烷，搅拌下加入5毫升氯化亚 砜，于回流状态下反应过夜，直至体系溶清。减压蒸除溶剂之干，加入5毫升甲苯带出多余 甲苯，重复3次，得大黄酰氯。
[0022] 将0. 40克大黄酰氯加入到反应瓶中，加入20毫升二氯甲烷，搅拌，于室温下加入 2毫升正戊醇和0. 5毫升三乙胺，于室温下反应，TLC跟踪反应（乙酸乙酯：石油醚=1:2)，32 小时后，体系无明显变化，减压蒸除溶剂，柱层析分离，得0. 0525克（0. 148mmol)黄色固体。
[0023] 将0. 0525克大黄酸正戊酯加入到反应瓶中，加入5毫升二氧六环，搅拌溶解，加入 10毫升丙酮，搅拌下加入0. 13克无水碳酸钾和0. 08克硫酸二甲酯，升温至回流，于回流下 保温反应，TLC跟踪反应（乙酸乙酯：石油醚=2:1)，28小时后反应完成，减压蒸除溶剂，向 反应体系中加入30毫升水，充分搅拌，抽滤，滤饼水洗，干燥，得0. 0412克灰色固体。收率 72. 7%〇
[0024] IH NMR (400 MHz, d6-DMS0) δ： 8. 17(s, 1H, ArC2-H), 7.89 (s, 1H, ArC4 -H), 7. 80(t, 1H, J = 8. 0 Hz, ArC6-H), 7. 71(d, 1H, J = 7. 6Hz, ArC5-H), 7. 57 (d, 1H, J = 7. 6Hz, ArC7-H), 4. 36 (t, 2H, J =6. 8Hz, CH2), 3. 98 (s, 3H, CH3), 3. 92 (s, 3H, CH3), 1.38(t, 3H, J =7.2 Hz, CH3), I. 77-1. 74 (m, 2H, CH2), I. 38-1. 36 (m, 4H, 2CH2), 0.92 (t, 3H, J =6.4Hz, CH3). IR(KBr, cm-1 )2927, 2841, 1710, 1662, 1467, 1226, 1063 实施例三：大黄酸酰胺的合成 将20毫升无水甲醇加入到反应瓶中，冰浴下滴加2毫升氯化亚砜，滴毕，保温1小时， 加入1. 3653克精氨酸，升至室温，反应4小时，升温至50°C，反应16小时，减压蒸除溶剂的 精氨酸甲酯。
[0025] 将0· 338克大黄酸加入到反应瓶中，加入0· 2027克DCC、0. 1525克DMAP和0· 235 克L-精氨酸甲酯、20毫升1，2-二氯甲烷，搅拌，升温至80°C，保温反应23小时，减压蒸除溶 剂，向剩余物中加入20毫升无水甲醇，搅拌，滤除不溶物，滤液减压蒸除大部分溶剂，抽滤， 滤饼以乙醚洗，得黄色固体，干燥后得0. 0738克产品，收率13. 7%。
[0026] IH NMR (400 MHz, d6-DMS0) δ ： 11. 90 (s, 2H, ArOH), 8. 30 (s, 1H, NH), 8. 11 (s, 1H, ArC2-H), 7. 82-7. 72 (m, 3H, Ar-H), 7. 42 (d, 1H, J =6. 8Hz, ArC7-H) ,5. 60(s, 2H, NH2), 3. 91 (s, 1H, CH), 3. 18(s, 3H, OCH3), I. 71 (t, 2H, J =3. 6Hz, CH2), I. 24-1. 21 (m, 2H, CH2), I. 03-1. 00 (m, 2H, CH2). IR(KBr, cm-1 ) 3321, 2927, 2845, 1726, 1622, 1445, 744 实施例四：双醋瑞因戊酯的合成 将1克双醋瑞因加入到250毫升反应瓶中，加入150毫升二氯甲烷，搅拌，加入15毫升 氯化亚砜，升温至回流，保温反应至体系溶清，减压蒸除溶剂之干，加入5毫升甲苯带出多 余甲苯，重复3次，得双醋瑞因酰氯。
[0027] 取0. 4克双醋瑞因酰氯加入到50毫升反应瓶中，加入20毫升二氯甲烷和2毫升 正戊醇，0. 5毫升三乙胺，搅拌，于室温下反应，以TLC跟踪反应（乙酸乙酯：石油醚=1:2)，3 小时后体系无变化，减压蒸除溶剂，经柱层析分离得98. 2毫克，收率32. 98%。
[0028] IH NMR (400 MHz, d6-DMS0) δ ： 8. 55 (s, 1H, ArC2-H), 8. 17 (d, 1H, J =7. 6Hz, ArC5-H), 8. 08(s, 1H, ArC4-H), 7. 99(t, 1H, J =8. 0Hz, ArC6-H), 7. 68 (d, 1H, J =8. 4Hz, ArC7-H), 4. 38 (t, 2H, J =6. 4Hz, -OCH2), 2. 42 (s, 3H, CH3), 2, 41 (s, 3H, CH3), I. 79- I. 76 (m, 2H, CH2), I. 40-1. 38(m, 4H, 2CH2), 0. 93(t, 3H, J =6. 8Hz,CH3). IR(KBr, cm-1 )2985, 2940, 1764, 1720, 1678, 1367, 749 实施例五：大黄醛甲氧基胺席夫碱的合成 将1克芦荟大黄素加入到150毫升圆底烧瓶中，加入100毫升二氯甲烷，搅拌下加入10 克硅胶负载的DCC，于回流状态下反应36小时，反应过程以TLC跟踪，反应完毕，趁热过滤， 滤液减压蒸除溶剂，干燥后得〇. 62克大黄醛。
[0029] 取0. 2克大黄醛加入到50毫升反应瓶中，加入20毫升无水乙醇，搅拌下加入0. 08 克甲氧基胺盐酸盐和〇. 25毫升三乙胺，于室温下保温反应，TLC跟踪反应（乙酸乙酯：石油 醚=1:1 )，16小时后反应基本完成，减压蒸除溶剂，柱层析分离得黄色大黄醛甲氧基胺席夫 喊14. 1晕克，收率7. 1%。
[0030] IH 匪R(300 MHz, d6-DMS0) δ : 11. 91 (s，1H，0H)，11. 69(s, 1H，0H)， 8. 39(s, 1H, CH), 8. 06(s, 1H, ArC2-H), 7. 92 (s, 1H, ArC4-H), 7. 83 (t, 1H, J = 8.1 Hz, ArC6-H), 7. 72(d, 1H, J = 8. I Hz, ArC5-H), 7. 39 (d, 1H, J = 8. I Hz, ArC7-H), 3. 55 (s, 3H, OCH3). IR(KBr, cm-1 ) 2943, 2885, 1665, 1281, 1236, 1047, 756 实施例六：大黄醛氨基硫脲席夫碱的合成 取〇. 27克大黄醛加入到50毫升反应瓶中，加入10毫升无水乙醇和10毫升二氧六环， 搅拌，于室温下加入0. 14克氨基硫脲，室温下保温反应，TLC跟踪反应（乙酸乙酯：石油醚 =1:1 )，14小时后反应基本完成，减压蒸除溶剂，柱层析分离得黄色大黄醛氨基硫脲席夫碱 84. 3毫克，收率31. 2%。
[0031] IH NMR(300 MHz, d6-DMS0) δ :11.94 (s，2H，OH)，11.70 (s, H，CH), 8.55 (s， lH，NH2)，8.38(s, 1H，NH2), 8.37 (s，lH，NH)，7.93 (s, 1H, ArC2-H) ,7.85 (s, 1H， ArC4-H), 7. 76 (t, 1H, J =7. 8Hz, ArC6-H), 7. 68 (d, 1H, J =7. 8Hz, ArC5 -H), 7. 53 (d, 1H, J=7.8Hz, ArC7-H) . IR(KBr, cm-1 )2940, 2885, 1630, 1505, 1470, 1454, 746 实施例七：甲氧基大黄醛甲氧基胺席夫碱的合成 称取1克芦荟大黄素加入到150毫升反应瓶中，加入100毫升干燥的丙酮，搅拌下加入 2克无水碳酸钾，升温至回流，保温1小时，加入0. 5毫升硫酸二甲酯，回流反应18小时，反 应过程中以TLC跟踪反应，反应完毕，滤除碳酸钾，减压蒸除溶剂，向剩余物中加入100毫升 1%的氢氧化钠溶液，于室温下搅拌5小时，抽滤，滤饼晾干，得0. 4329克棕色固体甲氧基大 黄素。
[0032] 将上述所得的甲氧基大黄素加入到反应瓶中，加入80毫升丙酮，搅拌下加入2. 3 克硅胶负载的DCC，升温至回流，反应过程以TLC跟踪，36小时后体系无变化，趁热过滤，滤 液减压蒸除溶剂，剩余物加入50毫升水，搅拌，抽滤，滤饼晾干，得0. 36克黄色固体。
[0033] 将0. 11克甲氧基大黄醛加入到50毫升反应瓶中，分别加入10毫升二氧六环和10 毫升无水乙醇，搅拌，加入0. 031克甲氧基胺盐酸盐和0. 037克三乙胺，于室温下反应，TLC 跟踪反应（乙酸乙酯：石油醚=1:2)，24小时后体系无明显变化。减压蒸除溶剂，剩余物经柱 层析分离得21毫克黄色固体产品。收率19. 1%。
[0034] IH NMR(400 MHz, d6_DMS0) 5：8.38(s,1H, ArC2-H) , 7. 92 (s, 1H, ArC4-H) , 7. 80- 7. 74 (m, 1H, Ar-H) , 7. 72 (d, 1H, J =5. 6Hz, ArC7_H)， 7. 68(s, 1H, CH), 7. 57(d, 1H, J =5. 6Hz, Ar-H), 4. 01 (s, 3H, OCH3), 3. 93 (s, 3H, ArOCH3), 3. 91 (s, 3H, ArOCH3). IR(KBr, cm-1 )2943, 2885, 1665, 1281, 1236, 1047, 756 实施例八：烯丙醚大黄醛的合成 将1. 08克芦荟大黄素加入到100毫升反应瓶中，加入50毫升干燥的DMF，搅拌，于室 温下分别加入1. 16克烯丙基溴，搅拌下加入2. 21克无水碳酸钾，升温，于55°C保温反应， 反应过程以TLC跟踪，15小时后反应基本完成，停止反应，将反应体系冷至室温，向反应瓶 中加入40毫升水，搅拌2小时，转入分液漏斗，以乙酸乙酯萃取，合并有机相，经水洗后，无 水硫酸钠干燥，减压蒸除大部分溶剂，冷却，抽滤，得黄色固体〇. 422克烯丙醚大黄素。滤液 经柱层析分离后得0.4943克黄色固体。合并固体产品，得0.9365克烯丙醚大黄素。收率 66. 9%。
[0035] 将0. 422克烯丙氧基大黄素加入到100毫升反应瓶中，加入60毫升二氯甲烷，搅 拌，加入1.8克硅胶负载的PCC，升温至回流，反应过程以TLC跟踪，11小时后，反应已完成， 趁热过滤，减压蒸除溶剂，得0. 2628克产品，收率62. 9%。
[0036] IH NMR (400 MHz, d6-DMS0) δ：1〇. 14(s, 1H, -CH0), 8. 20 (s, 1H, ArC2-H), 7. 92 (s, 1H, ArC4-H), 7. 79 (d, 1H, J = 7. 6 Hz, ArC5-H), 7. 75 (t, 1H, J=6. 8 Hz, ArC6-H), 7. 57(d, 1H, J = 7.6 Hz, ArC7-H), 6.15-6.04 (m, 2H, C=C-H), 5.67 (dd, 2H, J = 5. 6 Hz, C=C-H), 5. 35((t, 2H, J = 9. 2 Hz, C=C-H), 4. 86 (d, 2H, J = 4. 4 Hz, CH2), 4. 77 (d, 2H, J = 4.4 Hz, CH2) 〇 IR(KBr, cm-1 )3065, 3014, 2863, 1694, 1582, 1230, 1130, 1002, 929, 746〇
[0037] 化合物表征表 1. 蒽醌醇类化合物结构表征数据
2. 蒽醌酚酯类衍生物结构表征数据
3.蒽醌酸类衍生物结构表征数据
4.蒽醌醛类衍生物结构表征数据
实施例九：本发明的化合物的体外抗菌活性测定 1.样品稀释方法：以上样品先用相应溶媒将浓度配至2560 ug/ml，按琼脂二倍稀释 法进行二倍稀释。取无菌平皿编号后，于每个培养皿中加 Iml药液，再加入19ml已加热融 化的选择性培养基(融化后冷至50°C时，加入10%无菌脱纤维兔血)，使培养皿中的药物终 浓度为 128、64、32......0· 03、0· 015、0· 008ug/ml。
[0038] 2.菌液配制：菌株于37°C微需氧环境培养2-3天，取阳性者用于试验。选取受 试菌株，以接种环挑取单菌落稀释于生理盐水中，以0. 5号麦氏比浊管比浊，接种菌量约为 106CFU/ml。采用多点接种仪（Denley A400)将细菌接种于含不同药物浓度的琼脂平皿表 面。接种后将培养皿置于37°C微需氧环境培养2-3天观察结果，以无菌生长的平皿培养基 中所含药物最低浓度为药物对该菌的最低抑菌浓度（Minimum Inhibitry Concentration， MIOo
[0039] 3.试验结果：部分化合物的试验数据（MIC5(I、MIC9tl及MIC 等统计见下表。
[0040] 部分化合物体外H. P活性
实施例十：本发明的化合物的抗炎活性测定 取健康小鼠40只，雄性，按体重随机分大黄酸组、芦荟大黄素组、大黄醛组、双醋瑞因 组和模型对照组五组，每组8只。各组灌胃给药，连续3d。各用药组给0.0105mmol/L干预 药物，给药容量均为0.1 ml / IOg体重，模型对照组给予相同体积的0. 5%CMC-Na。末次给药 后lh，于每鼠右耳涂2%巴豆油0. 05ml致炎，4h后处死动物，剪切两耳，用直径9mm的打孔 器在两耳相同部位打下圆形耳片，称重，计算肿胀度（左右耳片重量差值）和抑制率。抑制 率：（1 一用药组肿胀度均值/模型对照组肿胀度均值）X 100%。以肿胀度作为指标，用方 差分析比较组间均值差异。两两比较用LSD检验。
[0041] 大黄衍生物对巴豆油致小鼠耳廓肿胀的影响（mean土SD，n=8)
#〈0. 01，与模型对照组比 肿瘤活性测试采用MTT法。
[0042] MTT 筛选结果 IC5tl (M)
【主权项】
1. 式（I)的化合物以及这些化合物的盐 (I)其中 札是酚羟基、烷氧基、酯基； 馬是酚羟基、烷氧基、酯基； R3是羧基、羟甲基、醛基以及羧酸、醇、醛的衍生物。2. 权利要求1的化合物以及这些化合物的盐，其中R1为羟基、烷氧基、含有芳环、杂环 的酚醚、各类酚酯、葡萄糖苷、核糖苷及无环糖苷。3. 权利要求1的化合物以及这些化合物的盐，其中R2为羟基、烷氧基、含有芳环、杂环 的酚醚、各类酚酯、葡萄糖苷、核糖苷及无环糖苷。4. 权利要求1的化合物以及这些化合物的盐，其中R3为羧酸及其衍生物(其结构式如 式（II)所示 (II)其中Rp R2为羟基、烷氧基、含有芳香基团的醚，R 4为氢，C1-C12的烷基，六元及六元以 下的环烷基，芳环及杂环。5. 权利要求1的化合物以及这些化合物的盐，其中R3为醛基及其衍生物，其结构式如 式（III)和（IV)所示(IV) 其中R5是如下结构其中η为2-16; -o-ι.其中馬为C「c12烷基、苄基、氢；6. 权利要求1的化合物以及这些化合物的盐，其中R3为醛衍生物，其结构式如下：(V)07. 权利要求1的化合物，其选自下列化合物： 大黄醛氨基硫脲席夫碱；大黄醛氨基脲席夫碱；大黄醛甲氧基胺席夫碱； 大黄醛苄氧基胺席夫碱；大黄醛乙氧基胺席夫碱；大黄醛肟； 大黄醛乙二胺席夫碱；甲氧基大黄醛乙二胺席夫碱；乙二醇单甲醚大黄醛甲氧基胺席 夫碱。8. 权利要求1的化合物在制备抗菌药物中的应用。9. 一种药物组合物，所述组合物包含权利要求1的化合物和药学上可接受的载体。
【专利摘要】本发明涉及式(Ⅰ)的大黄类化合物的合成和这类化合物在抗菌、抗肿瘤药物的中的应用。体外抗菌活性测试结果表明：所合成的大黄衍生物对金葡萄球菌ATCC25923、大肠杆菌ATCC25922、绿脓杆菌ATCC27853、幽门螺旋杆菌具有较强的抗菌活性，可以用于制备抗菌药物；体外抗肿瘤活性测试结果表明，所合成的大黄衍生物部分具有抗肿瘤活性；通过考察大黄衍生物对巴豆油致小鼠耳廓肿胀的影响，结果表明部分化合物具有抗炎活性。所述大黄类衍生物的化学结构式如下式所示，其中R1,R2,R3如说明书所定义。式(Ⅰ)。
【IPC分类】A61K31/15, C07C67/14, C07C249/08, A61K31/122, A61K31/175, A61K31/216, A61P31/04, C07C235/84, C07C50/34, A61P35/00, C07C337/08, A61P29/00, A61K31/166, C07C231/02, C07C309/24, A61K31/185, C07C46/00, C07C251/48, C07C69/76, C07C303/32, A61P31/10
【公开号】CN104892453
【申请号】CN201510233797
【发明人】刘进兵, 王子厚, 李忠野
【申请人】邵阳学院
【公开日】2015年9月9日
【申请日】2015年5月10日
【技术领域】
[0001] 本发明涉及一种抗菌、抗肿瘤、抗炎化合物以及含有该化合物的组合物及其应用， 具体地，涉及大黄醛衍生物、大黄酸衍生物、双醋瑞因衍生物、芦荟大黄素衍生物以及含有 该衍生物的组合物及其在抗菌、抗肿瘤、抗炎药物中的应用。
【背景技术】
[0002] 大黄素具有广泛的药理作用（参见：药学进展，2005，29 (12) : 540-544 ;中 国药理学通报，2003，19 (8) : 851- 854)，能抑制肿瘤细胞增殖和转移（Life Sci ，1997，61 (23) : 2335-2344 Jpn J Cancer R，2002，93 (8) : 874-882 ;武警医 学，2004，15 (7) : 545-546 ;Phytochemist ry，2001，58(8) : 1213-1217·)、抗 菌、抗炎、抑制肝脏和肾脏纤维化、扩张血管及利尿（Eur J Pharmacol，1991，205 (3) :289-294)等，具有很好的临床应用价值。大黄素是三环共平面结构，具有DNA嵌入剂的 基本结构特征（J Nat Prod，2001，64 (9) : 1162-1168)，但由于大黄素本身具有毒性 高，生物活性不够好及生物活性机理不是很明确等缺点。为了提高其抗肿瘤活性，降低毒 副作用，寻找新的抗肿瘤药物，大黄素的研宄日益受到人们的关注（中草药，2004，（35)11 :1259-1262.临床肿瘤学杂志，2004，9 (4) :340-343)。Demirezer 等（Proc. Natl . Acad. Sci .USA ,1972，69 (3) :730-732).发现大黄素及其类似物对多种肿瘤细胞有细 胞毒作用。Graham 等（Helv. Chim. Acta ,1953 ,36 (5) :1109-1115)指出如果在蒽醒 的三环共平面结构中引入一个或两个带正电荷的侧链，将提高其细胞毒活性。科研工作者 从其母体结构入手进行化学修饰。随着对其药理作用的深入研宄，大黄素良好的临床应用 前景。
【发明内容】
[0003] 针对上述问题，本发明提供一种式（I)表示的化合物及其盐 (I)
其中 Rl是酚羟基、烷氧基、酯基； R2是酚羟基、烷氧基、酯基； R3是羧基、羟甲基、醛基以及羧酸、醇、醛的衍生物； 其中Rl优选为羟基、烷氧基、含有芳环、杂环的酚醚、各类酚酯、葡萄糖苷、核糖苷及无 环糖苷。
[0004] 其中R2优选为羟基、烷氧基、含有芳环、杂环的酚醚、各类酚酯、葡萄糖苷、核糖苷 及无环糖苷。
[0005] 其中R3为羧酸及其衍生物(其结构式如式（II)所示 (II)
其中R4优选为氢，C1-C12的烷基，六元及六元以下的环烷基，含有芳环的醇及含有杂 环的醇。
[0006] 其中R3为醛基及其衍生物，其结构式如式（III)和（IV)所示
(IV) 其中R5优选为如下结构
;中 η 为 2-16; 一O-I其中R6优选为C1-C12烷基、苄基、氢；
具体选自下列化合物： 大黄醛氨基硫脲席夫碱；大黄醛氨基脲席夫碱；大黄醛甲氧基胺席夫碱； 大黄醛苄氧基胺席夫碱；大黄醛乙氧基胺席夫碱；大黄醛肟； 大黄醛乙二胺席夫碱；甲氧基大黄醛乙二胺席夫碱；乙二醇单甲醚大黄醛甲氧基胺席 夫碱 其中R3为醛衍生物，其结构式如下： w ft m (V)
优选地，式（I)的具体化合物为： 本发明还提供式（I)的化合物在制备抗菌、抗肿瘤药物中应用。所述菌为需氧菌或厌 氧菌，其中所述需氧菌为球菌、杆菌、绿脓菌；所述厌氧菌为幽门螺旋菌、霉菌。
[0007] 本发明的另一个方面，还提供一种药物组合物，其包括（I)的化合物以及药学上 可接受的载体。
[0008] 反应式1.
本反应适用于Rl和R2为醚键、烷醚基、糖苷，R4为各类烷基、芳基、杂环.（I)在无水碳 酸钾的作用下和卤代烃、硫酸酯、磺酸酯反应得（II) ; (II)与过量氯化亚砜反应得（III)， 所得酰氯和各类醇反应得目标化合物（IV)。
[0009] 反应式2.
本反应适用于Rl和R2为醚键、多醚基、糖苷，R4为各类烷基、芳基、杂环、.（I)在无水碳酸 钾的作用下和卤代烃、硫酸酯、磺酸酯反应得（II) ;(Π )与过量氯化亚砜反应得（III)，所 得酰氯和各类胺反应得目标化合物（IV)。
[0010] 反应式3.
本反应适用于双醋瑞因各类酯和双醋瑞因各类酰胺的合成，特别是氨基酸酰胺的合成。 [0011] 反应式4.
本反应适用于各类大黄醛及其衍生物的合成。本反应适用于Rl和R2为醚键、多醚基、糖 苷，R4为各类烷基、芳基、杂环、.（I)在无水碳酸钾的作用下和卤代烃、硫酸酯、磺酸酯反应 得（II) ; (II)通过PCC氧化成醛，醛再和各类胺反应得到大黄醛席夫碱衍生物（IV). 反应式5.
本反应适用于各类大黄醛亚硫酸氢钠加成物的合成。本反应适用于Rl和R2为醚键、多醚 基、糖苷，R4为各类烷基、芳基、杂环、.（I)在无水碳酸钾的作用下和卤代烃、硫酸酯、磺酸 酯反应得（II) ; (II)通过PCC氧化成醛，醛再和饱和亚硫酸氢钠反应得到各类大黄醛亚硫 酸氢钠加成物（IV). 定义 本文中"芳基"包括芳基和在任何合适位置发生取代的芳基； 所述"烷基"是指直链或支链烷基，以及所有可能的异构体，优选含有1-6个碳原子的 烷基。
[0012] 所述"杂环"是指含有氮和/或氧和/或硫的单环或双环或稠环化合物，优选含有 杂原子的芳基，所述杂原子选自氮、氧和硫中的一种或多种。
[0013] 所述"席夫碱"是指各类胺、取代胺、二胺、氨基酸，优选脂肪族胺。
[0014] 所述"苷"是指碳苷、氮苷、氧苷，包括呋喃糖、吡喃糖、无环糖。
[0015] 本文提及的杂环，除另有说明，都指该杂环的所有可能的异构体形式。
[0016] 本文提及的杂环，除另有说明，都特指该杂环基团的所有可能的位置异构体。
[0017] 另外，本文提及的单位、符号或缩写都具有本领域技术人员所熟知的含义。
【具体实施方式】
[0018] 一、仪器与药品 核磁共振仪 Mercury-Plus300 (美国 VARIAN) 质谱仪 LCMS-2010A(日本岛津） 熔点仪 WRS-IB数字熔点仪（上海精密科学仪器有限），未校正 红外光谱分析仪 VECTOR 22 (德国BRUKER) 化学试剂购自上海达瑞化学品公司； 柱层析用硅胶购自青岛海洋化工厂。
[0019] 二、制备实施例 实施例一：大黄酸乙酯的合成 将0. 22克大黄酸加入到反应瓶中，加入100毫升二氯甲烷，搅拌下加入5毫升氯化亚 砜，于回流状态下反应过夜，直至体系溶清。减压蒸除溶剂之干，加入5毫升甲苯带出多余 甲苯，重复3次，得大黄酰氯。
[0020] 将0. 436克大黄酰氯加入到反应瓶中，加入20毫升二氯甲烷，搅拌，于室温下加入 2毫升无水乙醇和0. 5毫升三乙胺，于室温下反应，TLC跟踪反应（乙酸乙酯：石油醚=1:2)， 32小时后，体系无明显变化，减压蒸除溶剂，柱层析分离，得17毫克黄色固体，收率7. 7%。
[0021] IH NMR (400 MHz, d6-DMS0) δ ： 11. 94 (s, 2H, 0H), 8. 12 (s, 1H, ArC2-H), 7. 87 (t, 1H, J =8. 0Hz, ArC6-H), 7. 79 (s, 1H, ArC4-H), 7. 76 (d, 1H, J =7. 6Hz, ArC5-H), 7. 44 (d, 1H, J =8. 4Hz, ArC7-H), 4. 42 (q, 2H, J =7. 2Hz, OCH2), I. 40 (t, 3H, J =7. 2Hz). IR(KBr, cm-1 )2991, 2879, 2825, 1627, 1470, 1447, 1383, 749 实施例二：甲氧基大黄酸戊酯的合成 将0. 22克大黄酸加入到反应瓶中，加入100毫升二氯甲烷，搅拌下加入5毫升氯化亚 砜，于回流状态下反应过夜，直至体系溶清。减压蒸除溶剂之干，加入5毫升甲苯带出多余 甲苯，重复3次，得大黄酰氯。
[0022] 将0. 40克大黄酰氯加入到反应瓶中，加入20毫升二氯甲烷，搅拌，于室温下加入 2毫升正戊醇和0. 5毫升三乙胺，于室温下反应，TLC跟踪反应（乙酸乙酯：石油醚=1:2)，32 小时后，体系无明显变化，减压蒸除溶剂，柱层析分离，得0. 0525克（0. 148mmol)黄色固体。
[0023] 将0. 0525克大黄酸正戊酯加入到反应瓶中，加入5毫升二氧六环，搅拌溶解，加入 10毫升丙酮，搅拌下加入0. 13克无水碳酸钾和0. 08克硫酸二甲酯，升温至回流，于回流下 保温反应，TLC跟踪反应（乙酸乙酯：石油醚=2:1)，28小时后反应完成，减压蒸除溶剂，向 反应体系中加入30毫升水，充分搅拌，抽滤，滤饼水洗，干燥，得0. 0412克灰色固体。收率 72. 7%〇
[0024] IH NMR (400 MHz, d6-DMS0) δ： 8. 17(s, 1H, ArC2-H), 7.89 (s, 1H, ArC4 -H), 7. 80(t, 1H, J = 8. 0 Hz, ArC6-H), 7. 71(d, 1H, J = 7. 6Hz, ArC5-H), 7. 57 (d, 1H, J = 7. 6Hz, ArC7-H), 4. 36 (t, 2H, J =6. 8Hz, CH2), 3. 98 (s, 3H, CH3), 3. 92 (s, 3H, CH3), 1.38(t, 3H, J =7.2 Hz, CH3), I. 77-1. 74 (m, 2H, CH2), I. 38-1. 36 (m, 4H, 2CH2), 0.92 (t, 3H, J =6.4Hz, CH3). IR(KBr, cm-1 )2927, 2841, 1710, 1662, 1467, 1226, 1063 实施例三：大黄酸酰胺的合成 将20毫升无水甲醇加入到反应瓶中，冰浴下滴加2毫升氯化亚砜，滴毕，保温1小时， 加入1. 3653克精氨酸，升至室温，反应4小时，升温至50°C，反应16小时，减压蒸除溶剂的 精氨酸甲酯。
[0025] 将0· 338克大黄酸加入到反应瓶中，加入0· 2027克DCC、0. 1525克DMAP和0· 235 克L-精氨酸甲酯、20毫升1，2-二氯甲烷，搅拌，升温至80°C，保温反应23小时，减压蒸除溶 剂，向剩余物中加入20毫升无水甲醇，搅拌，滤除不溶物，滤液减压蒸除大部分溶剂，抽滤， 滤饼以乙醚洗，得黄色固体，干燥后得0. 0738克产品，收率13. 7%。
[0026] IH NMR (400 MHz, d6-DMS0) δ ： 11. 90 (s, 2H, ArOH), 8. 30 (s, 1H, NH), 8. 11 (s, 1H, ArC2-H), 7. 82-7. 72 (m, 3H, Ar-H), 7. 42 (d, 1H, J =6. 8Hz, ArC7-H) ,5. 60(s, 2H, NH2), 3. 91 (s, 1H, CH), 3. 18(s, 3H, OCH3), I. 71 (t, 2H, J =3. 6Hz, CH2), I. 24-1. 21 (m, 2H, CH2), I. 03-1. 00 (m, 2H, CH2). IR(KBr, cm-1 ) 3321, 2927, 2845, 1726, 1622, 1445, 744 实施例四：双醋瑞因戊酯的合成 将1克双醋瑞因加入到250毫升反应瓶中，加入150毫升二氯甲烷，搅拌，加入15毫升 氯化亚砜，升温至回流，保温反应至体系溶清，减压蒸除溶剂之干，加入5毫升甲苯带出多 余甲苯，重复3次，得双醋瑞因酰氯。
[0027] 取0. 4克双醋瑞因酰氯加入到50毫升反应瓶中，加入20毫升二氯甲烷和2毫升 正戊醇，0. 5毫升三乙胺，搅拌，于室温下反应，以TLC跟踪反应（乙酸乙酯：石油醚=1:2)，3 小时后体系无变化，减压蒸除溶剂，经柱层析分离得98. 2毫克，收率32. 98%。
[0028] IH NMR (400 MHz, d6-DMS0) δ ： 8. 55 (s, 1H, ArC2-H), 8. 17 (d, 1H, J =7. 6Hz, ArC5-H), 8. 08(s, 1H, ArC4-H), 7. 99(t, 1H, J =8. 0Hz, ArC6-H), 7. 68 (d, 1H, J =8. 4Hz, ArC7-H), 4. 38 (t, 2H, J =6. 4Hz, -OCH2), 2. 42 (s, 3H, CH3), 2, 41 (s, 3H, CH3), I. 79- I. 76 (m, 2H, CH2), I. 40-1. 38(m, 4H, 2CH2), 0. 93(t, 3H, J =6. 8Hz,CH3). IR(KBr, cm-1 )2985, 2940, 1764, 1720, 1678, 1367, 749 实施例五：大黄醛甲氧基胺席夫碱的合成 将1克芦荟大黄素加入到150毫升圆底烧瓶中，加入100毫升二氯甲烷，搅拌下加入10 克硅胶负载的DCC，于回流状态下反应36小时，反应过程以TLC跟踪，反应完毕，趁热过滤， 滤液减压蒸除溶剂，干燥后得〇. 62克大黄醛。
[0029] 取0. 2克大黄醛加入到50毫升反应瓶中，加入20毫升无水乙醇，搅拌下加入0. 08 克甲氧基胺盐酸盐和〇. 25毫升三乙胺，于室温下保温反应，TLC跟踪反应（乙酸乙酯：石油 醚=1:1 )，16小时后反应基本完成，减压蒸除溶剂，柱层析分离得黄色大黄醛甲氧基胺席夫 喊14. 1晕克，收率7. 1%。
[0030] IH 匪R(300 MHz, d6-DMS0) δ : 11. 91 (s，1H，0H)，11. 69(s, 1H，0H)， 8. 39(s, 1H, CH), 8. 06(s, 1H, ArC2-H), 7. 92 (s, 1H, ArC4-H), 7. 83 (t, 1H, J = 8.1 Hz, ArC6-H), 7. 72(d, 1H, J = 8. I Hz, ArC5-H), 7. 39 (d, 1H, J = 8. I Hz, ArC7-H), 3. 55 (s, 3H, OCH3). IR(KBr, cm-1 ) 2943, 2885, 1665, 1281, 1236, 1047, 756 实施例六：大黄醛氨基硫脲席夫碱的合成 取〇. 27克大黄醛加入到50毫升反应瓶中，加入10毫升无水乙醇和10毫升二氧六环， 搅拌，于室温下加入0. 14克氨基硫脲，室温下保温反应，TLC跟踪反应（乙酸乙酯：石油醚 =1:1 )，14小时后反应基本完成，减压蒸除溶剂，柱层析分离得黄色大黄醛氨基硫脲席夫碱 84. 3毫克，收率31. 2%。
[0031] IH NMR(300 MHz, d6-DMS0) δ :11.94 (s，2H，OH)，11.70 (s, H，CH), 8.55 (s， lH，NH2)，8.38(s, 1H，NH2), 8.37 (s，lH，NH)，7.93 (s, 1H, ArC2-H) ,7.85 (s, 1H， ArC4-H), 7. 76 (t, 1H, J =7. 8Hz, ArC6-H), 7. 68 (d, 1H, J =7. 8Hz, ArC5 -H), 7. 53 (d, 1H, J=7.8Hz, ArC7-H) . IR(KBr, cm-1 )2940, 2885, 1630, 1505, 1470, 1454, 746 实施例七：甲氧基大黄醛甲氧基胺席夫碱的合成 称取1克芦荟大黄素加入到150毫升反应瓶中，加入100毫升干燥的丙酮，搅拌下加入 2克无水碳酸钾，升温至回流，保温1小时，加入0. 5毫升硫酸二甲酯，回流反应18小时，反 应过程中以TLC跟踪反应，反应完毕，滤除碳酸钾，减压蒸除溶剂，向剩余物中加入100毫升 1%的氢氧化钠溶液，于室温下搅拌5小时，抽滤，滤饼晾干，得0. 4329克棕色固体甲氧基大 黄素。
[0032] 将上述所得的甲氧基大黄素加入到反应瓶中，加入80毫升丙酮，搅拌下加入2. 3 克硅胶负载的DCC，升温至回流，反应过程以TLC跟踪，36小时后体系无变化，趁热过滤，滤 液减压蒸除溶剂，剩余物加入50毫升水，搅拌，抽滤，滤饼晾干，得0. 36克黄色固体。
[0033] 将0. 11克甲氧基大黄醛加入到50毫升反应瓶中，分别加入10毫升二氧六环和10 毫升无水乙醇，搅拌，加入0. 031克甲氧基胺盐酸盐和0. 037克三乙胺，于室温下反应，TLC 跟踪反应（乙酸乙酯：石油醚=1:2)，24小时后体系无明显变化。减压蒸除溶剂，剩余物经柱 层析分离得21毫克黄色固体产品。收率19. 1%。
[0034] IH NMR(400 MHz, d6_DMS0) 5：8.38(s,1H, ArC2-H) , 7. 92 (s, 1H, ArC4-H) , 7. 80- 7. 74 (m, 1H, Ar-H) , 7. 72 (d, 1H, J =5. 6Hz, ArC7_H)， 7. 68(s, 1H, CH), 7. 57(d, 1H, J =5. 6Hz, Ar-H), 4. 01 (s, 3H, OCH3), 3. 93 (s, 3H, ArOCH3), 3. 91 (s, 3H, ArOCH3). IR(KBr, cm-1 )2943, 2885, 1665, 1281, 1236, 1047, 756 实施例八：烯丙醚大黄醛的合成 将1. 08克芦荟大黄素加入到100毫升反应瓶中，加入50毫升干燥的DMF，搅拌，于室 温下分别加入1. 16克烯丙基溴，搅拌下加入2. 21克无水碳酸钾，升温，于55°C保温反应， 反应过程以TLC跟踪，15小时后反应基本完成，停止反应，将反应体系冷至室温，向反应瓶 中加入40毫升水，搅拌2小时，转入分液漏斗，以乙酸乙酯萃取，合并有机相，经水洗后，无 水硫酸钠干燥，减压蒸除大部分溶剂，冷却，抽滤，得黄色固体〇. 422克烯丙醚大黄素。滤液 经柱层析分离后得0.4943克黄色固体。合并固体产品，得0.9365克烯丙醚大黄素。收率 66. 9%。
[0035] 将0. 422克烯丙氧基大黄素加入到100毫升反应瓶中，加入60毫升二氯甲烷，搅 拌，加入1.8克硅胶负载的PCC，升温至回流，反应过程以TLC跟踪，11小时后，反应已完成， 趁热过滤，减压蒸除溶剂，得0. 2628克产品，收率62. 9%。
[0036] IH NMR (400 MHz, d6-DMS0) δ：1〇. 14(s, 1H, -CH0), 8. 20 (s, 1H, ArC2-H), 7. 92 (s, 1H, ArC4-H), 7. 79 (d, 1H, J = 7. 6 Hz, ArC5-H), 7. 75 (t, 1H, J=6. 8 Hz, ArC6-H), 7. 57(d, 1H, J = 7.6 Hz, ArC7-H), 6.15-6.04 (m, 2H, C=C-H), 5.67 (dd, 2H, J = 5. 6 Hz, C=C-H), 5. 35((t, 2H, J = 9. 2 Hz, C=C-H), 4. 86 (d, 2H, J = 4. 4 Hz, CH2), 4. 77 (d, 2H, J = 4.4 Hz, CH2) 〇 IR(KBr, cm-1 )3065, 3014, 2863, 1694, 1582, 1230, 1130, 1002, 929, 746〇
[0037] 化合物表征表 1. 蒽醌醇类化合物结构表征数据
2. 蒽醌酚酯类衍生物结构表征数据
3.蒽醌酸类衍生物结构表征数据
4.蒽醌醛类衍生物结构表征数据
实施例九：本发明的化合物的体外抗菌活性测定 1.样品稀释方法：以上样品先用相应溶媒将浓度配至2560 ug/ml，按琼脂二倍稀释 法进行二倍稀释。取无菌平皿编号后，于每个培养皿中加 Iml药液，再加入19ml已加热融 化的选择性培养基(融化后冷至50°C时，加入10%无菌脱纤维兔血)，使培养皿中的药物终 浓度为 128、64、32......0· 03、0· 015、0· 008ug/ml。
[0038] 2.菌液配制：菌株于37°C微需氧环境培养2-3天，取阳性者用于试验。选取受 试菌株，以接种环挑取单菌落稀释于生理盐水中，以0. 5号麦氏比浊管比浊，接种菌量约为 106CFU/ml。采用多点接种仪（Denley A400)将细菌接种于含不同药物浓度的琼脂平皿表 面。接种后将培养皿置于37°C微需氧环境培养2-3天观察结果，以无菌生长的平皿培养基 中所含药物最低浓度为药物对该菌的最低抑菌浓度（Minimum Inhibitry Concentration， MIOo
[0039] 3.试验结果：部分化合物的试验数据（MIC5(I、MIC9tl及MIC 等统计见下表。
[0040] 部分化合物体外H. P活性
实施例十：本发明的化合物的抗炎活性测定 取健康小鼠40只，雄性，按体重随机分大黄酸组、芦荟大黄素组、大黄醛组、双醋瑞因 组和模型对照组五组，每组8只。各组灌胃给药，连续3d。各用药组给0.0105mmol/L干预 药物，给药容量均为0.1 ml / IOg体重，模型对照组给予相同体积的0. 5%CMC-Na。末次给药 后lh，于每鼠右耳涂2%巴豆油0. 05ml致炎，4h后处死动物，剪切两耳，用直径9mm的打孔 器在两耳相同部位打下圆形耳片，称重，计算肿胀度（左右耳片重量差值）和抑制率。抑制 率：（1 一用药组肿胀度均值/模型对照组肿胀度均值）X 100%。以肿胀度作为指标，用方 差分析比较组间均值差异。两两比较用LSD检验。
[0041] 大黄衍生物对巴豆油致小鼠耳廓肿胀的影响（mean土SD，n=8)
#〈0. 01，与模型对照组比 肿瘤活性测试采用MTT法。
[0042] MTT 筛选结果 IC5tl (M)
【主权项】
1. 式（I)的化合物以及这些化合物的盐 (I)其中 札是酚羟基、烷氧基、酯基； 馬是酚羟基、烷氧基、酯基； R3是羧基、羟甲基、醛基以及羧酸、醇、醛的衍生物。2. 权利要求1的化合物以及这些化合物的盐，其中R1为羟基、烷氧基、含有芳环、杂环 的酚醚、各类酚酯、葡萄糖苷、核糖苷及无环糖苷。3. 权利要求1的化合物以及这些化合物的盐，其中R2为羟基、烷氧基、含有芳环、杂环 的酚醚、各类酚酯、葡萄糖苷、核糖苷及无环糖苷。4. 权利要求1的化合物以及这些化合物的盐，其中R3为羧酸及其衍生物(其结构式如 式（II)所示 (II)其中Rp R2为羟基、烷氧基、含有芳香基团的醚，R 4为氢，C1-C12的烷基，六元及六元以 下的环烷基，芳环及杂环。5. 权利要求1的化合物以及这些化合物的盐，其中R3为醛基及其衍生物，其结构式如 式（III)和（IV)所示(IV) 其中R5是如下结构其中η为2-16; -o-ι.其中馬为C「c12烷基、苄基、氢；6. 权利要求1的化合物以及这些化合物的盐，其中R3为醛衍生物，其结构式如下：(V)07. 权利要求1的化合物，其选自下列化合物： 大黄醛氨基硫脲席夫碱；大黄醛氨基脲席夫碱；大黄醛甲氧基胺席夫碱； 大黄醛苄氧基胺席夫碱；大黄醛乙氧基胺席夫碱；大黄醛肟； 大黄醛乙二胺席夫碱；甲氧基大黄醛乙二胺席夫碱；乙二醇单甲醚大黄醛甲氧基胺席 夫碱。8. 权利要求1的化合物在制备抗菌药物中的应用。9. 一种药物组合物，所述组合物包含权利要求1的化合物和药学上可接受的载体。
【专利摘要】本发明涉及式(Ⅰ)的大黄类化合物的合成和这类化合物在抗菌、抗肿瘤药物的中的应用。体外抗菌活性测试结果表明：所合成的大黄衍生物对金葡萄球菌ATCC25923、大肠杆菌ATCC25922、绿脓杆菌ATCC27853、幽门螺旋杆菌具有较强的抗菌活性，可以用于制备抗菌药物；体外抗肿瘤活性测试结果表明，所合成的大黄衍生物部分具有抗肿瘤活性；通过考察大黄衍生物对巴豆油致小鼠耳廓肿胀的影响，结果表明部分化合物具有抗炎活性。所述大黄类衍生物的化学结构式如下式所示，其中R1,R2,R3如说明书所定义。式(Ⅰ)。
【IPC分类】A61K31/15, C07C67/14, C07C249/08, A61K31/122, A61K31/175, A61K31/216, A61P31/04, C07C235/84, C07C50/34, A61P35/00, C07C337/08, A61P29/00, A61K31/166, C07C231/02, C07C309/24, A61K31/185, C07C46/00, C07C251/48, C07C69/76, C07C303/32, A61P31/10
【公开号】CN104892453
【申请号】CN201510233797
【发明人】刘进兵, 王子厚, 李忠野
【申请人】邵阳学院
【公开日】2015年9月9日
【申请日】2015年5月10日
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