一种苯胺磺酰类化合物的合成及其作为hiv病毒抑制剂的应用
一种苯胺磺酰类化合物的合成及其作为hiv病毒抑制剂的应用
【技术领域】
[0001] 本发明涉及生物化学领域，更具体的说是涉及一种化合物及其制备方法和应用。
【背景技术】
[0002] 艾滋病，即获得性免疫缺陷综合症，是人体感染了人类免疫缺陷病毒（HIV)而导 致的传染病。HIV是一种能攻击人体免疫系统的病毒。它把人体免疫系统中最重要的T4淋 巴组织作为攻击目标，大量破坏T4淋巴组织，产生高致命性的内衰竭。这种病毒在地域内 终生传染，破坏人的免疫平衡，使人体成为各种疾病的载体。
[0003] HIV本身并不会引发任何疾病，而是当免疫系统被HIV破坏后，人体由于抵抗能力 过低，丧失复制免疫细胞的机会，并感染其它的疾病导致各种复合感染而死亡。
[0004] 到目前为止，全世界范围内还没有能有效治疗艾滋病的药物和疗法，只能用药物 适当控制HIV在人体内的增殖。针对HIV的生命周期，目前已经做了大量相关的研宄，药物 靶点主要是病毒和细胞的识别融合靶点、反转录酶及相关蛋白靶点、整合酶靶点、蛋白水解 酶靶点等。但是，由于HIV的高度变异性，目前迫切需要各种不同作用途径，且有效控制艾 滋病病毒在人体内增殖的药物，以此来延缓HIV的增殖速度，为患者争取更长的生存时间。
【发明内容】
[0005] 有鉴于此，本发明的目的在于提供一种化合物，使得该化合物能够抑制HIV病毒 的增殖，同时具有潜在解决HIV病毒高度变异所带来的抗药性问题。
[0008] 其中，R1、R2、R3、R4、R5独立地选自于-H、- (CH 2)。_4-〇13、- (CH2) q_4-CH2C1、- (CH2) q_4-C H2Br, -CF3^ - (CH2) 0_4-〇H, - (CH2) 0_4-〇- (CH2) 〇-4-CH3, - (CH2) 0_4-〇-CH (O) - (CH2) 〇-4-CH3, - (CH2) 〇_4-CH- (CH3) 2、- (CH2) 0_4-Ar、-C (O) - (CH2) 0_4-CH3、-C (O) -O- (CH2) 0_4-CH3、-C (O) -NH2、-C (O) -OH、-C (0 )-0 (CH2) 〇_4-CH3、-C (0) -0 (CH2) 〇_4-Ar、-C (0) -NH- (CH2) 〇_4-CH3、-C (0) -N- [ (CH2) 0_4-CH3] 2、-OH、_ SH、-0- (CH2) q_4-CH3、-O-C (0) - (CH2) q_4-CH3、-0- (CH2) q_4-CH- (CH3) 2、-0- (CH2) 〇_4-Ar、-NH2、-NH-(CH2) Q_4-CH3、-NH- (CH2) Q_4-Ar、-NH- (CH2) Q_4-NH2、-N (CH3) 2、-NH-C (0) - (CH2) Q_4-CH3、-NH-C (0) _
[0006] 为实现上述目的，本发明提供一种化合物，该化合物属于苯磺酰胺衍生物，具有式 I所示结构：
[0007] (CH2)〇_4-S-Ar,-NH-Ts,-F,-Cl,-Br,-I,-CN,-CH = CH-(CH2) 〇_4-CH3,-(CH2) 〇_4-CH = CH2^-CH =CH-Ar、_C 三 C_ (CH2) 〇_4_CH3、_C 三 C-Ar ;
[0009] R6 独立地选自于-(CH2) Q_3-CH3、-Ph、-Ph- (CH2) Q_4-N02、-Ph- (CH2) Q_3-CH3、-Ph- (CH2) 0_ 4-OH、-Ph- (CH2) Q_4-〇CH3、-Ph- (CH2) Q_3-CH3、-Ph- (CH2) Q_4-CH (CH3) 2、-Ph- (CH2) Q_4-C (CH3) 3、-Ar、 _Ar_ (CH2) 0_4_N02、_Ar _ (CH2) 0_3_CH3、_Ar _ (CH2) 0_4_OH、_Ar_ (CH2) 0_4_OCH3、_Ar _ (CH2) 0_3_CH3、_Ar -(CH2) 0_4-CH (CH3) 2、-Ar- (CH2) 0_4-C (CH3) 3;
[0010] R7 独立地选自于-(CH2) Q_3-CH3、-Ph、-Ph- (CH2) Q_4-N02、-Ph- (CH2) Q_3-CH3、-Ph- (CH2)。_ 4-OH、-Ph- (CH2) Q_4-〇CH3、-Ph- (CH2) Q_3-CH3、-Ph- (CH2) Q_4-CH (CH3) 2、-Ph- (CH2) Q_4-C (CH3) 3、-Ar、 _Ar_ (CH2) 0_4_N02、_Ar _ (CH2) 0_3_CH3、_Ar _ (CH2) 0_4_OH、_Ar_ (CH2) 0_4_OCH3、_Ar _ (CH2) 0_3_CH3、_Ar -(CH2) 0_4-CH (CH3) 2、-Ar- (CH2) 0_4-C (CH3) 3;
[0011] X 独立地选自于-〇-、-S-、-NH-、-N - (CH2)(CH2)。_4-〇1 (CH3) 2、(CH2) 0_4-C(CH3)3;
[0012] n为I~4的整数；
[0013] Ar是含十个碳原子的芳基，-Ph是苯基。
[0014] 作为优选，R0 R2、R3、R4、R5独立地选自于-H、- (CH 2) q_4-CH3、-CH = CH- (CH2) q_4-CH3 、-(CH2) Q_4-Ar、- (CH2) q_4-CH = CH2;
[0015] R6独立地选自于-(CH 2)。_3-〇13、-Ph、-Ph- (CH2)。_4-勵2、-Ph- (CH2)。_3-〇13、-Ph- (CH2 )0_4-〇H、-Ph- (CH2) 〇_4-〇CH3、-Ph- (CH2) 〇_3-CH3、-Ph- (CH2) 〇_4-CH (CH3) 2、-Ph- (CH2) 〇_4-C (CH3) 3;
[0016] R7 独立地选自于-(CH2) Q_3-CH3、-Ph、-Ph- (CH2) Q_4-N02、-Ph- (CH2) Q_3-CH3、-Ph- (CH2)。_ 4-OH、-Ph- (CH2) Q_4-〇CH3、-Ph- (CH2) Q_3-CH3、-Ph- (CH2) Q_4-CH (CH3) 2、-Ph- (CH2) Q_4-C (CH3) 3;
[0017] X 独立地选自于-0-、-NH-、-N- (CH2) Q_3-CH3;n 为 I、2 或 3 ;
[0018] Ar是含十个碳原子的芳基，-Ph是苯基。
[0019] 进一步优选，Rn R2、R3、R4、R5独立地选自于-H、- (CH 2) 3-CH3、- (CH2) -Ar、- (CH2) -CH =CH2;
[0020] R6独立地选自于-CH 3、-Ph、-Ph-N02、-Ph-CH3、-Ph_0H、-Ph-0CH 3、-Ph- (CH2) 2-CH3、-P h_C(CH3)3;
[0021] R7独立地选自于-CH 3、-Ph、-Ph-N02、-Ph-CH3、-Ph_0H、-Ph-0CH 3、-Ph- (CH2) 2-CH3、-P h_C(CH3)3;
[0022] X 独立地选自于-0-、-NH-、-N-CH3;n 为 I 或 2 ;
[0023] Ar是含十个碳原子的芳基，-Ph是苯基。
[0024] 进一步优选，所述化合物具有选自如下各项的结构：
[0025]
[0026] HIV病毒在体内的转录过程需要赖氨酸乙酰化的病毒反式激活因子（HIV-Tat)和 人体反式转录共激活因子PCAF BRD以及和SWI/SNF染色质改造络合物PBAF相互作用来维 系HIV的活性，这意味着在HIV病毒人体转录过程中，HIV-Tat (反式转录激活因子）起着 非常关键的作用，而HIV-Tat的活性需要和一些细胞蛋白络合物共同作用才能实现，如上 述的PCAF BRD等。因此，只要能抑制HIV-Tat和PCAF BRD之间结合的活性，就可以达到抑 制HIV转录的目的，最终抑制HIV的增殖。
[0027] PCAF BRD是宿主细胞蛋白而非病毒蛋白，因此PCAF BRD蛋白结构域基因 相对保守，变异性较低，PCAF BRD作为药物靶点能够解很好的决HIV病毒本身变异 带来的抗药性问题。通过体外Elisa试验（Elisa实验步骤参考文献J. AM. CHEM. SOC. 2005, 127, 2376-2377)证明本发明所述式I所示化合物具有较好的抑制PCAF BRD和 Tat结合的活性，其中，试验结果显示部分抑制性较好的化合物IC5tl值在10 μ M左右。
[0028] 本发明根据SFDA(抗HIV药物非临床药效学研宄技术指导原则）采用国际通用试 验方法对本发明所述式I所示化合物的抗HIV活性进行检测，获得其细胞毒性CC 5tl以及抗 HIV活性EC5tl，结果显示，式I所示化合物具有较好的抑制HIV病毒的增殖的活性，且对人正 常淋巴细胞的毒性较低。
[0029] 因此，本发明还提供了式I所示化合物在制备抑制HIV病毒增殖的药物中的应 用。其中，所述抑制HIV病毒增殖的药物包含有效量的式I所示化合物或其药用盐，以及药 用载体。按照药学常识，式I所示化合物具有抑制HIV病毒的增殖的活性，那么其药用盐也 相应具有这方面的活性。另外，所述药用载体可根据具体制备的剂型来进行确定，属本领域 人员公知，不做具体限定。
[0030] 此外，本发明还提供了式I所示化合物的制备方法，所述方法包括如下步骤：
[0031] 步骤1、式II所示化合物和2-氯乙醇或3-氯丙醇以及乙醇钠在乙醇中回流反应， 生成式III所示化合物；
[0032] 步骤2、式III所示化合物、三乙胺、先后与式IV、式V所示化合物在二氯甲烷中反 应，生成式I所示化合物；
[0033]
[0034] 其中，Y独立地选自-Br、-OH、-NH2;
[0035] R1' R2、R3、R4、尺5独立地选自于-H、- (CH 2) 0_4-CH3、- (CH2) 0_4-CH2Cl、- (CH2) 0_4-CH2Br ,-CF3^-(CH2) 0_4-〇H,- (CH2) 0_4-〇- (CH2) 0_4-CH3,- (CH2) 0_4-〇-CH (0) - (CH2) 0_4-CH3,- (CH2) 0_4-CH-( CH3) 2、- (CH2) Q_4-Ar、-C (0) - (CH2) Q_4-CH3、-C (0) -0- (CH2) Q_4-CH3、-C (0) -NH2、-C (0) -OH、-C (0)-0 (CH2)。_4-〇13、-C (0) -0 (CH2) 0_4-Ar、-C (0) -NH- (CH2)。_4-〇13、-C (0) -N- [ (CH2) 0-4-CHj 2、-OH、-S -0- (CH2) 0_4-CH3> -0~C (0) - (CH2) 0_4-CH3> -0- (CH2) 0_4-CH- (CH3) -0- (CH2) 0_4-Ar> _NH2> -NH- (CH2) 0_4-CH3, -NH- (CH2) 0_4-Ar, -NH- (CH2) 0_4-NH2, -N (CH3) 2, -NH-C (0) - (CH2) 0_4-CH3, -NH-C (0)-( CH2)0_4-S-Ar, -NH-Ts, -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -CH = CH2, -CH = CH-(CH2)0^4-CH3, -CH2-CH = CH-(CH2)0^4-CH3, -CH = CH-Ar, -C = C-(CH2)0^4-CH3, -C = C-Ar ；
[0036] R6 独立地选自于-(CH2) Q_3-CH3、-Ph、-Ph- (CH2) Q_4-N02、-Ph- (CH2) Q_3-CH3、-Ph- (CH2)。_ 4-OH、-Ph- (CH2) Q_4-〇CH3、-Ph- (CH2) Q_3-CH3、-Ph- (CH2) Q_4-CH (CH3) 2、-Ph- (CH2) Q_4-C (CH3) 3、-Ar、 _Ar_ (CH2) 0_4_N02、_Ar _ (CH2) 0_3_CH3、_Ar _ (CH2) 0_4_OH、_Ar_ (CH2) 0_4_OCH3、_Ar _ (CH2) 0_3_CH3、_Ar -(CH2) 0_4-CH (CH3) 2、-Ar- (CH2) 0_4-C (CH3) 3;
[0037] R7 独立地选自于-(CH2) Q_3-CH3、-Ph、-Ph- (CH2) Q_4-N02、-Ph - (CH2) Q_3-CH3、-Ph- (CH2)。_ 4-OH、-Ph- (CH2) Q_4-〇CH3、-Ph- (CH2) Q_3-CH3、-Ph- (CH2) Q_4-CH (CH3) 2、-Ph- (CH2) Q_4-C (CH3) 3、-Ar、 _Ar_ (CH2) 0_4_N02、_Ar _ (CH2) 0_3_CH3、_Ar _ (CH2) 0_4_OH、_Ar_ (CH2) 0_4_OCH3、_Ar _ (CH2) 0_3_CH3、_Ar -(CH2) 0_4-CH (CH3) 2、-Ar- (CH2) 0_4-C (CH3) 3;
[0038] X 独立地选自于-0-、-S-、-NH-、-N- (CH2)。_3-〇13、-N- (CH2) q_4-CH (CH3) 2、-N- (CH2) Με (CH3) 3;
[0039] n为I~4的整数；
[0040] Ar是含十个碳原子的芳基，-Ph是苯基。
[0041] 作为优选，R0 R2、R3、R4、R5独立地选自于-H、-(CH 2) q_4-CH3、-CH = CH-(CH2)ch4-CH3 、-(CH2) Q_4-Ar、- (CH2) q_4-CH = CH2;
[0042] R6 独立地选自于-(CH2) H-CHp-PK-Ph- (CH2) H-NOp-Ph- (CH2) H-CHp-Ph- (CH2) 0_ 4-OH、-Ph- (CH2) Q_4-〇CH3、-Ph- (CH2) Q_3-CH3、-Ph- (CH2) Q_4-CH (CH3) 2、-Ph- (CH2) Q_4-C (CH3) 3;
[0043] R7 独立地选自于-(〇12)。_3-〇13、-?11、-?11-(〇1 2)。_4-勵2、-?11-(〇12)。_3-〇1 3、-?11-(〇12)0_ 4-OH、-Ph- (CH2) Q_4-〇CH3、-Ph- (CH2) Q_3-CH3、-Ph- (CH2) Q_4-CH (CH3) 2、-Ph- (CH2) Q_4-C (CH3) 3;
[0044] X 独立地选自于-0-、-NH-、-N- (CH2) Q_3-CH3;n 为 I、2 或 3 ;
[0045] Ar是含十个碳原子的芳基，-Ph是苯基。
[0046] 进一步优选，R0 R2、R3、R4、R5独立地选自于-H、- (CH 2) 3-CH3、- (CH2) -Ar、- (CH2) -CH =CH2;
[0047] R6独立地选自于-CH 3、-Ph、-Ph-N02、-Ph-CH3、-Ph-OH、-Ph-0CH 3、-Ph_ (CH2) 2-CH3、-P h_C(CH3)3;
[0048] R7独立地选自于-CH 3、-Ph、-Ph-N02、-Ph-CH3、-Ph-OH、-Ph-0CH 3、-Ph_ (CH2) 2-CH3、-P h_C(CH3)3;
[0049] X 独立地选自于-0-、-NH-、-N-CH3;n 为 I 或 2 ;
[0050] Ar是含十个碳原子的芳基，-Ph是苯基。
[0051] 反应式如下：
[0052]
[0053] 其中，步骤1所述反应为搅拌3~48小时，步骤2所述反应为回流1~12小时， 式II所示化合物为苯胺衍生物，式IV和式V所示化合物均为磺酰氯衍生物，两者均可通过 市售获得；
[0054] 作为优选，所述式II所示化合物和2-氯乙醇或3-氯丙醇的物质的量比为1:10。 所述式III所示化合物和式IV、式V所示化合物的物质的量比为1:1:1。
[0055] 由以上技术方案可知，本发明所述式I所示化合物以宿主自身保守细胞蛋白PCAF BRD为作用靶点，有效地解决了 HIV病毒高度变异性问题，具有较好的抑制HIV病毒的增殖 的活性，且对人正常淋巴细胞的毒性较低，能够应用于抑制HIV病毒增殖的药物的制备中。
[0056] 注：本申请书中缩写对照：
[0057] Ph-指苯基，Ar是含十个碳原子的芳基，tBu指叔丁基，nBu指正丁基、Ts指对甲基 苯磺酰基、P指对位取代基、 nPr指正丙基；
【附图说明】
[0058] 图1所示为苯磺酸3- (N- (4- 丁基苯基）苯基磺酰胺基）丙酯，该化合物的1H核磁 共振（400MHz)谱图，其中，&为-H，R 2为-H，R 3为-(CH 2) 3-CH3, &为-H，R 5为-H，R 6为-Ph， &为-Ph，X 为 0, η 为 2 ;
[0059] 图2所示为4-(叔丁基）苯磺酸2- (4-(叔丁基）-N- (4- 丁基苯基）苯基磺酰胺 基）乙醋，该化合物的1H核磁共振（400MHz)谱图，其中，R$-H，R 2为-!1，R 3为-(CH2)3-CH3, R4为-H，R 5为-H，R 6为-Ph- tBu (p)，&为-Ph- tBu (p)，X 为 0, η 为 1 ;
[0060] 图3所示为4-甲基苯磺酸2- (Ν- (4- 丁基苯基）-4-甲基苯基磺酰胺基）乙酯，该 化合物的1H核磁共振（400MHz)谱图，其中，&为-Η，R 2为-Η，R 3为-(CH2)3-CH3, &为-Η， 尺5为-H，R 6为-Ph-CH 3 (p)，&为-Ph-CH 3 (p)，X 为 0, η 为 1 ;
[0061 ] 图4所示为4-丙基苯磺酸2- (Ν- (4- 丁基苯基）-4-丙基苯基磺酰胺基）乙酯，该 化合物的1H核磁共振（400MHz)谱图，其中，&为-Η，R 2为-Η，R 3为-(CH2)3-CH3, &为-Η， 尺5为-H，R 6为-Ph- nPr (p)，&为-Ph- nPr (p)，X 为 0, η 为 1 ;
[0062] 图5所示为4-硝基苯磺酸2- (Ν- (4- 丁基苯基）-4-硝基苯基磺酰胺基）乙酯，该 化合物的1H核磁共振（400MHz)谱图，其中，&为-Η，R 2为-Η，R 3为-(CH2)3-CH3, &为-Η， 尺5为-H，R 6为-Ph-NO 2 (p)，&为-Ph-NO 2 (p)，X 为 0, η 为 I ;
[0063] 图6所示为N- (4- 丁基苯基）-N- (2-(苯基磺酰胺基）乙基）苯磺酰胺，该化合物 的1H 核磁共振（400MHz)谱图，其中，&为-H，R 2为-H，R 3为-(CH 2) 3-CH2，&为-H，R 5为-H， 尺6为-Ph，R 7为-Ph，X 为 Ν，η 为 1 ;
[0064] 图7所示为N- (4- 丁基苯基）-N- (2- (Ν-甲基苯基磺酰胺基）乙基）苯磺酰胺，该 化合物的1H核磁共振（400MHz)谱图，其中，&为-Η，R 2为-Η，R 3为-(CH2)3-CH3, &为-Η， 尺5为-H，R 6为 _Ph，R 7为-Ph，X 为 N-CH 3, η 为 1 ;
[0065] 图8所示为N- (4- 丁基苯基）-N- (3-(苯基磺酰胺基）丙基）苯磺酰胺，该化合物 的1H 核磁共振（400MHz)谱图，其中，&为-Η，R 2为-Η，R 3为-(CH 2) 3-CH3, &为-Η，R 5为-Η， 尺6为-Ph，R 7为-Ph，X 为 Ν，η 为 2 ;
[0066] 图9所示为N- (4- 丁基苯基）-N- (3- (Ν-甲基苯基磺酰胺基）丙基）苯磺酰胺，该 化合物的1H核磁共振（400MHz)谱图，其中，&为-Η，R 2为-Η，R 3为-(CH2)3-CH3, &为-Η， 尺5为-H，R 6为 _Ph，R 7为-Ph，X 为 N-CH 3, η 为 2 ;
【具体实施方式】
[0067] 本发明公开了一种化合物，还公开了该化合物的制备方法和应用，本领域技术人 员可以借鉴本文内容，适当改进工艺参数实现。特别需要指出的是，所有类似的替换和改动 对本领域技术人员来说是显而易见的，它们都被视为包括在本发明。本发明所述化合物、方 法及应用已经通过较佳实施例进行了描述，相关人员明显能在不脱离本
【发明内容】
、精神和 范围内对本文所述的方法和应用进行改动或适当变更与组合，来实现和应用本发明技术。
[0068] 下面结合实施例，进一步阐述本发明，实验所用试剂清单见表1。
[0069] 表1主要试剂清单
[0070]
[0071] 实施例1
[0072] 1、制备本发明所述式I所示化合物況为_H，R# _H，R# _(CH2)3-CH3，R4S -H， 1?5为-H，R 6为_Ph，R 7为-Ph，X为0, n为2)名称为苯磺酸3-(N-(4- 丁基苯基）苯基磺酰 胺基）丙醋。3mmol 4-丁基苯胺、6mmol 3-氯丙醇和3mmol乙醇钠在20mL乙醇中回流8 小时，柱色谱分尚得到3- ((4- 丁基苯基）氨基）丙-1-醇；将Immol 3- ((4- 丁基苯基）氨 基）丙-1-醇和2mmol的三乙胺溶解在二氯甲烷中，冰浴冷却，往上述溶液中滴加2mmol的 苯磺酰氯，滴加完毕转移至室温反应10~15小时。然后柱色谱分离得苯磺酸3-(N-(4- 丁 基苯基）苯基磺酰胺基）丙酯。
[0073] 反应式如下：
[0074]
[0075] 将所制备的化合物进行1H核磁共振（400MHz)检测，溶剂为DCCl 3，检测结果见图 1，结果显示所制备的化合物与式I所示结构一致。
[0076] 2、细胞毒性试验以及HIV抑制试验材料
[0077] 将人体T淋巴细胞系C8166和HIV-I实验株Η?ν-1ΙΙΙΒ[1'。均以含10%胎牛血 清的RPMI-1640完全培养基进行培养；病毒贮存液分装后，置-70°C保存；细胞系和病毒按 常规方法冻存和复苏。
[0078] 3、HIV-I感染性滴定
[0079] 将HIV-IIIIB贮存液在96孔板上作4倍稀释，10个梯度，每梯度6个重复孔，同时 设置对照孔6孔。每孔加入C8166细胞50 μ L(4X IOVmL)，每孔终体积为200 μ L。37°C， 5% CO2培养。第三天补加新鲜RPMI-1640完全培养基100 μ L，第七天在倒置显微镜下观察 每孔中HIV-1IIIB诱导的细胞病变效应（Cytopathic effect, CPE)，以每孔是否有合胞体 (Syncyti μ M)的形成确定，按Reed&Muench方法计算病毒的TCID50 (半数组织培养感染剂 量）。
[0080] 4、C8166细胞的毒性试验
[0081] 将本实施例制备的化合物在96孔微量培养板上用RPMI-1640完全培养基（含 10% FBS)进行5倍倍比稀释（起始终浓度为100 μ g/mL，共6个稀释度），每个稀释度设3 孔，每孔100 μ L。同时设置不含药物的对照孔。每孔加入4X IO5AiL的C8166细胞100 μ L。 37°C，5 % CO2培养3天，采用MTT比色法检测细胞毒性。ELx800酶标仪测定OD值，测定波 长为 595nm，参考波长为 630nm。计算得到 CC5tl值（50% Cytotoxic concentration，即对 50%的正常T淋巴细胞系C8166产生毒性时的化合物浓度）为304. 23 μ Μ。
[0082] 5、HIV-1IIIB致细胞病变（CPE)的抑制实验
[0083] 将本实施例制备的化合物在96孔微量培养板上用RPMI-1640完全培养基（含 10% FBS)进行5倍倍比稀释（起始终浓度为100 μ g/mL，共6个稀释度），每个稀释度设3 个重复孔，每孔100 μ L。同时设置不含药物的对照孔。每孔加入8X IO5AiL的C8166细胞 50 μ L，然后加入50 μ L的HIV-1IIIB稀释上清，1300TCID50/孔。AZT (购自于葛兰素威康 制药公司）为阳性药物对照。37°C，5% CO2培养3天，倒置显微镜下（100Χ)计数合胞体 的形成并得出EC5tl(50% Effective concentration，即抑制合胞体形成50%时的化合物浓 度）为 8. 13 μΜ。
[0084] 结合CC5tl以及EC 5Q的结果可以看出，苯磺酸3-(Ν-(4- 丁基苯基）苯基磺酰胺基） 丙酯具有显著的抑制HIV病毒增殖的活性，且对人正常淋巴细胞的毒性较低，符合药物学 的规定，具有应用到制备抑制HIV病毒增殖的药物中的前景。
[0085] 实施例2
[0086] 1、制备本发明所述式I所示化合物況为-H，R# -H，R# -(CH2)3-CH3 ，R4S -H， R5为-H，R 6为-Ph- tBu (p)，&为-Ph- tBu (p)，X 为 0, η 为 1)名称为 4-(叔丁基）苯磺酸 2_ (4-(叔丁基）-N- (4- 丁基苯基）苯基磺酰胺基）乙酯。
[0087] 3mmol式4- 丁基苯胺、6mmol 2-氯乙醇和3mmol乙醇钠在20mL乙醇中回流8小 时，柱色谱分离得到2-((4-丁基苯基）氨基）乙醇；将Immol 2-((4-丁基苯基）氨基）乙 醇和Immol的三乙胺溶解在二氯甲烷中，冰浴冷却，往上述溶液中滴加2mmol的4-叔丁基 苯磺酰氯，滴加完毕转移至室温反应10~15小时。然后柱色谱分离得4-(叔丁基）苯磺 酸2- (4-(叔丁基）-N- (4- 丁基苯基）苯基磺酰胺基）乙酯。
[0088] 反应式如下：
[0089]
[0090] 将所制备的化合物进行1H核磁共振（400MHz)检测，溶剂为DCCl 3，检测结果见图 2,结果显示所制备的化合物与式I所示结构一致。
[0091] 2、细胞毒性试验以及HIV抑制试验
[0092] 按照实施例1中方法得到本实施例制备的化合物CC5tl大于400 μ M，EC 5Q为 121. 679 μΜ。结合CC5tl以及EC5tl的结果可以看出，本发明所述式I所示化合物具有显著的 抑制HIV病毒增殖的活性，且对人正常淋巴细胞的毒性较低，符合药物学的规定，具有应用 到制备抑制HIV病毒增殖的药物中的前景。
[0093] 以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人 员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应 视为本发明的保护范围。
[0094] 实施例3
[0095] 1、制备本发明所述式1所示化合物0?1为-!1，1?2为-!1，1? 3为-(〇12)3-〇13，1?4为-!1，1^ 为 -H，1?6为-Ph-CH 3 (p)，1?7为-Ph-CH 3 (p)，X 为 0, η 为 1)名称为 4_ 甲基苯横酸 2_ (N- (4_ 丁 基苯基）-4-甲基苯基磺酰胺基）乙酯。
[0096] 3mmol式4- 丁基苯胺、6mmol 2-氣乙醇和3mmol乙醇纳在20mL乙醇中回流8小 时，柱色谱分离得到2-((4-丁基苯基）氨基）乙醇；将Immol 2-((4-丁基苯基）氨基） 乙醇和Immol的三乙胺溶解在二氯甲烷中，冰浴冷却，往上述溶液中滴加2mmol的4-甲 基苯磺酰氯，滴加完毕转移至室温反应10~15小时。然后柱色谱分离得4-甲基苯磺酸 2-(N-(4- 丁基苯基）-4-甲基苯基磺酰胺基）乙酯。
[0097] 反应式如下：
[0098]
[0099] 将所制备的化合物进行1H核磁共振（400MHz)检测，溶剂为DCCl 3，检测结果见图 3,结果显示所制备的化合物与式I所示结构一致。
[0100] 2、细胞毒性试验以及HIV抑制试验
[0101] 按照实施例1中方法得到本实施例制备的化合物CC5tl大于400 μΜ，EC5tl为 69. 081 μ Μ。结合CC5tl以及EC 5。的结果可以看出，4-甲基苯磺酸2- (Ν- (4- 丁基苯基）-4-甲 基苯基磺酰胺基）乙酯具有显著的抑制HIV病毒增殖的活性，且对人正常淋巴细胞的毒性 较低，符合药物学的规定，具有应用到制备抑制HIV病毒增殖的药物中的前景。
[0102] 实施例4
[0103] 1、制备本发明所述式I所示化合物（R1S-HA2S-HA 3S-(CH2)3-OVR4S-H 为-H，1?6为-Ph- nPr (p)，&为-Ph- nPr (p)，X 为 0, η 为 1)名称为 4-丙基苯磺酸 2- (N- (4- 丁 基苯基）-4-丙基苯基磺酰胺基）乙酯。
[0104] 3mmol式4- 丁基苯胺、6mmol 2-氯乙醇和3mmol乙醇钠在20mL乙醇中回流8小 时，柱色谱分离得到2-((4-丁基苯基）氨基）乙醇；将Immol 2-((4-丁基苯基）氨基） 乙醇和Immol的三乙胺溶解在二氯甲烷中，冰浴冷却，往上述溶液中滴加2mmol的4-叔丁 基苯磺酰氯，滴加完毕转移至室温反应10~15小时。然后柱色谱分离得4-丙基苯磺酸 2-(N-(4- 丁基苯基）-4-丙基苯基磺酰胺基）乙酯。反应式如下：
[0105]
[0106] 将所制备的化合物进行1H核磁共振（400MHz)检测，溶剂为DCCl 3，检测结果见图 4, 结果显示所制备的化合物与式I所示结构一致。
[0107] 2、细胞毒性试验以及HIV抑制试验
[0108] 按照实施例1中方法得到本实施例制备的化合物CC5tl大于400 μ M，EC 5Q为 203. 244 μ Μ。结合CC5tl以及EC 5Q的结果可以看出，4-丙基苯磺酸2- (N- (4- 丁基苯基）-4-丙 基苯基磺酰胺基）乙酯具有显著的抑制HIV病毒增殖的活性，且对人正常淋巴细胞的毒性 较低，符合药物学的规定，具有应用到制备抑制HIV病毒增殖的药物中的前景。
[0109] 实施例5
[0110] 1、制备本发明所述式I所示化合物汛为-H，1?2为-!1，1?3为-(CH 2)3-CH3, R4S-H, R5 为-H，1?6为-Ph-NO 2 (p)，1?7为-Ph-NO 2 (p)，X 为 0, η 为 1)名称为 4-硝基苯磺酸 2- (N- (4- 丁 基苯基）-4-硝基苯基磺酰胺基）乙酯。
[0111] 3mmol式4-丁基苯胺、6mmol 2-氯乙醇和3mmol乙醇钠在20mL乙醇中回流8小 时，柱色谱分离得到2-((4-丁基苯基）氨基）乙醇；将Immol 2-((4-丁基苯基）氨基） 乙醇和Immol的三乙胺溶解在二氯甲烷中，冰浴冷却，往上述溶液中滴加2mmol的4-叔丁 基苯磺酰氯，滴加完毕转移至室温反应10~15小时。然后柱色谱分离得4-硝基苯磺酸 2-(N-(4-丁基苯基）-4-硝基苯基磺酰胺基）乙酯。反应式如下：
[0112]
[0113] 将所制备的化合物进行1H核磁共振（400MHz)检测，溶剂为DCCl 3，检测结果见图 5, 结果显示所制备的化合物与式I所示结构一致。
[0114] 2、细胞毒性试验以及HIV抑制试验
[0115] 按照实施例1中方法得到本实施例制备的化合物CC5tl大于400 μΜ，EC5tl为 49. 052 μ Μ。结合CC5tl以及EC 5Q的结果可以看出，4-硝基苯磺酸2- (Ν- (4- 丁基苯基）-4-硝 基苯基磺酰胺基）乙酯具有显著的抑制HIV病毒增殖的活性，且对人正常淋巴细胞的毒性 较低，符合药物学的规定，具有应用到制备抑制HIV病毒增殖的药物中的前景。
[0116] 实施例6
[0117] 1、制备本发明所述式 I 所示化合物（R$-H，R#-H，R#-(CH2)3-CH2,R 4S-H, 1?5为-H，R 6为_Ph，R 7为-Ph，X为Ν，η为1)名称为N- (4- 丁基苯基）-N- (2-(苯基磺酰胺 基）乙基）苯磺酰胺。
[0118] 3mmol 4-丁基苯胺、3mmol三乙胺在IOmL二氯甲烧中，冰浴冷却，往上述溶液中滴 加3_〇1的苯磺酰氯，滴加完毕转移至室温反应8小时，柱色谱分离得到N-(4- 丁基苯基） 苯磺酰胺。将lmmol N-(4_ 丁基苯基）苯磺酰胺、Immol 1,2-二溴乙烧和2mmol的碳酸钾 溶解在15mL乙腈中，回流搅拌反应8小时后加入Immol苯磺酰胺，继续回流反应10小时， 柱色谱分尚得N- (4- 丁基苯基）-N- (2-(苯基横酰胺基）乙基）苯横酰胺。
[0119] 反应式如下：
[0120]
[0121] 将所制备的化合物进行1H核磁共振（400MHz)检测，溶剂为DCCl 3，检测结果见图 6,结果显示所制备的化合物与式I所示结构一致。
[0122] 2、细胞毒性试验以及HIV抑制试验
[0123] 按照实施例1中方法得到本实施例制备的化合物CC5tl大于400 μ M，EC 5(|为32. 278 μ Μ。结合CC5tl以及EC5tl的结果可以看出，N-(4-丁基苯基）-N-(2-(苯基磺酰胺基）乙基） 苯磺酰胺具有显著的抑制HIV病毒增殖的活性，且对人正常淋巴细胞的毒性较低，符合药 物学的规定，具有应用到制备抑制HIV病毒增殖的药物中的前景。
[0124] 实施例7
[0125] 1、制备本发明所述式I所示化合物況为-H，R 2为-!1，R 3为_ (CH2)3-CH3, R4S-H, R5为-H，R6为 _Ph，R ^-Ph，X 为 N-CH 3, η 为 1)名称为 N-(4-丁基苯基）-N-(2-(N-甲基 苯基磺酰胺基）乙基）苯磺酰胺。
[0126] 3mmol 4-丁基苯胺、3mmol三乙胺在IOmL二氯甲烧中，冰浴冷却，往上述溶液中滴 加3_〇1的苯磺酰氯，滴加完毕转移至室温反应8小时，柱色谱分离得到N-(4- 丁基苯基） 苯磺酰胺。将lmmol N-(4_ 丁基苯基）苯磺酰胺、Immol 1,2-二溴乙烧和2mmol的碳酸钾 溶解在15mL乙腈中，回流搅拌反应8小时后加入lmmol N-甲基苯磺酰胺，继续回流反应10 小时，柱色谱分离得N-(4- 丁基苯基）-N-(2-(N-甲基苯基磺酰胺基）乙基）苯磺酰胺。
[0127] 反应式如下：
[0128]
[0129] 将所制备的化合物进行1H核磁共振（400MHz)检测，溶剂为DCCl 3，检测结果见图 7, 结果显示所制备的化合物与式I所示结构一致。
[0130] 2、细胞毒性试验以及HIV抑制试验
[0131] 按照实施例1中方法得到本实施例制备的化合物CC5tl大于112. 064 μΜ，EC 5。为 28. 576 μ Μ。结合CC5tl以及EC5tl的结果可以看出，N-(4-丁基苯基）-N-(2-(Ν-甲基苯基磺 酰胺基）乙基）苯磺酰胺具有显著的抑制HIV病毒增殖的活性，且对人正常淋巴细胞的毒 性较低，符合药物学的规定，具有应用到制备抑制HIV病毒增殖的药物中的前景。
[0132] 实施例8
[0133] 1、制备本发明所述式I所示化合物況为-H，R 2为-!1，R 3为_ (CH2)3-CH3, R4S-H, 1?5为-H，R 6为_Ph，R 7为-Ph，X为Ν，η为2)名称为N- (4- 丁基苯基）-N- (3-(苯基磺酰胺 基）丙基）苯磺酰胺。
[0134] 3mmol 4-丁基苯胺、3mmol三乙胺在IOmL二氯甲烧中，冰浴冷却，往上述溶液中滴 加3_〇1的苯磺酰氯，滴加完毕转移至室温反应8小时，柱色谱分离得到N-(4-丁基苯基） 苯磺酰胺。将lmmol N-(4-丁基苯基）苯磺酰胺、Immol 1，3-二溴丙烷和2mmol的碳酸钾 溶解在15mL乙腈中，回流搅拌反应8小时后加入Immol苯磺酰胺，继续回流反应10小时， 柱色谱分离得N-(4- 丁基苯基）-N-(3-(苯基磺酰胺基）丙基）苯磺酰胺。反应式如下：
[0135]
[0136] 将所制备的化合物进行1H核磁共振（400MHz)检测，溶剂为DCCl 3，检测结果见图 8, 结果显示所制备的化合物与式I所示结构一致。
[0137] 2、细胞毒性试验以及HIV抑制试验
[0138] 按照实施例1中方法得到本实施例制备的化合物CC5tl大于400 μ M，EC 5Q为 7. 699 μ Μ。结合CC5tl以及EC 5Q的结果可以看出，N-(4- 丁基苯基）-N-(3-(苯基磺酰胺基） 丙基）苯磺酰胺具有显著的抑制HIV病毒增殖的活性，且对人正常淋巴细胞的毒性较低，符 合药物学的规定，具有应用到制备抑制HIV病毒增殖的药物中的前景。
[0139] 实施例9
[0140] 1、制备本发明所述式I所示化合物況为-H，R 2为-!1，R 3为_ (CH2)3-CH3, R4S-H, R5为-H，R6为 _Ph，R ^-Ph，X 为 N-CH 3, η 为 2)名称为 N-(4-丁基苯基）-N-(3-(N-甲基 苯基磺酰胺基）丙基）苯磺酰胺。
[0141] 3mmol 4-丁基苯胺、3mmol三乙胺在IOmL二氯甲烧中，冰浴冷却，往上述溶液中 滴加3_〇1的苯磺酰氯，滴加完毕转移至室温反应8小时，柱色谱分离得到N-(4- 丁基苯 基）苯磺酰胺。将lmmol N-(4- 丁基苯基）苯磺酰胺、Immol 1，3-二溴丙烷和2mmol的碳 酸钾溶解在15mL乙腈中，回流搅拌反应8小时后加入lmmol N-甲基苯磺酰胺，继 续回流反 应10小时，柱色谱分离得N-(4- 丁基苯基）-N-(3-(N-甲基苯基磺酰胺基）丙基）苯磺酰 胺。
[0142] 反应式如下：
[0143]
[0144] 将所制备的化合物进行1H核磁共振（400MHz)检测，溶剂为DCCl 3，检测结果见图 9, 结果显示所制备的化合物与式I所示结构一致。
[0145] 2、细胞毒性试验以及HIV抑制试验
[0146] 按照实施例1中方法得到本实施例制备的化合物CC5tl大于400 μ M，EC 5Q为 10. 303 μ Μ。结合CC5tl以及EC5tl的结果可以看出，N-(4-丁基苯基）-N-(3-(N-甲基苯基磺 酰胺基）丙基）苯磺酰胺具有显著的抑制HIV病毒增殖的活性，且对人正常淋巴细胞的毒 性较低，符合药物学的规定，具有应用到制备抑制HIV病毒增殖的药物中的前景。
[0147] 参考文献
[0148] [1]Qiang Wang, Ruirui Wang, Baiqun Zhang, et al. Small organic molecules targeting PCAF bromodomain as potent inhibitors of HIV-Ireplication[J]. Med. Chem. Commun.，2013, 4, 737-740.
[0149] [2] Ping Hu, Xinghui Wang, Baiqun Zhang, et al. Fluorescence Polarization for the Evaluation of Small-Molecule Inhibitors of PCAF BRD/ Tat-AcK50Association[J]. ChemMedChem, 2014, 9, 928 - 931〇
【主权项】
1. 式I的化合物：其中，R!、R2、R3、R4、R5独立地选自于-H、- (CH 2) Q_4-CH3、- (CH2) Q_4-CH2C1、- (CH2) Q_4-CH2fc 、-CF3、- (CH2) 〇_4-OH、- (CH2) 〇_4-0- (CH2) 〇_4-CH3、- (CH2) 〇_4-〇-CH (O) - (CH2) 〇_4-CH3、- (CH2) 〇_4-CH- (CH3) 2、_ (CH2) 〇_4-Ar、-C (0) - (CH2) 〇_4-CH3、-C (0) -0- (CH2) 〇_4-CH3、-C (0) -NH2、-C (0) -〇H、-C (0) -0 (CH2) 〇-4-CH3,-C (0) -0 (CH2) 〇_4-Ar,-C (0) -NH- (CH2) 〇-4-CH3,-C (0) -N-[ (CH2) 〇_4-CH3]2,-〇H,-SH, -0- (CH2) q_4-CH3、-O-C (0) - (CH2) q_4-CH3、-0- (CH2) q_4-CH- (CH3) 2、-0- (CH2) 〇_4-Ar、-NH2、-NH- (CH2) 0_4-CH3、-NH- (CH2) 0_4-Ar、-NH- (CH2) 0_4-NH2、-N (CH3) 2、-NH-C (0) - (CH2) 0_4-CH3、-NH-C (0) - (CH2) 0_4-S-Ar、-NH-Ts、-F、-Cl、-&、-I、-CN、-CH = CH-(CH2) 〇_4-CH3、_ (CH2)〇_4-CH = CH2、-CH = CH-Ar、_C 三 C-(CH2) 〇_4_CH3、_C 三 C-Ar ; R6独立地选自于-(CH 2) q_3-CH3、-Ph、-Ph- (CH2) q_4-N02、-Ph- (CH2) q_3-CH3、-Ph- (CH2) q_4-OH 、-Ph- (CH2) q_4-〇CH3、-Ph- (CH2) q_3-CH3、-Ph- (CH2) q_4-CH (CH3) 2、-Ph- (CH2) Q_4-C (CH3) 3、-Ar、-Ar- (CH2) 0_4_N02、_Ar _ (CH2) 0_3_CH3、_Ar _ (CH2) 0_4_OH、_Ar_ (CH2) 0_4_OCH3、_Ar _ (CH2) 0_3_CH3、_Ar _ (CH2) 0_4-CH (CH3) 2、-Ar- (CH2) 0_4-C (CH3) 3; R7独立地选自于-(CH 2) q_3-CH3、-Ph、-Ph- (CH2) q_4-N02、-Ph- (CH2) q_3-CH3、-Ph- (CH2) q_4-OH 、-Ph- (CH2) q_4-〇CH3、-Ph- (CH2) q_3-CH3、-Ph- (CH2) q_4-CH (CH3) 2、-Ph- (CH2) Q_4-C (CH3) 3、-Ar、-Ar- (CH2) 0_4_N02、_Ar _ (CH2) 0_3_CH3、_Ar _ (CH2) 0_4_OH、_Ar_ (CH2) 0_4_OCH3、_Ar _ (CH2) 0_3_CH3、_Ar _ (CH2) 0_4-CH (CH3) 2、-Ar- (CH2) 0_4-C (CH3) 3; X 独立地选自于 _〇_、_S-、-NH -、(CH2)。_3-〇13、(CH2) q_4-CH (CH3) 2、(CH2) q_4-C ( CH3) 3; n为I~4的整数； Ar是含十个碳原子的芳基，Ph是苯基。2. 根据权利要求1所述化合物，其中， Rn R2、R3、R4、R5独立地选自于-H、- (CH 2) Q_4-CH3、-CH = CH- (CH2) Q_4-CH3、- (CH2) Q_4-Ar、- (CH2)ch4-CH = CH2; R6独立地选自于-(CH 2) Q_3-CH3、-Ph- (CH2) Q_4-N02、-Ph- (CH2) Q_3-CH3、-Ph- (CH2) Q_4-OH、-Ph -(CH2) Q_4-〇CH3、-Ph- (CH2) Q_3-CH3、-Ph- (CH2) Q_4-CH (CH3) 2、-Ph- (CH2) Q_4-C (CH3) 3; R7独立地选自于-(CH 2) Q_3-CH3、-Ph- (CH2) Q_4-N02、-Ph- (CH2) Q_3-CH3、-Ph- (CH2) Q_4-OH、-Ph -(CH2) Q_4-〇CH3、-Ph- (CH2) Q_3-CH3、-Ph- (CH2) Q_4-CH (CH3) 2、-Ph- (CH2) Q_4-C (CH3) 3; X 独立地选自于 _〇_、_NH-、(CH2) q_3-CH3; n为1-3的整数； Ar是含十个碳原子的芳基，Ph是苯基。3. 根据权利要求2所述化合物，其中， Rn R2、R3、R4、R5独立地选自于-H、- (CH 2) 3-CH3、- (CH2) -Ar、- (CH2) -CH = CH2; R6独立地选自于-CH 3、-Ph、-Ph-N02、-Ph-CH3、-Ph-OH、-Ph-0CH 3、-Ph_ (CH2) 2-CH3、-Ph-C ( CH3) 3; R7独立地选自于-CH 3、-Ph、-Ph-N02、-Ph-CH3、-Ph-OH、-Ph-0CH 3、-Ph_ (CH2) 2-CH3、-Ph-C ( CH3) 3; X独立地选自于-〇-、-NH-、-N-CH3; η独立地选自于1、2 ; Ar是含十个碳原子的芳基，Ph是苯基。4. 根据权利要求3所述化合物，所述化合物具有选自如下各项的结构：5. 权利要求1-4任一项所述化合物在制备抑制HIV病毒增殖的药物中的应用。6. -种药物组合物，所述药物组合物包含药学有效量的根据权利要求1-4任一项所述 的化合物或其药用盐，以及药用载体。7. 式I所示化合物的制备方法，所述方法包括如下步骤： 步骤1、式II所示化合物和2-氯乙醇或3-氯丙醇以及乙醇钠在乙醇中回流反应，生成 式III所示化合物； 步骤2、式III所示化合物、三乙胺、先后与式IV、式V所示化合物在二氯甲烷中反应，生 成式I所示化合物；其中，Y独立地选自-Br、-OH、-NH2;n是1或2 ; R1、R2、R3、R4、尺5独立地选自于-H、- (CH 2) 0_4-CH3、- (CH2) 0_4-CH2Cl、- (CH2) 0_4-CH2Br、-CF3、- (CH2) 〇_4-〇H,- (CH2) 0_4-〇- (CH2) 〇_4-CH3,- (CH2) 0_4-〇-CH (O) - (CH2) 〇_4-CH3,- (CH2) 〇_4-CH- (CH3) 2,-( CH2) Q_4-Ar、-C (0) - (CH2) Q_4-CH3、-C (0) -0- (CH2) Q_4-CH3、-C (0) -NH2、-C (0) -〇H、-C (0) -0 (CH2) 0_4- CH3、-C (0) -0 (CH2) 〇_4-Ar、-C (0) -NH- (CH2) q_4-CH3、-C (0) -N- [ (CH2) q_4-CH3] 2、-OH、-SH、-0- (CH2) 0_4-CH3,-〇-C (O) - (CH2) 0_4-CH3,-〇- (CH2) 〇_4-CH- (CH3) 2,-O- (CH2) 〇_4-Ar,-NH2,-NH- (CH2) 〇-4-CH3,-N H- (CH2) 0_4-Ar、-NH- (CH2) 0_4-NH2、-N (CH3) 2、-NH-C (O) - (CH2) 0_4-CH3、-NH-C (O) - (CH2) 0_4-S-Ar、-N H-Ts, -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -CH = CH2, -CH = CH- (CH2) 〇_4-CH3, -CH2-CH = CH- (CH2) 〇_4-CH3, -CH =CH-Ar、_C 三 C_ (CH2) 〇_4_CH3、_C 三 C-Ar ; R6独立地选自于-(CH 2) q_3-CH3、-Ph、-Ph- (CH2) q_4-N02、-Ph- (CH2) q_3-CH3、-Ph- (CH2) q_4-OH 、-Ph- (CH2) q_4-〇CH3、-Ph- (CH2) q_3-CH3、-Ph- (CH2) q_4-CH (CH3) 2、-Ph- (CH2) Q_4-C (CH3) 3、-Ar、-Ar- (CH2) 0_4_N02、_Ar _ (CH2) 0_3_CH3、_Ar _ (CH2) 0_4_OH、_Ar_ (CH2) 0_4_OCH3、_Ar _ (CH2) 0_3_CH3、_Ar _ (CH2) 0_4-CH (CH3) 2、-Ar- (CH2) 0_4-C (CH3) 3; R7独立地选自于-(CH 2) q_3-CH3、-Ph、-Ph- (CH2) q_4-N02、-Ph- (CH2) q_3-CH3、-Ph- (CH2) q_4-OH 、-Ph- (CH2) q_4-〇CH3、-Ph- (CH2) q_3-CH3、-Ph- (CH2) q_4-CH (CH3) 2、-Ph- (CH2) Q_4-C (CH3) 3、-Ar、-Ar- (CH2) 0_4_N02、_Ar _ (CH2) 0_3_CH3、_Ar _ (CH2) 0_4_OH、_Ar_ (CH2) 0_4_OCH3、_Ar _ (CH2) 0_3_CH3、_Ar _ (CH2) 0_4-CH (CH3) 2、-Ar- (CH2) 0_4-C (CH3) 3; X 独立地选自于 _〇_、_S-、-NH -、(CH2)。_3-〇13、(CH2) q_4-CH (CH3) 2、(CH2) q_4-C ( CH3) 3; Ar是含十个碳原子的芳基，Ph是苯基。8. 根据权利要求6所述制备方法，所述式II所示化合物和2-氯乙醇或3-氯丙醇的物 质的量比为1:10,所述式III所示化合物和式IV、式V所示化合物的物质的量比为1:1:1。9. 根据权利要求6所述制备方法，步骤1所述反应为回流搅拌3~48小时。10. 根据权利要求6所述制备方法，步骤2所述反应为0~5°C下1~12小时。
【专利摘要】本发明公开了一种化合物及其制备方法和应用。所述化合物具有式Ⅰ所示结构，本发明所述式Ⅰ的化合物以宿主自身保守细胞蛋白PCAF BRD为作用靶点，具有潜在解决HIV病毒高度变异所带来的抗药性问题，有较好的抑制HIV病毒增殖的活性，且对人正常淋巴细胞的毒性较低，能够应用于抑制HIV病毒增殖的药物的制备中。
【IPC分类】A61K31/18, C07C303/38, A61P31/18, C07C311/21
【公开号】CN104892466
【申请号】CN201510220783
【发明人】汪志勇, 徐坤, 王斌, 李丽君, 鲍亚捷, 孙琦
【申请人】中国科学技术大学
【公开日】2015年9月9日
【申请日】2015年4月30日
【技术领域】
[0001] 本发明涉及生物化学领域，更具体的说是涉及一种化合物及其制备方法和应用。
【背景技术】
[0002] 艾滋病，即获得性免疫缺陷综合症，是人体感染了人类免疫缺陷病毒（HIV)而导 致的传染病。HIV是一种能攻击人体免疫系统的病毒。它把人体免疫系统中最重要的T4淋 巴组织作为攻击目标，大量破坏T4淋巴组织，产生高致命性的内衰竭。这种病毒在地域内 终生传染，破坏人的免疫平衡，使人体成为各种疾病的载体。
[0003] HIV本身并不会引发任何疾病，而是当免疫系统被HIV破坏后，人体由于抵抗能力 过低，丧失复制免疫细胞的机会，并感染其它的疾病导致各种复合感染而死亡。
[0004] 到目前为止，全世界范围内还没有能有效治疗艾滋病的药物和疗法，只能用药物 适当控制HIV在人体内的增殖。针对HIV的生命周期，目前已经做了大量相关的研宄，药物 靶点主要是病毒和细胞的识别融合靶点、反转录酶及相关蛋白靶点、整合酶靶点、蛋白水解 酶靶点等。但是，由于HIV的高度变异性，目前迫切需要各种不同作用途径，且有效控制艾 滋病病毒在人体内增殖的药物，以此来延缓HIV的增殖速度，为患者争取更长的生存时间。
【发明内容】
[0005] 有鉴于此，本发明的目的在于提供一种化合物，使得该化合物能够抑制HIV病毒 的增殖，同时具有潜在解决HIV病毒高度变异所带来的抗药性问题。
[0008] 其中，R1、R2、R3、R4、R5独立地选自于-H、- (CH 2)。_4-〇13、- (CH2) q_4-CH2C1、- (CH2) q_4-C H2Br, -CF3^ - (CH2) 0_4-〇H, - (CH2) 0_4-〇- (CH2) 〇-4-CH3, - (CH2) 0_4-〇-CH (O) - (CH2) 〇-4-CH3, - (CH2) 〇_4-CH- (CH3) 2、- (CH2) 0_4-Ar、-C (O) - (CH2) 0_4-CH3、-C (O) -O- (CH2) 0_4-CH3、-C (O) -NH2、-C (O) -OH、-C (0 )-0 (CH2) 〇_4-CH3、-C (0) -0 (CH2) 〇_4-Ar、-C (0) -NH- (CH2) 〇_4-CH3、-C (0) -N- [ (CH2) 0_4-CH3] 2、-OH、_ SH、-0- (CH2) q_4-CH3、-O-C (0) - (CH2) q_4-CH3、-0- (CH2) q_4-CH- (CH3) 2、-0- (CH2) 〇_4-Ar、-NH2、-NH-(CH2) Q_4-CH3、-NH- (CH2) Q_4-Ar、-NH- (CH2) Q_4-NH2、-N (CH3) 2、-NH-C (0) - (CH2) Q_4-CH3、-NH-C (0) _
[0006] 为实现上述目的，本发明提供一种化合物，该化合物属于苯磺酰胺衍生物，具有式 I所示结构：
[0007] (CH2)〇_4-S-Ar,-NH-Ts,-F,-Cl,-Br,-I,-CN,-CH = CH-(CH2) 〇_4-CH3,-(CH2) 〇_4-CH = CH2^-CH =CH-Ar、_C 三 C_ (CH2) 〇_4_CH3、_C 三 C-Ar ;
[0009] R6 独立地选自于-(CH2) Q_3-CH3、-Ph、-Ph- (CH2) Q_4-N02、-Ph- (CH2) Q_3-CH3、-Ph- (CH2) 0_ 4-OH、-Ph- (CH2) Q_4-〇CH3、-Ph- (CH2) Q_3-CH3、-Ph- (CH2) Q_4-CH (CH3) 2、-Ph- (CH2) Q_4-C (CH3) 3、-Ar、 _Ar_ (CH2) 0_4_N02、_Ar _ (CH2) 0_3_CH3、_Ar _ (CH2) 0_4_OH、_Ar_ (CH2) 0_4_OCH3、_Ar _ (CH2) 0_3_CH3、_Ar -(CH2) 0_4-CH (CH3) 2、-Ar- (CH2) 0_4-C (CH3) 3;
[0010] R7 独立地选自于-(CH2) Q_3-CH3、-Ph、-Ph- (CH2) Q_4-N02、-Ph- (CH2) Q_3-CH3、-Ph- (CH2)。_ 4-OH、-Ph- (CH2) Q_4-〇CH3、-Ph- (CH2) Q_3-CH3、-Ph- (CH2) Q_4-CH (CH3) 2、-Ph- (CH2) Q_4-C (CH3) 3、-Ar、 _Ar_ (CH2) 0_4_N02、_Ar _ (CH2) 0_3_CH3、_Ar _ (CH2) 0_4_OH、_Ar_ (CH2) 0_4_OCH3、_Ar _ (CH2) 0_3_CH3、_Ar -(CH2) 0_4-CH (CH3) 2、-Ar- (CH2) 0_4-C (CH3) 3;
[0011] X 独立地选自于-〇-、-S-、-NH-、-N - (CH2)(CH2)。_4-〇1 (CH3) 2、(CH2) 0_4-C(CH3)3;
[0012] n为I~4的整数；
[0013] Ar是含十个碳原子的芳基，-Ph是苯基。
[0014] 作为优选，R0 R2、R3、R4、R5独立地选自于-H、- (CH 2) q_4-CH3、-CH = CH- (CH2) q_4-CH3 、-(CH2) Q_4-Ar、- (CH2) q_4-CH = CH2;
[0015] R6独立地选自于-(CH 2)。_3-〇13、-Ph、-Ph- (CH2)。_4-勵2、-Ph- (CH2)。_3-〇13、-Ph- (CH2 )0_4-〇H、-Ph- (CH2) 〇_4-〇CH3、-Ph- (CH2) 〇_3-CH3、-Ph- (CH2) 〇_4-CH (CH3) 2、-Ph- (CH2) 〇_4-C (CH3) 3;
[0016] R7 独立地选自于-(CH2) Q_3-CH3、-Ph、-Ph- (CH2) Q_4-N02、-Ph- (CH2) Q_3-CH3、-Ph- (CH2)。_ 4-OH、-Ph- (CH2) Q_4-〇CH3、-Ph- (CH2) Q_3-CH3、-Ph- (CH2) Q_4-CH (CH3) 2、-Ph- (CH2) Q_4-C (CH3) 3;
[0017] X 独立地选自于-0-、-NH-、-N- (CH2) Q_3-CH3;n 为 I、2 或 3 ;
[0018] Ar是含十个碳原子的芳基，-Ph是苯基。
[0019] 进一步优选，Rn R2、R3、R4、R5独立地选自于-H、- (CH 2) 3-CH3、- (CH2) -Ar、- (CH2) -CH =CH2;
[0020] R6独立地选自于-CH 3、-Ph、-Ph-N02、-Ph-CH3、-Ph_0H、-Ph-0CH 3、-Ph- (CH2) 2-CH3、-P h_C(CH3)3;
[0021] R7独立地选自于-CH 3、-Ph、-Ph-N02、-Ph-CH3、-Ph_0H、-Ph-0CH 3、-Ph- (CH2) 2-CH3、-P h_C(CH3)3;
[0022] X 独立地选自于-0-、-NH-、-N-CH3;n 为 I 或 2 ;
[0023] Ar是含十个碳原子的芳基，-Ph是苯基。
[0024] 进一步优选，所述化合物具有选自如下各项的结构：
[0025]
[0026] HIV病毒在体内的转录过程需要赖氨酸乙酰化的病毒反式激活因子（HIV-Tat)和 人体反式转录共激活因子PCAF BRD以及和SWI/SNF染色质改造络合物PBAF相互作用来维 系HIV的活性，这意味着在HIV病毒人体转录过程中，HIV-Tat (反式转录激活因子）起着 非常关键的作用，而HIV-Tat的活性需要和一些细胞蛋白络合物共同作用才能实现，如上 述的PCAF BRD等。因此，只要能抑制HIV-Tat和PCAF BRD之间结合的活性，就可以达到抑 制HIV转录的目的，最终抑制HIV的增殖。
[0027] PCAF BRD是宿主细胞蛋白而非病毒蛋白，因此PCAF BRD蛋白结构域基因 相对保守，变异性较低，PCAF BRD作为药物靶点能够解很好的决HIV病毒本身变异 带来的抗药性问题。通过体外Elisa试验（Elisa实验步骤参考文献J. AM. CHEM. SOC. 2005, 127, 2376-2377)证明本发明所述式I所示化合物具有较好的抑制PCAF BRD和 Tat结合的活性，其中，试验结果显示部分抑制性较好的化合物IC5tl值在10 μ M左右。
[0028] 本发明根据SFDA(抗HIV药物非临床药效学研宄技术指导原则）采用国际通用试 验方法对本发明所述式I所示化合物的抗HIV活性进行检测，获得其细胞毒性CC 5tl以及抗 HIV活性EC5tl，结果显示，式I所示化合物具有较好的抑制HIV病毒的增殖的活性，且对人正 常淋巴细胞的毒性较低。
[0029] 因此，本发明还提供了式I所示化合物在制备抑制HIV病毒增殖的药物中的应 用。其中，所述抑制HIV病毒增殖的药物包含有效量的式I所示化合物或其药用盐，以及药 用载体。按照药学常识，式I所示化合物具有抑制HIV病毒的增殖的活性，那么其药用盐也 相应具有这方面的活性。另外，所述药用载体可根据具体制备的剂型来进行确定，属本领域 人员公知，不做具体限定。
[0030] 此外，本发明还提供了式I所示化合物的制备方法，所述方法包括如下步骤：
[0031] 步骤1、式II所示化合物和2-氯乙醇或3-氯丙醇以及乙醇钠在乙醇中回流反应， 生成式III所示化合物；
[0032] 步骤2、式III所示化合物、三乙胺、先后与式IV、式V所示化合物在二氯甲烷中反 应，生成式I所示化合物；
[0033]
[0034] 其中，Y独立地选自-Br、-OH、-NH2;
[0035] R1' R2、R3、R4、尺5独立地选自于-H、- (CH 2) 0_4-CH3、- (CH2) 0_4-CH2Cl、- (CH2) 0_4-CH2Br ,-CF3^-(CH2) 0_4-〇H,- (CH2) 0_4-〇- (CH2) 0_4-CH3,- (CH2) 0_4-〇-CH (0) - (CH2) 0_4-CH3,- (CH2) 0_4-CH-( CH3) 2、- (CH2) Q_4-Ar、-C (0) - (CH2) Q_4-CH3、-C (0) -0- (CH2) Q_4-CH3、-C (0) -NH2、-C (0) -OH、-C (0)-0 (CH2)。_4-〇13、-C (0) -0 (CH2) 0_4-Ar、-C (0) -NH- (CH2)。_4-〇13、-C (0) -N- [ (CH2) 0-4-CHj 2、-OH、-S -0- (CH2) 0_4-CH3> -0~C (0) - (CH2) 0_4-CH3> -0- (CH2) 0_4-CH- (CH3) -0- (CH2) 0_4-Ar> _NH2> -NH- (CH2) 0_4-CH3, -NH- (CH2) 0_4-Ar, -NH- (CH2) 0_4-NH2, -N (CH3) 2, -NH-C (0) - (CH2) 0_4-CH3, -NH-C (0)-( CH2)0_4-S-Ar, -NH-Ts, -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -CH = CH2, -CH = CH-(CH2)0^4-CH3, -CH2-CH = CH-(CH2)0^4-CH3, -CH = CH-Ar, -C = C-(CH2)0^4-CH3, -C = C-Ar ；
[0036] R6 独立地选自于-(CH2) Q_3-CH3、-Ph、-Ph- (CH2) Q_4-N02、-Ph- (CH2) Q_3-CH3、-Ph- (CH2)。_ 4-OH、-Ph- (CH2) Q_4-〇CH3、-Ph- (CH2) Q_3-CH3、-Ph- (CH2) Q_4-CH (CH3) 2、-Ph- (CH2) Q_4-C (CH3) 3、-Ar、 _Ar_ (CH2) 0_4_N02、_Ar _ (CH2) 0_3_CH3、_Ar _ (CH2) 0_4_OH、_Ar_ (CH2) 0_4_OCH3、_Ar _ (CH2) 0_3_CH3、_Ar -(CH2) 0_4-CH (CH3) 2、-Ar- (CH2) 0_4-C (CH3) 3;
[0037] R7 独立地选自于-(CH2) Q_3-CH3、-Ph、-Ph- (CH2) Q_4-N02、-Ph - (CH2) Q_3-CH3、-Ph- (CH2)。_ 4-OH、-Ph- (CH2) Q_4-〇CH3、-Ph- (CH2) Q_3-CH3、-Ph- (CH2) Q_4-CH (CH3) 2、-Ph- (CH2) Q_4-C (CH3) 3、-Ar、 _Ar_ (CH2) 0_4_N02、_Ar _ (CH2) 0_3_CH3、_Ar _ (CH2) 0_4_OH、_Ar_ (CH2) 0_4_OCH3、_Ar _ (CH2) 0_3_CH3、_Ar -(CH2) 0_4-CH (CH3) 2、-Ar- (CH2) 0_4-C (CH3) 3;
[0038] X 独立地选自于-0-、-S-、-NH-、-N- (CH2)。_3-〇13、-N- (CH2) q_4-CH (CH3) 2、-N- (CH2) Με (CH3) 3;
[0039] n为I~4的整数；
[0040] Ar是含十个碳原子的芳基，-Ph是苯基。
[0041] 作为优选，R0 R2、R3、R4、R5独立地选自于-H、-(CH 2) q_4-CH3、-CH = CH-(CH2)ch4-CH3 、-(CH2) Q_4-Ar、- (CH2) q_4-CH = CH2;
[0042] R6 独立地选自于-(CH2) H-CHp-PK-Ph- (CH2) H-NOp-Ph- (CH2) H-CHp-Ph- (CH2) 0_ 4-OH、-Ph- (CH2) Q_4-〇CH3、-Ph- (CH2) Q_3-CH3、-Ph- (CH2) Q_4-CH (CH3) 2、-Ph- (CH2) Q_4-C (CH3) 3;
[0043] R7 独立地选自于-(〇12)。_3-〇13、-?11、-?11-(〇1 2)。_4-勵2、-?11-(〇12)。_3-〇1 3、-?11-(〇12)0_ 4-OH、-Ph- (CH2) Q_4-〇CH3、-Ph- (CH2) Q_3-CH3、-Ph- (CH2) Q_4-CH (CH3) 2、-Ph- (CH2) Q_4-C (CH3) 3;
[0044] X 独立地选自于-0-、-NH-、-N- (CH2) Q_3-CH3;n 为 I、2 或 3 ;
[0045] Ar是含十个碳原子的芳基，-Ph是苯基。
[0046] 进一步优选，R0 R2、R3、R4、R5独立地选自于-H、- (CH 2) 3-CH3、- (CH2) -Ar、- (CH2) -CH =CH2;
[0047] R6独立地选自于-CH 3、-Ph、-Ph-N02、-Ph-CH3、-Ph-OH、-Ph-0CH 3、-Ph_ (CH2) 2-CH3、-P h_C(CH3)3;
[0048] R7独立地选自于-CH 3、-Ph、-Ph-N02、-Ph-CH3、-Ph-OH、-Ph-0CH 3、-Ph_ (CH2) 2-CH3、-P h_C(CH3)3;
[0049] X 独立地选自于-0-、-NH-、-N-CH3;n 为 I 或 2 ;
[0050] Ar是含十个碳原子的芳基，-Ph是苯基。
[0051] 反应式如下：
[0052]
[0053] 其中，步骤1所述反应为搅拌3~48小时，步骤2所述反应为回流1~12小时， 式II所示化合物为苯胺衍生物，式IV和式V所示化合物均为磺酰氯衍生物，两者均可通过 市售获得；
[0054] 作为优选，所述式II所示化合物和2-氯乙醇或3-氯丙醇的物质的量比为1:10。 所述式III所示化合物和式IV、式V所示化合物的物质的量比为1:1:1。
[0055] 由以上技术方案可知，本发明所述式I所示化合物以宿主自身保守细胞蛋白PCAF BRD为作用靶点，有效地解决了 HIV病毒高度变异性问题，具有较好的抑制HIV病毒的增殖 的活性，且对人正常淋巴细胞的毒性较低，能够应用于抑制HIV病毒增殖的药物的制备中。
[0056] 注：本申请书中缩写对照：
[0057] Ph-指苯基，Ar是含十个碳原子的芳基，tBu指叔丁基，nBu指正丁基、Ts指对甲基 苯磺酰基、P指对位取代基、 nPr指正丙基；
【附图说明】
[0058] 图1所示为苯磺酸3- (N- (4- 丁基苯基）苯基磺酰胺基）丙酯，该化合物的1H核磁 共振（400MHz)谱图，其中，&为-H，R 2为-H，R 3为-(CH 2) 3-CH3, &为-H，R 5为-H，R 6为-Ph， &为-Ph，X 为 0, η 为 2 ;
[0059] 图2所示为4-(叔丁基）苯磺酸2- (4-(叔丁基）-N- (4- 丁基苯基）苯基磺酰胺 基）乙醋，该化合物的1H核磁共振（400MHz)谱图，其中，R$-H，R 2为-!1，R 3为-(CH2)3-CH3, R4为-H，R 5为-H，R 6为-Ph- tBu (p)，&为-Ph- tBu (p)，X 为 0, η 为 1 ;
[0060] 图3所示为4-甲基苯磺酸2- (Ν- (4- 丁基苯基）-4-甲基苯基磺酰胺基）乙酯，该 化合物的1H核磁共振（400MHz)谱图，其中，&为-Η，R 2为-Η，R 3为-(CH2)3-CH3, &为-Η， 尺5为-H，R 6为-Ph-CH 3 (p)，&为-Ph-CH 3 (p)，X 为 0, η 为 1 ;
[0061 ] 图4所示为4-丙基苯磺酸2- (Ν- (4- 丁基苯基）-4-丙基苯基磺酰胺基）乙酯，该 化合物的1H核磁共振（400MHz)谱图，其中，&为-Η，R 2为-Η，R 3为-(CH2)3-CH3, &为-Η， 尺5为-H，R 6为-Ph- nPr (p)，&为-Ph- nPr (p)，X 为 0, η 为 1 ;
[0062] 图5所示为4-硝基苯磺酸2- (Ν- (4- 丁基苯基）-4-硝基苯基磺酰胺基）乙酯，该 化合物的1H核磁共振（400MHz)谱图，其中，&为-Η，R 2为-Η，R 3为-(CH2)3-CH3, &为-Η， 尺5为-H，R 6为-Ph-NO 2 (p)，&为-Ph-NO 2 (p)，X 为 0, η 为 I ;
[0063] 图6所示为N- (4- 丁基苯基）-N- (2-(苯基磺酰胺基）乙基）苯磺酰胺，该化合物 的1H 核磁共振（400MHz)谱图，其中，&为-H，R 2为-H，R 3为-(CH 2) 3-CH2，&为-H，R 5为-H， 尺6为-Ph，R 7为-Ph，X 为 Ν，η 为 1 ;
[0064] 图7所示为N- (4- 丁基苯基）-N- (2- (Ν-甲基苯基磺酰胺基）乙基）苯磺酰胺，该 化合物的1H核磁共振（400MHz)谱图，其中，&为-Η，R 2为-Η，R 3为-(CH2)3-CH3, &为-Η， 尺5为-H，R 6为 _Ph，R 7为-Ph，X 为 N-CH 3, η 为 1 ;
[0065] 图8所示为N- (4- 丁基苯基）-N- (3-(苯基磺酰胺基）丙基）苯磺酰胺，该化合物 的1H 核磁共振（400MHz)谱图，其中，&为-Η，R 2为-Η，R 3为-(CH 2) 3-CH3, &为-Η，R 5为-Η， 尺6为-Ph，R 7为-Ph，X 为 Ν，η 为 2 ;
[0066] 图9所示为N- (4- 丁基苯基）-N- (3- (Ν-甲基苯基磺酰胺基）丙基）苯磺酰胺，该 化合物的1H核磁共振（400MHz)谱图，其中，&为-Η，R 2为-Η，R 3为-(CH2)3-CH3, &为-Η， 尺5为-H，R 6为 _Ph，R 7为-Ph，X 为 N-CH 3, η 为 2 ;
【具体实施方式】
[0067] 本发明公开了一种化合物，还公开了该化合物的制备方法和应用，本领域技术人 员可以借鉴本文内容，适当改进工艺参数实现。特别需要指出的是，所有类似的替换和改动 对本领域技术人员来说是显而易见的，它们都被视为包括在本发明。本发明所述化合物、方 法及应用已经通过较佳实施例进行了描述，相关人员明显能在不脱离本
【发明内容】
、精神和 范围内对本文所述的方法和应用进行改动或适当变更与组合，来实现和应用本发明技术。
[0068] 下面结合实施例，进一步阐述本发明，实验所用试剂清单见表1。
[0069] 表1主要试剂清单
[0070]
[0071] 实施例1
[0072] 1、制备本发明所述式I所示化合物況为_H，R# _H，R# _(CH2)3-CH3，R4S -H， 1?5为-H，R 6为_Ph，R 7为-Ph，X为0, n为2)名称为苯磺酸3-(N-(4- 丁基苯基）苯基磺酰 胺基）丙醋。3mmol 4-丁基苯胺、6mmol 3-氯丙醇和3mmol乙醇钠在20mL乙醇中回流8 小时，柱色谱分尚得到3- ((4- 丁基苯基）氨基）丙-1-醇；将Immol 3- ((4- 丁基苯基）氨 基）丙-1-醇和2mmol的三乙胺溶解在二氯甲烷中，冰浴冷却，往上述溶液中滴加2mmol的 苯磺酰氯，滴加完毕转移至室温反应10~15小时。然后柱色谱分离得苯磺酸3-(N-(4- 丁 基苯基）苯基磺酰胺基）丙酯。
[0073] 反应式如下：
[0074]
[0075] 将所制备的化合物进行1H核磁共振（400MHz)检测，溶剂为DCCl 3，检测结果见图 1，结果显示所制备的化合物与式I所示结构一致。
[0076] 2、细胞毒性试验以及HIV抑制试验材料
[0077] 将人体T淋巴细胞系C8166和HIV-I实验株Η?ν-1ΙΙΙΒ[1'。均以含10%胎牛血 清的RPMI-1640完全培养基进行培养；病毒贮存液分装后，置-70°C保存；细胞系和病毒按 常规方法冻存和复苏。
[0078] 3、HIV-I感染性滴定
[0079] 将HIV-IIIIB贮存液在96孔板上作4倍稀释，10个梯度，每梯度6个重复孔，同时 设置对照孔6孔。每孔加入C8166细胞50 μ L(4X IOVmL)，每孔终体积为200 μ L。37°C， 5% CO2培养。第三天补加新鲜RPMI-1640完全培养基100 μ L，第七天在倒置显微镜下观察 每孔中HIV-1IIIB诱导的细胞病变效应（Cytopathic effect, CPE)，以每孔是否有合胞体 (Syncyti μ M)的形成确定，按Reed&Muench方法计算病毒的TCID50 (半数组织培养感染剂 量）。
[0080] 4、C8166细胞的毒性试验
[0081] 将本实施例制备的化合物在96孔微量培养板上用RPMI-1640完全培养基（含 10% FBS)进行5倍倍比稀释（起始终浓度为100 μ g/mL，共6个稀释度），每个稀释度设3 孔，每孔100 μ L。同时设置不含药物的对照孔。每孔加入4X IO5AiL的C8166细胞100 μ L。 37°C，5 % CO2培养3天，采用MTT比色法检测细胞毒性。ELx800酶标仪测定OD值，测定波 长为 595nm，参考波长为 630nm。计算得到 CC5tl值（50% Cytotoxic concentration，即对 50%的正常T淋巴细胞系C8166产生毒性时的化合物浓度）为304. 23 μ Μ。
[0082] 5、HIV-1IIIB致细胞病变（CPE)的抑制实验
[0083] 将本实施例制备的化合物在96孔微量培养板上用RPMI-1640完全培养基（含 10% FBS)进行5倍倍比稀释（起始终浓度为100 μ g/mL，共6个稀释度），每个稀释度设3 个重复孔，每孔100 μ L。同时设置不含药物的对照孔。每孔加入8X IO5AiL的C8166细胞 50 μ L，然后加入50 μ L的HIV-1IIIB稀释上清，1300TCID50/孔。AZT (购自于葛兰素威康 制药公司）为阳性药物对照。37°C，5% CO2培养3天，倒置显微镜下（100Χ)计数合胞体 的形成并得出EC5tl(50% Effective concentration，即抑制合胞体形成50%时的化合物浓 度）为 8. 13 μΜ。
[0084] 结合CC5tl以及EC 5Q的结果可以看出，苯磺酸3-(Ν-(4- 丁基苯基）苯基磺酰胺基） 丙酯具有显著的抑制HIV病毒增殖的活性，且对人正常淋巴细胞的毒性较低，符合药物学 的规定，具有应用到制备抑制HIV病毒增殖的药物中的前景。
[0085] 实施例2
[0086] 1、制备本发明所述式I所示化合物況为-H，R# -H，R# -(CH2)3-CH3 ，R4S -H， R5为-H，R 6为-Ph- tBu (p)，&为-Ph- tBu (p)，X 为 0, η 为 1)名称为 4-(叔丁基）苯磺酸 2_ (4-(叔丁基）-N- (4- 丁基苯基）苯基磺酰胺基）乙酯。
[0087] 3mmol式4- 丁基苯胺、6mmol 2-氯乙醇和3mmol乙醇钠在20mL乙醇中回流8小 时，柱色谱分离得到2-((4-丁基苯基）氨基）乙醇；将Immol 2-((4-丁基苯基）氨基）乙 醇和Immol的三乙胺溶解在二氯甲烷中，冰浴冷却，往上述溶液中滴加2mmol的4-叔丁基 苯磺酰氯，滴加完毕转移至室温反应10~15小时。然后柱色谱分离得4-(叔丁基）苯磺 酸2- (4-(叔丁基）-N- (4- 丁基苯基）苯基磺酰胺基）乙酯。
[0088] 反应式如下：
[0089]
[0090] 将所制备的化合物进行1H核磁共振（400MHz)检测，溶剂为DCCl 3，检测结果见图 2,结果显示所制备的化合物与式I所示结构一致。
[0091] 2、细胞毒性试验以及HIV抑制试验
[0092] 按照实施例1中方法得到本实施例制备的化合物CC5tl大于400 μ M，EC 5Q为 121. 679 μΜ。结合CC5tl以及EC5tl的结果可以看出，本发明所述式I所示化合物具有显著的 抑制HIV病毒增殖的活性，且对人正常淋巴细胞的毒性较低，符合药物学的规定，具有应用 到制备抑制HIV病毒增殖的药物中的前景。
[0093] 以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人 员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应 视为本发明的保护范围。
[0094] 实施例3
[0095] 1、制备本发明所述式1所示化合物0?1为-!1，1?2为-!1，1? 3为-(〇12)3-〇13，1?4为-!1，1^ 为 -H，1?6为-Ph-CH 3 (p)，1?7为-Ph-CH 3 (p)，X 为 0, η 为 1)名称为 4_ 甲基苯横酸 2_ (N- (4_ 丁 基苯基）-4-甲基苯基磺酰胺基）乙酯。
[0096] 3mmol式4- 丁基苯胺、6mmol 2-氣乙醇和3mmol乙醇纳在20mL乙醇中回流8小 时，柱色谱分离得到2-((4-丁基苯基）氨基）乙醇；将Immol 2-((4-丁基苯基）氨基） 乙醇和Immol的三乙胺溶解在二氯甲烷中，冰浴冷却，往上述溶液中滴加2mmol的4-甲 基苯磺酰氯，滴加完毕转移至室温反应10~15小时。然后柱色谱分离得4-甲基苯磺酸 2-(N-(4- 丁基苯基）-4-甲基苯基磺酰胺基）乙酯。
[0097] 反应式如下：
[0098]
[0099] 将所制备的化合物进行1H核磁共振（400MHz)检测，溶剂为DCCl 3，检测结果见图 3,结果显示所制备的化合物与式I所示结构一致。
[0100] 2、细胞毒性试验以及HIV抑制试验
[0101] 按照实施例1中方法得到本实施例制备的化合物CC5tl大于400 μΜ，EC5tl为 69. 081 μ Μ。结合CC5tl以及EC 5。的结果可以看出，4-甲基苯磺酸2- (Ν- (4- 丁基苯基）-4-甲 基苯基磺酰胺基）乙酯具有显著的抑制HIV病毒增殖的活性，且对人正常淋巴细胞的毒性 较低，符合药物学的规定，具有应用到制备抑制HIV病毒增殖的药物中的前景。
[0102] 实施例4
[0103] 1、制备本发明所述式I所示化合物（R1S-HA2S-HA 3S-(CH2)3-OVR4S-H 为-H，1?6为-Ph- nPr (p)，&为-Ph- nPr (p)，X 为 0, η 为 1)名称为 4-丙基苯磺酸 2- (N- (4- 丁 基苯基）-4-丙基苯基磺酰胺基）乙酯。
[0104] 3mmol式4- 丁基苯胺、6mmol 2-氯乙醇和3mmol乙醇钠在20mL乙醇中回流8小 时，柱色谱分离得到2-((4-丁基苯基）氨基）乙醇；将Immol 2-((4-丁基苯基）氨基） 乙醇和Immol的三乙胺溶解在二氯甲烷中，冰浴冷却，往上述溶液中滴加2mmol的4-叔丁 基苯磺酰氯，滴加完毕转移至室温反应10~15小时。然后柱色谱分离得4-丙基苯磺酸 2-(N-(4- 丁基苯基）-4-丙基苯基磺酰胺基）乙酯。反应式如下：
[0105]
[0106] 将所制备的化合物进行1H核磁共振（400MHz)检测，溶剂为DCCl 3，检测结果见图 4, 结果显示所制备的化合物与式I所示结构一致。
[0107] 2、细胞毒性试验以及HIV抑制试验
[0108] 按照实施例1中方法得到本实施例制备的化合物CC5tl大于400 μ M，EC 5Q为 203. 244 μ Μ。结合CC5tl以及EC 5Q的结果可以看出，4-丙基苯磺酸2- (N- (4- 丁基苯基）-4-丙 基苯基磺酰胺基）乙酯具有显著的抑制HIV病毒增殖的活性，且对人正常淋巴细胞的毒性 较低，符合药物学的规定，具有应用到制备抑制HIV病毒增殖的药物中的前景。
[0109] 实施例5
[0110] 1、制备本发明所述式I所示化合物汛为-H，1?2为-!1，1?3为-(CH 2)3-CH3, R4S-H, R5 为-H，1?6为-Ph-NO 2 (p)，1?7为-Ph-NO 2 (p)，X 为 0, η 为 1)名称为 4-硝基苯磺酸 2- (N- (4- 丁 基苯基）-4-硝基苯基磺酰胺基）乙酯。
[0111] 3mmol式4-丁基苯胺、6mmol 2-氯乙醇和3mmol乙醇钠在20mL乙醇中回流8小 时，柱色谱分离得到2-((4-丁基苯基）氨基）乙醇；将Immol 2-((4-丁基苯基）氨基） 乙醇和Immol的三乙胺溶解在二氯甲烷中，冰浴冷却，往上述溶液中滴加2mmol的4-叔丁 基苯磺酰氯，滴加完毕转移至室温反应10~15小时。然后柱色谱分离得4-硝基苯磺酸 2-(N-(4-丁基苯基）-4-硝基苯基磺酰胺基）乙酯。反应式如下：
[0112]
[0113] 将所制备的化合物进行1H核磁共振（400MHz)检测，溶剂为DCCl 3，检测结果见图 5, 结果显示所制备的化合物与式I所示结构一致。
[0114] 2、细胞毒性试验以及HIV抑制试验
[0115] 按照实施例1中方法得到本实施例制备的化合物CC5tl大于400 μΜ，EC5tl为 49. 052 μ Μ。结合CC5tl以及EC 5Q的结果可以看出，4-硝基苯磺酸2- (Ν- (4- 丁基苯基）-4-硝 基苯基磺酰胺基）乙酯具有显著的抑制HIV病毒增殖的活性，且对人正常淋巴细胞的毒性 较低，符合药物学的规定，具有应用到制备抑制HIV病毒增殖的药物中的前景。
[0116] 实施例6
[0117] 1、制备本发明所述式 I 所示化合物（R$-H，R#-H，R#-(CH2)3-CH2,R 4S-H, 1?5为-H，R 6为_Ph，R 7为-Ph，X为Ν，η为1)名称为N- (4- 丁基苯基）-N- (2-(苯基磺酰胺 基）乙基）苯磺酰胺。
[0118] 3mmol 4-丁基苯胺、3mmol三乙胺在IOmL二氯甲烧中，冰浴冷却，往上述溶液中滴 加3_〇1的苯磺酰氯，滴加完毕转移至室温反应8小时，柱色谱分离得到N-(4- 丁基苯基） 苯磺酰胺。将lmmol N-(4_ 丁基苯基）苯磺酰胺、Immol 1,2-二溴乙烧和2mmol的碳酸钾 溶解在15mL乙腈中，回流搅拌反应8小时后加入Immol苯磺酰胺，继续回流反应10小时， 柱色谱分尚得N- (4- 丁基苯基）-N- (2-(苯基横酰胺基）乙基）苯横酰胺。
[0119] 反应式如下：
[0120]
[0121] 将所制备的化合物进行1H核磁共振（400MHz)检测，溶剂为DCCl 3，检测结果见图 6,结果显示所制备的化合物与式I所示结构一致。
[0122] 2、细胞毒性试验以及HIV抑制试验
[0123] 按照实施例1中方法得到本实施例制备的化合物CC5tl大于400 μ M，EC 5(|为32. 278 μ Μ。结合CC5tl以及EC5tl的结果可以看出，N-(4-丁基苯基）-N-(2-(苯基磺酰胺基）乙基） 苯磺酰胺具有显著的抑制HIV病毒增殖的活性，且对人正常淋巴细胞的毒性较低，符合药 物学的规定，具有应用到制备抑制HIV病毒增殖的药物中的前景。
[0124] 实施例7
[0125] 1、制备本发明所述式I所示化合物況为-H，R 2为-!1，R 3为_ (CH2)3-CH3, R4S-H, R5为-H，R6为 _Ph，R ^-Ph，X 为 N-CH 3, η 为 1)名称为 N-(4-丁基苯基）-N-(2-(N-甲基 苯基磺酰胺基）乙基）苯磺酰胺。
[0126] 3mmol 4-丁基苯胺、3mmol三乙胺在IOmL二氯甲烧中，冰浴冷却，往上述溶液中滴 加3_〇1的苯磺酰氯，滴加完毕转移至室温反应8小时，柱色谱分离得到N-(4- 丁基苯基） 苯磺酰胺。将lmmol N-(4_ 丁基苯基）苯磺酰胺、Immol 1,2-二溴乙烧和2mmol的碳酸钾 溶解在15mL乙腈中，回流搅拌反应8小时后加入lmmol N-甲基苯磺酰胺，继续回流反应10 小时，柱色谱分离得N-(4- 丁基苯基）-N-(2-(N-甲基苯基磺酰胺基）乙基）苯磺酰胺。
[0127] 反应式如下：
[0128]
[0129] 将所制备的化合物进行1H核磁共振（400MHz)检测，溶剂为DCCl 3，检测结果见图 7, 结果显示所制备的化合物与式I所示结构一致。
[0130] 2、细胞毒性试验以及HIV抑制试验
[0131] 按照实施例1中方法得到本实施例制备的化合物CC5tl大于112. 064 μΜ，EC 5。为 28. 576 μ Μ。结合CC5tl以及EC5tl的结果可以看出，N-(4-丁基苯基）-N-(2-(Ν-甲基苯基磺 酰胺基）乙基）苯磺酰胺具有显著的抑制HIV病毒增殖的活性，且对人正常淋巴细胞的毒 性较低，符合药物学的规定，具有应用到制备抑制HIV病毒增殖的药物中的前景。
[0132] 实施例8
[0133] 1、制备本发明所述式I所示化合物況为-H，R 2为-!1，R 3为_ (CH2)3-CH3, R4S-H, 1?5为-H，R 6为_Ph，R 7为-Ph，X为Ν，η为2)名称为N- (4- 丁基苯基）-N- (3-(苯基磺酰胺 基）丙基）苯磺酰胺。
[0134] 3mmol 4-丁基苯胺、3mmol三乙胺在IOmL二氯甲烧中，冰浴冷却，往上述溶液中滴 加3_〇1的苯磺酰氯，滴加完毕转移至室温反应8小时，柱色谱分离得到N-(4-丁基苯基） 苯磺酰胺。将lmmol N-(4-丁基苯基）苯磺酰胺、Immol 1，3-二溴丙烷和2mmol的碳酸钾 溶解在15mL乙腈中，回流搅拌反应8小时后加入Immol苯磺酰胺，继续回流反应10小时， 柱色谱分离得N-(4- 丁基苯基）-N-(3-(苯基磺酰胺基）丙基）苯磺酰胺。反应式如下：
[0135]
[0136] 将所制备的化合物进行1H核磁共振（400MHz)检测，溶剂为DCCl 3，检测结果见图 8, 结果显示所制备的化合物与式I所示结构一致。
[0137] 2、细胞毒性试验以及HIV抑制试验
[0138] 按照实施例1中方法得到本实施例制备的化合物CC5tl大于400 μ M，EC 5Q为 7. 699 μ Μ。结合CC5tl以及EC 5Q的结果可以看出，N-(4- 丁基苯基）-N-(3-(苯基磺酰胺基） 丙基）苯磺酰胺具有显著的抑制HIV病毒增殖的活性，且对人正常淋巴细胞的毒性较低，符 合药物学的规定，具有应用到制备抑制HIV病毒增殖的药物中的前景。
[0139] 实施例9
[0140] 1、制备本发明所述式I所示化合物況为-H，R 2为-!1，R 3为_ (CH2)3-CH3, R4S-H, R5为-H，R6为 _Ph，R ^-Ph，X 为 N-CH 3, η 为 2)名称为 N-(4-丁基苯基）-N-(3-(N-甲基 苯基磺酰胺基）丙基）苯磺酰胺。
[0141] 3mmol 4-丁基苯胺、3mmol三乙胺在IOmL二氯甲烧中，冰浴冷却，往上述溶液中 滴加3_〇1的苯磺酰氯，滴加完毕转移至室温反应8小时，柱色谱分离得到N-(4- 丁基苯 基）苯磺酰胺。将lmmol N-(4- 丁基苯基）苯磺酰胺、Immol 1，3-二溴丙烷和2mmol的碳 酸钾溶解在15mL乙腈中，回流搅拌反应8小时后加入lmmol N-甲基苯磺酰胺，继 续回流反 应10小时，柱色谱分离得N-(4- 丁基苯基）-N-(3-(N-甲基苯基磺酰胺基）丙基）苯磺酰 胺。
[0142] 反应式如下：
[0143]
[0144] 将所制备的化合物进行1H核磁共振（400MHz)检测，溶剂为DCCl 3，检测结果见图 9, 结果显示所制备的化合物与式I所示结构一致。
[0145] 2、细胞毒性试验以及HIV抑制试验
[0146] 按照实施例1中方法得到本实施例制备的化合物CC5tl大于400 μ M，EC 5Q为 10. 303 μ Μ。结合CC5tl以及EC5tl的结果可以看出，N-(4-丁基苯基）-N-(3-(N-甲基苯基磺 酰胺基）丙基）苯磺酰胺具有显著的抑制HIV病毒增殖的活性，且对人正常淋巴细胞的毒 性较低，符合药物学的规定，具有应用到制备抑制HIV病毒增殖的药物中的前景。
[0147] 参考文献
[0148] [1]Qiang Wang, Ruirui Wang, Baiqun Zhang, et al. Small organic molecules targeting PCAF bromodomain as potent inhibitors of HIV-Ireplication[J]. Med. Chem. Commun.，2013, 4, 737-740.
[0149] [2] Ping Hu, Xinghui Wang, Baiqun Zhang, et al. Fluorescence Polarization for the Evaluation of Small-Molecule Inhibitors of PCAF BRD/ Tat-AcK50Association[J]. ChemMedChem, 2014, 9, 928 - 931〇
【主权项】
1. 式I的化合物：其中，R!、R2、R3、R4、R5独立地选自于-H、- (CH 2) Q_4-CH3、- (CH2) Q_4-CH2C1、- (CH2) Q_4-CH2fc 、-CF3、- (CH2) 〇_4-OH、- (CH2) 〇_4-0- (CH2) 〇_4-CH3、- (CH2) 〇_4-〇-CH (O) - (CH2) 〇_4-CH3、- (CH2) 〇_4-CH- (CH3) 2、_ (CH2) 〇_4-Ar、-C (0) - (CH2) 〇_4-CH3、-C (0) -0- (CH2) 〇_4-CH3、-C (0) -NH2、-C (0) -〇H、-C (0) -0 (CH2) 〇-4-CH3,-C (0) -0 (CH2) 〇_4-Ar,-C (0) -NH- (CH2) 〇-4-CH3,-C (0) -N-[ (CH2) 〇_4-CH3]2,-〇H,-SH, -0- (CH2) q_4-CH3、-O-C (0) - (CH2) q_4-CH3、-0- (CH2) q_4-CH- (CH3) 2、-0- (CH2) 〇_4-Ar、-NH2、-NH- (CH2) 0_4-CH3、-NH- (CH2) 0_4-Ar、-NH- (CH2) 0_4-NH2、-N (CH3) 2、-NH-C (0) - (CH2) 0_4-CH3、-NH-C (0) - (CH2) 0_4-S-Ar、-NH-Ts、-F、-Cl、-&、-I、-CN、-CH = CH-(CH2) 〇_4-CH3、_ (CH2)〇_4-CH = CH2、-CH = CH-Ar、_C 三 C-(CH2) 〇_4_CH3、_C 三 C-Ar ; R6独立地选自于-(CH 2) q_3-CH3、-Ph、-Ph- (CH2) q_4-N02、-Ph- (CH2) q_3-CH3、-Ph- (CH2) q_4-OH 、-Ph- (CH2) q_4-〇CH3、-Ph- (CH2) q_3-CH3、-Ph- (CH2) q_4-CH (CH3) 2、-Ph- (CH2) Q_4-C (CH3) 3、-Ar、-Ar- (CH2) 0_4_N02、_Ar _ (CH2) 0_3_CH3、_Ar _ (CH2) 0_4_OH、_Ar_ (CH2) 0_4_OCH3、_Ar _ (CH2) 0_3_CH3、_Ar _ (CH2) 0_4-CH (CH3) 2、-Ar- (CH2) 0_4-C (CH3) 3; R7独立地选自于-(CH 2) q_3-CH3、-Ph、-Ph- (CH2) q_4-N02、-Ph- (CH2) q_3-CH3、-Ph- (CH2) q_4-OH 、-Ph- (CH2) q_4-〇CH3、-Ph- (CH2) q_3-CH3、-Ph- (CH2) q_4-CH (CH3) 2、-Ph- (CH2) Q_4-C (CH3) 3、-Ar、-Ar- (CH2) 0_4_N02、_Ar _ (CH2) 0_3_CH3、_Ar _ (CH2) 0_4_OH、_Ar_ (CH2) 0_4_OCH3、_Ar _ (CH2) 0_3_CH3、_Ar _ (CH2) 0_4-CH (CH3) 2、-Ar- (CH2) 0_4-C (CH3) 3; X 独立地选自于 _〇_、_S-、-NH -、(CH2)。_3-〇13、(CH2) q_4-CH (CH3) 2、(CH2) q_4-C ( CH3) 3; n为I~4的整数； Ar是含十个碳原子的芳基，Ph是苯基。2. 根据权利要求1所述化合物，其中， Rn R2、R3、R4、R5独立地选自于-H、- (CH 2) Q_4-CH3、-CH = CH- (CH2) Q_4-CH3、- (CH2) Q_4-Ar、- (CH2)ch4-CH = CH2; R6独立地选自于-(CH 2) Q_3-CH3、-Ph- (CH2) Q_4-N02、-Ph- (CH2) Q_3-CH3、-Ph- (CH2) Q_4-OH、-Ph -(CH2) Q_4-〇CH3、-Ph- (CH2) Q_3-CH3、-Ph- (CH2) Q_4-CH (CH3) 2、-Ph- (CH2) Q_4-C (CH3) 3; R7独立地选自于-(CH 2) Q_3-CH3、-Ph- (CH2) Q_4-N02、-Ph- (CH2) Q_3-CH3、-Ph- (CH2) Q_4-OH、-Ph -(CH2) Q_4-〇CH3、-Ph- (CH2) Q_3-CH3、-Ph- (CH2) Q_4-CH (CH3) 2、-Ph- (CH2) Q_4-C (CH3) 3; X 独立地选自于 _〇_、_NH-、(CH2) q_3-CH3; n为1-3的整数； Ar是含十个碳原子的芳基，Ph是苯基。3. 根据权利要求2所述化合物，其中， Rn R2、R3、R4、R5独立地选自于-H、- (CH 2) 3-CH3、- (CH2) -Ar、- (CH2) -CH = CH2; R6独立地选自于-CH 3、-Ph、-Ph-N02、-Ph-CH3、-Ph-OH、-Ph-0CH 3、-Ph_ (CH2) 2-CH3、-Ph-C ( CH3) 3; R7独立地选自于-CH 3、-Ph、-Ph-N02、-Ph-CH3、-Ph-OH、-Ph-0CH 3、-Ph_ (CH2) 2-CH3、-Ph-C ( CH3) 3; X独立地选自于-〇-、-NH-、-N-CH3; η独立地选自于1、2 ; Ar是含十个碳原子的芳基，Ph是苯基。4. 根据权利要求3所述化合物，所述化合物具有选自如下各项的结构：5. 权利要求1-4任一项所述化合物在制备抑制HIV病毒增殖的药物中的应用。6. -种药物组合物，所述药物组合物包含药学有效量的根据权利要求1-4任一项所述 的化合物或其药用盐，以及药用载体。7. 式I所示化合物的制备方法，所述方法包括如下步骤： 步骤1、式II所示化合物和2-氯乙醇或3-氯丙醇以及乙醇钠在乙醇中回流反应，生成 式III所示化合物； 步骤2、式III所示化合物、三乙胺、先后与式IV、式V所示化合物在二氯甲烷中反应，生 成式I所示化合物；其中，Y独立地选自-Br、-OH、-NH2;n是1或2 ; R1、R2、R3、R4、尺5独立地选自于-H、- (CH 2) 0_4-CH3、- (CH2) 0_4-CH2Cl、- (CH2) 0_4-CH2Br、-CF3、- (CH2) 〇_4-〇H,- (CH2) 0_4-〇- (CH2) 〇_4-CH3,- (CH2) 0_4-〇-CH (O) - (CH2) 〇_4-CH3,- (CH2) 〇_4-CH- (CH3) 2,-( CH2) Q_4-Ar、-C (0) - (CH2) Q_4-CH3、-C (0) -0- (CH2) Q_4-CH3、-C (0) -NH2、-C (0) -〇H、-C (0) -0 (CH2) 0_4- CH3、-C (0) -0 (CH2) 〇_4-Ar、-C (0) -NH- (CH2) q_4-CH3、-C (0) -N- [ (CH2) q_4-CH3] 2、-OH、-SH、-0- (CH2) 0_4-CH3,-〇-C (O) - (CH2) 0_4-CH3,-〇- (CH2) 〇_4-CH- (CH3) 2,-O- (CH2) 〇_4-Ar,-NH2,-NH- (CH2) 〇-4-CH3,-N H- (CH2) 0_4-Ar、-NH- (CH2) 0_4-NH2、-N (CH3) 2、-NH-C (O) - (CH2) 0_4-CH3、-NH-C (O) - (CH2) 0_4-S-Ar、-N H-Ts, -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -CH = CH2, -CH = CH- (CH2) 〇_4-CH3, -CH2-CH = CH- (CH2) 〇_4-CH3, -CH =CH-Ar、_C 三 C_ (CH2) 〇_4_CH3、_C 三 C-Ar ; R6独立地选自于-(CH 2) q_3-CH3、-Ph、-Ph- (CH2) q_4-N02、-Ph- (CH2) q_3-CH3、-Ph- (CH2) q_4-OH 、-Ph- (CH2) q_4-〇CH3、-Ph- (CH2) q_3-CH3、-Ph- (CH2) q_4-CH (CH3) 2、-Ph- (CH2) Q_4-C (CH3) 3、-Ar、-Ar- (CH2) 0_4_N02、_Ar _ (CH2) 0_3_CH3、_Ar _ (CH2) 0_4_OH、_Ar_ (CH2) 0_4_OCH3、_Ar _ (CH2) 0_3_CH3、_Ar _ (CH2) 0_4-CH (CH3) 2、-Ar- (CH2) 0_4-C (CH3) 3; R7独立地选自于-(CH 2) q_3-CH3、-Ph、-Ph- (CH2) q_4-N02、-Ph- (CH2) q_3-CH3、-Ph- (CH2) q_4-OH 、-Ph- (CH2) q_4-〇CH3、-Ph- (CH2) q_3-CH3、-Ph- (CH2) q_4-CH (CH3) 2、-Ph- (CH2) Q_4-C (CH3) 3、-Ar、-Ar- (CH2) 0_4_N02、_Ar _ (CH2) 0_3_CH3、_Ar _ (CH2) 0_4_OH、_Ar_ (CH2) 0_4_OCH3、_Ar _ (CH2) 0_3_CH3、_Ar _ (CH2) 0_4-CH (CH3) 2、-Ar- (CH2) 0_4-C (CH3) 3; X 独立地选自于 _〇_、_S-、-NH -、(CH2)。_3-〇13、(CH2) q_4-CH (CH3) 2、(CH2) q_4-C ( CH3) 3; Ar是含十个碳原子的芳基，Ph是苯基。8. 根据权利要求6所述制备方法，所述式II所示化合物和2-氯乙醇或3-氯丙醇的物 质的量比为1:10,所述式III所示化合物和式IV、式V所示化合物的物质的量比为1:1:1。9. 根据权利要求6所述制备方法，步骤1所述反应为回流搅拌3~48小时。10. 根据权利要求6所述制备方法，步骤2所述反应为0~5°C下1~12小时。
【专利摘要】本发明公开了一种化合物及其制备方法和应用。所述化合物具有式Ⅰ所示结构，本发明所述式Ⅰ的化合物以宿主自身保守细胞蛋白PCAF BRD为作用靶点，具有潜在解决HIV病毒高度变异所带来的抗药性问题，有较好的抑制HIV病毒增殖的活性，且对人正常淋巴细胞的毒性较低，能够应用于抑制HIV病毒增殖的药物的制备中。
【IPC分类】A61K31/18, C07C303/38, A61P31/18, C07C311/21
【公开号】CN104892466
【申请号】CN201510220783
【发明人】汪志勇, 徐坤, 王斌, 李丽君, 鲍亚捷, 孙琦
【申请人】中国科学技术大学
【公开日】2015年9月9日
【申请日】2015年4月30日
最新回复(0)