利奥西呱中间体及其制备方法
利奥西呱中间体及其制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明属于有机合成路线设计及其原料药和中间体制备技术领域，特别涉及一种 用于治疗成人慢性血栓栓塞性肺动脉高压（CTEPH)和肺动脉高压（PAH)药物利奥西呱的制 备方法。
【背景技术】
[0002] 利奥西呱（Riociguat)是由拜耳（Bayre)公司开发的首个可溶性鸟苷酸环化酶 刺激剂，也是首个被证明对血栓栓塞性肺动脉高压（CTEPH)患者有效的药物。该药于2013 年10月获得美国FDA的批准，用于成人慢性血栓栓塞性肺动脉高压（CTEPH)和肺动脉高压 (PAH)的治疗，商品名Adempas。该药的成功研制，为高血压患者提供了又一个重要的治疗 选择。
[0003] 利奥西呱（Riociguat，I)的化学名为：4,6_二氨基-2-[l-(2-氟苄基）-1Η-吡唑 并[3,4-b]吡啶-3-基]-5-嘧啶（甲基）氨基甲酸甲醋，其结构式为：
[0004]
[0005] 国际专利 TO2003095451 和 TO2011147810 以及期刊文献 ChemMedChem. 2009,4， 853-865和Der Pharma Chemica，2013,5(4) :232-23等报道了利奥西呱的合成方法，其制 备步骤包括以2-溴苄基氟苯为原料，通过肼基化、吡唑环化、吡啶环化、水解及酰胺化、脱 水腈基化、胍基化制得重要中间体1-(2-氟苄基）-1Η-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲脒（III); 该中间体再经过嘧啶环化、偶氮还原、甲酰胺化和甲基化等反应制得利奥西呱（I)。
[0006]
[0007] 国际专利W02012028647和W02011147810等文献报道了利奥西呱的另一种合成方 法，与上一路线的主要不同点是嘧啶环的成环方式不同。它是通过在吡唑并嘧啶环的3-位 引入卤素官能团，继而与含有卤素的嘧啶环发生偶联反应制得3-取代嘧啶环的吡唑并吡 啶中间体，该中间体再通过硝基的还原、氨基的酰胺化以及甲基化等反应制得利奥西呱。
[0008]
[0009]另外，国际专利 W02013086935 和中国专利 CN104530044A、CN104086545A 也报道 了利奥西呱或中间体的制备方法，考察这些文献发现，其内容主要是对中间体1-(2-氟苄 基）-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲脒（III)或其盐酸盐的制备方法进行了必要的优化和 改进。
[0010] 分析现已公开的利奥西呱的制备方法，尽管方法各异，但其基本思路均是依次通 过成吡唑环、并入吡啶环、形成（或连接）嘧啶环，继而对嘧啶环上的官能团进行转化，如偶 氮或硝基的还原、氨基的酰胺化和甲基化等，最终制得目标化合物。这些方法均存在原料难 得、步骤较多及成本较高等缺陷，尤其是上述方法都是通过起始物料的官能团不断变换和 累加来实现制备的，显然，这样的合成思路不符合现代绿色化学关于原子经济学的理念。 [0011] 针对现存的工艺缺陷，开发出工艺简洁、经济环保且质量上乘的制备技术，尤其是 寻求能够适应工业化生产的工艺技术，对该药品的经济和社会效益提高有着重要的现实意 义。
【发明内容】
[0012] 本发明的目的在于提供一种原料易得、工艺简洁、经济环保且适合工业化生产的 利奥西呱（Riociguat，I)的制备方法。
[0013] 为实现上述发明目的，本发明首先设计并制备了如式II所示的化合物N-甲 基-N-甲酸甲酯-2-氨基丙二腈，
[0014]
[0015] 其制备方法包括如下步骤：2_氨基丙二腈（IV)经过N-甲基化反应制得N-甲 基-2-氨基丙二腈（V)，N-甲基-2-氨基丙二腈（V)与氯甲酸甲酯或溴甲酸甲酯进行酰胺 化反应制得N-甲基-N-甲酸甲酯-2-氨基丙二腈（II)。
[0016]
[0017] 此外，本发明还提出如下附属技术方案：
[0018] 所述N-甲基化反应的甲基化试剂为硫酸二甲酯、碘甲烷或甲酸/硼氢化钠。
[0019] 所述N-甲基化反应的甲基化试剂为硫酸二甲酯时，缚酸剂为碳酸钾，反应溶剂为 甲苯。
[0020] 所述N-甲基化反应的甲基化试剂为碘甲烷时，缚酸剂为碳酸钾，反应溶剂为N， N-二甲基甲酰胺。
[0021] 所述N-甲基化反应的甲基化试剂为甲酸/硼氢化钠时，反应溶剂为甲酸；原料 2_氨基丙二腈（IV)和硼氢化钠的投料摩尔比为1 : 1.5-2. 5,优选1 : 2.0。
[0022] 所述酰胺化反应的原料N-甲基-2-氨基丙二腈（V)与氯甲酸甲酯或溴甲酸甲酯 的投料摩尔比为1 : 1.0-2. 0,优选1 : 1.2-1. 5。
[0023] 所述酰胺化反应的缚酸剂为三乙胺、吡啶、N-甲基吗啡啉、二异丙基乙胺、4-二甲 氨基吡啶、碳酸钾、碳酸锂、叔丁醇钾或氢化钠，优选三乙胺或吡啶。
[0024] 所述酰胺化反应的温度为-25至25°C，优选5-KTC ;溶剂为二氯甲烷、1，2_二氯 乙烷、乙腈、甲苯、四氢呋喃、碳酸二甲酯或二氧六环，优选二氯甲烷或四氢呋喃。
[0025] 同时，本发明还提供了利用中间体N-甲基-N-甲酸甲酯-2-氨基丙二腈（II)制 备利奥西呱（I)的方法，
[0026]
[0027] 其制备步骤包括：N-甲基-N-甲酸甲酯-2-氨基丙二腈（II)与1- (2-氟苄 基）-m-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲脒（III)在碱促进剂作用下发生环合反应制得利奥西 呱⑴。
[0028]
[0029] 其中，所述环合反应原料N-甲基-N-甲酸甲酯-2-氨基丙二腈（II)与1-(2-氟 苄基）-1!1-吡唑并[3,4-13]吡啶-3-甲脒（111)的投料摩尔比为1:0.5-1.5，优选 1 : 0· 75-1. 0〇
[0030] 所述环合反应的碱促进剂为氢化钠、氢化钾、氢氧化钠、氢氧化钾、叔丁醇钠、叔丁 醇钾、甲醇钠、乙醇钠、碳酸钠、碳酸钾或碳酸铯，优选甲醇钠或叔丁醇钾。
[0031] 所述环合反应的温度为50-150°C，优选100-140°C。
[0032] 所述环合反应的溶剂为甲苯、二甲苯、二氧六环、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基 乙酰胺或二甲亚砜，优选甲苯或N，N-二甲基甲酰胺。
[0033] 相比于现有技术，本发明所涉及的利奥西呱（I)的制备方法，具有原料易得、工艺 简洁和经济环保等特点，故而利于该原料药的工业化生产，促进其经济技术的发展。
【具体实施方式】
[0034] 以下结合数个较佳实施例对本发明技术方案作进一步非限制性的说明。其中原 料2-氨基丙二腈（IV)的制备可参见文献Organic Syntheses，48,1-3,1968对相同化合物 的制备；原料1-(2-氟苄基）-lH_ P比唑并[3,4_b] P比啶-3-甲脒（III)的制备可参见文献 ChemMedChem，4 (5)，853-865 ;2009对相同化合物的制备方法。
[0035] 实施例一：
[0036] 于反应瓶中加入2-氨基丙二腈（IV) (8. lg，(λ lmol)、硫酸二甲酯（25. 2g， 0. 20mol)和甲苯150mL，升温至35-45°C，搅拌至体系溶解均一。分批加入碳酸钾（27. 6g， 0. 2mol)，保持该温度下继续搅拌反应3小时，TLC检测反应结束。减压回收溶剂，残余物用 盐酸/甲醇重结晶，真空干燥得浅黄色固体N-甲基-2-氨基丙二腈的盐酸盐。将该固体加 入到乙酸乙酯中， 用重量百分比10%碳酸氢钠调至碱性，分出有机相，无水硫酸钠干燥，减 压浓缩，得浅棕色液体N-甲基-2-氨基丙二腈（V)8. lg，收率85. 3%;EI-MS m/z :96[M+H]+。
[0037] 实施例二：
[0038] 于干燥反应瓶中加入2-氨基丙二腈（IV) (8. lg，0. lmol)、无水碳酸钾（41.3g， 0· 3mol)和N，N-二甲基甲酰胺（150mL)，室温下缓慢滴加碘甲烷（28. 4g，0· 2mol)，滴加完 备后继续反应3-5小时，TLC检测反应结束。减压浓缩，残余物同实施例一方法进行后处理 得到N-甲基-2-氨基丙二腈（V) 8. 2g，收率87. 4%。
[0039] 实施例三：
[0040] 于反应瓶中加入2-氨基丙二腈（IV) (8. lg，0· Imol)和甲酸50mL，升温至 45-55°C，搅拌反应5-6小时，减压回收过量的甲酸，残余物用四氢呋喃溶解，冷却至0-5°C， 分三次加入硼氢化钠（7. 6g，0. 2mol)，升温至回流，反应4-6小时，TLC检测反应完成。冷却 至室温，用甲醇淬灭反应，减压浓缩，残余物同实施例一方法进行后处理得到N-甲基-2-氨 基丙二腈（V) 7. 7g，收率81. 1%。
[0041] 实施例四：
[0042] 于反应瓶中加入N-甲基-2-氨基丙二腈（V) (9. 5g，0· Imol)、三乙胺（20g， 0· 2mol)和二氯甲烷100mL，冰浴降温至5-8°C，搅拌下滴加氯甲酸甲酯（14. 3g，0. 15mol)， 滴完后升温至回流，继续搅拌反应4-6小时，TLC检测反应完成。降至室温，所得反应液依次 用水、饱和盐水和水洗涤，分出有机相，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得浅棕色粘稠液体，该 液体用正己烷低温结晶得蜡状固体N-甲基-N-甲酸甲酯-2-氨基丙二腈（II) 13. 3g，收率 86. 9%;质谱（EI) :EI-MS m/z: 154[M+H]+，1H NMR(CDCl3) 2.91 (s，3H)，3.65 (s，3H)，5.36 (s， 1H) 〇
[0043] 实施例五：
[0044] 于反应瓶中加入1-(2-氟苄基）-1Η-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲脒（III) (2. 7g， IOmmol)、甲醇钠（0. 8g，15mmol)和甲苯35mL，搅拌下加入N-甲基-N-甲酸甲醋-2-氨基丙 二腈（II) (I. 5g，IOmrnol)，升温至回流，搅拌反应6-8小时，TLC检测反应结束。降温，有固 体析出，过滤，滤饼用冷甲苯洗涤。所得粗品用水重结晶得淡黄色固体利奥西呱（1)3. 8g， 收率 90.0 % ;EI-MS m/z :423 [M+H]+，1H NMR (DMS0-d6) δ 3.01 (s，3H)，3.58 (s，3H)，5.90 (s， 2H)，6. 36 (brs，4H)，7. 10 (m，1H)，7. 54 (m，2H)，7. 63 (m，2H)，8. 76 (dd，1H)，9. 01 (dd，1H)。
[0045] 实施例六：
[0046] 于反应瓶中加入1-(2-氟苄基）-1Η-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲脒（III) (2. 7g， lOmmol)、叔丁醇钾（1.7g，15mmol)和N，N-二甲基甲酰胺35mL，逐步升温至120_130°C，搅 拌反应5-7小时，TLC检测反应结束。减压浓缩，剩余物用甲醇重结晶，真空干燥得类白色固 体利奥西呱（I) 3. 9g，收率 92.4% ;EI-MS m/z :423[M+H]+，1H NMR(DMS0-d6) δ 3.01 (s，3H)， 3· 58(s，3H)，5· 90(s，2H)，6· 36(brs，4H)，7· 10(m，1Η)，7· 54(m，2H)，7· 63(m，2H)，8· 76(dd， lH)，9.01(dd，lH)。
[0047] 需要指出的是，上述实施例仅为说明本发明的技术构思及特点，其目的在于让熟 悉此项技术的人士能够了解本发明的内容并据以实施，并不能以此限制本发明的保护范 围。凡根据本发明精神实质所作的等效变化或修饰，都应涵盖在本发明的保护范围之内。
【主权项】
1. 一种如式II所示的化合物N-甲基-N-甲酸甲酯-2-氨基丙二腈2. 如权利要求1所述的化合物N-甲基-N-甲酸甲酯-2-氨基丙二腈，其特征在于其 制备方法包括如下步骤：2_氨基丙二腈经过N-甲基化反应制得N-甲基-2-氨基丙二腈， N-甲基-2-氨基丙二腈与氯甲酸甲酯或溴甲酸甲酯进行酰胺化反应制得N-甲基-N-甲酸 甲酯-2-氨基丙二腈（II)。3. 如权利要求2所述的化合物N-甲基-N-甲酸甲酯-2-氨基丙二腈，其特征在于所述 N-甲基化反应的甲基化试剂为硫酸二甲酯、碘甲烷或甲酸/硼氢化钠。4. 如权利要求2所述的化合物N-甲基-N-甲酸甲酯-2-氨基丙二腈，其特征在于所 述酰胺化反应的原料N-甲基-2-氨基丙二腈与氯甲酸甲酯或溴甲酸甲酯的投料摩尔比为 1 : 1.0-2. 0〇5. 如权利要求2所述的化合物N-甲基-N-甲酸甲酯-2-氨基丙二腈，其特征在于所述 酰胺化反应的缚酸剂为三乙胺、吡啶、N-甲基吗啡啉、二异丙基乙胺、4-二甲氨基吡啶、碳 酸钾、碳酸锂、叔丁醇钾或氢化钠。6. 如权利要求2所述的化合物N-甲基-N-甲酸甲酯-2-氨基丙二腈，其特征在于所述 酰胺化反应的温度为-25至25°C，溶剂为二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、乙腈、甲苯、四氢呋喃、 碳酸二甲酯或二氧六环。7. 如权利要求1所述的化合物N-甲基-N-甲酸甲酯-2-氨基丙二腈，其特征在于式 II化合物N-甲基-N-甲酸甲酯-2-氨基丙二腈与1-(2-氟苄基）-1Η-吡唑并[3,4-b]吡 啶-3-甲脒在碱促进剂作用下发生环合反应制得利奥西呱8. 如权利要求7所述的化合物N-甲基-N-甲酸甲酯-2-氨基丙二腈，其特征在于所述 环合反应原料N-甲基-N-甲酸甲酯-2-氨基丙二腈与1-(2-氟苄基）-IH-吡唑并[3,4-b] 吡啶-3-甲脒的投料摩尔比为1 : 0. 5-1. 5。9. 如权利要求7所述的化合物N-甲基-N-甲酸甲酯-2-氨基丙二腈，其特征在于所述 环合反应的碱促进剂为氢化钠、氢化钾、氢氧化钠、氢氧化钾、叔丁醇钠、叔丁醇钾、甲醇钠、 乙醇钠、碳酸钠、碳酸钾或碳酸铯。10. 如权利要求7所述的化合物N-甲基-N-甲酸甲酯-2-氨基丙二腈，其特征在于所 述环合反应的温度为50-150°C ;所述环合反应的溶剂为甲苯、二甲苯、二氧六环、N，N-二甲 基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺或二甲亚砜。
【专利摘要】本发明揭示了一种制备利奥西呱(Riociguat，I)的中间体N-甲基-N-甲酸甲酯-2-氨基丙二腈(II)及其制备方法，其制备步骤包括：2-氨基丙二腈经过N-甲基化反应制得N-甲基-2-氨基丙二腈(IV)，N-甲基-2-氨基丙二腈(IV)与氯甲酸甲酯或溴甲酸甲酯进行酰胺化反应制得N-甲基-N-甲酸甲酯-2-氨基丙二腈(II)。该中间体II与1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-甲脒(III)发生环合反应制得利奥西呱(I)。该制备方法原料易得，工艺简洁，经济环保，适合工业化生产。
【IPC分类】C07C271/22, C07D471/04, C07C269/04
【公开号】CN104892459
【申请号】CN201510334258
【发明人】许学农
【申请人】苏州明锐医药科技有限公司
【公开日】2015年9月9日
【申请日】2015年6月16日
【技术领域】
[0001] 本发明属于有机合成路线设计及其原料药和中间体制备技术领域，特别涉及一种 用于治疗成人慢性血栓栓塞性肺动脉高压（CTEPH)和肺动脉高压（PAH)药物利奥西呱的制 备方法。
【背景技术】
[0002] 利奥西呱（Riociguat)是由拜耳（Bayre)公司开发的首个可溶性鸟苷酸环化酶 刺激剂，也是首个被证明对血栓栓塞性肺动脉高压（CTEPH)患者有效的药物。该药于2013 年10月获得美国FDA的批准，用于成人慢性血栓栓塞性肺动脉高压（CTEPH)和肺动脉高压 (PAH)的治疗，商品名Adempas。该药的成功研制，为高血压患者提供了又一个重要的治疗 选择。
[0003] 利奥西呱（Riociguat，I)的化学名为：4,6_二氨基-2-[l-(2-氟苄基）-1Η-吡唑 并[3,4-b]吡啶-3-基]-5-嘧啶（甲基）氨基甲酸甲醋，其结构式为：
[0004]
[0005] 国际专利 TO2003095451 和 TO2011147810 以及期刊文献 ChemMedChem. 2009,4， 853-865和Der Pharma Chemica，2013,5(4) :232-23等报道了利奥西呱的合成方法，其制 备步骤包括以2-溴苄基氟苯为原料，通过肼基化、吡唑环化、吡啶环化、水解及酰胺化、脱 水腈基化、胍基化制得重要中间体1-(2-氟苄基）-1Η-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲脒（III); 该中间体再经过嘧啶环化、偶氮还原、甲酰胺化和甲基化等反应制得利奥西呱（I)。
[0006]
[0007] 国际专利W02012028647和W02011147810等文献报道了利奥西呱的另一种合成方 法，与上一路线的主要不同点是嘧啶环的成环方式不同。它是通过在吡唑并嘧啶环的3-位 引入卤素官能团，继而与含有卤素的嘧啶环发生偶联反应制得3-取代嘧啶环的吡唑并吡 啶中间体，该中间体再通过硝基的还原、氨基的酰胺化以及甲基化等反应制得利奥西呱。
[0008]
[0009]另外，国际专利 W02013086935 和中国专利 CN104530044A、CN104086545A 也报道 了利奥西呱或中间体的制备方法，考察这些文献发现，其内容主要是对中间体1-(2-氟苄 基）-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲脒（III)或其盐酸盐的制备方法进行了必要的优化和 改进。
[0010] 分析现已公开的利奥西呱的制备方法，尽管方法各异，但其基本思路均是依次通 过成吡唑环、并入吡啶环、形成（或连接）嘧啶环，继而对嘧啶环上的官能团进行转化，如偶 氮或硝基的还原、氨基的酰胺化和甲基化等，最终制得目标化合物。这些方法均存在原料难 得、步骤较多及成本较高等缺陷，尤其是上述方法都是通过起始物料的官能团不断变换和 累加来实现制备的，显然，这样的合成思路不符合现代绿色化学关于原子经济学的理念。 [0011] 针对现存的工艺缺陷，开发出工艺简洁、经济环保且质量上乘的制备技术，尤其是 寻求能够适应工业化生产的工艺技术，对该药品的经济和社会效益提高有着重要的现实意 义。
【发明内容】
[0012] 本发明的目的在于提供一种原料易得、工艺简洁、经济环保且适合工业化生产的 利奥西呱（Riociguat，I)的制备方法。
[0013] 为实现上述发明目的，本发明首先设计并制备了如式II所示的化合物N-甲 基-N-甲酸甲酯-2-氨基丙二腈，
[0014]
[0015] 其制备方法包括如下步骤：2_氨基丙二腈（IV)经过N-甲基化反应制得N-甲 基-2-氨基丙二腈（V)，N-甲基-2-氨基丙二腈（V)与氯甲酸甲酯或溴甲酸甲酯进行酰胺 化反应制得N-甲基-N-甲酸甲酯-2-氨基丙二腈（II)。
[0016]
[0017] 此外，本发明还提出如下附属技术方案：
[0018] 所述N-甲基化反应的甲基化试剂为硫酸二甲酯、碘甲烷或甲酸/硼氢化钠。
[0019] 所述N-甲基化反应的甲基化试剂为硫酸二甲酯时，缚酸剂为碳酸钾，反应溶剂为 甲苯。
[0020] 所述N-甲基化反应的甲基化试剂为碘甲烷时，缚酸剂为碳酸钾，反应溶剂为N， N-二甲基甲酰胺。
[0021] 所述N-甲基化反应的甲基化试剂为甲酸/硼氢化钠时，反应溶剂为甲酸；原料 2_氨基丙二腈（IV)和硼氢化钠的投料摩尔比为1 : 1.5-2. 5,优选1 : 2.0。
[0022] 所述酰胺化反应的原料N-甲基-2-氨基丙二腈（V)与氯甲酸甲酯或溴甲酸甲酯 的投料摩尔比为1 : 1.0-2. 0,优选1 : 1.2-1. 5。
[0023] 所述酰胺化反应的缚酸剂为三乙胺、吡啶、N-甲基吗啡啉、二异丙基乙胺、4-二甲 氨基吡啶、碳酸钾、碳酸锂、叔丁醇钾或氢化钠，优选三乙胺或吡啶。
[0024] 所述酰胺化反应的温度为-25至25°C，优选5-KTC ;溶剂为二氯甲烷、1，2_二氯 乙烷、乙腈、甲苯、四氢呋喃、碳酸二甲酯或二氧六环，优选二氯甲烷或四氢呋喃。
[0025] 同时，本发明还提供了利用中间体N-甲基-N-甲酸甲酯-2-氨基丙二腈（II)制 备利奥西呱（I)的方法，
[0026]
[0027] 其制备步骤包括：N-甲基-N-甲酸甲酯-2-氨基丙二腈（II)与1- (2-氟苄 基）-m-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲脒（III)在碱促进剂作用下发生环合反应制得利奥西 呱⑴。
[0028]
[0029] 其中，所述环合反应原料N-甲基-N-甲酸甲酯-2-氨基丙二腈（II)与1-(2-氟 苄基）-1!1-吡唑并[3,4-13]吡啶-3-甲脒（111)的投料摩尔比为1:0.5-1.5，优选 1 : 0· 75-1. 0〇
[0030] 所述环合反应的碱促进剂为氢化钠、氢化钾、氢氧化钠、氢氧化钾、叔丁醇钠、叔丁 醇钾、甲醇钠、乙醇钠、碳酸钠、碳酸钾或碳酸铯，优选甲醇钠或叔丁醇钾。
[0031] 所述环合反应的温度为50-150°C，优选100-140°C。
[0032] 所述环合反应的溶剂为甲苯、二甲苯、二氧六环、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基 乙酰胺或二甲亚砜，优选甲苯或N，N-二甲基甲酰胺。
[0033] 相比于现有技术，本发明所涉及的利奥西呱（I)的制备方法，具有原料易得、工艺 简洁和经济环保等特点，故而利于该原料药的工业化生产，促进其经济技术的发展。
【具体实施方式】
[0034] 以下结合数个较佳实施例对本发明技术方案作进一步非限制性的说明。其中原 料2-氨基丙二腈（IV)的制备可参见文献Organic Syntheses，48,1-3,1968对相同化合物 的制备；原料1-(2-氟苄基）-lH_ P比唑并[3,4_b] P比啶-3-甲脒（III)的制备可参见文献 ChemMedChem，4 (5)，853-865 ;2009对相同化合物的制备方法。
[0035] 实施例一：
[0036] 于反应瓶中加入2-氨基丙二腈（IV) (8. lg，(λ lmol)、硫酸二甲酯（25. 2g， 0. 20mol)和甲苯150mL，升温至35-45°C，搅拌至体系溶解均一。分批加入碳酸钾（27. 6g， 0. 2mol)，保持该温度下继续搅拌反应3小时，TLC检测反应结束。减压回收溶剂，残余物用 盐酸/甲醇重结晶，真空干燥得浅黄色固体N-甲基-2-氨基丙二腈的盐酸盐。将该固体加 入到乙酸乙酯中， 用重量百分比10%碳酸氢钠调至碱性，分出有机相，无水硫酸钠干燥，减 压浓缩，得浅棕色液体N-甲基-2-氨基丙二腈（V)8. lg，收率85. 3%;EI-MS m/z :96[M+H]+。
[0037] 实施例二：
[0038] 于干燥反应瓶中加入2-氨基丙二腈（IV) (8. lg，0. lmol)、无水碳酸钾（41.3g， 0· 3mol)和N，N-二甲基甲酰胺（150mL)，室温下缓慢滴加碘甲烷（28. 4g，0· 2mol)，滴加完 备后继续反应3-5小时，TLC检测反应结束。减压浓缩，残余物同实施例一方法进行后处理 得到N-甲基-2-氨基丙二腈（V) 8. 2g，收率87. 4%。
[0039] 实施例三：
[0040] 于反应瓶中加入2-氨基丙二腈（IV) (8. lg，0· Imol)和甲酸50mL，升温至 45-55°C，搅拌反应5-6小时，减压回收过量的甲酸，残余物用四氢呋喃溶解，冷却至0-5°C， 分三次加入硼氢化钠（7. 6g，0. 2mol)，升温至回流，反应4-6小时，TLC检测反应完成。冷却 至室温，用甲醇淬灭反应，减压浓缩，残余物同实施例一方法进行后处理得到N-甲基-2-氨 基丙二腈（V) 7. 7g，收率81. 1%。
[0041] 实施例四：
[0042] 于反应瓶中加入N-甲基-2-氨基丙二腈（V) (9. 5g，0· Imol)、三乙胺（20g， 0· 2mol)和二氯甲烷100mL，冰浴降温至5-8°C，搅拌下滴加氯甲酸甲酯（14. 3g，0. 15mol)， 滴完后升温至回流，继续搅拌反应4-6小时，TLC检测反应完成。降至室温，所得反应液依次 用水、饱和盐水和水洗涤，分出有机相，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得浅棕色粘稠液体，该 液体用正己烷低温结晶得蜡状固体N-甲基-N-甲酸甲酯-2-氨基丙二腈（II) 13. 3g，收率 86. 9%;质谱（EI) :EI-MS m/z: 154[M+H]+，1H NMR(CDCl3) 2.91 (s，3H)，3.65 (s，3H)，5.36 (s， 1H) 〇
[0043] 实施例五：
[0044] 于反应瓶中加入1-(2-氟苄基）-1Η-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲脒（III) (2. 7g， IOmmol)、甲醇钠（0. 8g，15mmol)和甲苯35mL，搅拌下加入N-甲基-N-甲酸甲醋-2-氨基丙 二腈（II) (I. 5g，IOmrnol)，升温至回流，搅拌反应6-8小时，TLC检测反应结束。降温，有固 体析出，过滤，滤饼用冷甲苯洗涤。所得粗品用水重结晶得淡黄色固体利奥西呱（1)3. 8g， 收率 90.0 % ;EI-MS m/z :423 [M+H]+，1H NMR (DMS0-d6) δ 3.01 (s，3H)，3.58 (s，3H)，5.90 (s， 2H)，6. 36 (brs，4H)，7. 10 (m，1H)，7. 54 (m，2H)，7. 63 (m，2H)，8. 76 (dd，1H)，9. 01 (dd，1H)。
[0045] 实施例六：
[0046] 于反应瓶中加入1-(2-氟苄基）-1Η-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲脒（III) (2. 7g， lOmmol)、叔丁醇钾（1.7g，15mmol)和N，N-二甲基甲酰胺35mL，逐步升温至120_130°C，搅 拌反应5-7小时，TLC检测反应结束。减压浓缩，剩余物用甲醇重结晶，真空干燥得类白色固 体利奥西呱（I) 3. 9g，收率 92.4% ;EI-MS m/z :423[M+H]+，1H NMR(DMS0-d6) δ 3.01 (s，3H)， 3· 58(s，3H)，5· 90(s，2H)，6· 36(brs，4H)，7· 10(m，1Η)，7· 54(m，2H)，7· 63(m，2H)，8· 76(dd， lH)，9.01(dd，lH)。
[0047] 需要指出的是，上述实施例仅为说明本发明的技术构思及特点，其目的在于让熟 悉此项技术的人士能够了解本发明的内容并据以实施，并不能以此限制本发明的保护范 围。凡根据本发明精神实质所作的等效变化或修饰，都应涵盖在本发明的保护范围之内。
【主权项】
1. 一种如式II所示的化合物N-甲基-N-甲酸甲酯-2-氨基丙二腈2. 如权利要求1所述的化合物N-甲基-N-甲酸甲酯-2-氨基丙二腈，其特征在于其 制备方法包括如下步骤：2_氨基丙二腈经过N-甲基化反应制得N-甲基-2-氨基丙二腈， N-甲基-2-氨基丙二腈与氯甲酸甲酯或溴甲酸甲酯进行酰胺化反应制得N-甲基-N-甲酸 甲酯-2-氨基丙二腈（II)。3. 如权利要求2所述的化合物N-甲基-N-甲酸甲酯-2-氨基丙二腈，其特征在于所述 N-甲基化反应的甲基化试剂为硫酸二甲酯、碘甲烷或甲酸/硼氢化钠。4. 如权利要求2所述的化合物N-甲基-N-甲酸甲酯-2-氨基丙二腈，其特征在于所 述酰胺化反应的原料N-甲基-2-氨基丙二腈与氯甲酸甲酯或溴甲酸甲酯的投料摩尔比为 1 : 1.0-2. 0〇5. 如权利要求2所述的化合物N-甲基-N-甲酸甲酯-2-氨基丙二腈，其特征在于所述 酰胺化反应的缚酸剂为三乙胺、吡啶、N-甲基吗啡啉、二异丙基乙胺、4-二甲氨基吡啶、碳 酸钾、碳酸锂、叔丁醇钾或氢化钠。6. 如权利要求2所述的化合物N-甲基-N-甲酸甲酯-2-氨基丙二腈，其特征在于所述 酰胺化反应的温度为-25至25°C，溶剂为二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、乙腈、甲苯、四氢呋喃、 碳酸二甲酯或二氧六环。7. 如权利要求1所述的化合物N-甲基-N-甲酸甲酯-2-氨基丙二腈，其特征在于式 II化合物N-甲基-N-甲酸甲酯-2-氨基丙二腈与1-(2-氟苄基）-1Η-吡唑并[3,4-b]吡 啶-3-甲脒在碱促进剂作用下发生环合反应制得利奥西呱8. 如权利要求7所述的化合物N-甲基-N-甲酸甲酯-2-氨基丙二腈，其特征在于所述 环合反应原料N-甲基-N-甲酸甲酯-2-氨基丙二腈与1-(2-氟苄基）-IH-吡唑并[3,4-b] 吡啶-3-甲脒的投料摩尔比为1 : 0. 5-1. 5。9. 如权利要求7所述的化合物N-甲基-N-甲酸甲酯-2-氨基丙二腈，其特征在于所述 环合反应的碱促进剂为氢化钠、氢化钾、氢氧化钠、氢氧化钾、叔丁醇钠、叔丁醇钾、甲醇钠、 乙醇钠、碳酸钠、碳酸钾或碳酸铯。10. 如权利要求7所述的化合物N-甲基-N-甲酸甲酯-2-氨基丙二腈，其特征在于所 述环合反应的温度为50-150°C ;所述环合反应的溶剂为甲苯、二甲苯、二氧六环、N，N-二甲 基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺或二甲亚砜。
【专利摘要】本发明揭示了一种制备利奥西呱(Riociguat，I)的中间体N-甲基-N-甲酸甲酯-2-氨基丙二腈(II)及其制备方法，其制备步骤包括：2-氨基丙二腈经过N-甲基化反应制得N-甲基-2-氨基丙二腈(IV)，N-甲基-2-氨基丙二腈(IV)与氯甲酸甲酯或溴甲酸甲酯进行酰胺化反应制得N-甲基-N-甲酸甲酯-2-氨基丙二腈(II)。该中间体II与1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-甲脒(III)发生环合反应制得利奥西呱(I)。该制备方法原料易得，工艺简洁，经济环保，适合工业化生产。
【IPC分类】C07C271/22, C07D471/04, C07C269/04
【公开号】CN104892459
【申请号】CN201510334258
【发明人】许学农
【申请人】苏州明锐医药科技有限公司
【公开日】2015年9月9日
【申请日】2015年6月16日
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