具有蛋白酪氨酸激酶抑制活性的物质、其制备方法及用图
具有蛋白酪氨酸激酶抑制活性的物质、其制备方法及用图
【技术领域】
[0001] 本发明属于医药领域，涉及一类新化合物，具体涉及一类取代芳基苄基（亚）砜类 化合物以及这些化合物的制备方法及其在制备防治肿瘤疾病药物中的应用。
【背景技术】
[0002] 恶性肿瘤是一种复杂的不可控制的细胞增殖紊乱。在肿瘤发生的过程中，肿瘤细 胞获得了一些特殊的能力。这些能力可以维持细胞增殖，避免生长被抑制，抵抗细胞凋亡， 使细胞无限复制，激活肿瘤细胞的侵袭、转移，避开免疫系统的防御等。恶性肿瘤严重威胁 人类的健康，已经成为人类的头号杀手。
[0003] 传统的治疗癌症的方法是通过化疗和放疗等，多种细胞毒性药物的使用的联合化 疗方案已经显著改善癌症患者预后和存活时间。然而，这些传统的方法具有非特异性，在杀 灭肿瘤细胞的同时也损伤可正常细胞。因此，开发针对肿瘤治疗的特异性药物是迫切需要 的。
[0004] 目前，越来越多的靶向抗肿瘤药物的临床应用使得靶向抗肿瘤药物研宄成为热 点。经过近几年的发展和官方对靶向肿瘤药物研发的支持，靶向抗肿瘤药物的研宄取得了 长足的进步。作用于特定靶点的低毒、高效、选择性好的新型抗肿瘤药物已成为目前抗肿瘤 药物研发的主要方向。肿瘤的靶向治疗目的在于通过靶向肿瘤特异性抗原（TSA)或肿瘤相 关抗原（TAA)来杀灭肿瘤细胞，而不影响正常细胞。对于肿瘤的靶向治疗，单克隆抗体和 小分子酪氨酸激酶抑制剂是最为理想的药物，它们分别通过结合细胞表面抗原和细胞内分 子来靶向杀灭肿瘤细胞。蛋白酪氨酸激酶（PTKs)在细胞信号转导过程中发挥着重要的作 用，它将细胞外的信号转导至细胞内，再通过向下游的传导来调控肿瘤细胞的生长、增殖、 分化、以及凋亡等生理活动。
[0005] 酪氨酸激酶抑制剂（TKIs)和其它小分子抑制剂都是小分子量的有机化合物，分 子量小于500最佳，不能超过900。TKIs通过靶定信号分子来阻断对于细胞存活必须的重 要通路。酪氨酸激酶抑制剂类的抗肿瘤药物吉非替尼（Gifitinib，Iressa)是由英国阿斯 利康公司开发的一种酪氨酸激酶抑制剂，于2003年在美国批准用于晚期或转移性非小细 胞肺癌。2005年在中国批准上市。在中国的5个临床研宄基地中进行了临床研宄，以评估 吉非替尼片250mg/日在既往接受过化学治疗的非小细胞肺癌患者中的客观缓解率。共有 159名受试者至少服用了一次吉非替尼片250mg。结果表明客观缓解率为27.0% (吉非替 尼说明书， http://baike.soso.com/v8292080.htm)。这说明，该药物的有效率不高。因此 继续寻找高效的酪氨酸激酶抑制剂，具有重要的实际意义。
【发明内容】
[0006] 本发明的目的在于提供新结构类型的能够抑制蛋白酪氨酸激酶活性的化合物，以 发掘抗肿瘤作用的候选药物。
[0007] 本发明的化合物能够有效抑制蛋白酪氨酸激酶活性的作用，因而具有潜在的抗肿 瘤活性，可用于抗肿瘤治疗。
[0008] 本发明的第一个方面涉及一种具有蛋白酪氨酸激酶抑制活性的物质，为具有通式 V的化合物：
[0009] 其中：X为讽基（-SO2-)或亚讽基（-S0-)成选自氛、1?素 、C fC6的烷基、C「(^的 烷氧基；R选自取代的2-吲哚酮-3-亚甲基或取代的2-萘基。所述通式V的化合物为通 式为％的2-吲哚酮-3-亚甲基苄基（亚）砜类化合物或通式为V 2的2-萘基苄基（亚） 砜类化合物，
[0010]
[0011] 其中，X选自讽基（-SO2-)或亚讽基（-S0-)成选自氛、|??素、C「C 6的烷基、C「C6 的烷氧基，优选自氢，或R1在苄基间位或对位，或苄基邻位用氟或溴或C i-C；的烷基取代；化 合物V1中R2选自氢、卤素、C1-Cj^烷基或C 1-CfJ^烷氧基，优选氢或卤素，且优选在吲哚酮 的5位；化合物ν2φ R3选自氢、卤素。
[0012] X选自砜基（-SO2-)，R1选自氯、溴、C「(：6的烷基或C「C 6的烷氧基，R2选自氢或卤 素，民优选在吲哚酮的5位；或X选自亚砜基（SO)，R1选自氟，R 2选自氢或卤素，R2优选在 吲哚酮的5位。
[0013] 所述化合物包括以下中的任何一种：3-((苄基亚磺酰基）亚甲基）-2-吲哚酮； 3_((苄基磺酰基）亚甲基）-2-吲哚酮；3-((邻氟苄基亚磺酰基）亚甲基）-2-吲哚酮； 3_((邻氟苄基磺酰基）亚甲基）-2-吲哚酮；3-((间氟苄基亚磺酰基）亚甲基）-2-吲哚酮； 3_((间氟苄基磺酰基）亚甲基）-2-吲哚酮；3-((对氟苄基亚磺酰基）亚甲基）-2-吲哚酮； 3_((对氟苄基磺酰基）亚甲基）-2-吲哚酮；3-((邻氯苄基亚磺酰基）亚甲基）-2-吲哚酮； 3_((邻氯苄基磺酰基）亚甲基）-2-吲哚酮；3-((间氯苄基亚磺酰基）亚甲基）-2-吲哚酮； 3_((间氯苄基磺酰基）亚甲基）-2-吲哚酮；3-((对氯苄基磺酰基）亚甲基）-2-吲哚酮； 3_((对氯苄基磺酰基）亚甲基）-2-吲哚酮；3-((邻溴苄基亚磺酰基）亚甲基）-2-吲哚酮； 3_((邻溴苄基磺酰基）亚甲基）-2-吲哚酮；3-((间溴苄基亚磺酰基）亚甲基）-2-吲哚酮； 3_((间溴苄基磺酰基）亚甲基）-2-吲哚酮；3-((对溴苄基亚磺酰基）亚甲基）-2-吲哚酮； 3_((对溴苄基磺酰基）亚甲基）-2-吲哚酮；3-((间甲氧基苄基亚磺酰基）亚甲基）-2-吲 哚酮；3-((对甲氧基苄基磺酰基）亚甲基）-2-吲哚酮；3-((邻甲基苄基亚磺酰基）亚甲 基）-2_吲哚酮；3-((邻甲基苄基磺酰基）亚甲基）-2-吲哚酮；3-((间甲基苄基亚磺酰基） 亚甲基）-2-吲哚酮；3-((间甲基苄基磺酰基）亚甲基）-2-吲哚酮；3-((对甲基苄基亚磺 酰基）亚甲基）-2_吲哚酮；3-((对甲基苄基磺酰基）亚甲基）-2-吲哚酮；3-((苄基亚磺 酰基）亚甲基）-5_溴-2-吲哚酮；3-((苄基磺酰基）亚甲基）-5-溴-2-吲哚酮；3-(邻氟 苄基亚磺酰基）亚甲基）-5_溴-2-吲哚酮；3-(邻氟苄基磺酰基）亚甲基）-5-溴-2-吲 哚酮；3-((间氟苄基磺酰基）亚甲基）-5-溴-2-吲哚酮；3-((对氟苄基亚磺酰基）亚 甲基）-5_溴-2-吲哚酮；3-((对氟苄基磺酰基）亚甲基）-5-溴-2-吲哚酮；3-((对氯 苄基磺酰基）亚甲基）-5_溴-2-吲哚酮；3-((间氯苄基磺酰基）亚甲基）-5-溴-2-吲 哚酮；3-((对氯苄基磺酰基）亚甲基）-5-溴-2-吲哚酮；3-((对氯苄基磺酰基）亚甲 基）-5-溴-2-吲哚酮；3-((邻溴苄基磺酰基）亚甲基）-5-溴-2-吲哚酮；3-((间溴苄基 磺酰基）亚甲基）-5-溴-2-吲哚酮；3-((对溴苄基亚磺酰基）亚甲基）-5-溴-2-吲哚 酮；3-((对溴苄基磺酰基）亚甲基）-5-溴-2-吲哚酮；3-((间甲氧基苄基亚磺酰基）亚甲 基）-5-溴-2-吲哚酮；3-((间甲氧基苄基磺酰基）亚甲基）-5-溴-2-吲哚酮；3-((邻甲基 苄基磺酰基）亚甲基）-5_溴-2-吲哚酮；3-((间甲基苄基磺酰基）亚甲基）-5-溴-2-吲 哚酮；3-((对甲基苄基磺酰基）亚甲基）-5-溴-2-吲哚酮。
[0014] 本发明的第二个方面涉及一种药物组合物，其含有上述化合物、其几何异构体、其 药学上可接受的盐、其水合物或溶剂化合物以及可药用载体或赋形剂的药物组合物。
[0015] 本发明的第三个方面涉及一种制备化合物V1的方法，合成路线见式I. 1和式1. 2，
[0019] 式L 2,其中!^、馬如上述。
[0020] 本发明的第四个方面涉及一种制备化合物V2的方法，合成路线见式2. 1和式2. 2，
[0021]
[0022] 式 2. 1
[0023]
[0024] 式 2· 2
[0025] 其中R1、R3如上述，X玳表氯或者溴。
[0026] 本发明的第五方面涉及上述化合物在制备蛋白酪氨酸激酶抑制剂药物中的应用。
[0027] 其中蛋白酪氨酸激酶抑制剂用于防治肿瘤，防治肿瘤作用包括诱导肿瘤细胞凋 亡、抗肿瘤新生血管形成、防止肿瘤化疗耐药和阻止肿瘤恶性转移。
[0028] 所述的肿瘤为乳腺癌、肺癌、结肠癌、前列腺癌、胰腺癌、肝癌、胃癌、头颈部癌症、 神经胶质瘤、黑色素瘤、肾癌或白血病。
【具体实施方式】
[0029] 本发明目的寻找新结构类型的酪氨酸激酶抑制剂，希望新结构能克服已有药物的 耐药性。
[0030] 本发明新结构类型的酪氨酸激酶抑制剂基于已有的化合物Ex-Rad(0N01201Na)。 Ex-Rad是由美军联合Onconoya制药公司开发的一种新型福射防护剂，其具有新颖的化学 结构和作用机制，有效调节细胞DNA损伤通路的修复，能用于致死剂量暴露的急性放射病 的防治，不仅可以注射给药，也可以口服用药。相对于现有药物，该药的安全性更好，毒性很 小。已于2009年由美国药品与食品管理局批准进行急性放射病治疗的临床研宄。
[0031]
[0032] ExRad(0N 01210Na)的化学结构
[0033] 使用中发明人发现Ex-Rad具有一定的酪氨酸激酶抑制活性，因此本发明对其进 行深入结构改造以期得到新结构类型的酪氨酸激酶抑制剂，从而设计合成了一系列类似的 含（亚）砜基母体结构的化合物。实验验证，与Ex-Rad相比，本发明设计的这些新化合物 具有更强的蛋白酪氨酸激酶抑制活性，由此扩大了 Ex-Rad类化合物的应用范围，为探索高 活性的新型结构的酪氨酸激酶抑制剂提供了有益参考。
[0034] 本发明提供了一种具有蛋白酪氨酸激酶抑制活性的化合物，为取代芳基苄基砜类 化合物，具有通式V的结构：
[0035]
[0036] 其中，
[0037] X为讽基（-SO2-)或亚讽基（-S0-);
[0038] R1选自氢、卤素 、C ^C6的烷基、C ^C6的烷氧基；
[0039] R选自取代的2-吲哚酮基-3-亚甲基或取代的2-萘基。则化合物对应为2-吲哚 酮-3-亚甲基苄基（亚）砜类化合物％或2-萘基苄基（亚）砜类化合物V 2:
[0040]
[0041] 化合物V# R2选自氢、卤素、C1-C6的烷基、C1-C 6的烷氧基；化合物V 2中R3选自 氢、卤素。
[0042] 以下结合具体实施例，更具体地说明本发明的内容，并对本发明作进一步阐述，但 这些实施例绝非对本发明进行限制。
[0043] 化合物V的合成
[0044] 一、化合物V1 (2-吲哚酮-3-亚甲基-苄基（亚）砜类化合物）的合成
[0045] 合成路线见式I. 1和式1. 2，
[0049] 式 1. 2
[0050] ( -）、中间体H的合成
[0051] 合成路线见式1. 1，以G和F(G和F外购得到）等为原料（RjPR2的定义同前）， 合成中间体Η。反应瓶中加入G和三乙胺（TEA)，加入甲醇和二氯甲烷的混合溶液，冰浴 下搅拌15分钟，加入F，室温搅拌12-18个小时，TLC(展开剂为石油醚和乙酸乙酯，比例 为I : 1)监测反应进行情况。减压蒸干溶剂，柱层析得到中间体H(H1-H28)，各中间体及 代号如下：3-((苄硫基）亚甲基）-2-吲哚酮（H 1) ;3-((邻氟苄硫基）亚甲基）-2-吲哚 酮（H2) ;3-((间氟苄硫基）亚甲基）-2-吲哚酮（H3) ;3-((对氟苄硫基）亚甲基）-2-吲哚 酮（H4) ;3-((邻氯苄硫基）亚甲基）-2-吲哚酮（H5) ;3-((间氯苄硫基）亚甲基）-2-吲哚 酮（H6) ;3-((对氯苄硫基）亚甲基）-2-吲哚酮（H7) ;3-((邻溴苄硫基）亚甲基）-2-吲哚 酮（H8) ;3-((间溴苄硫基）亚甲基）-2-吲哚酮（H9) ;3-((对溴苄硫基）亚甲基）-2-吲 哚酮（Hltl) ;3-((间甲氧基苄硫基）亚甲基）-2-吲哚酮（H11) ;3-((邻甲基苄硫基）亚甲 基）-2_吲哚酮（H12) ;3-((间甲基苄硫基）亚甲基）-2-吲哚酮（H13) ;3-((对甲基苄硫基） 亚甲基）-2-吲哚酮（H14) ;3-((苄硫基）亚甲基）-5-溴-2-吲哚酮（H15) ;3-((邻氟苄硫 基）亚甲基）-5-溴-2-吲哚酮（H16) ;3-((间氟苄硫基）亚甲基）-5-溴-2-吲哚酮（H17); 3-((对氟节硫基）亚甲基）-5-溴_2_吲噪酮（H18) ;3_((邻氯节硫基）亚甲基）_5_溴_2_口引 哚酮（H19) ;3-((间氯苄硫基）亚甲基）-5-溴-2-吲哚酮（H2tl) ;3-((对氯苄硫基）亚甲 基）-5-溴-2-吲哚酮（H21) ;3-((邻溴苄硫基）亚甲基）-5-溴-2-吲哚酮（H22) ;3-((间 溴苄硫基）亚甲基）-5-溴-2-吲哚酮（H23) ;3-((对溴苄硫基）亚甲基）-5-溴-2-吲哚酮 (H24) ;3-((间甲氧基苄硫基）亚甲基）-5-溴-2-吲哚酮（H25) ;3-((邻甲基苄硫基）亚甲 基）-5-溴-2-吲哚酮（H26) ;3-((间甲基苄硫基）亚甲基）-5-溴-2-吲哚酮（H27) ;3-((对 甲基苄硫基）亚甲基）-5-溴-2-吲哚酮（H28)。
[0052] (二）、目标化合物I和J的合成
[0053] 合成路线见式1. 2,目标化合物I (2-吲哚酮-3-亚甲基-苄基亚砜类化合物）和 J(2_吲哚酮-3-亚甲基-苄基砜类化合物）汛和R2的定义同前）是中间体H在适宜的条 件下氧化而成。
[0054] 目标化合物I的合成：以中间体H等为原料，合成目标化合物I。反应瓶中加入H 和冰醋酸，搅拌下溶解，冰浴下加入1. 2倍量双氧水，50°C左右水浴加热反应，TLC (展开剂 为石油醚和乙酸乙酯，比例为I : 1)监测反应进行情况。5h左右反应不再进行，将反应瓶 中液体倾入约300mL冰水中，静置，有橙黄色固体析出，抽滤，水洗滤饼，干燥后得I粗品。用 乙酸乙酯洗涤I粗品，得到纯品化合物I。
[0055] 实施例一以H1-IV H2Q、H21、H23-H25*间体为原料制备得到23个目标化合物，分别 对应编 5 为 12。、！21、123_工25。
[0056] 目标化合物J的合成：以中间体H等为原料，合成目标化合物J。反应瓶中加入H 和冰醋酸，搅拌下溶解，冰浴下加入6-10倍量双氧水，50°C左右水浴加热反应，TLC (展开剂 为石油醚和乙酸乙酯，比例为I : 1)监测反应进行情况。5h左右反应结束，将反应瓶中液 体倾入约300mL冰水中，静置，有橙黄色固体析出，抽滤，水洗滤饼，干燥后得目标化合物J。
[0057] 实施例一以H1 _!128中间体为原料制备得到28个目标化合物，对应编号为J i_J28。
[0058] 实施例一 -I :3-((苄基亚磺酰基）亚甲基）-2-吲哚酮（I1)的合成
[0059] IOOmL梨形瓶中加入H1 (0· 42g，I. 57mmol)和30mL冰乙酸，冰浴搅拌下加入30% 双氧水（0. 21mL，2. (Mmmol)，40°C水浴下反应，TLC ((展开剂为石油醚和乙酸乙酯，比例为 I : 1)监测反应进行情况。4. 5h反应不再继续，将梨形瓶中液体倒入约300mL冰水混合 物中，有大量黄色固体析出，抽滤，水洗滤饼，干燥后得0. 24g粗品，用乙酸乙酯洗涤固体， 过滤，得 〇.14g I1，黄色固体，产率 31.1%，熔点：191-192°C。1H NMR(400MHz，DMS0-d6) S(ppm):4.20(d，lH，J = 12.6Hz)，4.32(d，lH，J = 12.6Hz)，6.88(d，lH，J = 7·9Ηζ)， 7· 01 (t，1H，J = 8. 0Hz)，7· 30-7. 41 (m，6H)，7· 60 (s，1H)，7· 72 (d，1H，J = 7. 6Hz)，10. 86 (s， 1H, NH).
[0060] 以下实施例一 -2至实施例一 -51中的TLC展开剂均为石油醚和乙酸乙酯，比例为 1 : 1，后处理过程也相同。
[0061] 实施例一 -2 :3-((苄基磺酰基）亚甲基）-2-吲哚酮（J1)的合成
[0062] IOOmL梨形瓶中加入H1 (0. 29g，I. 09mmol)和30mL冰乙酸，冰浴搅拌下加入30% 双氧水（0. 60mL，5. 83mmol)，40°C水浴下反应4. 5h，处理得0. 20g J1，橙黄色固体，产率 61·5%，·Α:178-179Χ^1ΗΝΜΚ(400ΜΗζ，0Μ50-(16)δ(ρρπι) :4·88(8,2Η)，6·85((1，1Η，Ι = 7. 6Hz)，6. 96 (t，1Η，J = 6. 7Hz)，7. 33-7. 47 (m，7Η)，7. 98 (d，1Η，J = 7. 8Hz)，10. 91 (s，1Η， NH).
[0063] 实施例一 -3 :3-((邻氟苄基亚磺酰基）亚甲基）-2-吲哚酮（I2)的合成
[0064] 10011^梨形瓶中加入!12(0.528，1.82臟〇1)和301^冰乙酸，冰浴搅拌下加入30%双 氧水（0. 28mL，2. 04mmol)，40°C水浴下反应5h，处理得0. 13g I2，黄色固体，产率23. 6%，熔 点：183-184°C。1H NMR(400MHz，DMS0-d6) δ (ppm) :4.30(d，lH，J= 12.9Hz)，4.37(d，lH， J = 12. 9Hz)，6. 83 (d，1H，J = 7. 8Hz)，6. 96 (t，1H，J = 7. 6Hz)，7. 14-7. 40 (m，5H)，7. 47 (s， 1H)，7. 66 (d，1H，J = 7. 6Hz)，10. 80 (s，1H，NH) ·
[0065] 实施例一 _4 :3-((邻氟苄基磺酰基）亚甲基）-2-吲哚酮（J2)的合成
[0066] IOOmL梨形瓶中加入H2 (0. 33g，I. 16mmol)和25mL冰乙酸，冰浴搅拌下加入30% 双氧水（1.1911^，11.55臟〇1)，50°0水浴下反应2.511，处理得0.258 1，橙黄色固体，产率 67·6%，·Α:156-157?α1ΗΝΜΚ(400ΜΗζ，0Μ50-(16)δ(ρρπι):4·92(8,2Η)，6·86((1，1Η，Ι = 7. 6Hz)，6. 95 (t，1Η，J = 7. 7Hz)，7. 21-7. 53 (m，6Η)，7. 96 (d，1Η，J = 7. 6Hz)，10. 91 (s，1Η， NH).
[0067] 实施例一 -5 :3-((间氟苄基亚磺酰基）亚甲基）-2-吲哚酮（I3)的合成
[0068] 10011^梨形瓶中加入!13(0.448，1.54臟〇1)和251^冰乙酸，冰浴搅拌下加入30%双 氧水（0. 19mL，1.85mmol)，室温下反应48h，处理得0. 18g I3，黄色固体，产率39. 1%，熔点： 186-187°C。1H NMR(400MHz，DMS0-d6) δ (ppm) :4. 25(d，1H，J = 12. 8Hz)，4. 36(d，1H，J = 12. 5Hz)，6· 88 (d，1H，J = 7. 6Hz)，7· 01 (t，1H，J = 7. 6Hz)，7· 16-7. 45 (m，5H)，7· 56 (s，1H)， 7. 72 (d，1H，J = 7. 4Hz)，10. 87 (s，1H，NH) ·
[0069] 实施例一 -6 :3-((间氟苄基磺酰基）亚甲基）-2-吲哚酮（J3)的合成
[0070] 10011^梨形瓶中加入!13(0.298，1.02臟〇1)和201^冰乙酸，冰浴搅拌下加入30 %双 氧水（I. 20mL，ll. 75mmol)，50°C水浴下反应5h，处理得0. 27g J3，橙黄色固体，产率84. 4%， 熔点：176-177°C。1H NMR(400MHz，DMS0-d6) δ (ppm) :4.93(s，2H)，6.85(d，lH，J = 7.8Hz)， 6. 95 (t，1H，J = 7. 0Hz)，7. 18-7. 46 (m，6H)，7. 96 (d，1H，J = 7. 6Hz)，10. 92 (s，1H，NH) ·
[0071] 实施例一 _7 :3-((对氟苄基亚磺酰基）亚甲基）-2-吲哚酮（I4)的合成
[0072] IOOmL梨形瓶中加入H4 (0· 66g，2. 32mmol)和40mL冰乙酸，冰浴搅拌下加入30% 双氧水（0. 31mL，3. 01mmol)，40°C水浴下反应6h，处理得0. 18g I4，黄色固体，产率25. 7%， 熔点：193-194°C。1H NMR(400MHz，DMS0-d6) δ (ppm)4.21(d，lH，J= 12.6Hz)，4.32(d，lH， J = 12. 9Hz)，6. 88 (d，1H，J = 7. 8Hz)，7. OO (t，1H，J = 7. 6Hz)，7. 19-7. 38 (m，5H)，7. 54 (s， 1H)，7. 71 (d，1H，J = 7. 6Hz)，10. 86 (s，1H，NH) ·
[0073] 实施例一 -8 :3-((对氟苄基磺酰基）亚甲基）-2-吲哚酮（J4)的合成
[0074] IOOmL梨形瓶中加入H4(0. 32g，l. 12mmol)和30mL冰乙酸，冰浴搅拌下加入30% 双氧水（1.00mL，9. 71mmol)，50°C水浴下反应5. 5h，处理得0. 29g J4，橙黄色固体，产率 81·5%，·Α:195-196Χ^1ΗΝΜΚ(400ΜΗζ，0Μ50-(16)δ(ρρπι) :4·89(8,2Η)，6·85((1，1Η，Ι = 7. 6Hz)，6. 95 (t，1Η，J = 7. 7Hz)，7. 20-7. 52 (m，6Η)，7. 94 (d，1Η，J = 7. 6Hz)，10. 92 (s，1Η， NH).
[0075] 实施例一 -9 :3-((邻氯苄基亚磺酰基）亚甲基）-2-吲哚酮（I5)的合成
[0076] IOOmL梨形瓶中加入H5(0. 36g，I. 19mmol)和25mL冰乙酸，冰浴搅拌下加入30%双 氧水（0.19!1^，1.80臟〇1)，50°0水浴下反应5.511处理得0.118 15，黄色固体，产率31.6%， 熔点：202-203°C。1H NMR(400MHz，DMS0-d6) δ (ppm) :4.43(d，lH，J= 12.6Hz)，4.54(d，lH， J = 12. 6Hz)，6. 85 (d，1H，J = 7. 8Hz)，7. 00 (t，1H，J = 7. 6Hz)，7. 28-7. 48 (m，5H)，7. 55 (s， 1H)，7. 69 (d，1H，J = 7. 8Hz)，10. 79 (s，1H，NH) ·
[0077] 实施例一 -10 :3-((邻氯苄基磺酰基）亚甲基）-2-吲哚酮（J5)的合成
[0078] IOOmL梨形瓶中加入H5(0. 41g，I. 36mmol)和30mL冰乙酸，冰浴搅拌下加入30%双 氧水（1.40mL，13. 59mmol)，50°C水浴下反应5h处理得0. 37g J5，橙黄色固体，产率82. 2%， 熔点：172-173°C。1H NMR(400MHz，DMS0-d6) δ (ppm) :5.01(s，2H)，6.86(d，lH，J = 7.9Hz)， 6. 94 (t，1H，J = 7. 8Hz)，7. 32-7. 61 (m，6H)，7. 96 (d，1H，J = 7. 6Hz)，10. 91 (s，1H，NH) ·
[0079] 实施例一 -11 :3-((间氯苄基亚磺酰基）亚甲基）-2-吲哚酮（I6)的合成
[0080] 10011^梨形瓶中加入!16(0.478，1.56臟〇1)和301^冰乙酸，冰浴搅拌下加入30%双 氧水（0.1911^，1.87臟〇1)，50°0水浴下反应311，处理得0.148 16，黄色固体，产率28.6%，熔 点：192-194°C。1H NMR(400MHz，DMS0-d6) δ (ppm) :4.24(d，lH，J= 12.6Hz)，4.35(d，lH， J = 12. 3Hz)，6. 88 (d，1H，J = 7. 8Hz)，7. 01 (t，1H，J = 7. 6Hz)，7. 28-7. 42 (m，5H)，7. 56 (s， 1H)，7. 72 (d，1H，J = 7. 3Hz)，10. 87 (s，1H，NH) ·
[0081] 实施例一 -12 :3-((间氯苄基磺酰基）亚甲基）-2-吲哚酮（J6)的合成
[0082] 10011^梨形瓶中加入!16(0.298,0.96臟〇1)和301^冰乙酸，冰浴搅拌下加入30%双 氧水（0. 99mL，9. 61mmol)，50°C水浴下反应2. 5h，处理得0. 20g J6，黄色固体，产率62. 5%， 熔点：162-163°C。1H NMR(400MHz，DMS0-d6) δ (ppm) :4.92(s，2H)，6.85(d，lH，J = 7.6Hz)， 6. 94 (t，1H，J = 7. 6Hz)，7. 31-7. 46 (m，5H)，7. 54 (s，1H)，7. 94 (d，1H，J = 7. 8Hz)，10. 92 (s， 1H, NH).
[0083] 实施例一-13 :3-((对氯苄基磺酰基）亚甲基）-2-吲哚酮（I7)的合成
[0084] 10011^梨形瓶中加入!17(0.4(^，1.33臟〇1)和201^冰乙酸，冰浴搅拌下加入30%双 氧水（0.1811^，1.75臟〇1)，50°0水浴下反应511，处理得0.1(^1 7，黄色固体，产率23.8%，熔 点：193-195°C。1H NMR (400MHz，DMS0-d6) δ (ppm) :4.22 (d，lH，J= 12·9Ηζ)，4.34 (d，lH， J = 12. 6Hz)，6. 88 (d，1H，J = 7. 6Hz)，7. 01 (t，1H，J = 7. 6Hz)，7. 30-7. 46 (m，5H)，7. 52 (s， 1H)，7. 71 (d，1H，J = 7. 3Hz)，10. 84 (s，1H，NH) ·
[0085] 实施例一 -14 :3-((对氯苄基磺酰基）亚甲基）-2-吲哚酮（J7)的合成
[0086] IOOmL梨形瓶中加入H7(0. 31g，I. 03mmol)和20mL冰乙酸，冰浴搅拌下加入30%双 氧水（1.00mL，9. 71mmol)，50°C水浴下反应3h，处理得0. 25g J7，橙黄色固体，产率73. 5%， 熔点：163-164°C。1H NMR(400MHz，DMS0-d6) δ (ppm) :4.91(s，2H)，6.85(d，lH，J = 7.8Hz)， 6. 95 (t，1H，J = 7. 7Hz)，7. 34-7. 50 (m，6H)，7. 94 (d，1H，J = 7. 8Hz)，10. 94 (s，1H，NH) ·
[0087] 实施例一-15 :3-((邻溴苄基亚磺酰基）亚甲基）-2-吲哚酮（I8)的合成
[0088] 10011^梨形瓶中加入!18(0.218,0.61臟〇1)和201^冰乙酸，冰浴搅拌下加入30%双 氧水（0. 08mL，0. 80mmol)，50°C水浴下反应6h，处理得0.1 lg I8，黄色固体，产率50. 0%，熔 点：198-199°C。1H NMR(400MHz，DMS0-d6) δ (ppm) :4.46(d，lH，J= 12.9Hz)，4.56(d，lH， J = 12. 9Hz)，6. 86 (d，1H，J = 7. 8Hz)，7. 00 (t，1H，J = 7. 1Hz)，7. 25-7. 49 (m，4H)，7. 56 (s， 1H)，7. 64 (d，1H，J = 7. 8Hz)，7. 70 (d，1H，J = 7. 6Hz)，10. 78 (s，1H，NH) ·
[0089] 实施例一 -16 :3-((邻溴苄基磺酰基）亚甲基）-2-吲哚酮（J8)的合成
[0090] 10011^梨形瓶中加入!18(0.348,0.98臟〇1)和251^冰乙酸，冰浴搅拌下加入30%双 氧水（I. 01mL，9. 80mmol)，50°C水浴下反应6h，处理得0. 27g J8，橙黄色固体，产率73. 0%， 熔点：179-181°C。1H NMR(400MHz，DMS0-d6) δ (ppm) :5.01(s，2H)，6.85(d，lH，J = 7.6Hz)， 6.94(t，lH，J = 7.6Hz)，7.27-7.43(m，4H)，7.60(d，lH，J = 6.9Hz)，7.67(d，lH，J = 7. 3Hz)，7. 96 (d，1H，J = 7. 9Hz)，10. 92 (s，1H，NH) ·
[0091] 实施例一 -17 :3-((间溴苄基亚磺酰基）亚甲基）-2-吲哚酮（I9)的合成
[0092] 10011^梨形瓶中加入!19(0.288,0.81臟〇1)和201^冰乙酸，冰浴搅拌下加入30%双 氧水（0.1111^，1.05臟〇1)，50°0水浴下反应611，处理得0.158 19，黄色固体，产率51.7%，熔 点：193-194°C。1H NMR(400MHz，DMS0-d6) δ (ppm) :4.25(d，lH，J= 12.6Hz)，4.27(d，lH， J = 12. 6Hz)，6. 90 (d，1H，J = 7. 9Hz)，7. 03 (t，1H，J = 7. 7Hz)，7. 32-7. 58 (m，6H)，7. 74 (d， 1H，J = 7. 3Hz)，10. 89 (s，1H，NH) ·
[0093] 实施例一 -18 :3-((间溴苄基磺酰基）亚甲基）-2-吲哚酮（J9)的合成
[0094] IOOmL梨形瓶中加入H9(0. 41g，I. 19mmol)和25mL冰乙酸，冰浴搅拌下加入30% 双氧水（1.2311^，11.89臟〇1)，50°〇水浴下反应2.511，处理得0.378上，橙黄色固体，产率 82·2%，·Α:164-166Χ^ 1ΗΝΜΚ(400ΜΗζ，0Μ50-(16)δ(ρρπι):4·92(8,2Η)，6·85((1，1Η，Ι = 7. 9Hz)，6. 94 (t，1Η，J = 7. 7Hz)，7. 33-7. 68 (m，6Η)，7. 94 (d，1Η，J = 7. 6Hz)，10. 93 (s，1Η， NH).
[0095] 实施例一-19 :3-((对溴苄基亚磺酰基）亚甲基）-2-吲哚酮（Iltl)的合成
[0096] IOOmL梨形瓶中加入Hltl (0· 53g，I. 53mmol)和30mL冰乙酸，冰浴搅拌下加入30% 双氧水（0.1911^，1.83臟〇1)，50°0水浴下反应711，处理得0.228 11(|，黄色固体，产率40.0%， 熔点：195-196°C。1H NMR(400MHz，DMS0-d6) δ (ppm) :4.21(d，lH，J= 12.6Hz)，4.33(d，lH， J = 12. 6Hz)，6. 88 (d，1H，J = 7. 7Hz)，7. 01 (t，1H，J = 7. 6Hz)，7. 27-7. 60 (m，6H)，7. 72 (d， 1H，J = 7. 6Hz)，10. 87 (s，1H，NH) ·
[0097] 实施例一 -20 :3-((对溴苄基磺酰基）亚甲基）-2-吲哚酮（Jltl)的合成
[0098] IOOmL梨形瓶中加入H1Q(0. 25g，0. 72mmol)和25mL冰乙酸，冰浴搅拌下加入30% 双氧水（0. 75mL，7. 23mmol)，50°C水浴下反应3h，处理得0. 22g Jltl，橙黄色固体，产率 81·5%，·Α:164-166Χ^1ΗΝΜΚ(400ΜΗζ，0Μ50-(16)δ(ρρπι) :4·85(8,2Η)，6·82((1，1Η，Ι = 7. 9Hz)，6. 91 (t，1Η，J = 7. 6Hz)，7. 27-7. 57 (m，6Η)，7. 90 (d，1Η，J = 7. 9Hz)，10. 88 (s，1Η， NH).
[0099] 实施例一 -21 :3-((间甲氧基苄基亚磺酰基）亚甲基）-2-吲哚酮（I11)的合成
[0100] IOOmL梨形瓶中加入H11 (0. 50g，I. 68mmol)和30mL冰乙酸，冰浴搅拌下加入 30%双氧水（0.2111^，2.04臟〇1)，50°0水浴下反应611，处理得0.178 111，黄色固体，产 率 32. 1 %，熔点：181-182°C。1H NMR(400MHz，DMS0-d6) δ (ppm) :3.73(s，3H，），4. 17(d， 1H，J = 12. 6Hz)，4· 29 (d，1H，J = 12. 6Hz)，6· 87-6. 93 (m，4H)，7· 01 (t，1H，J = 7. 6Hz)， 7. 27-7. 33 (m，2H)，7. 60 (s，1H，），7. 72 (d，1H，J = 7. 3Hz)，10. 85 (s，1H，NH) ·
[0101] 实施例一-22 :3-((对甲氧基苄基磺酰基）亚甲基）-2-吲哚酮（J11)的合成
[0102] IOOmL梨形瓶中加入H11 (0. 38g，I. 28mmol)和25mL冰乙酸，冰浴搅拌下加入30% 双氧水（1.32mL，12. 80mmol)，50°C水浴下反应3h，处理得0. 33g Jn，橙黄色固体，产率 76. 2%，熔点：148-149°C。1H NMR(400MHz，DMS0-d6) δ (ppm) :3.73 (s，3H，），4.84 (s，2H)， 6. 86 (d，1H，J = 7. 9Hz)，6. 91-7. 05 (m，4H)，7. 28-7. 39 (m，3H)，7. 98 (d，1H，J = 7. 9Hz)， 10. 92(s，1H，NH).
[0103] 实施例一-23 :3-((邻甲基苄基亚磺酰基）亚甲基）-2-吲哚酮（I12)的合成
[0104] IOOmL梨形瓶中加入H12 (0. 32g，I. 14mmol)和25mL冰乙酸，冰浴搅拌下加入 30%双氧水（0.15!^，1.49臟〇1)，40°0水浴下反应411，处理得0.138 112，黄色固体，产率 32. 4%，熔点：198-199 °C。1H NMR(400MHz，DMS0-d6) δ (ppm) :2.42 (s，3H，），4· 28 (d，lH， J = 12. 6Hz)，4· 35 (d，1H，J = 12. 9Hz)，6· 88 (d，1H，J = 7. 6Hz)，7· 02 (t，1H，J = 7. 4Hz)， 7. 18-7. 34 (m，5H)，7. 72-7. 75 (m，2H)，10. 80 (s，1H，NH) ·
[0105] 实施例一-24 :3-((邻甲基苄基磺酰基）亚甲基）-2-吲哚酮（J12)的合成
[0106] IOOmL梨形瓶中加入H12 (0. 40g，I. 42mmol)和25mL冰乙酸，冰浴搅拌下加入30% 双氧水（1.47mL，14. 27mmol)，50°C水浴下反应3h，处理得0. 36g J12，橙黄色固体，产率 80. 0%，熔点：162-163°C。1H NMR(400MHz，DMS0-d6) δ (ppm) :2.41 (s，3H，），4.92 (s，2H)， 6. 87 (d，1H，J = 7. 6Hz)，6. 96 (d，1H，J = 7. 7Hz)，7. 18-7. 39 (m，6H)，7. 45 (s，1H，），7. 99 (d， 1H，J = 7. 6Hz)，10. 93 (s，1H，NH) ·
[0107] 实施例一-25 :3-((间甲基苄基亚磺酰基）亚甲基）-2-吲哚酮（I13)的合成
[0108] IOOmL梨形瓶中加入H13 (0. 45g，I. 60mmol)和25mL冰乙酸，冰浴搅拌下加入30% 双氧水（0.2311^，2.23臟〇1)，40°0水浴下反应611，处理得0.258 113，橙黄色固体，产率 52·1%，·Α:174-175Χ^1ΗΝΜΚ(400ΜΗζ，0Μ50-(16)δ(ρρπι) :2·32(8,3Η，），4·17((1，1Η， J = 12. 6Hz)，4. 29 (d，1Η，J = 12. 6Hz)，6. 91 (d，1Η，J = 7. 8Hz)，7. 04 (t，1Η，J = 7. 6Hz)， 7· 15-7. 34 (m，5Η)，7· 64 (s，1Η)，7· 75 (d，1Η，J = 7· 6Hz)，10. 87 (s，1Η，NH) ·
[0109] 实施例一 -26 :3-((间甲基苄基磺酰基）亚甲基）-2-吲哚酮（J13)的合成
[0110] IOOmL梨形瓶中加入H13 (0. 42g，I. 50mmol)和20mL冰乙酸，冰浴搅拌下加入30% 双氧水（1.54mL，14. 95mmol)，50°C水浴下反应4. 5h，处理得0. 41g J13，橙黄色固体，产率 87·2%，·Α:156-157 Χ^1ΗΝΜΚ(400ΜΗζ，0Μ50-(16)δ(ρρπι):2·31(8,3Η，），4·15((1，1Η， J = 12. 6Hz)，4. 27 (d，1Η，J = 12. 6Hz)，6. 88 (d，1Η，J = 7. 8Hz)，7. 01 (t，1Η，J = 6. 7Hz)， 7· 17-7. 33 (m，5Η)，7· 58 (s，1Η)，7· 72 (d，1Η，J = 7· 6Hz)，10. 86 (s，1Η，NH) ·
[0111] 实施例一-27 :3-((对甲基苄基亚磺酰基）亚甲基）-2-吲哚酮（I14)的合成
[0112] IOOmL梨形瓶中加入H14 (0. 58g，2. 06mmol)和20mL冰乙酸，冰浴搅拌下加入30% 双氧水（0. 261^，2.48臟〇1)，40°0水浴下反应611，处理得0.458粗品。用乙酸乙酯洗涤固 体，过滤，得0.2(^114，黄色固体，产率32.8%，熔点：186-188°〇。1!1匪1?(400厘取，01^0-(16) δ (ppm) :2· 31 (s，3H，），4. 15 (d，1H，J = 12. 6Hz)，4. 27 (d，1H，J = 12. 6Hz)，6. 88 (d，1H，J = 7. 8Hz)，7. 01 (t，1H，J = 6. 7Hz)，7. 17-7. 33 (m，5H)，7. 58 (s，1H)，7. 72 (d，1H，J = 7. 6Hz)， 10. 86(s,1H, NH).
[0113] 实施例一-28 :3-((对甲基苄基磺酰基）亚甲基）-2-吲哚酮（J14)的合成
[0114] IOOmL梨形瓶中加入H14 (0. 38g，I. 35mmol)和25mL冰乙酸，冰浴搅拌下加入 30%双氧水（1.4011^，13.59臟〇1)，50°〇水浴下反应311，处理得0.338 114，橙黄色固体，产 率78.6%，熔点：150-151。〇。1!1匪1?(400皿取，01^0-(16)3( ??111):2.27(8,3!1，），4.82(8， 2H)，6. 85 (d，1H，J = 7. 6Hz)，6. 96 ( d，1H，J = 7. 7Hz)，7. 18-7. 38 (m，6H)，7. 97 (d，1H，J = 7. 6Hz)，10. 93(s，1H，NH).
[0115] 实施例一-29 :3-((苄基亚磺酰基）亚甲基）-5-溴-2-吲哚酮（I15)的合成
[0116] IOOmL梨形瓶中加入H15 (0. 50g，I. 45mmol)和30mL冰乙酸，冰浴搅拌下加入30% 双氧水（0.1811^，1.74臟〇1)，50°0水浴下反应811，处理得0.168 115，黄色固体，产率30.8%， 熔点：200-201°C。1H NMR(400MHz，DMS0-d6) δ (ppm) :4.21(d，lH，J= 12.6Hz)，4.33(d，lH， J = 12. 6Hz)，6. 88 (d，1H，J = 7. 9Hz)，7. 01 (t，1H，J = 7. 6Hz)，7. 27-7. 34 (m，3H)，7. 53 (s， 1H)，7. 59 (d，1H，J = 8. 4Hz)，7. 72 (d，1H，J = 7. 6Hz)，10. 87 (s，1H，NH) ·
[0117] 实施例一-30 :3-((苄基磺酰基）亚甲基）-5-溴-2-吲哚酮（J15)的合成
[0118] IOOmL梨形瓶中加入H15 (0. 28g，0. 81mmol)和20mL冰乙酸，冰浴搅拌下加入30% 双氧水（0.841^，8.10臟〇1)，50°0水浴下反应311，处理得0.178了 15，橙黄色固体，产率 54·8%，·Α:159-16?Χ^1ΗΝΜΚ(400ΜΗζ，0Μ50-(16)δ(ρρπι) :4·90(8,2Η)，6·81((1，1Η，Ι = 8· 4Ηζ)，7· 37-7. 53(m，6H)，8· 03(s，1Η)，11. 03(s，1Η，NH).
[0119] 实施例一-31 :3-(邻氟苄基亚磺酰基）亚甲基）-5-溴-2-吲哚酮（I16)的合成
[0120] IOOmL梨形瓶中加入H16 (0. 52g，I. 43mmol)和30mL冰乙酸，冰浴搅拌下加入30% 双氧水（0. 181^，1.72臟〇1)，50°0水浴下反应411，处理得0.468粗品。用乙酸乙酯洗涤固 体，过滤，得0.1281 16，黄色固体，产率22.2%，熔点：208-209°〇。1!1匪1?(400厘取，01^0-(16) S(ppm):4.34(d，lH，J = 12·9Ηζ)，4.41 (d，lH，J = 12·9Ηζ)，6.83 (d，lH，J = 8·2Ηζ)， 7. 19-7. 49 (m，5H)，7. 71 (s，1H)，8. 00 (s，1H)，10. 97 (s，1H，NH) ·
[0121] 实施例一 -32 :3-(邻氟苄基磺酰基）亚甲基）-5-溴-2-吲哚酮（J16)的合成
[0122] IOOmL梨形瓶中加入H16(0. 41g，l. 13mmol)和30mL冰乙酸，冰浴搅拌下加入30% 双氧水（1.0〇11^，9.71臟〇1)，50°0水浴下反应311，处理得0.278了 16，橙黄色固体，产率 60·0%，·Α:169-170Χ^1ΗΝΜΚ(400ΜΗζ，0Μ50-(16)δ(ρρπι) :4·97(8,2Η)，6·82((1，1Η，Ι = 8· 2Ηζ)，7· 20-7. 54(m，6H)，8· 00(s，1Η)，11. 08(s，1Η，NH).
[0123] 实施例一 -33 :3-((间氟苄基亚磺酰基）亚甲基）-5-溴-2-吲哚酮（I17)的合成
[0124] IOOmL梨形瓶中加入H17 (0. 58g，I. 59mmol)和35mL冰乙酸，冰浴搅拌下加入30% 双氧水（0. 20mL，I. 91mmol)，50°C水浴下反应7h，处理得0. 25g I17，黄色固体，产率41. 0%， 熔点：225-226^^? NMR(400MHz，DMS0-d6) δ (ppm) :4.25(d，lH，J=12.6Hz)，4.36(d，lH，J =12. 6Hz)，6· 85 (d，1H，J = 8. 4Hz)，7· 17-7. 50 (m，5H)，7· 75 (s，1H)，8· 02 (s，1H)，10. 99 (s， 1H, NH).
[0125] 实施例一 -34 :3-((间氟苄基磺酰基）亚甲基）-5-溴-2-吲哚酮（J17)的合成
[0126] IOOmL梨形瓶中加入H17(0. 35g，0. 96mmol)和30mL冰乙酸，冰浴搅拌下加入30% 双氧水（1.0〇11^，9.71臟〇1)，50°0水浴下反应311，处理得0.288了 17，橙黄色固体，产率 73·7%，·Α:166-168Χ^1ΗΝΜΚ(400ΜΗζ，0Μ50-(16)δ(ρρπι) :4·95(8,2Η)，6·82((1，1Η，Ι = 8· 2Ηζ)，7· 18-7. 53(m，6H)，8· 00(s，1Η)，11. 04(s，1Η，NH).
[0127] 实施例一 -35 :3-((对氟苄基亚磺酰基）亚甲基）-5-溴-2-吲哚酮（I18)的合成
[0128] IOOmL梨形瓶中加入H18 (0. 46g，I. 26mmol)和25mL冰乙酸，冰浴搅拌下加入30% 双氧水（0. 16mL，l. 51mmol)，50°C水浴下反应4h，处理得0. 15g I18，黄色固体，产率31. 3%， 熔点：223-224^^? NMR(400MHz，DMS0-d6) δ (ppm) :4.22(d，lH，J=12.6Hz)，4.33(d，lH，J =12. 9Hz)，6· 84 (d，1H，J = 8. 1Hz)，7· 20-7. 49 (m，5H)，7· 73 (s，1H)，8· 02 (s，1H)，10. 99 (s， 1H, NH).
[0129] 实施例一 -36 :3-((对氟苄基磺酰基）亚甲基）-5-溴-2-吲哚酮（J18)的合成
[0130] IOOmL梨形瓶中加入H18(0. 32g，0. 88mmol)和25mL冰乙酸，冰浴搅拌下加入30% 双氧水（0.9111^，8.79臟〇1)，50°0水浴下反应311，处理得0.198了 18，橙黄色固体，产率 54·3%，·Α:213-214Χ^1ΗΝΜΚ(400ΜΗζ，0Μ50-(16)δ(ρρπι) :4·92(8,2Η)，6·81((1，1Η，Ι = 8· 4Ηζ)，7· 18-7. 54(m，6H)，7· 95(s，1Η)，11. 07(s，1Η，NH).
[0131] 实施例一 -37 :3-((对氯苄基磺酰基）亚甲基）-5-溴-2-吲哚酮（J19)的合成
[0132] IOOmL梨形瓶中加入H19 (0. 40g，I. 05mmol)和30mL冰乙酸，冰浴搅拌下加入30% 双氧水（1.0011^，9.71臟〇1)，50°〇水浴下反应311，处理得0.348了 19，橙黄色固体，产率 79·1%，·Α:132-134Χ^1ΗΝΜΚ(400ΜΗζ，0Μ50-(16)δ(ρρπι) :5·00(8,2Η)，6·77((1，1Η，Ι = 8· 4Ηζ)，7· 31-7. 35(m，2H)，7· 39(s，1Η)，7· 45-7. 55(m，3H)，7· 96(s，1Η)，11. 04(s，1Η，NH).
[0133] 实施例一 -38 :3-((间氯苄基亚磺酰基）亚甲基）-5-溴-2-吲哚酮（I2tl)的合成
[0134] IOOmL梨形瓶中加入H2tl (0. 56g，I. 47mmol)和35mL冰乙酸，冰浴搅拌下加入30% 双氧水（0. 181^，1.77臟〇1)，50°0水浴下反应811，处理得0.458粗品。用乙酸乙酯洗涤固 体，过滤，得0.3181 2(|，黄色固体，产率53.4%，熔点：200-201°〇.1!1匪1?(400厘取，01^0-(16) S(ppm):4.24(d，lH，J = 12·9Ηζ)，4.36 (d，lH，J = 12·6Ηζ)，6.85 (d，lH，J = 8·1Ηz)， 7. 30-7. 50(m，5H)，7. 75(s，1H)，8. 02(s，1H)，11. 00(s，1H，NH).
[0135] 实施例一 -39 :3-((间氯苄基磺酰基）亚甲基）-5-溴-2-吲哚酮（J2tl)的合成
[0136] IOOmL梨形瓶中加入H2Q(0. 37g，0. 97mmol)和25mL冰乙酸，冰浴搅拌下加入 30%双氧水（1.00mL，9. 71mmol)，50°C水浴下反应3h，处理得0. 29g J2tl，橙黄色固体，产率 72·5%，·Α:163-164Χ^1ΗΝΜΚ(400ΜΗζ，0Μ50-(16)δ(ρρπι) :4·96(8,2Η)，6·81((1，1Η，Ι = 8· 5Ηζ)，7· 41-7. 54(m，6H)，7· 96(s，1Η)，11. 08(s，1Η，NH).
[0137] 实施例一 -40 :3-((对氯苄基磺酰基）亚甲基）-5-溴-2-吲哚酮（I21)的合成
[0138] IOOmL梨形瓶中加入H21 (0. 61g，I. 60mmol)和30mL冰乙酸，冰浴搅拌下加入30% 双氧水（0.2011^，1.92臟〇1)，50°〇水浴下反应311，处理得0.1(^1 21，黄色固体，产率16.0%， 熔点：205-206^^? NMR(400MHz，DMS0-d6) δ (ppm) :4.23(d，lH，J=12.6Hz)，4.34(d，lH，J =12. 6Hz)，6· 84 (d，1H，J = 8. 4Hz)，7· 34-7. 50 (m，5H)，7· 71 (s，1H)，8· 02 (s，1H)，10. 99 (s， 1H, NH).
[0139] 实施例一 -41 :3-((对氯苄基磺酰基）亚甲基）-5-溴-2-吲哚酮（J21)的合成
[0140] IOOmL梨形瓶中加入H21 (0. 45g，I. 18mmol)和30mL冰乙酸，冰浴搅拌下加入30% 双氧水（1.0〇1^，9.71臟〇1)，50°0水浴下反应311，处理得0.338 121，橙黄色固体，产率 67·3%，·Α:168-169Χ^1ΗΝΜΚ(400ΜΗζ，0Μ50-(16)δ(ρρπι) :4·95(8,2Η)，6·82((1，1Η，Ι = 8· 4Ηζ)，7· 41-7. 55(m，6H)，7· 94(s，1Η)，11. 07(s，1Η，NH).
[0141] 实施例一 -42 :3-((邻溴苄基磺酰基）亚甲基）-5-溴-2-吲哚酮（J22)的合成
[0142] IOOmL梨形瓶中加入H22 (0. 41g，0. 96mmol)和30mL冰乙酸，冰浴搅拌下加入30% 双氧水（1.0〇11^，9.71臟〇1)，50°0水浴下反应311，处理得0.328 12，橙黄色固体，产率 72·7%，·Α:176-177?α1ΗΝΜΚ(400ΜΗζ，0Μ50-(16)δ(ρρπι) :5·04(8,2Η)，6·81((1，1Η，Ι = 8· 4Ηζ)，7· 27-7. 66(m，6H)，7· 99(s，1Η)，11. 08(s，1Η，NH).
[0143] 实施例一 -43 :3-((间溴苄基亚磺酰基）亚甲基）-5-溴-2-吲哚酮（I23)的合成
[0144] IOOmL梨形瓶中加入H23 (0. 51g，I. 20mmol)和30mL冰乙酸，冰浴搅拌下加入30% 双氧水（0.1511^，1.44臟〇1)，50°0水浴下反应811，处理得0.228 123，黄色固体，产率41.5%， 熔点：222-223^^? NMR(400MHz，DMS0-d6) δ (ppm) :4.23(d，lH，J=12.6Hz)，4.35(d，lH，J =12. 9Hz)，6· 85 (d，1H，J = 8. 1Hz)，7· 47-7. 58 (m，5H)，7· 75 (s，1H)，8· 02 (s，1H)，10. 99 (s， 1H, NH).
[0145] 实施例一 -44 :3-((间溴苄基磺酰基）亚甲基）-5-溴-2-吲哚酮（J23)的合成
[0146] IOOmL梨形瓶中加入H23 (0. 31g，0. 73mmol)和30mL冰乙酸，冰浴搅拌下加入30% 双氧水（0. 75mL，7. 30mmol)，50°C水浴下反应5h，处理得0. 14g J23，橙黄色固体，产率 42·4%，·Α:165-167Χ^1ΗΝΜΚ(400ΜΗζ，0Μ50-(16)δ(ρρπι) :4·95(8,2Η)，6·81((1，1Η，Ι = 8· 4Ηζ)，7· 32-7. 54(m，5H)，7· 66(s，1Η)，7· 94(s，1Η)，11. 07(s，1Η，NH).
[0147] 实施例一 -45 :3-((对溴苄基亚磺酰基）亚甲基）-5-溴-2-吲哚酮（I24)的合成
[0148] IOOmL梨形瓶中加入H24 (0. 55g，I. 29mmol)和30mL冰乙酸，冰浴搅拌下加入30% 双氧水（0. 16mL，l. 55mmol)，50°C水浴下反应6h，处理得0. 19g I24，黄色固体，产率33. 3%， 熔点：202-203°C。1H NMR(400MHz，DMS0-d6) δ (ppm) :4.21(d，lH，J= 12.6Hz)，4.33(d，lH， J = 12. 9Hz)，6. 85 (d，1H，J = 8. 4Hz)，7. 28 (d，1H，J = 8. 4Hz)，7. 48 (d，1H，J = 8. 4Hz)， 7.59(d，lH，J = 8. 1Hz)，7.71(s，1H)，8.02(s，1H)，11.00(s，1H，NH).
[0149] 实施例一 -46 :3-((对溴苄基磺酰基）亚甲基）-5-溴-2-吲哚酮（J24)的合成
[0150] IOOmL梨形瓶中加入H24 (0. 33g，0. 78mmol)和30mL冰乙酸，冰浴搅拌下加入30% 双氧水（0. 80mL，7. 76mmol)，50°C水浴下反应3h，处理得0. 28g J24，橙黄色固体，产率 80·0%，·Α:175-176Χ^1ΗΝΜΚ(400ΜΗζ，0Μ50-(16)δ(ρρπι) :4·92(8,2Η)，6·81((1，1Η，Ι = 8. 1Hz)，7· 38-7. 58(m，5H)，7· 93(s，1Η)，7· 94(s，1Η)，11. 06(s，1Η，NH).
[0151] 实施例一-47 :3-((间甲氧基苄基亚磺酰基）亚甲基）-5-溴-2-吲哚酮（I25)的 合成
[0152] IOOmL梨形瓶中加入H25 (0. 46g，I. 22mmol)和30mL冰乙酸，冰浴搅拌下加入30% 双氧水（0.1511^，1.47臟〇1)，50°0水浴下反应611，处理得0.118 125，黄色固体，产率23.0%， 熔点：189-190^^? NMR(400MHz，DMS0-d6) δ (ppm) :3.73(s，3H)，4. 18(d，lH，J=12.6Hz)， 4. 29 (d，1H，J = 12. 6Hz)，6. 84 (d，1H，J = 8. 4Hz)，6. 91-6. 93 (m，3H)，7. 27-7. 50 (m，2H)， 7. 79 (s，1H)，8. 02 (s，1H)，10. 99 (s，1H，NH) ·
[0153] 实施例一 -48 :3-((间甲氧基苄基磺酰基）亚甲基）-5-溴-2-吲哚酮（J25)的合 成
[0154] IOOmL梨形瓶中加入H25(0. 41g，1.09mmol)和30mL冰乙酸，冰浴搅拌下加入30% 双氧水（1.00mL，9. 71mmol)，50°C水浴下反应2. 5h，处理得0. 31g J25，棕黄色固体，产率 84. 1 %，熔点：159-161 °C。1H NMR(400MHz，DMS0-d6) δ (ppm) :3.71 (s，3H)，4. 87 (s，2H)， 6. 81 (d，1H，J = 8. 2Hz)，6. 89-7. 02 (m，3H)，7. 28 (t，1H，J = 7. 9Hz)，7. 44 (s，1H)，7. 52 (d， 1H，J = 8. 2Hz)，8. 00(s，1H)，11. 06(s，1H，NH).
[0155] 实施例一 -49 :3-((邻甲基苄基磺酰基）亚甲基）-5-溴-2-吲哚酮（J26)的合成
[0156] IOOmL梨形瓶中加入H26 (0. 34g，0. 94mmol)和30mL冰乙酸，冰浴搅拌下加入30% 双氧水（1.0〇11^，9.71臟〇1)，50°0水浴下反应311，处理得0.288 16，橙黄色固体，产率 75·7%，·Α:162-163 Χ^1ΗΝΜΚ(400ΜΗζ，0Μ50-(16)δ(ρρπι):2·42(8,3Η)，4·95(8,2Η)， 6. 82(d，1Η，J = 8· 4Ηζ)，7· 16-7. 54(m，6H)，8· 02(s，1Η)，11. 07(s，1Η，NH).
[0157] 实施例一 -50 :3-((间甲基苄基磺酰基）亚甲基）-5-溴-2-吲哚酮（J27)的合成
[0158] IOOmL梨形瓶中加入H27 (0. 42g，I. 17mmol)和30mL冰乙酸，冰浴搅拌下加入30% 双氧水（1.0〇11^，9.71臟〇1)，50°0水浴下反应411，处理得0.368 17，橙黄色固体，产率 78. 3%，熔点：157-158 °C。1H NMR(400MHz，DMS0-d6) δ (ppm) :2.27 (s，3H)，4. 85 (s，2H)， 6. 81 (d，1H，J = 8. 1Hz)，7. 14 (s，1H)，7. 24 (d，3H，J = 6. 2Hz)，7. 43 (s，1H)，7. 52 (d，1H，J = 8. 4Hz)，7. 97(s，1H)，11. 05(s，1H，NH).
[0159] 实施例一-51 :3-((对甲基苄基磺酰基）亚甲基）-5-溴-2-吲哚酮（J28)的合成
[0160] IOOmL梨形瓶中加入H28 (0. 39g，I. 08mmol)和30mL冰乙酸，冰浴搅拌下加入30% 双氧水（1.0〇11^，9.71臟〇1)，50°0水浴下反应511，处理得0.218 18，橙黄色固体，产率 50. 0%，熔点：149-150 °C。1H NMR(400MHz，DMS0-d6) δ (ppm) :2.25 (s，3H)，4. 85 (s，2H)， 6. 80 (d，1H，J = 8. 4Hz)，7. 16 (d，2H，J = 7. 9Hz)，7. 31 (d，2H，J = 7. 9Hz)，7. 40 (s，1H)， 7. 52(d，1H，J = 8. 4Hz)，7. 94(s，1H)，11. 04(s，1H，NH).
[0161] 二、化合物V2 (2-萘基苄基（亚）砜类化合物）的合成
[0162] 合成路线见式2. 1和式2. 2，
[0166]式 2. 2
[0167] (一）、中间体L的合成
[0168] 合成路线见式2. 1，以2-萘硫醇类化合物和卤苄类化合物等为原料（RJPR3同前， X1代表氯或者溴，外购得到），合成中间体L，反应瓶中加入2-萘硫醇类化合物、乙醇和氢氧 化钠溶液，加热回流，缓缓加入卤苄类化合物的乙醇溶液。3h后反应结束，冷却后倾入冷水 中，静置，有白色固体析出，抽滤，水洗滤饼，得白色固体L，最终得到中间体L 1-L26，总计26 个，各中间体及代号如下：
[0169] 2-苄硫基萘（L1) ;2_ (2-氟苄硫基）萘（L2) ;2_ (3-氟苄硫基）萘（L3) ;2_ (4 -氟 苄硫基）萘（L4) ;2_(5-氟苄硫基）萘（L5) ;2_(3-氯苄硫基）萘（L6) ;2_(4-氯苄硫基） 萘（L7) ;2-(2_溴苄硫基）萘（L8) ;2-(3_溴苄硫基）萘（L9) ;2-(4_溴苄硫基）萘（L10); 2-(3-甲氧基苄硫基）萘（L11) ;2-(2_甲基苄硫基）萘（L12) ;2-(3_甲基苄硫基）萘（L13); 2-(4-甲基苄硫基）萘（L14) ;2_苄硫基-5-溴萘（L15) ;2_(2-氟苄硫基）-5-溴萘（L16); 2- (3-氟节硫基）-5-溴萘（L17) ;2- (4-氟节硫基）-5-溴萘（L18) ;2- (2-氯节硫基）-5-溴 萘（L19) ;2_(3-氯节硫基）_5_溴萘（L2tl) ;2_(4-氯节硫基）_5_溴萘（L21) ;2_(2-溴节硫 基）-5_溴萘（L22) ;2_(4-溴苄硫基）-5-溴萘（L23) ;2_(3甲氧基苄硫基）-5-溴萘（L24); 2_(2_甲基节硫基）_5_溴萘（L25) ;2-(3-甲基节硫基）_5_溴萘（L26)。
[0170] (二）、目标化合物M和N的合成
[0171] 合成路线见式2. 2,目标化合物M的合成：反应瓶中加入L和冰醋酸，搅拌下溶解， 冰浴下加入2倍量的双氧水，室温反应。TLC(展开剂为石油醚和乙酸乙酯，比例为I : 1) 监测反应进行情况，3-5h反应结束，将反应瓶中混合液倾入冰水中，静置，至白色固体析出。 抽滤，水洗滤饼，干燥后得目标化合物M。实施例二以L 1-L2i^P L 24_L26中间体为原料制备得 到25个目标化合物，编号为M1-M 2^ M 24-M26。
[0172] 目标化合物N的合成：反应瓶中加入L和冰醋酸，搅拌下溶解，冰浴下加入6-10倍 量的双氧水，50°C水浴加热反应。TLC(展开剂为石油醚和乙酸乙酯，比例为I : 1)监测反 应进行情况，2-5h反应结束，将反应瓶中混合液倾入冰水中，静置，至白色固体析出。抽滤， 水洗滤饼，干燥后得目标化合物N。实施例二以L 1-L26*间体为原料制备得到26个目标化 合物，编号为&-队6。
[0173] 实施例二-1 :2_苄亚磺酰基萘（M1)的合成
[0174] IOOmL梨形瓶中加入2-苄硫基萘（L1) (0. 50g，2. OOmmol)和30mL冰醋酸，冰浴下 搅拌并加入30%双氧水（0.41mL，4.00mmol)，室温下反应，TLC(展开剂为石油醚和乙酸乙 酯，比例为3 : 1)监测反应进行情况。2h后反应完全，将瓶中液体倒入约300mL冰水混合 物中，有白色固体析出，抽滤，水洗滤饼，干燥后得0. 50g M1，白色固体，产率94. 3 %，熔点： 200-201°C。1H NMR(400MHz，DMS0-d6) δ (ppm) :4. 16(d，1H，J = 12. 9Hz)，4. 37(d，1H，J = 12. 4Hz)，7· 10-7. 26 (m，5H)，7· 61-7. 68 (m，3H)，7· 99-8. 09 (m，4H) ·
[0175] 以下是实施例中的TLC展开剂均为石油醚和乙酸乙酯，比例为3 : 1，后处理过程 也与实施例二-1相同。
[0176] 实施例二-2 :2-苄磺酰基萘（N1)的合成
[0177] IOOmL梨形瓶中加入2-苄硫基萘（L1) (0. 36g，I. 44mmol)和30mL冰醋酸，冰浴 下搅拌并加入30%双氧水（1.0011^，9.71臟〇1)，50°〇水浴下反应511，处理得0.368&，白 色固体，产率87.8%，熔点：201-203°〇。 1!1匪1?(400厘取，01^0-(16)3(??111):4.76(8,2!1)， 7· 15-7. 30 (m，5H)，7· 66-7. 77 (m，3H)，8· 06-8. 14 (m，3H)，8· 37 (s，1H) ·
[0178] 实施例二-3 :2-(2-氟苄亚磺酰基）萘（M2)的合成
[0179] 1001^梨形瓶中加入2-(2-氟苄硫基）萘仏2)(0.318，1.16臟〇1)和251^冰醋酸， 冰浴下搅拌并加入30%双氧水（0.2411^，2.33臟〇1)，室温下反应211，处理得0.3(^1 2，白 色固体，产率90.9%，熔点：117-119°〇。1!1匪1?(400厘取，01^0-(16)3( ??111):4.26((1，1!1，了 =12. 9Hz)，4. 40 (d，1H，J = 12. 9Hz)，7. 05-7. 35 (m，4H)，7. 59-7. 67 (m，3H)，7. 98-8. 09 (m， 4H).
[0180] 实施例二_4 :2-(2_氟苄磺酰基）萘（N2)的合成
[0181] 1001^梨形瓶中加入2-(2-氟苄硫基）萘仏2)(0.348，1.27臟〇1)和251^冰醋酸， 冰浴下搅拌并加入30%双氧水（I. 00mL，9. 71mmol)，50°C水浴下反应3h，处理得0. 36g N2， 白色固体，产率94.7%，熔点：173-175°〇。1!1匪1?(400厘取，01^0-(16)3( ??111):4.78(8,2!1)， 7· 08-7. 41 (m，4H)，7· 67-7. 78 (m，3H)，8· 08-8. 16 (m，3H)，8· 39 (s，1H) ·
[0182] 实施例二-5 :2- (3-氟苄亚磺酰基）萘（M3)的合成
[0183] 100!1^梨形瓶中加入2-(3-氟苄硫基）萘仏3)(0.3(^，1.12臟〇1)和251^冰醋酸， 冰浴下搅拌并加入30%双氧水（0.2411^，2.33臟〇1)，室温下反应211，处理得0.288 13，白 色固体，产率87.5%，熔点：185-187°〇。1!1匪1?(400厘取，01^0-(16)3( ??111):4.20((1，1!1，了 =12. 9Hz)，4. 42 (d，1H，J = 12. 9Hz)，6. 90-7. 30 (m，4H)，7. 60-7. 68 (m，3H)，7. 99-8. 10 (m， 4H).
[0184] 实施例二-6 :2- (3-氟苄磺酰基）萘（N3)的合成
[0185] 100!1^梨形瓶中加入2-(3-氟苄硫基）萘仏3)(0.3(^，1.12臟〇1)和251^冰醋酸， 冰浴下搅拌并加入30%双氧水（I. 00mL，9. 71mmol)，50°C水浴下反应3h，处理得0. 32g N3, 白色固体，产率 94. 1%，熔点：207-208°C。1H NMR(400MHz，DMS0-d6) δ (ppm) :4.83(s，2H)， 6. 98-7. 33 (m，4H)，7. 67-7. 77 (m，3H)，8. 07-8. 16 (m，3H)，8. 40 (s，1H) ·
[0186] 实施例二-7 :2- (4-氟苄亚磺酰基）萘（M4)的合成
[0187] 100!1^梨形瓶中加入2-(4-氟苄硫基）萘仏4)(0.3(^，1.12臟〇1)和251^冰醋酸， 冰浴下搅拌并加入30%双氧水（0.2411^，2.33臟〇1)，室温下反应211，处理得0.288 14，白 色固体，产率87.5%，熔点：206-208°〇。1!1匪1?(400厘取，01^0-(16)3( ??111):4.16((1，1!1，了 =12. 9Hz)，4. 39 (d，1H，J = 12. 9Hz)，7. 05-7. 13 (m，4H)，7. 60-7. 66 (m，3H)，7. 99-8. 09 (m， 4H).
[0188] 实施例二-8 :2- (4-氟苄磺酰基）萘（N4)的合成
[0189] 100!1^梨形瓶中加入2-(4-氟苄硫基）萘仏4)(0.3(^，1.12臟〇1)和251^冰醋酸， 冰浴下搅拌并加入30%双氧水（I. 00mL，9. 71mmol)，50°C水浴下反应3h，处理得0. 30g N4, 白色固体，产率88.2%，熔点：229-231°〇。1!1匪1?(400厘取，01^0-(16)3( ??111):4.78(8,2!1)， 7· 09-7. 22 (m，4H)，7· 67-7. 77 (m，3H)，8· 07-8. 16 (m，3H)，8· 38 (s，1H) ·
[0190] 实施例二-9 :2- (2-氯苄亚磺酰基）萘（M5)的合成
[0191] 1001^梨形瓶中加入2-(2-氯苄硫基）萘仏5)(0.368，1.26臟〇1)和3011^冰醋酸， 冰浴下搅拌并加入30%双氧水（0.2611^，2.52臟〇1)，室温下反应411，处理得0.288 15，白 色固体，产率73.7%，熔点：106-107°〇。1!1匪1?(400厘取，01^0-(16)3( ??111):4.35((1，1!1，了 =12.9Hz)，4.45(d，lH，J = 12.9Hz)，7.22-7.45(m，4H)，7.62-7.66(m，3H)，8.01-8. ll(m， 4H).
[0192] 实施例二-10 :2-(2-氯苄磺酰基）萘（N5)的合成
[0193] 1001^梨形瓶中加入2-(2-氯苄硫基）萘仏5)(0.368，1.26臟〇1)和301^冰醋酸， 冰浴下搅拌并加入30%双氧水（I. 00mL，9. 71mmol)，50°C水浴下反应4h，处理得0. 35g N5, 白色固体，产率87.5%，熔点：101-103°〇。1!1匪1?(400厘取，01^0-(16)3( ??111):4.87(8,2!1)， 7· 29-7. 37 (m，4H)，7· 67-7. 76 (m，3H)，8· 08-8. 16 (m，3H)，8· 38 (s，1H) ·
[0194] 实施例二-11 :2-(3-氯苄亚磺酰基）萘（M6)的合成
[0195] IOOmL梨形瓶中加入2-(3-氯苄硫基）萘（L6) (0· 36g，I. 26mmol)和30mL冰醋酸， 冰浴下搅拌并加入30%双氧水（0. 26mL，2. 52mmol)，室温下反应2. 5h，处理得0. 33g M6，白 色固体，产率86.8%，熔点：142-143°〇。1!1匪1?(400厘取，01^0-(16)3( ??111):4.18((1，1!1，了 =12.9Hz)，4.43(d，lH，J = 12.9Hz)，7.01-7.34(m，4H)，7.61-7.68(m，3H)，8.00-8. ll(m， 4H).
[0196] 实施例二-12 :2-(3-氯苄磺酰基）萘（N6)的合成
[0197] 1001^梨形瓶中加入2-(3-氯苄硫基）萘仏6)(0.378，1.30臟〇1)和301^冰醋酸， 冰浴下搅拌并加入30%双氧水（I. 00mL，9. 71mmol)，50°C水浴下反应4h，处理得0. 33g N6, 白色固体，产率80.5%，熔点：182-183°〇。1!1匪1?(400厘取，01^0-(16)3( ??111)4.82(8,2!1)， 7.11(d，lH，J = 7.9Hz)，7.26-7.39(m，3H)，7.67-7.77(m，3H)，8.09(d，lH，J = 8·1Ηz)， 8· 15 (d，2H，J = 8. 7Hz)，8· 40 (s，1H) ·
[0198] 实施例二-13 :2-(4-氯苄亚磺酰基）萘（M7)的合成
[0199] IOOmL梨形瓶中加入2-(4-氯苄硫基）萘（L7) (0. 41g，I. 44mmol)和25mL冰醋 酸，冰浴下搅拌并加入30%双氧水（0.3011^，2.91臟〇1)，室温下反应311，处理得0.4(^皿 7， 白色固体，产率 93.0%，熔点：214-216°C。1H NMR(400MHz，DMS0-d6) δ (ppm) :4. 18(d，lH， J = 12. 6Hz)，4· 42 (d，1H，J = 12. 9Hz)，7· 08 (d，2H，J = 8. 4Hz)，7· 30 (d，2H，J = 8. 4Hz)， 7. 60-7. 67 (m, 3H), 7. 99-8. 02 (m, 4H).
[0200] 实施例二-14 :2-(4-氯苄磺酰基）萘（N7)的合成
[0201] IOOmL梨形瓶中加入2-(4-氯苄硫基）萘（L7) (0· 39g，I. 37mmol)和25mL冰醋 酸，冰浴下搅拌并加入30%双氧水（1.0011^，9.71臟〇1)，50°〇水浴下反应511，处理得0.35 8 化，白色固体，产率81.4%，熔点：239-241°〇。1!1匪1?(400皿取，01^0-(16)3( ??111):4.81(8， 2H)，7. 18 (d，2H，J = 8. 4Hz)，7. 35 (d，2H，J = 8. 7Hz)，7. 67-7. 77 (m，3H)，8. 07-8. 17 (m，3H)， 8. 40 (s, 1H).
[0202] 实施例二-15 :2-(2-溴苄亚磺酰基）萘（M8)的合成
[0203] IOOmL梨形瓶中加入2-(2-溴苄硫基）萘（L8) (0.31g，0.94mmol)和25mL冰醋 酸，冰浴下搅拌并加入30%双氧水（0.2011^，1.94臟〇1)，室温下反应411，处理得0.258皿 8， 白色固体，产率75.8%，熔点：90-92°〇。1!1匪1?(400厘取，01^0-(16)3( ??111):4.35((1，1!1，了 =12. 9Hz)，4. 43 (d，1H，J = 12. 6Hz)，7. 21-7. 33 (m，3H)，7. 62-7. 66 (m，4H)，8. 02-8. 12 (m， 4H).
[0204] 实施例二-16 :2-(2-溴苄磺酰基）萘（N8)的合成
[0205] IOOmL梨形瓶中加入2-(2-溴苄硫基）萘（L8) (0· 37g，I. 12mmol)和25mL冰醋酸， 冰浴下搅拌并加入30%双氧水（I. 00mL，9. 71mmol)，50°C水浴下反应4h，处理得0. 37g N8, 白色固体，产率90.2%，熔点：99-100°〇。1!1匪1?(400厘取，01^0-(16)3(??111) :4.88(8,2!1)， 7· 26-7. 38 (m，3H)，7· 56 (d，1H，J = 8. 1Hz)，7· 67-7. 78 (m，3H)，8· 08-8. 17 (m，3H)，8· 38 (s， 1H).
[0206] 实施例二-17 :2-(3-溴苄亚磺酰基）萘（M9)的合成
[0207] IOOmL梨形瓶中加入2-(3-溴苄硫基）萘（L9) (0· 31g，0. 94mmol)和25mL冰醋 酸，冰浴下搅拌并加入30 %双氧水（0. 20mL，I. 94mmol)，室温下反应4h，处理得0. 31g M9， 白色固体，产率93.9%，熔点：127-129°〇。1!1匪1?(400厘取，01^0-(16)3( ??111):4.16((1，1!1， J = 12. 9Hz)，4. 42 (d，1H，J = 12. 9Hz)，7. 07 (d，1H，J = 7. 9Hz)，7. 20 (t，1H，J = 7. 9Hz)， 7. 29 (s，1H)，7. 46 (d，1H，J = 8. 1Hz)，7. 60-7. 68 (m，3H)，7. 99-8. 04 (m，3H)，8. 10 (d，1H，J = 8. 7Hz).
[0208] 实施例二-18 :2-(3-溴苄磺酰基）萘（N9)的合成
[0209] IOOmL梨形瓶中加入2-(3-溴苄硫基）萘（L9) (0· 37g，I. 12mmol)和25mL冰醋酸， 冰浴下搅拌并加入30%双氧水（I. 00mL，9. 71mmol)，50°C水浴下反应4h，处理得0. 34g N9, 白色固体，产率82.9%，熔点：158-160°〇。1!1匪1?(400厘取，01^0-(16)3( ??111):4.81(8,2!1)， 7· 15 (d，1H，J = 7. 9Hz)，7· 24 (t，1H，J = 7. 6Hz)，7· 39 (s，1H)，7· 51 (d，1H，J = 7. 9Hz)， 7. 68-7. 78 (m，3H)，8. 09 (d，1H，J = 7. 6Hz)，8. 16 (d，2H，J = 8. 4Hz)，8. 40 (s，1H) ·
[0210] 实施例二-19 :2-(4-溴苄亚磺酰基）萘（Mltl)的合成
[0211] IOOmL 梨形瓶中加入 2-(4-溴苄硫基）萘（Lltl) (0. 29g，0. 88mmol)和 25mL 冰醋 酸，冰浴下搅拌并加入30%双氧水（0. 20mL，I. 94mmol)，室温下反应4h，处理得0. 28g M1(l， 白色固体，产率93.3%，熔点：219-220°〇。1!1匪1?(400厘取，01^0-(16)3( ??111):4.16((1，1!1， J = 12. 8Hz)，4. 41 (d，1H，J = 12. 8Hz)，7. 03 (d，2H，J = 8. 5Hz)，7. 44 (d，2H，J = 8. 5Hz)， 7. 60-7. 67 (m，3H)，8. 00-8. 03 (m，3H)，8. 09 (d，1H，J = 8. 5Hz) ·
[0212] 实施例二-20 :2-(4-溴苄磺酰基）萘（Nltl)的合成
[0213] IOOmL 梨形瓶中加入 2-(4-溴苄硫基）萘（Lltl) (0· 36g，I. 09mmol)和 25mL 冰醋 酸，冰浴下搅拌并加入30%双氧水（1.0 OmL，9. 71mmol)，50°C水浴下反应10h，处理得0. 31g 、，白色固体，产率79.5%，熔点：244-246°〇。1!1匪1?(400皿取，01^0-(16)3( ??111):4.79(8， 2H)，7. 12 (d，2H，J = 8. 5Hz)，7. 49 (d，2H，J = 8. 3Hz)，7. 69-7. 76 (m，3H)，8. 07-8. 17 (m，3H)， 8. 40 (s, 1H).
[0214] 实施例二-21 :2-((3-甲氧基苄）亚磺酰基）萘（M11)的合成
[0215] IOOmL梨形瓶中加入2-(3-甲氧基苄硫基）萘（L11) (0.33g，l. 18mmol)和25mL 冰醋酸，冰浴下搅拌并加入30%双氧水（0.241^，2.33臟〇1)，室温下反应211，处理得0.228 皿11，白色固体，产率62.9%，熔点：84-86°〇。1!1匪1?(400厘取，01^0-(16)3( ??111):3.56(8， 3H)，4. 14 (d，1H，J = 12. 6Hz)，4. 33 (d，1H，J = 12. 6Hz)，6. 64-6. 84 (m，3H)，7. 16 (t，1H，J = 7. 8Hz)，7. 60-7. 77 (m，3H)，7. 99-8. 15 (m，4H) ·
[0216] 实施例二-22 :2-((3-甲氧基苄）磺酰基）萘（N11)的合成
[0217] IOOmL梨形瓶中加入2-(3-甲氧基苄硫基）萘（L11) (0.33g，l. 18mmol)和20mL 冰醋酸，冰浴下搅拌并加入30%双氧水（1.0〇11^，9.71臟〇1)，50°0水浴下反应411，处理得 0.328& 1，白色固体，产率86.5%，熔点：103-105°〇。1!1匪1?(400皿取，01^0-(16)3( ??111): 3. 56 (s，3H)，4. 73 (s，2H)，6. 69-6. 87 (m，3H)，7. 17 (t，1H，J = 8. IHz)，7. 67-7. 78 (m，3H)， 8· 07- 8. 15(m，3H)，8· 39(s，1H).
[0218] 实施例二-23 :2-((2-甲基苄）亚磺酰基）萘（M12)的合成
[0219] IOOmL梨形瓶中加入2-(2-甲基苄硫基）萘（L12) (0· 35g，L 32mmol)和30mL冰醋 酸，冰浴下搅拌并加入30%双氧水（0. 30mL，2. 91mmol)，室温下反应2h，处理得0. 30g M12， 白色固体，产率 81. 1%，熔点：118-120°C。1H NMR(400MHz，DMS0-d6) δ (ppm) :2.22(s，3H)， 4. 24 (d，1H，J = 12. 8Hz)，4. 34 (d，1H，J = 13. 0Hz)，7. 03-7. 20 (m，4H)，7. 62-7. 68 (m，3H)， 8. 01-8. ll(m,4H).
[0220] 实施例二-24 :2-((2-甲基苄）磺酰基）萘（N12)的合成
[0221] IOOmL梨形瓶中加入2-(2-甲基苄硫基）萘（L12) (0· 30g，I. 13mmol)和20mL冰醋 酸，冰浴下搅拌并加入30%双氧水（1.0011^，9.71臟〇1)，50°〇水浴下反应411，处理得0.3(^ & 2，白色固体，产率88.2%，熔点：131-133°〇。1!1匪1?(400厘取，01^0-(16)3( ??111):2.19(8， 3H)，4. 75 (s，2H)，7. 06-7. 22 (m，4H)，7. 69-7. 78 (m，3H)，8. 08-8. 17 (m，3H)，8. 41 (s，1H) ·
[0222] 实施例二-25 :2-((3-甲基苄）亚磺酰基）萘（M13)的合成
[0223] IOOmL梨形瓶中加入2-(3-甲基苄硫基）萘（L13) (0. 39g，I. 48mmol)和25mL冰醋 酸，冰浴下搅拌并加入30%双氧水（0. 31mL，2. 96mmol)，室温下反应3h，处理得0. 36g M13， 白色固体，产率87.8%，熔点：127-129°〇。1!1匪1?(400厘取，01^0-(16)3( ??111):2.16(8,3!1)， 4. 09 (d，1H，J = 12. 9Hz)，4. 30 (d，1H，J = 12. 9Hz)，6. 90-7. 16 (m，4H)，7. 60-7. 69 (m，3H)， 7. 99-8. 10(m,4H).
[0224] 实施例二-26 :2-((3-甲基苄）磺酰基）萘（N13)的合成
[0225] IOOmL梨形瓶中加入2-(3-甲基苄硫基）萘（L13) (0. 39g，I. 48mmol)和25mL冰醋 酸，冰浴下搅拌并加入30%双氧水（1.0011^，9.71臟〇1)，50°〇水浴下反应311，处理得0.39 8 1，白色固体，产率88.6%，熔点：131-133°〇。1!1匪1?(400皿取，01^0-(16)3( ??111):2.17(8， 3H)，4. 69 (s，2H)，6. 91-7. 15 (m，4H)，7. 67-7. 77 (m，3H)，8. 07-8. 15 (m，3H)，8. 38 (s，1H) ·
[0226] 实施例二-27 :2-((4-甲基苄）亚磺酰基）萘（M14)的合成
[0227] IOOmL梨形瓶中加入2-(4-甲基苄硫基）萘（L14) (0· 33g，I. 25mmol)和25mL冰醋 酸，冰浴下搅拌并加入30%双氧水（0. 28mL，2. 72mmol)，室温下反应2h，处理得0. 30g M14， 白色固体，产率85.7%，熔点：186-187°〇。1!1匪1?(400厘取，01^0-(16)3( ??111):2.25(8,3!1)， 4. ll(d，lH，J = 12.8Hz)，4.33(d，lH，J = 12.8Hz)，6.99-7.07(m，4H)，7.61-7.68(m，3H)， 8. 00-8. 10(m,4H).
[0228] 实施例二-28 :2-((4-甲基苄）磺酰基）萘（N14)的合成
[0229] IOOmL梨形瓶中加入2-(4-甲基苄硫基）萘（L14) (0· 30g，I. 13mmol)和25mL冰醋 酸，冰浴下搅拌并加入30%双氧水（1.0011^，9.71臟〇1)，50°〇水浴下反应411，处理得0.32 8 N14，白色固体，产率 94. 1%，熔点：181-183°C。1H NMR(400MHz，DMS0-d6) δ (ppm) :2.24(s， 3H)，4· 71 (s，2H)，7· 02-7. 08 (m，4H)，7· 68-7. 76 (m，3H)，8· 07-8. 15 (m，3H)，8· 39 (s，1H) ·
[0230] 实施例二-29 :2-苄亚磺酰基-6-溴萘（M15)的合成
[0231] IOOmL梨形瓶中加入2-苄硫基-5-溴萘（L15) (0· 26g，0. 79mmol)和35mL冰醋酸， 冰浴下搅拌并加入30%双氧水（0. 16mL，I. 58mmol)，室温下反应4h，处理得0. 25g M15，白 色固体，产率92.3%，熔点：198-200°〇。1!1匪1?(400厘取，01^0-(16)3( ??111)):4.16((1，1!1，了 =12. 9Hz)，4. 38 (d，1H，J = 12. 9Hz)，7. 06-7. 28 (m，5H)，7. 70-7. 75 (m，2H)，7. 97d，1H，J = 8. 7Hz)，8· 05-8. 08 (m，2H)，8· 33 (s，1H) ·
[0232] 实施例二-30 :2-苄磺酰基-6-溴萘（N15)的合成
[0233] IOOmL梨形瓶中加入2-苄硫基-5-溴萘（L15) (0. 24g，0. 73mmol)和30mL冰醋酸， 冰浴下搅拌并加入30%双氧水（0. 75mL，7. 30mmol)，50°C水浴下反应4h，处理得0. 24g N15, 白色固体，产率92.3%，熔点：205-207°〇。1!1匪1?(400厘取，01^0-(16)3( ??111):4.77(8,2!1)， 7· 13-7. 29 (m，5H)，7· 78-7. 83 (m，2H)，8· 09-8. 12 (m，2H)，8· 40 (m，2H) ·
[0234] 实施例二-31 :2-(2-氟苄亚磺酰基）-6-溴萘（M16)的合成
[0235] IOOmL 梨形瓶中加入 2- (2-氟苄硫基）-5-溴萘（L16) (0. 19g，0. 55mmol)和 30mL冰醋酸，冰浴下搅拌并加入30%双氧水（0. llmL，l. lOmmol)，室温下反应4h，处理得 0· 14g M16，白色固体，产率 70.0%，熔点：135-137°C。1H NMR(400MHz，DMS0-d6) δ (ppm): 4· 27 (d，1H，J = 13. 2Hz)，4· 41 (d，1H，J = 13. 2Hz)，7· 03-7. 33 (m，4H)，7· 68-7. 75 (m，2H)， 7. 95-8. 07(m,3H) ,8. 33 (s, 1H).
[0236] 实施例二-32 :2-(2-氟苄磺酰基）-6-溴萘（N16)的合成
[0237] 1001^梨形瓶中加入2-(2-氟苄硫基）-5-溴萘仏16)(0.16 8,0.46臟〇1)和251^ 冰醋酸，冰浴下搅拌并加入30%双氧水（0.481^，4.61臟〇1)，50°0水浴下反应411，处理得 0.1(^& 6，白色固体，产率58.8%，熔点：130-132°〇。1!1匪1?(400皿取，01^0-(16)3( ??111): 4. 79 (s，2H)，7. 08-7. 39 (m，4H)，7. 81 (t，2H，J = 8. 7Hz)，8. 11-8. 14 (m，2H)，8. 42 (d，2H，J = 6. 7Hz).
[0238] 实施例二-33 :2-(3-氟苄亚磺酰基）-6-溴萘（M17)的合成
[0239] IOOmL 梨形瓶中加入 2-(3-氟苄硫基）-5-溴萘（L17) (0. 21g，0. 60mmol)和 301^冰醋酸，冰浴下搅拌并加入30%双氧水（0.131^，1.21臟〇1)，室温下反应411，处理得 0.18 8]?17，白色固体，产率81.8%，熔点：156-158°〇。1!1匪1?(400厘取，01^0-(16)3( ??111): 4. 20 (d，1H，J = 12. 9Hz)，4. 44 (d，1H，J = 12. 9Hz)，6. 86-7. 29 (m，4H)，7. 70-7. 75 (m，2H)， 7. 97-8. 09(m,3H) ,8. 34 (s, 1H).
[0240] 实施例二-34 :2-(3-氟苄磺酰基）-6-溴萘（N17)的合成
[0241] 1001^梨形瓶中加入2-(3-氟苄硫基）-5-溴萘仏17)(0.18 8,0.52臟〇1)和301^ 冰醋酸，冰浴下搅拌并加入30%双氧水（0.531^，5.18臟〇1)，50°0水浴下反应411，处理得 0· 14g N17，白色固体，产率 70.0%，熔点：186-188°C。1H NMR(400MHz，DMS0-d6) δ (ppm): 4· 83 (s，2H)，6· 96-7. 33 (m，4H)，7· 79-7. 84 (m，2H)，8. 11-8. 14 (m，2H)，8· 42 (d，2H，J = 8. 2Hz).
[0242] 实施例二-35 :2-(4-氟苄亚磺酰基）-6-溴萘（M18)的合成
[0243] IOOmL 梨形瓶中加入 2-(4-氟苄硫基）-5-溴萘（L18) (0. 28g，0. 81mmol)和 301^冰醋酸，冰浴下搅拌并加入30%双氧水（0.171^，1.61臟〇1)，室温下反应411，处理得 0.26g M18，白色固体，产率 89. 1%，熔点：195-197°C。1H NMR(400MHz，DMS0-d6) δ (ppm): 4· 17 (d，1H，J = 12. 9Hz)，4· 41 (d，1H，J = 12. 9Hz)，7· 06-7. 08 (m，4H)，7· 68-7. 75 (m，2H)， 7. 97-8. 08(m，3H)，8. 33(s，1H).
[0244] 实施例二-36 :2-(4-氟苄磺酰基）-6-溴萘（N18)的合成
[0245] IOOmL 梨形瓶中加入 2-(4-氟节硫基）-5_ 溴萘（L18) (0. 24g，0. 69mmol)和 30mL 冰醋酸，冰浴下搅拌并加入30%双氧水（0.711^，6.91臟〇1)，50°0水浴下反应411，处理得 0.238&8，白色固体，产率88.5%，熔点：207-209°〇。1!1匪1?(400厘取，01^0-(16)3( ??111): 4· 79 (s，2H)，7· 09-7. 20 (m，4H)，7· 77-7. 84 (m，2H)，8· 11-8. 14 (m，2H)，8· 41 (s，2H) ·
[0246] 实施例二-37 :2-(2-氯苄亚磺酰基）-6-溴萘（M19)的合成
[0247] IOOmL 梨形瓶中加入 2-(2-氯苄硫基）-5-溴萘（L19) (0· 26g，0. 71mmol)和 301^冰醋酸，冰浴下搅拌并加入30%双氧水（0.151^，1.47臟〇1)，室温下反应411，处理得 0· 17g M19，白色固体，产率 63.0%，熔点：138-140°C。1H NMR(400MHz，DMS0-d6) δ (ppm): 4· 36 (d，1H，J = 12. 9Hz)，4· 45 (d，1H，J = 12. 9Hz)，7· 20-7. 43 (m，4H)，7· 67-7. 76 (m，2H)， 7. 98-8. 09(m,3H) ,8. 34 (s, 1H).
[0248] 实施例二-38 :2- (2-氯苄磺酰基）-6-溴萘（N19)的合成
[0249] 1001^梨形瓶中加入2-(2-氯苄硫基）-5-溴萘（1^19)(0.258,0.69臟〇1)和301^ 冰醋酸，冰浴下搅拌并加入30%双氧水（0.711^，6.90臟〇1)，50°0水浴下反应411，处理得 0.19 8心，白色固体，产率70.4%，熔点：136-138°〇。1!1匪1?(400皿取，01^0-(16)3( ??111): 4. 88 (s，2H)，7. 31-7. 37 (m，4H)，7. 74-7. 83 (m，2H)，8. 12 (t，2H，J = 8. 7Hz)，8. 41 (s，2H) ·
[0250] 实施例二-39 :2- (3-氯苄亚磺酰基）-6-溴萘（M2tl)的合成
[0251] 1001^梨形瓶中加入2-(3-氯苄硫基）-5-溴萘仏2(|)(0.21 8,0.58臟〇1)和301^ 冰醋酸，冰浴下搅拌并加入30%双氧水（0. 12mL，I. 16mmol)，室温下反应4h，处理得0. 19g M20，白色固体，产率 86.4%，熔点：149-150°C。1H NMR(400MHz，DMS0-d6) δ (ppm) :4. 18(d， 1H，J = 12. 9Hz)，4· 43 (d，1H，J = 12. 6Hz)，6· 99 (d，1H，J = 7. 6Hz)，7· 14 (s，1H)，7· 25 (t， 1H，J = 7. 6Hz)，7. 33 (d，1H，J = 7. 3Hz)，7. 70-7. 76 (m，2H)，7. 97-8. 09 (m，3H)，8. 34 (s，1H) ·
[0252] 实施例二-40 :2-(3-氯苄磺酰基）-6-溴萘（N2tl)的合成
[0253] 1001^梨形瓶中加入2-(3-氯苄硫基）-5-溴萘仏2。）（0.2(^，0.55臟〇1)和301^ 冰醋酸，冰浴下搅拌并加入30%双氧水（0.571^，5.53臟〇1)，50°0水浴下反应411，处理得 0.17 8队(|，白色固体，产率77.3%，熔点：178-180°〇。1!1匪1?(400厘取，01^0-(16)3( ??111): 4. 83 (s，2H)，7. 09 (d，1H，J = 7. 8Hz)，7. 25-7. 37 (m，3H)，7. 80-7. 84 (m，2H)，8. 14 (d，2H，J = 8. 7Hz)，8· 42(d，2H，J = 7. 6Hz).
[0254] 实施例二-41 :2-(4-氯苄亚磺酰基）-6-溴萘（M21)的合成
[0255] IOOmL 梨形瓶中加入 2-(4-氯节硫基）-5_ 溴萘（L21) (0. 22g，0. 60mmol)和 30mL 冰醋酸，冰浴下搅拌并加入30%双氧水（0. 13mL，I. 21mmol)，室温下反应4h，处理得0. 19g M21，白色固体，产率 82.6%，熔点：205-207°C。1H NMR(400MHz，DMS0-d6) δ (ppm) :4. 14(d， 1H，J = 12. 9Hz)，4· 39 (d，1H，J = 13. 2Hz)，7· 02 (d，2H，J = 8. 4Hz)，7· 26 (d，2H，J = 8. 4Hz)， 7. 65-7. 73 (m，2H)，7. 93-8. 04 (m，3H)，8. 30 (s，1H) ·
[0256] 实施例二-42 :2- (4-氯苄磺酰基）-6-溴萘（N21)的合成
[0257] IOOmL 梨形瓶中加入 2- (4-氯苄硫基）-5-溴萘（L21) (0. 22g，0. 60mmol)和 30mL冰醋酸，冰浴下搅拌并加入30 %双氧水（0. 62mL，6. 05mmo 1)，50 °C水浴下反应4h， 处理得0.218%1，白色固体，产率87.5%，熔点 ：200-202°〇。1!1匪1?(400厘取，01^0-(16) δ (ppm) :4. 82 (s，2H)，7. 17 (d，2H，J = 8. 4Hz)，7. 35 (d，2H，J = 8. 4Hz)，7. 79-7. 84 (m，2H)， 8. 11-8. 15 (m，2H)，8. 42 (d，2H，J = 8. 7Hz) ·
[0258] 实施例二-43 :2- (2-溴苄亚磺酰基）-6-溴萘（M22)的合成
[0259] IOOmL 梨形瓶中加入 2- (2-溴苄硫基）-5-溴萘（L22) (0· 23g，0· 56mmol)和 301^冰醋酸，冰浴下搅拌并加入30%双氧水（0.121^，1.12臟〇1)，室温下反应411，处理得 0· 12g M22，白色固体，产率 50.0%，熔点：136-138°C。1H NMR(400MHz，DMS0-d6) δ (ppm): 4· 37 (d，1H，J = 12. 8Hz)，4· 35 (d，1H，J = 12. 8Hz)，7· 19-7. 31 (m，3H)，7· 61-7. 77 (m，3H)， 8. 00-8. 12(m，3H)，8. 35(s，1H).
[0260] 实施例二-44 :2- (2-溴苄磺酰基）-6-溴萘（N22)的合成
[0261] IOOmL 梨形瓶中加入 2-(2-溴节硫基）-5_ 溴萘（L22) (0· 60g，I. 47mmol)和 30mL 冰醋酸，冰浴下搅拌并加入30%双氧水（1.0〇11^，9.71臟〇1)，50°0水浴下反应411，处理得 0.518队 2，白色固体，产率78.5%，熔点：131-133°〇。1!1匪1?(400厘取，01^0-(16)3( ??111): 4. 88 (s，2H)，7. 25-7. 37 (m，3H)，7. 55 (d，1H，J = 8. IHz)，7. 71-7. 84 (m，2H)，8. 06-8. 14 (m， 2H)，8.41(s，2H).
[0262] 实施例45 :2- (4-溴苄磺酰基）-6-溴萘（N23)的合成
[0263] IOOmL 梨形瓶中加入 2- (4-溴苄硫基）-5-溴萘（L23) (0 . 28g，0. 64mmol)和 30mL冰醋酸，冰浴下搅拌并加入30 %双氧水（0. 66mL，6. 40mmo 1)，50 °C水浴下反应3h， 处理得 〇.30g N23，白色固体，产率定量，熔点：203-205 °C。1H NMR (400MHz，DMS0-d6) δ (ppm) :4. 80 (s，2H)，7· 10 (d，2H，J = 8. 5Hz)，7· 49 (d，2H，J = 8. 3Hz)，7· 79-7. 84 (m，2H)， 8· 12-8. 15(m，2H)，8· 42(m，2H).
[0264] 实施例二-46 :2- ((3-甲氧苄基）亚磺酰基）-6-溴萘（M24)的合成
[0265] 1001^梨形瓶中加入2-(3-甲氧基苄硫基）-5-溴萘仏24)(0.26 8,0.72111111〇1)和 301^冰醋酸，冰浴下搅拌并加入30%双氧水（0.151^，1.46臟〇1)，室温下反应411，处理得 0.20g M24，白色固体，产率 74. 1%，熔点：124-126°C。1H NMR(400MHz，DMS0-d6) δ (ppm): 3· 58 (s，3H)，4· 14 (d，1H，J = 12. 9Hz)，4· 34 (d，1H，J = 12. 9Hz)，6· 44-6. 84 (m，3H)，7· 15 (t， 1H，J = 7. 8Hz)，7. 72-7. 76 (m，2H)，7. 97-8. 09 (m，3H)，8. 34 (s，1H) ·
[0266] 实施例二-47 :2- ( (3-甲氧苄基）磺酰基）-6-溴萘（N24)的合成
[0267] 1001^梨形瓶中加入2-(3-甲氧基苄硫基）-5-溴萘仏24)(0.23 8,0.64111111〇1)和 301^冰醋酸，冰浴下搅拌并加入30%双氧水（0.661^，6.40臟〇1)，室温下反应311，处理得 0.20g N24，白色固体，产率 80.0%，熔点：132-134°C。1H NMR(400MHz，DMS0-d6) δ (ppm): 3· 58 (s，3H)，4· 74 (s，2H)，6· 70-6. 87 (m，3H)，7· 16 (t，1H，J = 8. 1Hz)，7· 82 (d，2H，J = 8. 9Hz)，8. 10-8. 13 (m，2H)，8. 41 (d，2H，J = 9. 6Hz) ·
[0268] 实施例二-48 :2- ((2-甲基苄基）亚磺酰基）-6-溴萘（M25)的合成
[0269] 1001^梨形瓶中加入2-(2-甲基苄硫基）-5-溴萘仏25)(0 . 268,0.76臟〇1)和301^ 冰醋酸，冰浴下搅拌并加入30%双氧水（0. 16mL，I. 51mmol)，室温下反应4h，处理得0. 21g 皿25，白色固体，产率77.8%，熔点：135-136°〇。1!1匪1?(400皿取，01^0-(16)3( ??111):2.21(8， 3H)，4. 24 (d，1H，J = 12. 9Hz)，4. 35 (d，1H，J = 12. 9Hz)，6. 99-7. 21 (m，4H)，7. 69-7. 76 (m， 2H)，7. 99-8. 13 (m，3H)，8. 34 (s，1H) ·
[0270] 实施例二-49 :2- ((2-甲基苄基）磺酰基）-6-溴萘（N25)的合成
[0271] 1001^梨形瓶中加入2-(2-甲基苄硫基）-5-溴萘仏25)(0 . 228,0.64臟〇1)和301^ 冰醋酸，冰浴下搅拌并加入30%双氧水（0.66!^，6.40臟〇1)，室温下反应411，处理得0.19 8 队5，白色固体，产率79.2%，熔点：133-134°〇。1!1匪1?(400厘取，01^0-(16)3( ??111):2.19(8， 3H)，4. 76 (s，2H)，7. 02-7. 23 (m，4H)，7. 81-7. 84 (m，2H)，8. 12-8. 15 (m，2H)，8. 41 (s，1H)， 8. 45 (s,1H).
[0272] 实施例二-50 :2- ((3-甲基苄基）亚磺酰基）-6-溴萘（M26)的合成
[0273] 1001^梨形瓶中加入2-(3-甲基苄硫基）-5-溴萘仏26)(0.27 8,0.79111111〇1)和301^ 冰醋酸，冰浴下搅拌并加入30 %双氧水（0. 16mL，I. 57mmol)，室温下反应4h，处理得0. 24g 皿26，白色固体，产率85.7%，熔点：141-143°〇。1!1匪1?(400皿取，01^0-(16)3( ??111):2.17(8， 3H)，4. 10 (d，1H，J = 13. OHz)，4. 32 (d，1H，J = 12. 9Hz)，6. 87-7. 15 (m，4H)，7. 71-7. 76 (m， 2H)，7. 98 (d，1H，J = 9. 0Hz)，8. 08 (d，2H，J = 9. 3Hz)，8. 34 (s，1H) ·
[0274] 实施例二-51 :2- ((3-甲基苄基）磺酰基）-6-溴萘（N26)的合成
[0275] 1001^梨形瓶中加入2-(3-甲基苄硫基）-5-溴萘仏26)(0.25 8,0.73臟〇1)和301^ 冰醋酸，冰浴下搅拌并加入30%双氧水（0.75!^，7.30臟〇1)，室温下反应411，处理得0.25 8 队6，白色固体，产率92.3%，熔点：154-156°〇。1!1匪1?(400厘取，01^0-(16)3( ??111):2.18(8， 3H)，4· 71 (s，2H)，6· 90-7. 13(m，4H)，7· 80-7. 83(m，2H)，8· 11-8. 13(m，2H)，8· 40-8. 42(m， 2H).
[0276] 实验例：2-吲哚酮-3-亚甲基-苄基（亚）砜类化合物和2-萘基苄基（亚）砜 类化合物的蛋白酪氨酸激酶抑制活性筛选
[0277] 本发明采用酪氨酸激酶抑制剂的高通量筛选模型对目标化合物（化合物编号为 I「Il8、I2。、工21、123_工25、Jl-JssJ1-M 22IM24-M26和N「N26)的酪氨酸抑制活性进行初步筛选（具 体步骤参见韩光亮，尚念勇，杜冠华.酪氨酸蛋白激酶抑制剂的高通量筛选模型[JL中国 药理学通报，2005, 21 (5) :628-631.和郭晶，王夙博，袁天诩，等.蛋白酪氨酸激酶抑制剂高 通量筛选模型的建立和应用[C]，第十三届中国科协年会生物医药博士论坛论文集，2011， 133-139.)，该模型原理为：以多聚酪氨酸多肽为底物，用提取的酪氨酸激酶来催化酪氨酸 的磷酸化，通过酶标记的单克隆抗体来检测酪氨酸磷酸化的程度，以邻苯二胺（OPD)作为 辣根过氧化物酶底物显色，从而评价出化合物对PTK的抑制活性。如果目标化合物能有效 抑制PTK的活性，酪氨酸激酶催化底物磷酸化的能力就会降低，底物的磷酸化程度减弱，显 色反应就会相应减弱，从而筛选出蛋白酪氨酸激酶抑制剂。
[0278] 所用材料：
[0279] 酪氨酸激酶缓冲液：10ml IM HEPES(pH 7. 5)，0· 4ml 5% BSA/PBS，0. 2ml 0· IM Na3V04, Iml 5M NaCl 加入 88. 4ml 双蒸水中；(HEPES :amresco 公司；Na3V04:sigma 公司）
[0280] ATP :三磷酸腺苷，amresco公司
[0281] 组织提取物PTK的提取：将小鼠大脑取出，剔除脑膜、称重，加入5倍的冷匀浆液 (20mM 的 Tri s. HC1，pH 7. 5,含有 0· 25M 的蔗糖，2mM 的 DDT，2mM 的 EDTA，2mM 的 Na3VO4, ImM 的 PMSF，2. 5mg/L 的 Aprotinin，lmg/L 的 Pepstatin A 和 5mg/L 的 Ieupeptin)。冰浴中用 玻璃匀浆器高速间断匀浆，1000 Xg 4°C离心10min，收集上清液。再以1000 OXg 4°C离心 20min。收集上清液，此中含有胞浆型酪氨酸激酶，而沉淀可作为受体型酪氨酸激酶使用。 将沉淀加两倍裂解液（50mM HEPES buffer ρΗ7· 4,1% Ttiton X-100,10%甘油，ImM DTT， ImM Na3V04,1. Omg/L 的 Aprotinin，lmg/L 的 Pepstatin A 和 2mg/L 的 leupeptin)，冰上放 置10min，10000Xg 4°C离心10min，收集上清液，测定其蛋白含量，-20°C冷冻保存，并尽快 测定酶活力。
[0282] 96孔板包被：溶解PTK底物。加100 μ 1底物到各孔，盖上盖子，4°C孵育过夜。用 200 μ 1酪氨酸激酶缓冲液洗涤1次。37°C干燥2h，再以IOmM PBS洗涤一次，室温干燥后存 放于4°C备用。
[0283] 实验分组：
[0284] 空白对照：80 μ 1含ATP的I X酪氨酸激酶缓冲液+20 μ I I X酪氨酸激酶缓冲 液；
[0285] 阴性对照：80 μ 1含ATP的I X酪氨酸激酶缓冲液+10 μ I I X酪氨酸激酶缓冲液 +7 μ 1组织提取物+3 μ I I X酪氨酸激酶缓冲液；
[0286] 阳性对照：80 μ 1含ATP的I X酪氨酸激酶缓冲液+10 μ 1阳性对照药+7 μ 1组织 提取物+3 μ I IX酪氨酸激酶缓冲液（先在室温下让阳性对照药与酪氨酸激酶组织提取液 作用lOmin，同时阴性对照组的组织提取物也在室温下放置lOmin，再分别加入80 μ 1含ATP 的IX酪氨酸激酶缓冲液）；对阳性对照药为吉非替尼和Ex-Rad。
[0287] 溶媒对照：80 μ 1含ATP的I X酪氨酸激酶缓冲液+10 μ I DMS0+7 μ 1组织提取物 +3 μ I I X酪氨酸激酶缓冲液；
[0288] 待筛药物：80 μ 1含ATP的I X酪氨酸激酶缓冲液+10 μ 1受试药+7 μ 1组织提取 物+3 μ I I X酪氨酸激酶缓冲液。
[0289] PTK活性测定：①准备IX酪氨酸激酶缓冲液：取Iml (IOX)酪氨酸激酶缓冲液 加9ml双蒸水，混匀。②组织提取物用IX酪氨酸激酶缓冲液适当稀释，轻轻混匀，放置于 冰上。③溶解ATP存储液：48 μ I ATP加 Iml I X酪氨酸激酶缓冲液，混匀，放置于冰上。 ④PTK活性测定：按上述实验分组配制各孔加入酶标板后，盖上盖，室温孵育30min。200 μ 1 酪氨酸激酶缓冲液洗涤，拍干，重复5次。各孔加100 μ 1抗体稀释液（抗体用酪氨酸激酶 缓冲液按1 : 2000比例稀释）。盖上盖，室温孵育30min。除去抗体液。200 μ 1酪氨酸激 酶缓冲液洗涤，拍干，重复5次。力卩100 μ 1现配的OPD (现配OTO溶液，4. 86ml 0. lmol/L柠 檬酸液加5. 14ml 0. 2mol/L Na2HPCV液中溶解4mg OPD :加50 μ 1 30% H2O2，使其完全溶解， 避光），室温下避光准确反应7min，阳性孔呈橘黄色。加入100 μ I 2. 5Ν H2SO4终止反应。 492nm 测 OD 值。
[0290] 样品筛选：初筛样品，测定样品对蛋白质酪氨酸激酶活性的影响，计算抑制率；抑 制率（％ )=(阴性对照OD值-样品OD值）八阴性对照00值#-空白00值）\100%;* 在求阳性对照药抑制率时，式中的阴性对照OD值改为溶媒对照OD值，以扣除DMSO对PTK 活性的影响。
[0291] 实验结果参见表1。
[0292] 表1本发明化合物对蛋白酪氨酸激酶的抑制率
[0293]
[0294]
[0295] 由表1中数据可以看出，2-吲哚酮-3-亚甲基-苄基（亚）砜类化合物V1(共计 51个化合物）对PTK活性的抑制作用较强，其抑制作用基本都在阳性对照药吉非替尼之上， 有48个化合物的抑制率在50%以上（对比对照药吉非替尼的抑制率为40. 2%，Ex-Rad的 抑制率为17.68% )，抑制率能够达到70%以上的化合物更有40个之多，也就是说80%的 化合物％对PTK活性的抑制作用都非常显著。而2-萘基苄基（亚）砜类化合物V 2对PTK 活性的抑制作用较弱。
[0296] 通过对于筛选结果进行构效关系分析，发现2-吲哚酮-3-亚甲基-苄基（亚）砜 类化合物V 1的母核结构有较强的抑制活性，亚砜和砜的活性相当。比较而言，2-萘基苄基 (亚）砜类化合物％的母核结构改造相对于Ex-Rad对PTK活性的抑制作用没有明显改善。
[0297] 进一步分析表明，在化合物V1母核的苯环邻位引入基团（如甲基或卤素）会降低 其抑制活性，苯环间位或对位引入基团则无明显影响。
[0298] 在化合物V1母核的吲哚酮结构5位引入溴后，会增强其抑制活性。此时在苄基的 邻位引入氟和氯则会降低其抑制活性，而引入溴和甲基则会增强其抑制活性。对亚砜类化 合物在苄基的间位引入卤素、甲氧基会降低其活性；而对砜类化合物在相同的位置引入溴、 甲氧基和甲基则会增强其抑制活性。在苄基的对位引入氟会降低其抑制活性，而引入氯、溴 和甲基则会增强其抑制活性。
[0299] 2-萘基苄基（亚）砜类化合物V2的母核结构的抑制活性相对较弱。但发现V 2母 核的苯环间位和对位引入基团（如卤素或甲基）会增强其抑制活性，而苯环的邻位引入基 团时，对活性物无明显影响；母核的萘基结构6位引入溴后，对抑制活性没有明显影响，再 在母核的苯环引入其他基团（如卤素或甲基），在邻位引入基团时，对抑制活性没有明显影 响，间位、对位引入基团时，会明显增强其抑制活性。
[0300] 总之，本发明化合物中2-吲哚酮-3-亚甲基-苄基（亚）砜类化合物V# PTK活 性的抑制作用更突出；在这类化合物中，可选的，母核的苯基与吲哚酮基上没有别的基团取 代，或是苄基邻位用氟或溴或甲基取代，或是苄基间位和对位用卤素、甲基或甲氧基取代； 可选的基团还可以是在吲哚酮的5位引入溴，或是在此前提下，再在苄基邻位用氟、溴或甲 基取代，在苄基间位用氯、溴、甲基或甲氧基取代，在苄基对位用卤素或甲基取代。以上这 些化合物中氟与亚砜基组合抑制作用更好，而氯、溴、甲氧基和甲基与砜基组合抑制效果更 好。最优选的，母核的苯基与吲哚酮基上没有别的基团取代，或是苄基间位和对位用甲氧基 取代，或是在吲哚酮的5位引入溴后在苄基间位用甲基或甲氧基取代。
[0301] 以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出的是，对于本技术领域的普通技 术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰 也应视为本发明的保护范围。
【主权项】
1. 一种具有蛋白酪氨酸激酶抑制活性的物质，为具有通式V的化合物：其中： X为讽基（-SO2-)或亚讽基（-S0-); R1选自氢、卤素 、C ^C6的烷基、C「C6的烷氧基； R选自取代的2-吲哚酮-3-亚甲基或取代的2-萘基。2. 根据权利要求1所述的具有蛋白酪氨酸激酶抑制活性的物质，其特征在于：所述通 式V的化合物为通式为％的2-吲哚酮-3-亚甲基苄基（亚）砜类化合物或通式为V 2的 2-萘基苄基（亚）砜类化合物，其中，X选自砜基（-SO2-)或亚砜基（-S0-) ;R1选自氢、卤素 X1-C6的烷基X1-C6的烷氧 基，优选自氢，或R1在苄基间位或对位，或苄基邻位用氟或溴或C ^C6的烷基取代；化合物V i 中R2选自氢、卤素、(^-(：6的烷基或C1-Cj^烷氧基，优选氢或卤素，且优选在吲哚酮的5位； 化合物^中R3选自氢、卤素。3. 根据权利要求2所述的具有蛋白酪氨酸激酶抑制活性的物质，其特征在于：X选自砜 基（-SO2-)，R1选自氯、溴、C1-C6的烷基或C 1-C6的烷氧基，R2选自氢或卤素，R2优选在吲哚 酮的5位；或 X选自亚砜基（S0)，&选自氟，1?2选自氢或卤素，1?2优选在吲哚酮的5位。4. 根据权利要求1或2或3所述的具有蛋白酪氨酸激酶抑制活性的物质，其特征在于， 所述化合物包括以下中的任何一种： 3-((苄基亚磺酰基）亚甲基）-2-吲哚酮；3-((苄基磺酰基）亚甲基）-2-吲哚酮； 3_ ((邻氟苄基亚磺酰基）亚甲基）-2-吲哚酮；3-((邻氟苄基磺酰基）亚甲基）-2-吲 噪酬； 3_ ((间氟苄基亚磺酰基）亚甲基）-2-吲哚酮；3-((间氟苄基磺酰基）亚甲基）-2-吲 噪酬； 3_ ((对氟苄基亚磺酰基）亚甲基）-2-吲哚酮；3-((对氟苄基磺酰基）亚甲基）-2-吲 噪酬； 3_ ((邻氯苄基亚磺酰基）亚甲基）-2-吲哚酮；3-((邻氯苄基磺酰基）亚甲基）-2-吲 噪酬； 3_ ((间氯苄基亚磺酰基）亚甲基）-2-吲哚酮；3-((间氯苄基磺酰基）亚甲基）-2-吲 哚酮； 3-((对氯苄基磺酰基）亚甲基）-2-吲哚酮；3-((对氯苄基磺酰基）亚甲基）-2-吲哚 酮； 3_ ((邻溴苄基亚磺酰基）亚甲基）-2-吲哚酮；3-((邻溴苄基磺酰基）亚甲基）-2-吲 噪酬； 3_ ((间溴苄基亚磺酰基）亚甲基）-2-吲哚酮；3-((间溴苄基磺酰基）亚甲基）-2-吲 哚酮； 3_((对溴苄基亚磺酰基）亚甲基）-2-吲哚酮； 3_((对溴苄基磺酰基）亚甲基）-2-引哚酮； 3_((间甲氧基苄基亚磺酰基）亚甲基）-2-吲哚酮； 3_((对甲氧基苄基磺酰基）亚甲基）-2-吲哚酮； 3_((邻甲基苄基亚磺酰基）亚甲基）-2-吲哚酮； 3_((邻甲基苄基磺酰基）亚甲基）-2-吲哚酮； 3_((间甲基苄基亚磺酰基）亚甲基）-2-吲哚酮； 3_((间甲基苄基磺酰基）亚甲基）-2-吲哚酮； 3_((对甲基苄基亚磺酰基）亚甲基）-2-吲哚酮； 3_((对甲基苄基磺酰基）亚甲基）-2-吲哚酮； 3-((苄基亚磺酰基）亚甲基）-5-溴-2-吲哚酮； 3_ ((苄基磺酰基）亚甲基）-5-溴-2-吲哚酮； 3_(邻氟苄基亚磺酰基）亚甲基）-5-溴-2-吲哚酮； 3_(邻氟苄基磺酰基）亚甲基）-5-溴-2-吲哚酮； 3_((间氟苄基磺酰基）亚甲基）-5-溴-2-吲哚酮； 3_ ((对氟苄基亚磺酰基）亚甲基）-5-溴-2-吲哚酮； 3_ ((对氟苄基磺酰基）亚甲基）-5-溴-2-吲哚酮； 3_ ((对氯苄基磺酰基）亚甲基）-5-溴-2-引哚酮； 3_((间氯苄基磺酰基）亚甲基）-5-溴-2-吲哚酮； 3_ ((对氯苄基磺酰基）亚甲基）-5-溴-2-吲哚酮； 3_ ((对氯苄基磺酰基）亚甲基）-5-溴-2-吲哚酮； 3_ ((邻溴苄基磺酰基）亚甲基）-5-溴-2-吲哚酮； 3_((间溴苄基磺酰基）亚甲基）-5-溴-2-引哚酮； 3_ ((对溴苄基亚磺酰基）亚甲基）-5-溴-2-吲哚酮； 3_ ((对溴苄基磺酰基）亚甲基）-5-溴-2-吲哚酮； 3_((间甲氧基苄基亚磺酰基）亚甲基）-5-溴-2-吲哚酮； 3_((间甲氧基苄基磺酰基）亚甲基）-5-溴-2-吲哚酮； 3_((邻甲基苄基磺酰基）亚甲基）-5-溴-2-吲哚酮； 3_((间甲基苄基磺酰基）亚甲基）-5-溴-2-吲哚酮； 3_((对甲基苄基磺酰基）亚甲基）-5-溴-2-吲哚酮。5. 药物组合物，其含有权利要求1-4任一项提及的化合物、其几何异构体、其药学上可 接受的盐、其水合物或溶剂化合物以及可药用载体或赋形剂的药物组合物。6. 制备权利要求1-4任一项所述具有蛋白酪氨酸激酶抑制活性的物质的方法，其特征 在于，化合物V1合成路线见式I. 1和式I. 2，其中R2如权利要求2或3所述。7. 制备权利要求1-4任一项所述具有蛋白酪氨酸激酶抑制活性的物质的方法，其特征 在于，化合物V2合成路线见式2. 1和式2. 2，其中Rn R3如权利要求2所述，X 表氯或者溴。8. 权利要求1-4任一项提及的化合物在制备蛋白酪氨酸激酶抑制剂药物中的应用。9. 根据权利要求8所述的应用，其特征在于，其中蛋白酪氨酸激酶抑制剂用于防治肿 瘤，防治肿瘤作用包括诱导肿瘤细胞凋亡、抗肿瘤新生血管形成、防止肿瘤化疗耐药和阻止 肿瘤恶性转移。10. 根据权利要求9所述的应用，其特征在于，所述的肿瘤为乳腺癌、肺癌、结肠癌、前 列腺癌、胰腺癌、肝癌、胃癌、头颈部癌症、神经胶质瘤、黑色素瘤、肾癌或白血病。
【专利摘要】本发明公开一种具有蛋白酪氨酸激酶抑制活性的物质、其制备方法及用途，该物质为具有通式Ⅴ结构的化合物，式Ⅴ中：X为砜基(-SO2-)或亚砜基(-SO-)，R1选自氢、卤素、C1-C6的烷基、C1-C6的烷氧基，R选自取代的2-吲哚酮-3-亚甲基或取代的2-萘基。本发明通过蛋白酪氨酸激酶抑制活性评价，确证这些化合物比先导物ExRad具有更好的蛋白酪氨酸激酶抑制活性，可作为防治肿瘤疾病的候选药物。
【IPC分类】C07C317/18, C07C315/02, A61K31/10, A61P35/02, A61P35/00, C07C317/14, C07D209/34, A61K31/404
【公开号】CN104892471
【申请号】CN201510250493
【发明人】王林, 唐林, 陈志武, 彭涛, 张首国, 温晓雪, 颜海燕, 王刚, 刘曙晨, 孙云波, 李鲁
【申请人】中国人民解放军军事医学科学院放射与辐射医学研究所
【公开日】2015年9月9日
【申请日】2015年5月15日
【技术领域】
[0001] 本发明属于医药领域，涉及一类新化合物，具体涉及一类取代芳基苄基（亚）砜类 化合物以及这些化合物的制备方法及其在制备防治肿瘤疾病药物中的应用。
【背景技术】
[0002] 恶性肿瘤是一种复杂的不可控制的细胞增殖紊乱。在肿瘤发生的过程中，肿瘤细 胞获得了一些特殊的能力。这些能力可以维持细胞增殖，避免生长被抑制，抵抗细胞凋亡， 使细胞无限复制，激活肿瘤细胞的侵袭、转移，避开免疫系统的防御等。恶性肿瘤严重威胁 人类的健康，已经成为人类的头号杀手。
[0003] 传统的治疗癌症的方法是通过化疗和放疗等，多种细胞毒性药物的使用的联合化 疗方案已经显著改善癌症患者预后和存活时间。然而，这些传统的方法具有非特异性，在杀 灭肿瘤细胞的同时也损伤可正常细胞。因此，开发针对肿瘤治疗的特异性药物是迫切需要 的。
[0004] 目前，越来越多的靶向抗肿瘤药物的临床应用使得靶向抗肿瘤药物研宄成为热 点。经过近几年的发展和官方对靶向肿瘤药物研发的支持，靶向抗肿瘤药物的研宄取得了 长足的进步。作用于特定靶点的低毒、高效、选择性好的新型抗肿瘤药物已成为目前抗肿瘤 药物研发的主要方向。肿瘤的靶向治疗目的在于通过靶向肿瘤特异性抗原（TSA)或肿瘤相 关抗原（TAA)来杀灭肿瘤细胞，而不影响正常细胞。对于肿瘤的靶向治疗，单克隆抗体和 小分子酪氨酸激酶抑制剂是最为理想的药物，它们分别通过结合细胞表面抗原和细胞内分 子来靶向杀灭肿瘤细胞。蛋白酪氨酸激酶（PTKs)在细胞信号转导过程中发挥着重要的作 用，它将细胞外的信号转导至细胞内，再通过向下游的传导来调控肿瘤细胞的生长、增殖、 分化、以及凋亡等生理活动。
[0005] 酪氨酸激酶抑制剂（TKIs)和其它小分子抑制剂都是小分子量的有机化合物，分 子量小于500最佳，不能超过900。TKIs通过靶定信号分子来阻断对于细胞存活必须的重 要通路。酪氨酸激酶抑制剂类的抗肿瘤药物吉非替尼（Gifitinib，Iressa)是由英国阿斯 利康公司开发的一种酪氨酸激酶抑制剂，于2003年在美国批准用于晚期或转移性非小细 胞肺癌。2005年在中国批准上市。在中国的5个临床研宄基地中进行了临床研宄，以评估 吉非替尼片250mg/日在既往接受过化学治疗的非小细胞肺癌患者中的客观缓解率。共有 159名受试者至少服用了一次吉非替尼片250mg。结果表明客观缓解率为27.0% (吉非替 尼说明书， http://baike.soso.com/v8292080.htm)。这说明，该药物的有效率不高。因此 继续寻找高效的酪氨酸激酶抑制剂，具有重要的实际意义。
【发明内容】
[0006] 本发明的目的在于提供新结构类型的能够抑制蛋白酪氨酸激酶活性的化合物，以 发掘抗肿瘤作用的候选药物。
[0007] 本发明的化合物能够有效抑制蛋白酪氨酸激酶活性的作用，因而具有潜在的抗肿 瘤活性，可用于抗肿瘤治疗。
[0008] 本发明的第一个方面涉及一种具有蛋白酪氨酸激酶抑制活性的物质，为具有通式 V的化合物：
[0009] 其中：X为讽基（-SO2-)或亚讽基（-S0-)成选自氛、1?素 、C fC6的烷基、C「(^的 烷氧基；R选自取代的2-吲哚酮-3-亚甲基或取代的2-萘基。所述通式V的化合物为通 式为％的2-吲哚酮-3-亚甲基苄基（亚）砜类化合物或通式为V 2的2-萘基苄基（亚） 砜类化合物，
[0010]
[0011] 其中，X选自讽基（-SO2-)或亚讽基（-S0-)成选自氛、|??素、C「C 6的烷基、C「C6 的烷氧基，优选自氢，或R1在苄基间位或对位，或苄基邻位用氟或溴或C i-C；的烷基取代；化 合物V1中R2选自氢、卤素、C1-Cj^烷基或C 1-CfJ^烷氧基，优选氢或卤素，且优选在吲哚酮 的5位；化合物ν2φ R3选自氢、卤素。
[0012] X选自砜基（-SO2-)，R1选自氯、溴、C「(：6的烷基或C「C 6的烷氧基，R2选自氢或卤 素，民优选在吲哚酮的5位；或X选自亚砜基（SO)，R1选自氟，R 2选自氢或卤素，R2优选在 吲哚酮的5位。
[0013] 所述化合物包括以下中的任何一种：3-((苄基亚磺酰基）亚甲基）-2-吲哚酮； 3_((苄基磺酰基）亚甲基）-2-吲哚酮；3-((邻氟苄基亚磺酰基）亚甲基）-2-吲哚酮； 3_((邻氟苄基磺酰基）亚甲基）-2-吲哚酮；3-((间氟苄基亚磺酰基）亚甲基）-2-吲哚酮； 3_((间氟苄基磺酰基）亚甲基）-2-吲哚酮；3-((对氟苄基亚磺酰基）亚甲基）-2-吲哚酮； 3_((对氟苄基磺酰基）亚甲基）-2-吲哚酮；3-((邻氯苄基亚磺酰基）亚甲基）-2-吲哚酮； 3_((邻氯苄基磺酰基）亚甲基）-2-吲哚酮；3-((间氯苄基亚磺酰基）亚甲基）-2-吲哚酮； 3_((间氯苄基磺酰基）亚甲基）-2-吲哚酮；3-((对氯苄基磺酰基）亚甲基）-2-吲哚酮； 3_((对氯苄基磺酰基）亚甲基）-2-吲哚酮；3-((邻溴苄基亚磺酰基）亚甲基）-2-吲哚酮； 3_((邻溴苄基磺酰基）亚甲基）-2-吲哚酮；3-((间溴苄基亚磺酰基）亚甲基）-2-吲哚酮； 3_((间溴苄基磺酰基）亚甲基）-2-吲哚酮；3-((对溴苄基亚磺酰基）亚甲基）-2-吲哚酮； 3_((对溴苄基磺酰基）亚甲基）-2-吲哚酮；3-((间甲氧基苄基亚磺酰基）亚甲基）-2-吲 哚酮；3-((对甲氧基苄基磺酰基）亚甲基）-2-吲哚酮；3-((邻甲基苄基亚磺酰基）亚甲 基）-2_吲哚酮；3-((邻甲基苄基磺酰基）亚甲基）-2-吲哚酮；3-((间甲基苄基亚磺酰基） 亚甲基）-2-吲哚酮；3-((间甲基苄基磺酰基）亚甲基）-2-吲哚酮；3-((对甲基苄基亚磺 酰基）亚甲基）-2_吲哚酮；3-((对甲基苄基磺酰基）亚甲基）-2-吲哚酮；3-((苄基亚磺 酰基）亚甲基）-5_溴-2-吲哚酮；3-((苄基磺酰基）亚甲基）-5-溴-2-吲哚酮；3-(邻氟 苄基亚磺酰基）亚甲基）-5_溴-2-吲哚酮；3-(邻氟苄基磺酰基）亚甲基）-5-溴-2-吲 哚酮；3-((间氟苄基磺酰基）亚甲基）-5-溴-2-吲哚酮；3-((对氟苄基亚磺酰基）亚 甲基）-5_溴-2-吲哚酮；3-((对氟苄基磺酰基）亚甲基）-5-溴-2-吲哚酮；3-((对氯 苄基磺酰基）亚甲基）-5_溴-2-吲哚酮；3-((间氯苄基磺酰基）亚甲基）-5-溴-2-吲 哚酮；3-((对氯苄基磺酰基）亚甲基）-5-溴-2-吲哚酮；3-((对氯苄基磺酰基）亚甲 基）-5-溴-2-吲哚酮；3-((邻溴苄基磺酰基）亚甲基）-5-溴-2-吲哚酮；3-((间溴苄基 磺酰基）亚甲基）-5-溴-2-吲哚酮；3-((对溴苄基亚磺酰基）亚甲基）-5-溴-2-吲哚 酮；3-((对溴苄基磺酰基）亚甲基）-5-溴-2-吲哚酮；3-((间甲氧基苄基亚磺酰基）亚甲 基）-5-溴-2-吲哚酮；3-((间甲氧基苄基磺酰基）亚甲基）-5-溴-2-吲哚酮；3-((邻甲基 苄基磺酰基）亚甲基）-5_溴-2-吲哚酮；3-((间甲基苄基磺酰基）亚甲基）-5-溴-2-吲 哚酮；3-((对甲基苄基磺酰基）亚甲基）-5-溴-2-吲哚酮。
[0014] 本发明的第二个方面涉及一种药物组合物，其含有上述化合物、其几何异构体、其 药学上可接受的盐、其水合物或溶剂化合物以及可药用载体或赋形剂的药物组合物。
[0015] 本发明的第三个方面涉及一种制备化合物V1的方法，合成路线见式I. 1和式1. 2，
[0019] 式L 2,其中!^、馬如上述。
[0020] 本发明的第四个方面涉及一种制备化合物V2的方法，合成路线见式2. 1和式2. 2，
[0021]
[0022] 式 2. 1
[0023]
[0024] 式 2· 2
[0025] 其中R1、R3如上述，X玳表氯或者溴。
[0026] 本发明的第五方面涉及上述化合物在制备蛋白酪氨酸激酶抑制剂药物中的应用。
[0027] 其中蛋白酪氨酸激酶抑制剂用于防治肿瘤，防治肿瘤作用包括诱导肿瘤细胞凋 亡、抗肿瘤新生血管形成、防止肿瘤化疗耐药和阻止肿瘤恶性转移。
[0028] 所述的肿瘤为乳腺癌、肺癌、结肠癌、前列腺癌、胰腺癌、肝癌、胃癌、头颈部癌症、 神经胶质瘤、黑色素瘤、肾癌或白血病。
【具体实施方式】
[0029] 本发明目的寻找新结构类型的酪氨酸激酶抑制剂，希望新结构能克服已有药物的 耐药性。
[0030] 本发明新结构类型的酪氨酸激酶抑制剂基于已有的化合物Ex-Rad(0N01201Na)。 Ex-Rad是由美军联合Onconoya制药公司开发的一种新型福射防护剂，其具有新颖的化学 结构和作用机制，有效调节细胞DNA损伤通路的修复，能用于致死剂量暴露的急性放射病 的防治，不仅可以注射给药，也可以口服用药。相对于现有药物，该药的安全性更好，毒性很 小。已于2009年由美国药品与食品管理局批准进行急性放射病治疗的临床研宄。
[0031]
[0032] ExRad(0N 01210Na)的化学结构
[0033] 使用中发明人发现Ex-Rad具有一定的酪氨酸激酶抑制活性，因此本发明对其进 行深入结构改造以期得到新结构类型的酪氨酸激酶抑制剂，从而设计合成了一系列类似的 含（亚）砜基母体结构的化合物。实验验证，与Ex-Rad相比，本发明设计的这些新化合物 具有更强的蛋白酪氨酸激酶抑制活性，由此扩大了 Ex-Rad类化合物的应用范围，为探索高 活性的新型结构的酪氨酸激酶抑制剂提供了有益参考。
[0034] 本发明提供了一种具有蛋白酪氨酸激酶抑制活性的化合物，为取代芳基苄基砜类 化合物，具有通式V的结构：
[0035]
[0036] 其中，
[0037] X为讽基（-SO2-)或亚讽基（-S0-);
[0038] R1选自氢、卤素 、C ^C6的烷基、C ^C6的烷氧基；
[0039] R选自取代的2-吲哚酮基-3-亚甲基或取代的2-萘基。则化合物对应为2-吲哚 酮-3-亚甲基苄基（亚）砜类化合物％或2-萘基苄基（亚）砜类化合物V 2:
[0040]
[0041] 化合物V# R2选自氢、卤素、C1-C6的烷基、C1-C 6的烷氧基；化合物V 2中R3选自 氢、卤素。
[0042] 以下结合具体实施例，更具体地说明本发明的内容，并对本发明作进一步阐述，但 这些实施例绝非对本发明进行限制。
[0043] 化合物V的合成
[0044] 一、化合物V1 (2-吲哚酮-3-亚甲基-苄基（亚）砜类化合物）的合成
[0045] 合成路线见式I. 1和式1. 2，
[0049] 式 1. 2
[0050] ( -）、中间体H的合成
[0051] 合成路线见式1. 1，以G和F(G和F外购得到）等为原料（RjPR2的定义同前）， 合成中间体Η。反应瓶中加入G和三乙胺（TEA)，加入甲醇和二氯甲烷的混合溶液，冰浴 下搅拌15分钟，加入F，室温搅拌12-18个小时，TLC(展开剂为石油醚和乙酸乙酯，比例 为I : 1)监测反应进行情况。减压蒸干溶剂，柱层析得到中间体H(H1-H28)，各中间体及 代号如下：3-((苄硫基）亚甲基）-2-吲哚酮（H 1) ;3-((邻氟苄硫基）亚甲基）-2-吲哚 酮（H2) ;3-((间氟苄硫基）亚甲基）-2-吲哚酮（H3) ;3-((对氟苄硫基）亚甲基）-2-吲哚 酮（H4) ;3-((邻氯苄硫基）亚甲基）-2-吲哚酮（H5) ;3-((间氯苄硫基）亚甲基）-2-吲哚 酮（H6) ;3-((对氯苄硫基）亚甲基）-2-吲哚酮（H7) ;3-((邻溴苄硫基）亚甲基）-2-吲哚 酮（H8) ;3-((间溴苄硫基）亚甲基）-2-吲哚酮（H9) ;3-((对溴苄硫基）亚甲基）-2-吲 哚酮（Hltl) ;3-((间甲氧基苄硫基）亚甲基）-2-吲哚酮（H11) ;3-((邻甲基苄硫基）亚甲 基）-2_吲哚酮（H12) ;3-((间甲基苄硫基）亚甲基）-2-吲哚酮（H13) ;3-((对甲基苄硫基） 亚甲基）-2-吲哚酮（H14) ;3-((苄硫基）亚甲基）-5-溴-2-吲哚酮（H15) ;3-((邻氟苄硫 基）亚甲基）-5-溴-2-吲哚酮（H16) ;3-((间氟苄硫基）亚甲基）-5-溴-2-吲哚酮（H17); 3-((对氟节硫基）亚甲基）-5-溴_2_吲噪酮（H18) ;3_((邻氯节硫基）亚甲基）_5_溴_2_口引 哚酮（H19) ;3-((间氯苄硫基）亚甲基）-5-溴-2-吲哚酮（H2tl) ;3-((对氯苄硫基）亚甲 基）-5-溴-2-吲哚酮（H21) ;3-((邻溴苄硫基）亚甲基）-5-溴-2-吲哚酮（H22) ;3-((间 溴苄硫基）亚甲基）-5-溴-2-吲哚酮（H23) ;3-((对溴苄硫基）亚甲基）-5-溴-2-吲哚酮 (H24) ;3-((间甲氧基苄硫基）亚甲基）-5-溴-2-吲哚酮（H25) ;3-((邻甲基苄硫基）亚甲 基）-5-溴-2-吲哚酮（H26) ;3-((间甲基苄硫基）亚甲基）-5-溴-2-吲哚酮（H27) ;3-((对 甲基苄硫基）亚甲基）-5-溴-2-吲哚酮（H28)。
[0052] (二）、目标化合物I和J的合成
[0053] 合成路线见式1. 2,目标化合物I (2-吲哚酮-3-亚甲基-苄基亚砜类化合物）和 J(2_吲哚酮-3-亚甲基-苄基砜类化合物）汛和R2的定义同前）是中间体H在适宜的条 件下氧化而成。
[0054] 目标化合物I的合成：以中间体H等为原料，合成目标化合物I。反应瓶中加入H 和冰醋酸，搅拌下溶解，冰浴下加入1. 2倍量双氧水，50°C左右水浴加热反应，TLC (展开剂 为石油醚和乙酸乙酯，比例为I : 1)监测反应进行情况。5h左右反应不再进行，将反应瓶 中液体倾入约300mL冰水中，静置，有橙黄色固体析出，抽滤，水洗滤饼，干燥后得I粗品。用 乙酸乙酯洗涤I粗品，得到纯品化合物I。
[0055] 实施例一以H1-IV H2Q、H21、H23-H25*间体为原料制备得到23个目标化合物，分别 对应编 5 为 12。、！21、123_工25。
[0056] 目标化合物J的合成：以中间体H等为原料，合成目标化合物J。反应瓶中加入H 和冰醋酸，搅拌下溶解，冰浴下加入6-10倍量双氧水，50°C左右水浴加热反应，TLC (展开剂 为石油醚和乙酸乙酯，比例为I : 1)监测反应进行情况。5h左右反应结束，将反应瓶中液 体倾入约300mL冰水中，静置，有橙黄色固体析出，抽滤，水洗滤饼，干燥后得目标化合物J。
[0057] 实施例一以H1 _!128中间体为原料制备得到28个目标化合物，对应编号为J i_J28。
[0058] 实施例一 -I :3-((苄基亚磺酰基）亚甲基）-2-吲哚酮（I1)的合成
[0059] IOOmL梨形瓶中加入H1 (0· 42g，I. 57mmol)和30mL冰乙酸，冰浴搅拌下加入30% 双氧水（0. 21mL，2. (Mmmol)，40°C水浴下反应，TLC ((展开剂为石油醚和乙酸乙酯，比例为 I : 1)监测反应进行情况。4. 5h反应不再继续，将梨形瓶中液体倒入约300mL冰水混合 物中，有大量黄色固体析出，抽滤，水洗滤饼，干燥后得0. 24g粗品，用乙酸乙酯洗涤固体， 过滤，得 〇.14g I1，黄色固体，产率 31.1%，熔点：191-192°C。1H NMR(400MHz，DMS0-d6) S(ppm):4.20(d，lH，J = 12.6Hz)，4.32(d，lH，J = 12.6Hz)，6.88(d，lH，J = 7·9Ηζ)， 7· 01 (t，1H，J = 8. 0Hz)，7· 30-7. 41 (m，6H)，7· 60 (s，1H)，7· 72 (d，1H，J = 7. 6Hz)，10. 86 (s， 1H, NH).
[0060] 以下实施例一 -2至实施例一 -51中的TLC展开剂均为石油醚和乙酸乙酯，比例为 1 : 1，后处理过程也相同。
[0061] 实施例一 -2 :3-((苄基磺酰基）亚甲基）-2-吲哚酮（J1)的合成
[0062] IOOmL梨形瓶中加入H1 (0. 29g，I. 09mmol)和30mL冰乙酸，冰浴搅拌下加入30% 双氧水（0. 60mL，5. 83mmol)，40°C水浴下反应4. 5h，处理得0. 20g J1，橙黄色固体，产率 61·5%，·Α:178-179Χ^1ΗΝΜΚ(400ΜΗζ，0Μ50-(16)δ(ρρπι) :4·88(8,2Η)，6·85((1，1Η，Ι = 7. 6Hz)，6. 96 (t，1Η，J = 6. 7Hz)，7. 33-7. 47 (m，7Η)，7. 98 (d，1Η，J = 7. 8Hz)，10. 91 (s，1Η， NH).
[0063] 实施例一 -3 :3-((邻氟苄基亚磺酰基）亚甲基）-2-吲哚酮（I2)的合成
[0064] 10011^梨形瓶中加入!12(0.528，1.82臟〇1)和301^冰乙酸，冰浴搅拌下加入30%双 氧水（0. 28mL，2. 04mmol)，40°C水浴下反应5h，处理得0. 13g I2，黄色固体，产率23. 6%，熔 点：183-184°C。1H NMR(400MHz，DMS0-d6) δ (ppm) :4.30(d，lH，J= 12.9Hz)，4.37(d，lH， J = 12. 9Hz)，6. 83 (d，1H，J = 7. 8Hz)，6. 96 (t，1H，J = 7. 6Hz)，7. 14-7. 40 (m，5H)，7. 47 (s， 1H)，7. 66 (d，1H，J = 7. 6Hz)，10. 80 (s，1H，NH) ·
[0065] 实施例一 _4 :3-((邻氟苄基磺酰基）亚甲基）-2-吲哚酮（J2)的合成
[0066] IOOmL梨形瓶中加入H2 (0. 33g，I. 16mmol)和25mL冰乙酸，冰浴搅拌下加入30% 双氧水（1.1911^，11.55臟〇1)，50°0水浴下反应2.511，处理得0.258 1，橙黄色固体，产率 67·6%，·Α:156-157?α1ΗΝΜΚ(400ΜΗζ，0Μ50-(16)δ(ρρπι):4·92(8,2Η)，6·86((1，1Η，Ι = 7. 6Hz)，6. 95 (t，1Η，J = 7. 7Hz)，7. 21-7. 53 (m，6Η)，7. 96 (d，1Η，J = 7. 6Hz)，10. 91 (s，1Η， NH).
[0067] 实施例一 -5 :3-((间氟苄基亚磺酰基）亚甲基）-2-吲哚酮（I3)的合成
[0068] 10011^梨形瓶中加入!13(0.448，1.54臟〇1)和251^冰乙酸，冰浴搅拌下加入30%双 氧水（0. 19mL，1.85mmol)，室温下反应48h，处理得0. 18g I3，黄色固体，产率39. 1%，熔点： 186-187°C。1H NMR(400MHz，DMS0-d6) δ (ppm) :4. 25(d，1H，J = 12. 8Hz)，4. 36(d，1H，J = 12. 5Hz)，6· 88 (d，1H，J = 7. 6Hz)，7· 01 (t，1H，J = 7. 6Hz)，7· 16-7. 45 (m，5H)，7· 56 (s，1H)， 7. 72 (d，1H，J = 7. 4Hz)，10. 87 (s，1H，NH) ·
[0069] 实施例一 -6 :3-((间氟苄基磺酰基）亚甲基）-2-吲哚酮（J3)的合成
[0070] 10011^梨形瓶中加入!13(0.298，1.02臟〇1)和201^冰乙酸，冰浴搅拌下加入30 %双 氧水（I. 20mL，ll. 75mmol)，50°C水浴下反应5h，处理得0. 27g J3，橙黄色固体，产率84. 4%， 熔点：176-177°C。1H NMR(400MHz，DMS0-d6) δ (ppm) :4.93(s，2H)，6.85(d，lH，J = 7.8Hz)， 6. 95 (t，1H，J = 7. 0Hz)，7. 18-7. 46 (m，6H)，7. 96 (d，1H，J = 7. 6Hz)，10. 92 (s，1H，NH) ·
[0071] 实施例一 _7 :3-((对氟苄基亚磺酰基）亚甲基）-2-吲哚酮（I4)的合成
[0072] IOOmL梨形瓶中加入H4 (0· 66g，2. 32mmol)和40mL冰乙酸，冰浴搅拌下加入30% 双氧水（0. 31mL，3. 01mmol)，40°C水浴下反应6h，处理得0. 18g I4，黄色固体，产率25. 7%， 熔点：193-194°C。1H NMR(400MHz，DMS0-d6) δ (ppm)4.21(d，lH，J= 12.6Hz)，4.32(d，lH， J = 12. 9Hz)，6. 88 (d，1H，J = 7. 8Hz)，7. OO (t，1H，J = 7. 6Hz)，7. 19-7. 38 (m，5H)，7. 54 (s， 1H)，7. 71 (d，1H，J = 7. 6Hz)，10. 86 (s，1H，NH) ·
[0073] 实施例一 -8 :3-((对氟苄基磺酰基）亚甲基）-2-吲哚酮（J4)的合成
[0074] IOOmL梨形瓶中加入H4(0. 32g，l. 12mmol)和30mL冰乙酸，冰浴搅拌下加入30% 双氧水（1.00mL，9. 71mmol)，50°C水浴下反应5. 5h，处理得0. 29g J4，橙黄色固体，产率 81·5%，·Α:195-196Χ^1ΗΝΜΚ(400ΜΗζ，0Μ50-(16)δ(ρρπι) :4·89(8,2Η)，6·85((1，1Η，Ι = 7. 6Hz)，6. 95 (t，1Η，J = 7. 7Hz)，7. 20-7. 52 (m，6Η)，7. 94 (d，1Η，J = 7. 6Hz)，10. 92 (s，1Η， NH).
[0075] 实施例一 -9 :3-((邻氯苄基亚磺酰基）亚甲基）-2-吲哚酮（I5)的合成
[0076] IOOmL梨形瓶中加入H5(0. 36g，I. 19mmol)和25mL冰乙酸，冰浴搅拌下加入30%双 氧水（0.19!1^，1.80臟〇1)，50°0水浴下反应5.511处理得0.118 15，黄色固体，产率31.6%， 熔点：202-203°C。1H NMR(400MHz，DMS0-d6) δ (ppm) :4.43(d，lH，J= 12.6Hz)，4.54(d，lH， J = 12. 6Hz)，6. 85 (d，1H，J = 7. 8Hz)，7. 00 (t，1H，J = 7. 6Hz)，7. 28-7. 48 (m，5H)，7. 55 (s， 1H)，7. 69 (d，1H，J = 7. 8Hz)，10. 79 (s，1H，NH) ·
[0077] 实施例一 -10 :3-((邻氯苄基磺酰基）亚甲基）-2-吲哚酮（J5)的合成
[0078] IOOmL梨形瓶中加入H5(0. 41g，I. 36mmol)和30mL冰乙酸，冰浴搅拌下加入30%双 氧水（1.40mL，13. 59mmol)，50°C水浴下反应5h处理得0. 37g J5，橙黄色固体，产率82. 2%， 熔点：172-173°C。1H NMR(400MHz，DMS0-d6) δ (ppm) :5.01(s，2H)，6.86(d，lH，J = 7.9Hz)， 6. 94 (t，1H，J = 7. 8Hz)，7. 32-7. 61 (m，6H)，7. 96 (d，1H，J = 7. 6Hz)，10. 91 (s，1H，NH) ·
[0079] 实施例一 -11 :3-((间氯苄基亚磺酰基）亚甲基）-2-吲哚酮（I6)的合成
[0080] 10011^梨形瓶中加入!16(0.478，1.56臟〇1)和301^冰乙酸，冰浴搅拌下加入30%双 氧水（0.1911^，1.87臟〇1)，50°0水浴下反应311，处理得0.148 16，黄色固体，产率28.6%，熔 点：192-194°C。1H NMR(400MHz，DMS0-d6) δ (ppm) :4.24(d，lH，J= 12.6Hz)，4.35(d，lH， J = 12. 3Hz)，6. 88 (d，1H，J = 7. 8Hz)，7. 01 (t，1H，J = 7. 6Hz)，7. 28-7. 42 (m，5H)，7. 56 (s， 1H)，7. 72 (d，1H，J = 7. 3Hz)，10. 87 (s，1H，NH) ·
[0081] 实施例一 -12 :3-((间氯苄基磺酰基）亚甲基）-2-吲哚酮（J6)的合成
[0082] 10011^梨形瓶中加入!16(0.298,0.96臟〇1)和301^冰乙酸，冰浴搅拌下加入30%双 氧水（0. 99mL，9. 61mmol)，50°C水浴下反应2. 5h，处理得0. 20g J6，黄色固体，产率62. 5%， 熔点：162-163°C。1H NMR(400MHz，DMS0-d6) δ (ppm) :4.92(s，2H)，6.85(d，lH，J = 7.6Hz)， 6. 94 (t，1H，J = 7. 6Hz)，7. 31-7. 46 (m，5H)，7. 54 (s，1H)，7. 94 (d，1H，J = 7. 8Hz)，10. 92 (s， 1H, NH).
[0083] 实施例一-13 :3-((对氯苄基磺酰基）亚甲基）-2-吲哚酮（I7)的合成
[0084] 10011^梨形瓶中加入!17(0.4(^，1.33臟〇1)和201^冰乙酸，冰浴搅拌下加入30%双 氧水（0.1811^，1.75臟〇1)，50°0水浴下反应511，处理得0.1(^1 7，黄色固体，产率23.8%，熔 点：193-195°C。1H NMR (400MHz，DMS0-d6) δ (ppm) :4.22 (d，lH，J= 12·9Ηζ)，4.34 (d，lH， J = 12. 6Hz)，6. 88 (d，1H，J = 7. 6Hz)，7. 01 (t，1H，J = 7. 6Hz)，7. 30-7. 46 (m，5H)，7. 52 (s， 1H)，7. 71 (d，1H，J = 7. 3Hz)，10. 84 (s，1H，NH) ·
[0085] 实施例一 -14 :3-((对氯苄基磺酰基）亚甲基）-2-吲哚酮（J7)的合成
[0086] IOOmL梨形瓶中加入H7(0. 31g，I. 03mmol)和20mL冰乙酸，冰浴搅拌下加入30%双 氧水（1.00mL，9. 71mmol)，50°C水浴下反应3h，处理得0. 25g J7，橙黄色固体，产率73. 5%， 熔点：163-164°C。1H NMR(400MHz，DMS0-d6) δ (ppm) :4.91(s，2H)，6.85(d，lH，J = 7.8Hz)， 6. 95 (t，1H，J = 7. 7Hz)，7. 34-7. 50 (m，6H)，7. 94 (d，1H，J = 7. 8Hz)，10. 94 (s，1H，NH) ·
[0087] 实施例一-15 :3-((邻溴苄基亚磺酰基）亚甲基）-2-吲哚酮（I8)的合成
[0088] 10011^梨形瓶中加入!18(0.218,0.61臟〇1)和201^冰乙酸，冰浴搅拌下加入30%双 氧水（0. 08mL，0. 80mmol)，50°C水浴下反应6h，处理得0.1 lg I8，黄色固体，产率50. 0%，熔 点：198-199°C。1H NMR(400MHz，DMS0-d6) δ (ppm) :4.46(d，lH，J= 12.9Hz)，4.56(d，lH， J = 12. 9Hz)，6. 86 (d，1H，J = 7. 8Hz)，7. 00 (t，1H，J = 7. 1Hz)，7. 25-7. 49 (m，4H)，7. 56 (s， 1H)，7. 64 (d，1H，J = 7. 8Hz)，7. 70 (d，1H，J = 7. 6Hz)，10. 78 (s，1H，NH) ·
[0089] 实施例一 -16 :3-((邻溴苄基磺酰基）亚甲基）-2-吲哚酮（J8)的合成
[0090] 10011^梨形瓶中加入!18(0.348,0.98臟〇1)和251^冰乙酸，冰浴搅拌下加入30%双 氧水（I. 01mL，9. 80mmol)，50°C水浴下反应6h，处理得0. 27g J8，橙黄色固体，产率73. 0%， 熔点：179-181°C。1H NMR(400MHz，DMS0-d6) δ (ppm) :5.01(s，2H)，6.85(d，lH，J = 7.6Hz)， 6.94(t，lH，J = 7.6Hz)，7.27-7.43(m，4H)，7.60(d，lH，J = 6.9Hz)，7.67(d，lH，J = 7. 3Hz)，7. 96 (d，1H，J = 7. 9Hz)，10. 92 (s，1H，NH) ·
[0091] 实施例一 -17 :3-((间溴苄基亚磺酰基）亚甲基）-2-吲哚酮（I9)的合成
[0092] 10011^梨形瓶中加入!19(0.288,0.81臟〇1)和201^冰乙酸，冰浴搅拌下加入30%双 氧水（0.1111^，1.05臟〇1)，50°0水浴下反应611，处理得0.158 19，黄色固体，产率51.7%，熔 点：193-194°C。1H NMR(400MHz，DMS0-d6) δ (ppm) :4.25(d，lH，J= 12.6Hz)，4.27(d，lH， J = 12. 6Hz)，6. 90 (d，1H，J = 7. 9Hz)，7. 03 (t，1H，J = 7. 7Hz)，7. 32-7. 58 (m，6H)，7. 74 (d， 1H，J = 7. 3Hz)，10. 89 (s，1H，NH) ·
[0093] 实施例一 -18 :3-((间溴苄基磺酰基）亚甲基）-2-吲哚酮（J9)的合成
[0094] IOOmL梨形瓶中加入H9(0. 41g，I. 19mmol)和25mL冰乙酸，冰浴搅拌下加入30% 双氧水（1.2311^，11.89臟〇1)，50°〇水浴下反应2.511，处理得0.378上，橙黄色固体，产率 82·2%，·Α:164-166Χ^ 1ΗΝΜΚ(400ΜΗζ，0Μ50-(16)δ(ρρπι):4·92(8,2Η)，6·85((1，1Η，Ι = 7. 9Hz)，6. 94 (t，1Η，J = 7. 7Hz)，7. 33-7. 68 (m，6Η)，7. 94 (d，1Η，J = 7. 6Hz)，10. 93 (s，1Η， NH).
[0095] 实施例一-19 :3-((对溴苄基亚磺酰基）亚甲基）-2-吲哚酮（Iltl)的合成
[0096] IOOmL梨形瓶中加入Hltl (0· 53g，I. 53mmol)和30mL冰乙酸，冰浴搅拌下加入30% 双氧水（0.1911^，1.83臟〇1)，50°0水浴下反应711，处理得0.228 11(|，黄色固体，产率40.0%， 熔点：195-196°C。1H NMR(400MHz，DMS0-d6) δ (ppm) :4.21(d，lH，J= 12.6Hz)，4.33(d，lH， J = 12. 6Hz)，6. 88 (d，1H，J = 7. 7Hz)，7. 01 (t，1H，J = 7. 6Hz)，7. 27-7. 60 (m，6H)，7. 72 (d， 1H，J = 7. 6Hz)，10. 87 (s，1H，NH) ·
[0097] 实施例一 -20 :3-((对溴苄基磺酰基）亚甲基）-2-吲哚酮（Jltl)的合成
[0098] IOOmL梨形瓶中加入H1Q(0. 25g，0. 72mmol)和25mL冰乙酸，冰浴搅拌下加入30% 双氧水（0. 75mL，7. 23mmol)，50°C水浴下反应3h，处理得0. 22g Jltl，橙黄色固体，产率 81·5%，·Α:164-166Χ^1ΗΝΜΚ(400ΜΗζ，0Μ50-(16)δ(ρρπι) :4·85(8,2Η)，6·82((1，1Η，Ι = 7. 9Hz)，6. 91 (t，1Η，J = 7. 6Hz)，7. 27-7. 57 (m，6Η)，7. 90 (d，1Η，J = 7. 9Hz)，10. 88 (s，1Η， NH).
[0099] 实施例一 -21 :3-((间甲氧基苄基亚磺酰基）亚甲基）-2-吲哚酮（I11)的合成
[0100] IOOmL梨形瓶中加入H11 (0. 50g，I. 68mmol)和30mL冰乙酸，冰浴搅拌下加入 30%双氧水（0.2111^，2.04臟〇1)，50°0水浴下反应611，处理得0.178 111，黄色固体，产 率 32. 1 %，熔点：181-182°C。1H NMR(400MHz，DMS0-d6) δ (ppm) :3.73(s，3H，），4. 17(d， 1H，J = 12. 6Hz)，4· 29 (d，1H，J = 12. 6Hz)，6· 87-6. 93 (m，4H)，7· 01 (t，1H，J = 7. 6Hz)， 7. 27-7. 33 (m，2H)，7. 60 (s，1H，），7. 72 (d，1H，J = 7. 3Hz)，10. 85 (s，1H，NH) ·
[0101] 实施例一-22 :3-((对甲氧基苄基磺酰基）亚甲基）-2-吲哚酮（J11)的合成
[0102] IOOmL梨形瓶中加入H11 (0. 38g，I. 28mmol)和25mL冰乙酸，冰浴搅拌下加入30% 双氧水（1.32mL，12. 80mmol)，50°C水浴下反应3h，处理得0. 33g Jn，橙黄色固体，产率 76. 2%，熔点：148-149°C。1H NMR(400MHz，DMS0-d6) δ (ppm) :3.73 (s，3H，），4.84 (s，2H)， 6. 86 (d，1H，J = 7. 9Hz)，6. 91-7. 05 (m，4H)，7. 28-7. 39 (m，3H)，7. 98 (d，1H，J = 7. 9Hz)， 10. 92(s，1H，NH).
[0103] 实施例一-23 :3-((邻甲基苄基亚磺酰基）亚甲基）-2-吲哚酮（I12)的合成
[0104] IOOmL梨形瓶中加入H12 (0. 32g，I. 14mmol)和25mL冰乙酸，冰浴搅拌下加入 30%双氧水（0.15!^，1.49臟〇1)，40°0水浴下反应411，处理得0.138 112，黄色固体，产率 32. 4%，熔点：198-199 °C。1H NMR(400MHz，DMS0-d6) δ (ppm) :2.42 (s，3H，），4· 28 (d，lH， J = 12. 6Hz)，4· 35 (d，1H，J = 12. 9Hz)，6· 88 (d，1H，J = 7. 6Hz)，7· 02 (t，1H，J = 7. 4Hz)， 7. 18-7. 34 (m，5H)，7. 72-7. 75 (m，2H)，10. 80 (s，1H，NH) ·
[0105] 实施例一-24 :3-((邻甲基苄基磺酰基）亚甲基）-2-吲哚酮（J12)的合成
[0106] IOOmL梨形瓶中加入H12 (0. 40g，I. 42mmol)和25mL冰乙酸，冰浴搅拌下加入30% 双氧水（1.47mL，14. 27mmol)，50°C水浴下反应3h，处理得0. 36g J12，橙黄色固体，产率 80. 0%，熔点：162-163°C。1H NMR(400MHz，DMS0-d6) δ (ppm) :2.41 (s，3H，），4.92 (s，2H)， 6. 87 (d，1H，J = 7. 6Hz)，6. 96 (d，1H，J = 7. 7Hz)，7. 18-7. 39 (m，6H)，7. 45 (s，1H，），7. 99 (d， 1H，J = 7. 6Hz)，10. 93 (s，1H，NH) ·
[0107] 实施例一-25 :3-((间甲基苄基亚磺酰基）亚甲基）-2-吲哚酮（I13)的合成
[0108] IOOmL梨形瓶中加入H13 (0. 45g，I. 60mmol)和25mL冰乙酸，冰浴搅拌下加入30% 双氧水（0.2311^，2.23臟〇1)，40°0水浴下反应611，处理得0.258 113，橙黄色固体，产率 52·1%，·Α:174-175Χ^1ΗΝΜΚ(400ΜΗζ，0Μ50-(16)δ(ρρπι) :2·32(8,3Η，），4·17((1，1Η， J = 12. 6Hz)，4. 29 (d，1Η，J = 12. 6Hz)，6. 91 (d，1Η，J = 7. 8Hz)，7. 04 (t，1Η，J = 7. 6Hz)， 7· 15-7. 34 (m，5Η)，7· 64 (s，1Η)，7· 75 (d，1Η，J = 7· 6Hz)，10. 87 (s，1Η，NH) ·
[0109] 实施例一 -26 :3-((间甲基苄基磺酰基）亚甲基）-2-吲哚酮（J13)的合成
[0110] IOOmL梨形瓶中加入H13 (0. 42g，I. 50mmol)和20mL冰乙酸，冰浴搅拌下加入30% 双氧水（1.54mL，14. 95mmol)，50°C水浴下反应4. 5h，处理得0. 41g J13，橙黄色固体，产率 87·2%，·Α:156-157 Χ^1ΗΝΜΚ(400ΜΗζ，0Μ50-(16)δ(ρρπι):2·31(8,3Η，），4·15((1，1Η， J = 12. 6Hz)，4. 27 (d，1Η，J = 12. 6Hz)，6. 88 (d，1Η，J = 7. 8Hz)，7. 01 (t，1Η，J = 6. 7Hz)， 7· 17-7. 33 (m，5Η)，7· 58 (s，1Η)，7· 72 (d，1Η，J = 7· 6Hz)，10. 86 (s，1Η，NH) ·
[0111] 实施例一-27 :3-((对甲基苄基亚磺酰基）亚甲基）-2-吲哚酮（I14)的合成
[0112] IOOmL梨形瓶中加入H14 (0. 58g，2. 06mmol)和20mL冰乙酸，冰浴搅拌下加入30% 双氧水（0. 261^，2.48臟〇1)，40°0水浴下反应611，处理得0.458粗品。用乙酸乙酯洗涤固 体，过滤，得0.2(^114，黄色固体，产率32.8%，熔点：186-188°〇。1!1匪1?(400厘取，01^0-(16) δ (ppm) :2· 31 (s，3H，），4. 15 (d，1H，J = 12. 6Hz)，4. 27 (d，1H，J = 12. 6Hz)，6. 88 (d，1H，J = 7. 8Hz)，7. 01 (t，1H，J = 6. 7Hz)，7. 17-7. 33 (m，5H)，7. 58 (s，1H)，7. 72 (d，1H，J = 7. 6Hz)， 10. 86(s,1H, NH).
[0113] 实施例一-28 :3-((对甲基苄基磺酰基）亚甲基）-2-吲哚酮（J14)的合成
[0114] IOOmL梨形瓶中加入H14 (0. 38g，I. 35mmol)和25mL冰乙酸，冰浴搅拌下加入 30%双氧水（1.4011^，13.59臟〇1)，50°〇水浴下反应311，处理得0.338 114，橙黄色固体，产 率78.6%，熔点：150-151。〇。1!1匪1?(400皿取，01^0-(16)3( ??111):2.27(8,3!1，），4.82(8， 2H)，6. 85 (d，1H，J = 7. 6Hz)，6. 96 ( d，1H，J = 7. 7Hz)，7. 18-7. 38 (m，6H)，7. 97 (d，1H，J = 7. 6Hz)，10. 93(s，1H，NH).
[0115] 实施例一-29 :3-((苄基亚磺酰基）亚甲基）-5-溴-2-吲哚酮（I15)的合成
[0116] IOOmL梨形瓶中加入H15 (0. 50g，I. 45mmol)和30mL冰乙酸，冰浴搅拌下加入30% 双氧水（0.1811^，1.74臟〇1)，50°0水浴下反应811，处理得0.168 115，黄色固体，产率30.8%， 熔点：200-201°C。1H NMR(400MHz，DMS0-d6) δ (ppm) :4.21(d，lH，J= 12.6Hz)，4.33(d，lH， J = 12. 6Hz)，6. 88 (d，1H，J = 7. 9Hz)，7. 01 (t，1H，J = 7. 6Hz)，7. 27-7. 34 (m，3H)，7. 53 (s， 1H)，7. 59 (d，1H，J = 8. 4Hz)，7. 72 (d，1H，J = 7. 6Hz)，10. 87 (s，1H，NH) ·
[0117] 实施例一-30 :3-((苄基磺酰基）亚甲基）-5-溴-2-吲哚酮（J15)的合成
[0118] IOOmL梨形瓶中加入H15 (0. 28g，0. 81mmol)和20mL冰乙酸，冰浴搅拌下加入30% 双氧水（0.841^，8.10臟〇1)，50°0水浴下反应311，处理得0.178了 15，橙黄色固体，产率 54·8%，·Α:159-16?Χ^1ΗΝΜΚ(400ΜΗζ，0Μ50-(16)δ(ρρπι) :4·90(8,2Η)，6·81((1，1Η，Ι = 8· 4Ηζ)，7· 37-7. 53(m，6H)，8· 03(s，1Η)，11. 03(s，1Η，NH).
[0119] 实施例一-31 :3-(邻氟苄基亚磺酰基）亚甲基）-5-溴-2-吲哚酮（I16)的合成
[0120] IOOmL梨形瓶中加入H16 (0. 52g，I. 43mmol)和30mL冰乙酸，冰浴搅拌下加入30% 双氧水（0. 181^，1.72臟〇1)，50°0水浴下反应411，处理得0.468粗品。用乙酸乙酯洗涤固 体，过滤，得0.1281 16，黄色固体，产率22.2%，熔点：208-209°〇。1!1匪1?(400厘取，01^0-(16) S(ppm):4.34(d，lH，J = 12·9Ηζ)，4.41 (d，lH，J = 12·9Ηζ)，6.83 (d，lH，J = 8·2Ηζ)， 7. 19-7. 49 (m，5H)，7. 71 (s，1H)，8. 00 (s，1H)，10. 97 (s，1H，NH) ·
[0121] 实施例一 -32 :3-(邻氟苄基磺酰基）亚甲基）-5-溴-2-吲哚酮（J16)的合成
[0122] IOOmL梨形瓶中加入H16(0. 41g，l. 13mmol)和30mL冰乙酸，冰浴搅拌下加入30% 双氧水（1.0〇11^，9.71臟〇1)，50°0水浴下反应311，处理得0.278了 16，橙黄色固体，产率 60·0%，·Α:169-170Χ^1ΗΝΜΚ(400ΜΗζ，0Μ50-(16)δ(ρρπι) :4·97(8,2Η)，6·82((1，1Η，Ι = 8· 2Ηζ)，7· 20-7. 54(m，6H)，8· 00(s，1Η)，11. 08(s，1Η，NH).
[0123] 实施例一 -33 :3-((间氟苄基亚磺酰基）亚甲基）-5-溴-2-吲哚酮（I17)的合成
[0124] IOOmL梨形瓶中加入H17 (0. 58g，I. 59mmol)和35mL冰乙酸，冰浴搅拌下加入30% 双氧水（0. 20mL，I. 91mmol)，50°C水浴下反应7h，处理得0. 25g I17，黄色固体，产率41. 0%， 熔点：225-226^^? NMR(400MHz，DMS0-d6) δ (ppm) :4.25(d，lH，J=12.6Hz)，4.36(d，lH，J =12. 6Hz)，6· 85 (d，1H，J = 8. 4Hz)，7· 17-7. 50 (m，5H)，7· 75 (s，1H)，8· 02 (s，1H)，10. 99 (s， 1H, NH).
[0125] 实施例一 -34 :3-((间氟苄基磺酰基）亚甲基）-5-溴-2-吲哚酮（J17)的合成
[0126] IOOmL梨形瓶中加入H17(0. 35g，0. 96mmol)和30mL冰乙酸，冰浴搅拌下加入30% 双氧水（1.0〇11^，9.71臟〇1)，50°0水浴下反应311，处理得0.288了 17，橙黄色固体，产率 73·7%，·Α:166-168Χ^1ΗΝΜΚ(400ΜΗζ，0Μ50-(16)δ(ρρπι) :4·95(8,2Η)，6·82((1，1Η，Ι = 8· 2Ηζ)，7· 18-7. 53(m，6H)，8· 00(s，1Η)，11. 04(s，1Η，NH).
[0127] 实施例一 -35 :3-((对氟苄基亚磺酰基）亚甲基）-5-溴-2-吲哚酮（I18)的合成
[0128] IOOmL梨形瓶中加入H18 (0. 46g，I. 26mmol)和25mL冰乙酸，冰浴搅拌下加入30% 双氧水（0. 16mL，l. 51mmol)，50°C水浴下反应4h，处理得0. 15g I18，黄色固体，产率31. 3%， 熔点：223-224^^? NMR(400MHz，DMS0-d6) δ (ppm) :4.22(d，lH，J=12.6Hz)，4.33(d，lH，J =12. 9Hz)，6· 84 (d，1H，J = 8. 1Hz)，7· 20-7. 49 (m，5H)，7· 73 (s，1H)，8· 02 (s，1H)，10. 99 (s， 1H, NH).
[0129] 实施例一 -36 :3-((对氟苄基磺酰基）亚甲基）-5-溴-2-吲哚酮（J18)的合成
[0130] IOOmL梨形瓶中加入H18(0. 32g，0. 88mmol)和25mL冰乙酸，冰浴搅拌下加入30% 双氧水（0.9111^，8.79臟〇1)，50°0水浴下反应311，处理得0.198了 18，橙黄色固体，产率 54·3%，·Α:213-214Χ^1ΗΝΜΚ(400ΜΗζ，0Μ50-(16)δ(ρρπι) :4·92(8,2Η)，6·81((1，1Η，Ι = 8· 4Ηζ)，7· 18-7. 54(m，6H)，7· 95(s，1Η)，11. 07(s，1Η，NH).
[0131] 实施例一 -37 :3-((对氯苄基磺酰基）亚甲基）-5-溴-2-吲哚酮（J19)的合成
[0132] IOOmL梨形瓶中加入H19 (0. 40g，I. 05mmol)和30mL冰乙酸，冰浴搅拌下加入30% 双氧水（1.0011^，9.71臟〇1)，50°〇水浴下反应311，处理得0.348了 19，橙黄色固体，产率 79·1%，·Α:132-134Χ^1ΗΝΜΚ(400ΜΗζ，0Μ50-(16)δ(ρρπι) :5·00(8,2Η)，6·77((1，1Η，Ι = 8· 4Ηζ)，7· 31-7. 35(m，2H)，7· 39(s，1Η)，7· 45-7. 55(m，3H)，7· 96(s，1Η)，11. 04(s，1Η，NH).
[0133] 实施例一 -38 :3-((间氯苄基亚磺酰基）亚甲基）-5-溴-2-吲哚酮（I2tl)的合成
[0134] IOOmL梨形瓶中加入H2tl (0. 56g，I. 47mmol)和35mL冰乙酸，冰浴搅拌下加入30% 双氧水（0. 181^，1.77臟〇1)，50°0水浴下反应811，处理得0.458粗品。用乙酸乙酯洗涤固 体，过滤，得0.3181 2(|，黄色固体，产率53.4%，熔点：200-201°〇.1!1匪1?(400厘取，01^0-(16) S(ppm):4.24(d，lH，J = 12·9Ηζ)，4.36 (d，lH，J = 12·6Ηζ)，6.85 (d，lH，J = 8·1Ηz)， 7. 30-7. 50(m，5H)，7. 75(s，1H)，8. 02(s，1H)，11. 00(s，1H，NH).
[0135] 实施例一 -39 :3-((间氯苄基磺酰基）亚甲基）-5-溴-2-吲哚酮（J2tl)的合成
[0136] IOOmL梨形瓶中加入H2Q(0. 37g，0. 97mmol)和25mL冰乙酸，冰浴搅拌下加入 30%双氧水（1.00mL，9. 71mmol)，50°C水浴下反应3h，处理得0. 29g J2tl，橙黄色固体，产率 72·5%，·Α:163-164Χ^1ΗΝΜΚ(400ΜΗζ，0Μ50-(16)δ(ρρπι) :4·96(8,2Η)，6·81((1，1Η，Ι = 8· 5Ηζ)，7· 41-7. 54(m，6H)，7· 96(s，1Η)，11. 08(s，1Η，NH).
[0137] 实施例一 -40 :3-((对氯苄基磺酰基）亚甲基）-5-溴-2-吲哚酮（I21)的合成
[0138] IOOmL梨形瓶中加入H21 (0. 61g，I. 60mmol)和30mL冰乙酸，冰浴搅拌下加入30% 双氧水（0.2011^，1.92臟〇1)，50°〇水浴下反应311，处理得0.1(^1 21，黄色固体，产率16.0%， 熔点：205-206^^? NMR(400MHz，DMS0-d6) δ (ppm) :4.23(d，lH，J=12.6Hz)，4.34(d，lH，J =12. 6Hz)，6· 84 (d，1H，J = 8. 4Hz)，7· 34-7. 50 (m，5H)，7· 71 (s，1H)，8· 02 (s，1H)，10. 99 (s， 1H, NH).
[0139] 实施例一 -41 :3-((对氯苄基磺酰基）亚甲基）-5-溴-2-吲哚酮（J21)的合成
[0140] IOOmL梨形瓶中加入H21 (0. 45g，I. 18mmol)和30mL冰乙酸，冰浴搅拌下加入30% 双氧水（1.0〇1^，9.71臟〇1)，50°0水浴下反应311，处理得0.338 121，橙黄色固体，产率 67·3%，·Α:168-169Χ^1ΗΝΜΚ(400ΜΗζ，0Μ50-(16)δ(ρρπι) :4·95(8,2Η)，6·82((1，1Η，Ι = 8· 4Ηζ)，7· 41-7. 55(m，6H)，7· 94(s，1Η)，11. 07(s，1Η，NH).
[0141] 实施例一 -42 :3-((邻溴苄基磺酰基）亚甲基）-5-溴-2-吲哚酮（J22)的合成
[0142] IOOmL梨形瓶中加入H22 (0. 41g，0. 96mmol)和30mL冰乙酸，冰浴搅拌下加入30% 双氧水（1.0〇11^，9.71臟〇1)，50°0水浴下反应311，处理得0.328 12，橙黄色固体，产率 72·7%，·Α:176-177?α1ΗΝΜΚ(400ΜΗζ，0Μ50-(16)δ(ρρπι) :5·04(8,2Η)，6·81((1，1Η，Ι = 8· 4Ηζ)，7· 27-7. 66(m，6H)，7· 99(s，1Η)，11. 08(s，1Η，NH).
[0143] 实施例一 -43 :3-((间溴苄基亚磺酰基）亚甲基）-5-溴-2-吲哚酮（I23)的合成
[0144] IOOmL梨形瓶中加入H23 (0. 51g，I. 20mmol)和30mL冰乙酸，冰浴搅拌下加入30% 双氧水（0.1511^，1.44臟〇1)，50°0水浴下反应811，处理得0.228 123，黄色固体，产率41.5%， 熔点：222-223^^? NMR(400MHz，DMS0-d6) δ (ppm) :4.23(d，lH，J=12.6Hz)，4.35(d，lH，J =12. 9Hz)，6· 85 (d，1H，J = 8. 1Hz)，7· 47-7. 58 (m，5H)，7· 75 (s，1H)，8· 02 (s，1H)，10. 99 (s， 1H, NH).
[0145] 实施例一 -44 :3-((间溴苄基磺酰基）亚甲基）-5-溴-2-吲哚酮（J23)的合成
[0146] IOOmL梨形瓶中加入H23 (0. 31g，0. 73mmol)和30mL冰乙酸，冰浴搅拌下加入30% 双氧水（0. 75mL，7. 30mmol)，50°C水浴下反应5h，处理得0. 14g J23，橙黄色固体，产率 42·4%，·Α:165-167Χ^1ΗΝΜΚ(400ΜΗζ，0Μ50-(16)δ(ρρπι) :4·95(8,2Η)，6·81((1，1Η，Ι = 8· 4Ηζ)，7· 32-7. 54(m，5H)，7· 66(s，1Η)，7· 94(s，1Η)，11. 07(s，1Η，NH).
[0147] 实施例一 -45 :3-((对溴苄基亚磺酰基）亚甲基）-5-溴-2-吲哚酮（I24)的合成
[0148] IOOmL梨形瓶中加入H24 (0. 55g，I. 29mmol)和30mL冰乙酸，冰浴搅拌下加入30% 双氧水（0. 16mL，l. 55mmol)，50°C水浴下反应6h，处理得0. 19g I24，黄色固体，产率33. 3%， 熔点：202-203°C。1H NMR(400MHz，DMS0-d6) δ (ppm) :4.21(d，lH，J= 12.6Hz)，4.33(d，lH， J = 12. 9Hz)，6. 85 (d，1H，J = 8. 4Hz)，7. 28 (d，1H，J = 8. 4Hz)，7. 48 (d，1H，J = 8. 4Hz)， 7.59(d，lH，J = 8. 1Hz)，7.71(s，1H)，8.02(s，1H)，11.00(s，1H，NH).
[0149] 实施例一 -46 :3-((对溴苄基磺酰基）亚甲基）-5-溴-2-吲哚酮（J24)的合成
[0150] IOOmL梨形瓶中加入H24 (0. 33g，0. 78mmol)和30mL冰乙酸，冰浴搅拌下加入30% 双氧水（0. 80mL，7. 76mmol)，50°C水浴下反应3h，处理得0. 28g J24，橙黄色固体，产率 80·0%，·Α:175-176Χ^1ΗΝΜΚ(400ΜΗζ，0Μ50-(16)δ(ρρπι) :4·92(8,2Η)，6·81((1，1Η，Ι = 8. 1Hz)，7· 38-7. 58(m，5H)，7· 93(s，1Η)，7· 94(s，1Η)，11. 06(s，1Η，NH).
[0151] 实施例一-47 :3-((间甲氧基苄基亚磺酰基）亚甲基）-5-溴-2-吲哚酮（I25)的 合成
[0152] IOOmL梨形瓶中加入H25 (0. 46g，I. 22mmol)和30mL冰乙酸，冰浴搅拌下加入30% 双氧水（0.1511^，1.47臟〇1)，50°0水浴下反应611，处理得0.118 125，黄色固体，产率23.0%， 熔点：189-190^^? NMR(400MHz，DMS0-d6) δ (ppm) :3.73(s，3H)，4. 18(d，lH，J=12.6Hz)， 4. 29 (d，1H，J = 12. 6Hz)，6. 84 (d，1H，J = 8. 4Hz)，6. 91-6. 93 (m，3H)，7. 27-7. 50 (m，2H)， 7. 79 (s，1H)，8. 02 (s，1H)，10. 99 (s，1H，NH) ·
[0153] 实施例一 -48 :3-((间甲氧基苄基磺酰基）亚甲基）-5-溴-2-吲哚酮（J25)的合 成
[0154] IOOmL梨形瓶中加入H25(0. 41g，1.09mmol)和30mL冰乙酸，冰浴搅拌下加入30% 双氧水（1.00mL，9. 71mmol)，50°C水浴下反应2. 5h，处理得0. 31g J25，棕黄色固体，产率 84. 1 %，熔点：159-161 °C。1H NMR(400MHz，DMS0-d6) δ (ppm) :3.71 (s，3H)，4. 87 (s，2H)， 6. 81 (d，1H，J = 8. 2Hz)，6. 89-7. 02 (m，3H)，7. 28 (t，1H，J = 7. 9Hz)，7. 44 (s，1H)，7. 52 (d， 1H，J = 8. 2Hz)，8. 00(s，1H)，11. 06(s，1H，NH).
[0155] 实施例一 -49 :3-((邻甲基苄基磺酰基）亚甲基）-5-溴-2-吲哚酮（J26)的合成
[0156] IOOmL梨形瓶中加入H26 (0. 34g，0. 94mmol)和30mL冰乙酸，冰浴搅拌下加入30% 双氧水（1.0〇11^，9.71臟〇1)，50°0水浴下反应311，处理得0.288 16，橙黄色固体，产率 75·7%，·Α:162-163 Χ^1ΗΝΜΚ(400ΜΗζ，0Μ50-(16)δ(ρρπι):2·42(8,3Η)，4·95(8,2Η)， 6. 82(d，1Η，J = 8· 4Ηζ)，7· 16-7. 54(m，6H)，8· 02(s，1Η)，11. 07(s，1Η，NH).
[0157] 实施例一 -50 :3-((间甲基苄基磺酰基）亚甲基）-5-溴-2-吲哚酮（J27)的合成
[0158] IOOmL梨形瓶中加入H27 (0. 42g，I. 17mmol)和30mL冰乙酸，冰浴搅拌下加入30% 双氧水（1.0〇11^，9.71臟〇1)，50°0水浴下反应411，处理得0.368 17，橙黄色固体，产率 78. 3%，熔点：157-158 °C。1H NMR(400MHz，DMS0-d6) δ (ppm) :2.27 (s，3H)，4. 85 (s，2H)， 6. 81 (d，1H，J = 8. 1Hz)，7. 14 (s，1H)，7. 24 (d，3H，J = 6. 2Hz)，7. 43 (s，1H)，7. 52 (d，1H，J = 8. 4Hz)，7. 97(s，1H)，11. 05(s，1H，NH).
[0159] 实施例一-51 :3-((对甲基苄基磺酰基）亚甲基）-5-溴-2-吲哚酮（J28)的合成
[0160] IOOmL梨形瓶中加入H28 (0. 39g，I. 08mmol)和30mL冰乙酸，冰浴搅拌下加入30% 双氧水（1.0〇11^，9.71臟〇1)，50°0水浴下反应511，处理得0.218 18，橙黄色固体，产率 50. 0%，熔点：149-150 °C。1H NMR(400MHz，DMS0-d6) δ (ppm) :2.25 (s，3H)，4. 85 (s，2H)， 6. 80 (d，1H，J = 8. 4Hz)，7. 16 (d，2H，J = 7. 9Hz)，7. 31 (d，2H，J = 7. 9Hz)，7. 40 (s，1H)， 7. 52(d，1H，J = 8. 4Hz)，7. 94(s，1H)，11. 04(s，1H，NH).
[0161] 二、化合物V2 (2-萘基苄基（亚）砜类化合物）的合成
[0162] 合成路线见式2. 1和式2. 2，
[0166]式 2. 2
[0167] (一）、中间体L的合成
[0168] 合成路线见式2. 1，以2-萘硫醇类化合物和卤苄类化合物等为原料（RJPR3同前， X1代表氯或者溴，外购得到），合成中间体L，反应瓶中加入2-萘硫醇类化合物、乙醇和氢氧 化钠溶液，加热回流，缓缓加入卤苄类化合物的乙醇溶液。3h后反应结束，冷却后倾入冷水 中，静置，有白色固体析出，抽滤，水洗滤饼，得白色固体L，最终得到中间体L 1-L26，总计26 个，各中间体及代号如下：
[0169] 2-苄硫基萘（L1) ;2_ (2-氟苄硫基）萘（L2) ;2_ (3-氟苄硫基）萘（L3) ;2_ (4 -氟 苄硫基）萘（L4) ;2_(5-氟苄硫基）萘（L5) ;2_(3-氯苄硫基）萘（L6) ;2_(4-氯苄硫基） 萘（L7) ;2-(2_溴苄硫基）萘（L8) ;2-(3_溴苄硫基）萘（L9) ;2-(4_溴苄硫基）萘（L10); 2-(3-甲氧基苄硫基）萘（L11) ;2-(2_甲基苄硫基）萘（L12) ;2-(3_甲基苄硫基）萘（L13); 2-(4-甲基苄硫基）萘（L14) ;2_苄硫基-5-溴萘（L15) ;2_(2-氟苄硫基）-5-溴萘（L16); 2- (3-氟节硫基）-5-溴萘（L17) ;2- (4-氟节硫基）-5-溴萘（L18) ;2- (2-氯节硫基）-5-溴 萘（L19) ;2_(3-氯节硫基）_5_溴萘（L2tl) ;2_(4-氯节硫基）_5_溴萘（L21) ;2_(2-溴节硫 基）-5_溴萘（L22) ;2_(4-溴苄硫基）-5-溴萘（L23) ;2_(3甲氧基苄硫基）-5-溴萘（L24); 2_(2_甲基节硫基）_5_溴萘（L25) ;2-(3-甲基节硫基）_5_溴萘（L26)。
[0170] (二）、目标化合物M和N的合成
[0171] 合成路线见式2. 2,目标化合物M的合成：反应瓶中加入L和冰醋酸，搅拌下溶解， 冰浴下加入2倍量的双氧水，室温反应。TLC(展开剂为石油醚和乙酸乙酯，比例为I : 1) 监测反应进行情况，3-5h反应结束，将反应瓶中混合液倾入冰水中，静置，至白色固体析出。 抽滤，水洗滤饼，干燥后得目标化合物M。实施例二以L 1-L2i^P L 24_L26中间体为原料制备得 到25个目标化合物，编号为M1-M 2^ M 24-M26。
[0172] 目标化合物N的合成：反应瓶中加入L和冰醋酸，搅拌下溶解，冰浴下加入6-10倍 量的双氧水，50°C水浴加热反应。TLC(展开剂为石油醚和乙酸乙酯，比例为I : 1)监测反 应进行情况，2-5h反应结束，将反应瓶中混合液倾入冰水中，静置，至白色固体析出。抽滤， 水洗滤饼，干燥后得目标化合物N。实施例二以L 1-L26*间体为原料制备得到26个目标化 合物，编号为&-队6。
[0173] 实施例二-1 :2_苄亚磺酰基萘（M1)的合成
[0174] IOOmL梨形瓶中加入2-苄硫基萘（L1) (0. 50g，2. OOmmol)和30mL冰醋酸，冰浴下 搅拌并加入30%双氧水（0.41mL，4.00mmol)，室温下反应，TLC(展开剂为石油醚和乙酸乙 酯，比例为3 : 1)监测反应进行情况。2h后反应完全，将瓶中液体倒入约300mL冰水混合 物中，有白色固体析出，抽滤，水洗滤饼，干燥后得0. 50g M1，白色固体，产率94. 3 %，熔点： 200-201°C。1H NMR(400MHz，DMS0-d6) δ (ppm) :4. 16(d，1H，J = 12. 9Hz)，4. 37(d，1H，J = 12. 4Hz)，7· 10-7. 26 (m，5H)，7· 61-7. 68 (m，3H)，7· 99-8. 09 (m，4H) ·
[0175] 以下是实施例中的TLC展开剂均为石油醚和乙酸乙酯，比例为3 : 1，后处理过程 也与实施例二-1相同。
[0176] 实施例二-2 :2-苄磺酰基萘（N1)的合成
[0177] IOOmL梨形瓶中加入2-苄硫基萘（L1) (0. 36g，I. 44mmol)和30mL冰醋酸，冰浴 下搅拌并加入30%双氧水（1.0011^，9.71臟〇1)，50°〇水浴下反应511，处理得0.368&，白 色固体，产率87.8%，熔点：201-203°〇。 1!1匪1?(400厘取，01^0-(16)3(??111):4.76(8,2!1)， 7· 15-7. 30 (m，5H)，7· 66-7. 77 (m，3H)，8· 06-8. 14 (m，3H)，8· 37 (s，1H) ·
[0178] 实施例二-3 :2-(2-氟苄亚磺酰基）萘（M2)的合成
[0179] 1001^梨形瓶中加入2-(2-氟苄硫基）萘仏2)(0.318，1.16臟〇1)和251^冰醋酸， 冰浴下搅拌并加入30%双氧水（0.2411^，2.33臟〇1)，室温下反应211，处理得0.3(^1 2，白 色固体，产率90.9%，熔点：117-119°〇。1!1匪1?(400厘取，01^0-(16)3( ??111):4.26((1，1!1，了 =12. 9Hz)，4. 40 (d，1H，J = 12. 9Hz)，7. 05-7. 35 (m，4H)，7. 59-7. 67 (m，3H)，7. 98-8. 09 (m， 4H).
[0180] 实施例二_4 :2-(2_氟苄磺酰基）萘（N2)的合成
[0181] 1001^梨形瓶中加入2-(2-氟苄硫基）萘仏2)(0.348，1.27臟〇1)和251^冰醋酸， 冰浴下搅拌并加入30%双氧水（I. 00mL，9. 71mmol)，50°C水浴下反应3h，处理得0. 36g N2， 白色固体，产率94.7%，熔点：173-175°〇。1!1匪1?(400厘取，01^0-(16)3( ??111):4.78(8,2!1)， 7· 08-7. 41 (m，4H)，7· 67-7. 78 (m，3H)，8· 08-8. 16 (m，3H)，8· 39 (s，1H) ·
[0182] 实施例二-5 :2- (3-氟苄亚磺酰基）萘（M3)的合成
[0183] 100!1^梨形瓶中加入2-(3-氟苄硫基）萘仏3)(0.3(^，1.12臟〇1)和251^冰醋酸， 冰浴下搅拌并加入30%双氧水（0.2411^，2.33臟〇1)，室温下反应211，处理得0.288 13，白 色固体，产率87.5%，熔点：185-187°〇。1!1匪1?(400厘取，01^0-(16)3( ??111):4.20((1，1!1，了 =12. 9Hz)，4. 42 (d，1H，J = 12. 9Hz)，6. 90-7. 30 (m，4H)，7. 60-7. 68 (m，3H)，7. 99-8. 10 (m， 4H).
[0184] 实施例二-6 :2- (3-氟苄磺酰基）萘（N3)的合成
[0185] 100!1^梨形瓶中加入2-(3-氟苄硫基）萘仏3)(0.3(^，1.12臟〇1)和251^冰醋酸， 冰浴下搅拌并加入30%双氧水（I. 00mL，9. 71mmol)，50°C水浴下反应3h，处理得0. 32g N3, 白色固体，产率 94. 1%，熔点：207-208°C。1H NMR(400MHz，DMS0-d6) δ (ppm) :4.83(s，2H)， 6. 98-7. 33 (m，4H)，7. 67-7. 77 (m，3H)，8. 07-8. 16 (m，3H)，8. 40 (s，1H) ·
[0186] 实施例二-7 :2- (4-氟苄亚磺酰基）萘（M4)的合成
[0187] 100!1^梨形瓶中加入2-(4-氟苄硫基）萘仏4)(0.3(^，1.12臟〇1)和251^冰醋酸， 冰浴下搅拌并加入30%双氧水（0.2411^，2.33臟〇1)，室温下反应211，处理得0.288 14，白 色固体，产率87.5%，熔点：206-208°〇。1!1匪1?(400厘取，01^0-(16)3( ??111):4.16((1，1!1，了 =12. 9Hz)，4. 39 (d，1H，J = 12. 9Hz)，7. 05-7. 13 (m，4H)，7. 60-7. 66 (m，3H)，7. 99-8. 09 (m， 4H).
[0188] 实施例二-8 :2- (4-氟苄磺酰基）萘（N4)的合成
[0189] 100!1^梨形瓶中加入2-(4-氟苄硫基）萘仏4)(0.3(^，1.12臟〇1)和251^冰醋酸， 冰浴下搅拌并加入30%双氧水（I. 00mL，9. 71mmol)，50°C水浴下反应3h，处理得0. 30g N4, 白色固体，产率88.2%，熔点：229-231°〇。1!1匪1?(400厘取，01^0-(16)3( ??111):4.78(8,2!1)， 7· 09-7. 22 (m，4H)，7· 67-7. 77 (m，3H)，8· 07-8. 16 (m，3H)，8· 38 (s，1H) ·
[0190] 实施例二-9 :2- (2-氯苄亚磺酰基）萘（M5)的合成
[0191] 1001^梨形瓶中加入2-(2-氯苄硫基）萘仏5)(0.368，1.26臟〇1)和3011^冰醋酸， 冰浴下搅拌并加入30%双氧水（0.2611^，2.52臟〇1)，室温下反应411，处理得0.288 15，白 色固体，产率73.7%，熔点：106-107°〇。1!1匪1?(400厘取，01^0-(16)3( ??111):4.35((1，1!1，了 =12.9Hz)，4.45(d，lH，J = 12.9Hz)，7.22-7.45(m，4H)，7.62-7.66(m，3H)，8.01-8. ll(m， 4H).
[0192] 实施例二-10 :2-(2-氯苄磺酰基）萘（N5)的合成
[0193] 1001^梨形瓶中加入2-(2-氯苄硫基）萘仏5)(0.368，1.26臟〇1)和301^冰醋酸， 冰浴下搅拌并加入30%双氧水（I. 00mL，9. 71mmol)，50°C水浴下反应4h，处理得0. 35g N5, 白色固体，产率87.5%，熔点：101-103°〇。1!1匪1?(400厘取，01^0-(16)3( ??111):4.87(8,2!1)， 7· 29-7. 37 (m，4H)，7· 67-7. 76 (m，3H)，8· 08-8. 16 (m，3H)，8· 38 (s，1H) ·
[0194] 实施例二-11 :2-(3-氯苄亚磺酰基）萘（M6)的合成
[0195] IOOmL梨形瓶中加入2-(3-氯苄硫基）萘（L6) (0· 36g，I. 26mmol)和30mL冰醋酸， 冰浴下搅拌并加入30%双氧水（0. 26mL，2. 52mmol)，室温下反应2. 5h，处理得0. 33g M6，白 色固体，产率86.8%，熔点：142-143°〇。1!1匪1?(400厘取，01^0-(16)3( ??111):4.18((1，1!1，了 =12.9Hz)，4.43(d，lH，J = 12.9Hz)，7.01-7.34(m，4H)，7.61-7.68(m，3H)，8.00-8. ll(m， 4H).
[0196] 实施例二-12 :2-(3-氯苄磺酰基）萘（N6)的合成
[0197] 1001^梨形瓶中加入2-(3-氯苄硫基）萘仏6)(0.378，1.30臟〇1)和301^冰醋酸， 冰浴下搅拌并加入30%双氧水（I. 00mL，9. 71mmol)，50°C水浴下反应4h，处理得0. 33g N6, 白色固体，产率80.5%，熔点：182-183°〇。1!1匪1?(400厘取，01^0-(16)3( ??111)4.82(8,2!1)， 7.11(d，lH，J = 7.9Hz)，7.26-7.39(m，3H)，7.67-7.77(m，3H)，8.09(d，lH，J = 8·1Ηz)， 8· 15 (d，2H，J = 8. 7Hz)，8· 40 (s，1H) ·
[0198] 实施例二-13 :2-(4-氯苄亚磺酰基）萘（M7)的合成
[0199] IOOmL梨形瓶中加入2-(4-氯苄硫基）萘（L7) (0. 41g，I. 44mmol)和25mL冰醋 酸，冰浴下搅拌并加入30%双氧水（0.3011^，2.91臟〇1)，室温下反应311，处理得0.4(^皿 7， 白色固体，产率 93.0%，熔点：214-216°C。1H NMR(400MHz，DMS0-d6) δ (ppm) :4. 18(d，lH， J = 12. 6Hz)，4· 42 (d，1H，J = 12. 9Hz)，7· 08 (d，2H，J = 8. 4Hz)，7· 30 (d，2H，J = 8. 4Hz)， 7. 60-7. 67 (m, 3H), 7. 99-8. 02 (m, 4H).
[0200] 实施例二-14 :2-(4-氯苄磺酰基）萘（N7)的合成
[0201] IOOmL梨形瓶中加入2-(4-氯苄硫基）萘（L7) (0· 39g，I. 37mmol)和25mL冰醋 酸，冰浴下搅拌并加入30%双氧水（1.0011^，9.71臟〇1)，50°〇水浴下反应511，处理得0.35 8 化，白色固体，产率81.4%，熔点：239-241°〇。1!1匪1?(400皿取，01^0-(16)3( ??111):4.81(8， 2H)，7. 18 (d，2H，J = 8. 4Hz)，7. 35 (d，2H，J = 8. 7Hz)，7. 67-7. 77 (m，3H)，8. 07-8. 17 (m，3H)， 8. 40 (s, 1H).
[0202] 实施例二-15 :2-(2-溴苄亚磺酰基）萘（M8)的合成
[0203] IOOmL梨形瓶中加入2-(2-溴苄硫基）萘（L8) (0.31g，0.94mmol)和25mL冰醋 酸，冰浴下搅拌并加入30%双氧水（0.2011^，1.94臟〇1)，室温下反应411，处理得0.258皿 8， 白色固体，产率75.8%，熔点：90-92°〇。1!1匪1?(400厘取，01^0-(16)3( ??111):4.35((1，1!1，了 =12. 9Hz)，4. 43 (d，1H，J = 12. 6Hz)，7. 21-7. 33 (m，3H)，7. 62-7. 66 (m，4H)，8. 02-8. 12 (m， 4H).
[0204] 实施例二-16 :2-(2-溴苄磺酰基）萘（N8)的合成
[0205] IOOmL梨形瓶中加入2-(2-溴苄硫基）萘（L8) (0· 37g，I. 12mmol)和25mL冰醋酸， 冰浴下搅拌并加入30%双氧水（I. 00mL，9. 71mmol)，50°C水浴下反应4h，处理得0. 37g N8, 白色固体，产率90.2%，熔点：99-100°〇。1!1匪1?(400厘取，01^0-(16)3(??111) :4.88(8,2!1)， 7· 26-7. 38 (m，3H)，7· 56 (d，1H，J = 8. 1Hz)，7· 67-7. 78 (m，3H)，8· 08-8. 17 (m，3H)，8· 38 (s， 1H).
[0206] 实施例二-17 :2-(3-溴苄亚磺酰基）萘（M9)的合成
[0207] IOOmL梨形瓶中加入2-(3-溴苄硫基）萘（L9) (0· 31g，0. 94mmol)和25mL冰醋 酸，冰浴下搅拌并加入30 %双氧水（0. 20mL，I. 94mmol)，室温下反应4h，处理得0. 31g M9， 白色固体，产率93.9%，熔点：127-129°〇。1!1匪1?(400厘取，01^0-(16)3( ??111):4.16((1，1!1， J = 12. 9Hz)，4. 42 (d，1H，J = 12. 9Hz)，7. 07 (d，1H，J = 7. 9Hz)，7. 20 (t，1H，J = 7. 9Hz)， 7. 29 (s，1H)，7. 46 (d，1H，J = 8. 1Hz)，7. 60-7. 68 (m，3H)，7. 99-8. 04 (m，3H)，8. 10 (d，1H，J = 8. 7Hz).
[0208] 实施例二-18 :2-(3-溴苄磺酰基）萘（N9)的合成
[0209] IOOmL梨形瓶中加入2-(3-溴苄硫基）萘（L9) (0· 37g，I. 12mmol)和25mL冰醋酸， 冰浴下搅拌并加入30%双氧水（I. 00mL，9. 71mmol)，50°C水浴下反应4h，处理得0. 34g N9, 白色固体，产率82.9%，熔点：158-160°〇。1!1匪1?(400厘取，01^0-(16)3( ??111):4.81(8,2!1)， 7· 15 (d，1H，J = 7. 9Hz)，7· 24 (t，1H，J = 7. 6Hz)，7· 39 (s，1H)，7· 51 (d，1H，J = 7. 9Hz)， 7. 68-7. 78 (m，3H)，8. 09 (d，1H，J = 7. 6Hz)，8. 16 (d，2H，J = 8. 4Hz)，8. 40 (s，1H) ·
[0210] 实施例二-19 :2-(4-溴苄亚磺酰基）萘（Mltl)的合成
[0211] IOOmL 梨形瓶中加入 2-(4-溴苄硫基）萘（Lltl) (0. 29g，0. 88mmol)和 25mL 冰醋 酸，冰浴下搅拌并加入30%双氧水（0. 20mL，I. 94mmol)，室温下反应4h，处理得0. 28g M1(l， 白色固体，产率93.3%，熔点：219-220°〇。1!1匪1?(400厘取，01^0-(16)3( ??111):4.16((1，1!1， J = 12. 8Hz)，4. 41 (d，1H，J = 12. 8Hz)，7. 03 (d，2H，J = 8. 5Hz)，7. 44 (d，2H，J = 8. 5Hz)， 7. 60-7. 67 (m，3H)，8. 00-8. 03 (m，3H)，8. 09 (d，1H，J = 8. 5Hz) ·
[0212] 实施例二-20 :2-(4-溴苄磺酰基）萘（Nltl)的合成
[0213] IOOmL 梨形瓶中加入 2-(4-溴苄硫基）萘（Lltl) (0· 36g，I. 09mmol)和 25mL 冰醋 酸，冰浴下搅拌并加入30%双氧水（1.0 OmL，9. 71mmol)，50°C水浴下反应10h，处理得0. 31g 、，白色固体，产率79.5%，熔点：244-246°〇。1!1匪1?(400皿取，01^0-(16)3( ??111):4.79(8， 2H)，7. 12 (d，2H，J = 8. 5Hz)，7. 49 (d，2H，J = 8. 3Hz)，7. 69-7. 76 (m，3H)，8. 07-8. 17 (m，3H)， 8. 40 (s, 1H).
[0214] 实施例二-21 :2-((3-甲氧基苄）亚磺酰基）萘（M11)的合成
[0215] IOOmL梨形瓶中加入2-(3-甲氧基苄硫基）萘（L11) (0.33g，l. 18mmol)和25mL 冰醋酸，冰浴下搅拌并加入30%双氧水（0.241^，2.33臟〇1)，室温下反应211，处理得0.228 皿11，白色固体，产率62.9%，熔点：84-86°〇。1!1匪1?(400厘取，01^0-(16)3( ??111):3.56(8， 3H)，4. 14 (d，1H，J = 12. 6Hz)，4. 33 (d，1H，J = 12. 6Hz)，6. 64-6. 84 (m，3H)，7. 16 (t，1H，J = 7. 8Hz)，7. 60-7. 77 (m，3H)，7. 99-8. 15 (m，4H) ·
[0216] 实施例二-22 :2-((3-甲氧基苄）磺酰基）萘（N11)的合成
[0217] IOOmL梨形瓶中加入2-(3-甲氧基苄硫基）萘（L11) (0.33g，l. 18mmol)和20mL 冰醋酸，冰浴下搅拌并加入30%双氧水（1.0〇11^，9.71臟〇1)，50°0水浴下反应411，处理得 0.328& 1，白色固体，产率86.5%，熔点：103-105°〇。1!1匪1?(400皿取，01^0-(16)3( ??111): 3. 56 (s，3H)，4. 73 (s，2H)，6. 69-6. 87 (m，3H)，7. 17 (t，1H，J = 8. IHz)，7. 67-7. 78 (m，3H)， 8· 07- 8. 15(m，3H)，8· 39(s，1H).
[0218] 实施例二-23 :2-((2-甲基苄）亚磺酰基）萘（M12)的合成
[0219] IOOmL梨形瓶中加入2-(2-甲基苄硫基）萘（L12) (0· 35g，L 32mmol)和30mL冰醋 酸，冰浴下搅拌并加入30%双氧水（0. 30mL，2. 91mmol)，室温下反应2h，处理得0. 30g M12， 白色固体，产率 81. 1%，熔点：118-120°C。1H NMR(400MHz，DMS0-d6) δ (ppm) :2.22(s，3H)， 4. 24 (d，1H，J = 12. 8Hz)，4. 34 (d，1H，J = 13. 0Hz)，7. 03-7. 20 (m，4H)，7. 62-7. 68 (m，3H)， 8. 01-8. ll(m,4H).
[0220] 实施例二-24 :2-((2-甲基苄）磺酰基）萘（N12)的合成
[0221] IOOmL梨形瓶中加入2-(2-甲基苄硫基）萘（L12) (0· 30g，I. 13mmol)和20mL冰醋 酸，冰浴下搅拌并加入30%双氧水（1.0011^，9.71臟〇1)，50°〇水浴下反应411，处理得0.3(^ & 2，白色固体，产率88.2%，熔点：131-133°〇。1!1匪1?(400厘取，01^0-(16)3( ??111):2.19(8， 3H)，4. 75 (s，2H)，7. 06-7. 22 (m，4H)，7. 69-7. 78 (m，3H)，8. 08-8. 17 (m，3H)，8. 41 (s，1H) ·
[0222] 实施例二-25 :2-((3-甲基苄）亚磺酰基）萘（M13)的合成
[0223] IOOmL梨形瓶中加入2-(3-甲基苄硫基）萘（L13) (0. 39g，I. 48mmol)和25mL冰醋 酸，冰浴下搅拌并加入30%双氧水（0. 31mL，2. 96mmol)，室温下反应3h，处理得0. 36g M13， 白色固体，产率87.8%，熔点：127-129°〇。1!1匪1?(400厘取，01^0-(16)3( ??111):2.16(8,3!1)， 4. 09 (d，1H，J = 12. 9Hz)，4. 30 (d，1H，J = 12. 9Hz)，6. 90-7. 16 (m，4H)，7. 60-7. 69 (m，3H)， 7. 99-8. 10(m,4H).
[0224] 实施例二-26 :2-((3-甲基苄）磺酰基）萘（N13)的合成
[0225] IOOmL梨形瓶中加入2-(3-甲基苄硫基）萘（L13) (0. 39g，I. 48mmol)和25mL冰醋 酸，冰浴下搅拌并加入30%双氧水（1.0011^，9.71臟〇1)，50°〇水浴下反应311，处理得0.39 8 1，白色固体，产率88.6%，熔点：131-133°〇。1!1匪1?(400皿取，01^0-(16)3( ??111):2.17(8， 3H)，4. 69 (s，2H)，6. 91-7. 15 (m，4H)，7. 67-7. 77 (m，3H)，8. 07-8. 15 (m，3H)，8. 38 (s，1H) ·
[0226] 实施例二-27 :2-((4-甲基苄）亚磺酰基）萘（M14)的合成
[0227] IOOmL梨形瓶中加入2-(4-甲基苄硫基）萘（L14) (0· 33g，I. 25mmol)和25mL冰醋 酸，冰浴下搅拌并加入30%双氧水（0. 28mL，2. 72mmol)，室温下反应2h，处理得0. 30g M14， 白色固体，产率85.7%，熔点：186-187°〇。1!1匪1?(400厘取，01^0-(16)3( ??111):2.25(8,3!1)， 4. ll(d，lH，J = 12.8Hz)，4.33(d，lH，J = 12.8Hz)，6.99-7.07(m，4H)，7.61-7.68(m，3H)， 8. 00-8. 10(m,4H).
[0228] 实施例二-28 :2-((4-甲基苄）磺酰基）萘（N14)的合成
[0229] IOOmL梨形瓶中加入2-(4-甲基苄硫基）萘（L14) (0· 30g，I. 13mmol)和25mL冰醋 酸，冰浴下搅拌并加入30%双氧水（1.0011^，9.71臟〇1)，50°〇水浴下反应411，处理得0.32 8 N14，白色固体，产率 94. 1%，熔点：181-183°C。1H NMR(400MHz，DMS0-d6) δ (ppm) :2.24(s， 3H)，4· 71 (s，2H)，7· 02-7. 08 (m，4H)，7· 68-7. 76 (m，3H)，8· 07-8. 15 (m，3H)，8· 39 (s，1H) ·
[0230] 实施例二-29 :2-苄亚磺酰基-6-溴萘（M15)的合成
[0231] IOOmL梨形瓶中加入2-苄硫基-5-溴萘（L15) (0· 26g，0. 79mmol)和35mL冰醋酸， 冰浴下搅拌并加入30%双氧水（0. 16mL，I. 58mmol)，室温下反应4h，处理得0. 25g M15，白 色固体，产率92.3%，熔点：198-200°〇。1!1匪1?(400厘取，01^0-(16)3( ??111)):4.16((1，1!1，了 =12. 9Hz)，4. 38 (d，1H，J = 12. 9Hz)，7. 06-7. 28 (m，5H)，7. 70-7. 75 (m，2H)，7. 97d，1H，J = 8. 7Hz)，8· 05-8. 08 (m，2H)，8· 33 (s，1H) ·
[0232] 实施例二-30 :2-苄磺酰基-6-溴萘（N15)的合成
[0233] IOOmL梨形瓶中加入2-苄硫基-5-溴萘（L15) (0. 24g，0. 73mmol)和30mL冰醋酸， 冰浴下搅拌并加入30%双氧水（0. 75mL，7. 30mmol)，50°C水浴下反应4h，处理得0. 24g N15, 白色固体，产率92.3%，熔点：205-207°〇。1!1匪1?(400厘取，01^0-(16)3( ??111):4.77(8,2!1)， 7· 13-7. 29 (m，5H)，7· 78-7. 83 (m，2H)，8· 09-8. 12 (m，2H)，8· 40 (m，2H) ·
[0234] 实施例二-31 :2-(2-氟苄亚磺酰基）-6-溴萘（M16)的合成
[0235] IOOmL 梨形瓶中加入 2- (2-氟苄硫基）-5-溴萘（L16) (0. 19g，0. 55mmol)和 30mL冰醋酸，冰浴下搅拌并加入30%双氧水（0. llmL，l. lOmmol)，室温下反应4h，处理得 0· 14g M16，白色固体，产率 70.0%，熔点：135-137°C。1H NMR(400MHz，DMS0-d6) δ (ppm): 4· 27 (d，1H，J = 13. 2Hz)，4· 41 (d，1H，J = 13. 2Hz)，7· 03-7. 33 (m，4H)，7· 68-7. 75 (m，2H)， 7. 95-8. 07(m,3H) ,8. 33 (s, 1H).
[0236] 实施例二-32 :2-(2-氟苄磺酰基）-6-溴萘（N16)的合成
[0237] 1001^梨形瓶中加入2-(2-氟苄硫基）-5-溴萘仏16)(0.16 8,0.46臟〇1)和251^ 冰醋酸，冰浴下搅拌并加入30%双氧水（0.481^，4.61臟〇1)，50°0水浴下反应411，处理得 0.1(^& 6，白色固体，产率58.8%，熔点：130-132°〇。1!1匪1?(400皿取，01^0-(16)3( ??111): 4. 79 (s，2H)，7. 08-7. 39 (m，4H)，7. 81 (t，2H，J = 8. 7Hz)，8. 11-8. 14 (m，2H)，8. 42 (d，2H，J = 6. 7Hz).
[0238] 实施例二-33 :2-(3-氟苄亚磺酰基）-6-溴萘（M17)的合成
[0239] IOOmL 梨形瓶中加入 2-(3-氟苄硫基）-5-溴萘（L17) (0. 21g，0. 60mmol)和 301^冰醋酸，冰浴下搅拌并加入30%双氧水（0.131^，1.21臟〇1)，室温下反应411，处理得 0.18 8]?17，白色固体，产率81.8%，熔点：156-158°〇。1!1匪1?(400厘取，01^0-(16)3( ??111): 4. 20 (d，1H，J = 12. 9Hz)，4. 44 (d，1H，J = 12. 9Hz)，6. 86-7. 29 (m，4H)，7. 70-7. 75 (m，2H)， 7. 97-8. 09(m,3H) ,8. 34 (s, 1H).
[0240] 实施例二-34 :2-(3-氟苄磺酰基）-6-溴萘（N17)的合成
[0241] 1001^梨形瓶中加入2-(3-氟苄硫基）-5-溴萘仏17)(0.18 8,0.52臟〇1)和301^ 冰醋酸，冰浴下搅拌并加入30%双氧水（0.531^，5.18臟〇1)，50°0水浴下反应411，处理得 0· 14g N17，白色固体，产率 70.0%，熔点：186-188°C。1H NMR(400MHz，DMS0-d6) δ (ppm): 4· 83 (s，2H)，6· 96-7. 33 (m，4H)，7· 79-7. 84 (m，2H)，8. 11-8. 14 (m，2H)，8· 42 (d，2H，J = 8. 2Hz).
[0242] 实施例二-35 :2-(4-氟苄亚磺酰基）-6-溴萘（M18)的合成
[0243] IOOmL 梨形瓶中加入 2-(4-氟苄硫基）-5-溴萘（L18) (0. 28g，0. 81mmol)和 301^冰醋酸，冰浴下搅拌并加入30%双氧水（0.171^，1.61臟〇1)，室温下反应411，处理得 0.26g M18，白色固体，产率 89. 1%，熔点：195-197°C。1H NMR(400MHz，DMS0-d6) δ (ppm): 4· 17 (d，1H，J = 12. 9Hz)，4· 41 (d，1H，J = 12. 9Hz)，7· 06-7. 08 (m，4H)，7· 68-7. 75 (m，2H)， 7. 97-8. 08(m，3H)，8. 33(s，1H).
[0244] 实施例二-36 :2-(4-氟苄磺酰基）-6-溴萘（N18)的合成
[0245] IOOmL 梨形瓶中加入 2-(4-氟节硫基）-5_ 溴萘（L18) (0. 24g，0. 69mmol)和 30mL 冰醋酸，冰浴下搅拌并加入30%双氧水（0.711^，6.91臟〇1)，50°0水浴下反应411，处理得 0.238&8，白色固体，产率88.5%，熔点：207-209°〇。1!1匪1?(400厘取，01^0-(16)3( ??111): 4· 79 (s，2H)，7· 09-7. 20 (m，4H)，7· 77-7. 84 (m，2H)，8· 11-8. 14 (m，2H)，8· 41 (s，2H) ·
[0246] 实施例二-37 :2-(2-氯苄亚磺酰基）-6-溴萘（M19)的合成
[0247] IOOmL 梨形瓶中加入 2-(2-氯苄硫基）-5-溴萘（L19) (0· 26g，0. 71mmol)和 301^冰醋酸，冰浴下搅拌并加入30%双氧水（0.151^，1.47臟〇1)，室温下反应411，处理得 0· 17g M19，白色固体，产率 63.0%，熔点：138-140°C。1H NMR(400MHz，DMS0-d6) δ (ppm): 4· 36 (d，1H，J = 12. 9Hz)，4· 45 (d，1H，J = 12. 9Hz)，7· 20-7. 43 (m，4H)，7· 67-7. 76 (m，2H)， 7. 98-8. 09(m,3H) ,8. 34 (s, 1H).
[0248] 实施例二-38 :2- (2-氯苄磺酰基）-6-溴萘（N19)的合成
[0249] 1001^梨形瓶中加入2-(2-氯苄硫基）-5-溴萘（1^19)(0.258,0.69臟〇1)和301^ 冰醋酸，冰浴下搅拌并加入30%双氧水（0.711^，6.90臟〇1)，50°0水浴下反应411，处理得 0.19 8心，白色固体，产率70.4%，熔点：136-138°〇。1!1匪1?(400皿取，01^0-(16)3( ??111): 4. 88 (s，2H)，7. 31-7. 37 (m，4H)，7. 74-7. 83 (m，2H)，8. 12 (t，2H，J = 8. 7Hz)，8. 41 (s，2H) ·
[0250] 实施例二-39 :2- (3-氯苄亚磺酰基）-6-溴萘（M2tl)的合成
[0251] 1001^梨形瓶中加入2-(3-氯苄硫基）-5-溴萘仏2(|)(0.21 8,0.58臟〇1)和301^ 冰醋酸，冰浴下搅拌并加入30%双氧水（0. 12mL，I. 16mmol)，室温下反应4h，处理得0. 19g M20，白色固体，产率 86.4%，熔点：149-150°C。1H NMR(400MHz，DMS0-d6) δ (ppm) :4. 18(d， 1H，J = 12. 9Hz)，4· 43 (d，1H，J = 12. 6Hz)，6· 99 (d，1H，J = 7. 6Hz)，7· 14 (s，1H)，7· 25 (t， 1H，J = 7. 6Hz)，7. 33 (d，1H，J = 7. 3Hz)，7. 70-7. 76 (m，2H)，7. 97-8. 09 (m，3H)，8. 34 (s，1H) ·
[0252] 实施例二-40 :2-(3-氯苄磺酰基）-6-溴萘（N2tl)的合成
[0253] 1001^梨形瓶中加入2-(3-氯苄硫基）-5-溴萘仏2。）（0.2(^，0.55臟〇1)和301^ 冰醋酸，冰浴下搅拌并加入30%双氧水（0.571^，5.53臟〇1)，50°0水浴下反应411，处理得 0.17 8队(|，白色固体，产率77.3%，熔点：178-180°〇。1!1匪1?(400厘取，01^0-(16)3( ??111): 4. 83 (s，2H)，7. 09 (d，1H，J = 7. 8Hz)，7. 25-7. 37 (m，3H)，7. 80-7. 84 (m，2H)，8. 14 (d，2H，J = 8. 7Hz)，8· 42(d，2H，J = 7. 6Hz).
[0254] 实施例二-41 :2-(4-氯苄亚磺酰基）-6-溴萘（M21)的合成
[0255] IOOmL 梨形瓶中加入 2-(4-氯节硫基）-5_ 溴萘（L21) (0. 22g，0. 60mmol)和 30mL 冰醋酸，冰浴下搅拌并加入30%双氧水（0. 13mL，I. 21mmol)，室温下反应4h，处理得0. 19g M21，白色固体，产率 82.6%，熔点：205-207°C。1H NMR(400MHz，DMS0-d6) δ (ppm) :4. 14(d， 1H，J = 12. 9Hz)，4· 39 (d，1H，J = 13. 2Hz)，7· 02 (d，2H，J = 8. 4Hz)，7· 26 (d，2H，J = 8. 4Hz)， 7. 65-7. 73 (m，2H)，7. 93-8. 04 (m，3H)，8. 30 (s，1H) ·
[0256] 实施例二-42 :2- (4-氯苄磺酰基）-6-溴萘（N21)的合成
[0257] IOOmL 梨形瓶中加入 2- (4-氯苄硫基）-5-溴萘（L21) (0. 22g，0. 60mmol)和 30mL冰醋酸，冰浴下搅拌并加入30 %双氧水（0. 62mL，6. 05mmo 1)，50 °C水浴下反应4h， 处理得0.218%1，白色固体，产率87.5%，熔点 ：200-202°〇。1!1匪1?(400厘取，01^0-(16) δ (ppm) :4. 82 (s，2H)，7. 17 (d，2H，J = 8. 4Hz)，7. 35 (d，2H，J = 8. 4Hz)，7. 79-7. 84 (m，2H)， 8. 11-8. 15 (m，2H)，8. 42 (d，2H，J = 8. 7Hz) ·
[0258] 实施例二-43 :2- (2-溴苄亚磺酰基）-6-溴萘（M22)的合成
[0259] IOOmL 梨形瓶中加入 2- (2-溴苄硫基）-5-溴萘（L22) (0· 23g，0· 56mmol)和 301^冰醋酸，冰浴下搅拌并加入30%双氧水（0.121^，1.12臟〇1)，室温下反应411，处理得 0· 12g M22，白色固体，产率 50.0%，熔点：136-138°C。1H NMR(400MHz，DMS0-d6) δ (ppm): 4· 37 (d，1H，J = 12. 8Hz)，4· 35 (d，1H，J = 12. 8Hz)，7· 19-7. 31 (m，3H)，7· 61-7. 77 (m，3H)， 8. 00-8. 12(m，3H)，8. 35(s，1H).
[0260] 实施例二-44 :2- (2-溴苄磺酰基）-6-溴萘（N22)的合成
[0261] IOOmL 梨形瓶中加入 2-(2-溴节硫基）-5_ 溴萘（L22) (0· 60g，I. 47mmol)和 30mL 冰醋酸，冰浴下搅拌并加入30%双氧水（1.0〇11^，9.71臟〇1)，50°0水浴下反应411，处理得 0.518队 2，白色固体，产率78.5%，熔点：131-133°〇。1!1匪1?(400厘取，01^0-(16)3( ??111): 4. 88 (s，2H)，7. 25-7. 37 (m，3H)，7. 55 (d，1H，J = 8. IHz)，7. 71-7. 84 (m，2H)，8. 06-8. 14 (m， 2H)，8.41(s，2H).
[0262] 实施例45 :2- (4-溴苄磺酰基）-6-溴萘（N23)的合成
[0263] IOOmL 梨形瓶中加入 2- (4-溴苄硫基）-5-溴萘（L23) (0 . 28g，0. 64mmol)和 30mL冰醋酸，冰浴下搅拌并加入30 %双氧水（0. 66mL，6. 40mmo 1)，50 °C水浴下反应3h， 处理得 〇.30g N23，白色固体，产率定量，熔点：203-205 °C。1H NMR (400MHz，DMS0-d6) δ (ppm) :4. 80 (s，2H)，7· 10 (d，2H，J = 8. 5Hz)，7· 49 (d，2H，J = 8. 3Hz)，7· 79-7. 84 (m，2H)， 8· 12-8. 15(m，2H)，8· 42(m，2H).
[0264] 实施例二-46 :2- ((3-甲氧苄基）亚磺酰基）-6-溴萘（M24)的合成
[0265] 1001^梨形瓶中加入2-(3-甲氧基苄硫基）-5-溴萘仏24)(0.26 8,0.72111111〇1)和 301^冰醋酸，冰浴下搅拌并加入30%双氧水（0.151^，1.46臟〇1)，室温下反应411，处理得 0.20g M24，白色固体，产率 74. 1%，熔点：124-126°C。1H NMR(400MHz，DMS0-d6) δ (ppm): 3· 58 (s，3H)，4· 14 (d，1H，J = 12. 9Hz)，4· 34 (d，1H，J = 12. 9Hz)，6· 44-6. 84 (m，3H)，7· 15 (t， 1H，J = 7. 8Hz)，7. 72-7. 76 (m，2H)，7. 97-8. 09 (m，3H)，8. 34 (s，1H) ·
[0266] 实施例二-47 :2- ( (3-甲氧苄基）磺酰基）-6-溴萘（N24)的合成
[0267] 1001^梨形瓶中加入2-(3-甲氧基苄硫基）-5-溴萘仏24)(0.23 8,0.64111111〇1)和 301^冰醋酸，冰浴下搅拌并加入30%双氧水（0.661^，6.40臟〇1)，室温下反应311，处理得 0.20g N24，白色固体，产率 80.0%，熔点：132-134°C。1H NMR(400MHz，DMS0-d6) δ (ppm): 3· 58 (s，3H)，4· 74 (s，2H)，6· 70-6. 87 (m，3H)，7· 16 (t，1H，J = 8. 1Hz)，7· 82 (d，2H，J = 8. 9Hz)，8. 10-8. 13 (m，2H)，8. 41 (d，2H，J = 9. 6Hz) ·
[0268] 实施例二-48 :2- ((2-甲基苄基）亚磺酰基）-6-溴萘（M25)的合成
[0269] 1001^梨形瓶中加入2-(2-甲基苄硫基）-5-溴萘仏25)(0 . 268,0.76臟〇1)和301^ 冰醋酸，冰浴下搅拌并加入30%双氧水（0. 16mL，I. 51mmol)，室温下反应4h，处理得0. 21g 皿25，白色固体，产率77.8%，熔点：135-136°〇。1!1匪1?(400皿取，01^0-(16)3( ??111):2.21(8， 3H)，4. 24 (d，1H，J = 12. 9Hz)，4. 35 (d，1H，J = 12. 9Hz)，6. 99-7. 21 (m，4H)，7. 69-7. 76 (m， 2H)，7. 99-8. 13 (m，3H)，8. 34 (s，1H) ·
[0270] 实施例二-49 :2- ((2-甲基苄基）磺酰基）-6-溴萘（N25)的合成
[0271] 1001^梨形瓶中加入2-(2-甲基苄硫基）-5-溴萘仏25)(0 . 228,0.64臟〇1)和301^ 冰醋酸，冰浴下搅拌并加入30%双氧水（0.66!^，6.40臟〇1)，室温下反应411，处理得0.19 8 队5，白色固体，产率79.2%，熔点：133-134°〇。1!1匪1?(400厘取，01^0-(16)3( ??111):2.19(8， 3H)，4. 76 (s，2H)，7. 02-7. 23 (m，4H)，7. 81-7. 84 (m，2H)，8. 12-8. 15 (m，2H)，8. 41 (s，1H)， 8. 45 (s,1H).
[0272] 实施例二-50 :2- ((3-甲基苄基）亚磺酰基）-6-溴萘（M26)的合成
[0273] 1001^梨形瓶中加入2-(3-甲基苄硫基）-5-溴萘仏26)(0.27 8,0.79111111〇1)和301^ 冰醋酸，冰浴下搅拌并加入30 %双氧水（0. 16mL，I. 57mmol)，室温下反应4h，处理得0. 24g 皿26，白色固体，产率85.7%，熔点：141-143°〇。1!1匪1?(400皿取，01^0-(16)3( ??111):2.17(8， 3H)，4. 10 (d，1H，J = 13. OHz)，4. 32 (d，1H，J = 12. 9Hz)，6. 87-7. 15 (m，4H)，7. 71-7. 76 (m， 2H)，7. 98 (d，1H，J = 9. 0Hz)，8. 08 (d，2H，J = 9. 3Hz)，8. 34 (s，1H) ·
[0274] 实施例二-51 :2- ((3-甲基苄基）磺酰基）-6-溴萘（N26)的合成
[0275] 1001^梨形瓶中加入2-(3-甲基苄硫基）-5-溴萘仏26)(0.25 8,0.73臟〇1)和301^ 冰醋酸，冰浴下搅拌并加入30%双氧水（0.75!^，7.30臟〇1)，室温下反应411，处理得0.25 8 队6，白色固体，产率92.3%，熔点：154-156°〇。1!1匪1?(400厘取，01^0-(16)3( ??111):2.18(8， 3H)，4· 71 (s，2H)，6· 90-7. 13(m，4H)，7· 80-7. 83(m，2H)，8· 11-8. 13(m，2H)，8· 40-8. 42(m， 2H).
[0276] 实验例：2-吲哚酮-3-亚甲基-苄基（亚）砜类化合物和2-萘基苄基（亚）砜 类化合物的蛋白酪氨酸激酶抑制活性筛选
[0277] 本发明采用酪氨酸激酶抑制剂的高通量筛选模型对目标化合物（化合物编号为 I「Il8、I2。、工21、123_工25、Jl-JssJ1-M 22IM24-M26和N「N26)的酪氨酸抑制活性进行初步筛选（具 体步骤参见韩光亮，尚念勇，杜冠华.酪氨酸蛋白激酶抑制剂的高通量筛选模型[JL中国 药理学通报，2005, 21 (5) :628-631.和郭晶，王夙博，袁天诩，等.蛋白酪氨酸激酶抑制剂高 通量筛选模型的建立和应用[C]，第十三届中国科协年会生物医药博士论坛论文集，2011， 133-139.)，该模型原理为：以多聚酪氨酸多肽为底物，用提取的酪氨酸激酶来催化酪氨酸 的磷酸化，通过酶标记的单克隆抗体来检测酪氨酸磷酸化的程度，以邻苯二胺（OPD)作为 辣根过氧化物酶底物显色，从而评价出化合物对PTK的抑制活性。如果目标化合物能有效 抑制PTK的活性，酪氨酸激酶催化底物磷酸化的能力就会降低，底物的磷酸化程度减弱，显 色反应就会相应减弱，从而筛选出蛋白酪氨酸激酶抑制剂。
[0278] 所用材料：
[0279] 酪氨酸激酶缓冲液：10ml IM HEPES(pH 7. 5)，0· 4ml 5% BSA/PBS，0. 2ml 0· IM Na3V04, Iml 5M NaCl 加入 88. 4ml 双蒸水中；(HEPES :amresco 公司；Na3V04:sigma 公司）
[0280] ATP :三磷酸腺苷，amresco公司
[0281] 组织提取物PTK的提取：将小鼠大脑取出，剔除脑膜、称重，加入5倍的冷匀浆液 (20mM 的 Tri s. HC1，pH 7. 5,含有 0· 25M 的蔗糖，2mM 的 DDT，2mM 的 EDTA，2mM 的 Na3VO4, ImM 的 PMSF，2. 5mg/L 的 Aprotinin，lmg/L 的 Pepstatin A 和 5mg/L 的 Ieupeptin)。冰浴中用 玻璃匀浆器高速间断匀浆，1000 Xg 4°C离心10min，收集上清液。再以1000 OXg 4°C离心 20min。收集上清液，此中含有胞浆型酪氨酸激酶，而沉淀可作为受体型酪氨酸激酶使用。 将沉淀加两倍裂解液（50mM HEPES buffer ρΗ7· 4,1% Ttiton X-100,10%甘油，ImM DTT， ImM Na3V04,1. Omg/L 的 Aprotinin，lmg/L 的 Pepstatin A 和 2mg/L 的 leupeptin)，冰上放 置10min，10000Xg 4°C离心10min，收集上清液，测定其蛋白含量，-20°C冷冻保存，并尽快 测定酶活力。
[0282] 96孔板包被：溶解PTK底物。加100 μ 1底物到各孔，盖上盖子，4°C孵育过夜。用 200 μ 1酪氨酸激酶缓冲液洗涤1次。37°C干燥2h，再以IOmM PBS洗涤一次，室温干燥后存 放于4°C备用。
[0283] 实验分组：
[0284] 空白对照：80 μ 1含ATP的I X酪氨酸激酶缓冲液+20 μ I I X酪氨酸激酶缓冲 液；
[0285] 阴性对照：80 μ 1含ATP的I X酪氨酸激酶缓冲液+10 μ I I X酪氨酸激酶缓冲液 +7 μ 1组织提取物+3 μ I I X酪氨酸激酶缓冲液；
[0286] 阳性对照：80 μ 1含ATP的I X酪氨酸激酶缓冲液+10 μ 1阳性对照药+7 μ 1组织 提取物+3 μ I IX酪氨酸激酶缓冲液（先在室温下让阳性对照药与酪氨酸激酶组织提取液 作用lOmin，同时阴性对照组的组织提取物也在室温下放置lOmin，再分别加入80 μ 1含ATP 的IX酪氨酸激酶缓冲液）；对阳性对照药为吉非替尼和Ex-Rad。
[0287] 溶媒对照：80 μ 1含ATP的I X酪氨酸激酶缓冲液+10 μ I DMS0+7 μ 1组织提取物 +3 μ I I X酪氨酸激酶缓冲液；
[0288] 待筛药物：80 μ 1含ATP的I X酪氨酸激酶缓冲液+10 μ 1受试药+7 μ 1组织提取 物+3 μ I I X酪氨酸激酶缓冲液。
[0289] PTK活性测定：①准备IX酪氨酸激酶缓冲液：取Iml (IOX)酪氨酸激酶缓冲液 加9ml双蒸水，混匀。②组织提取物用IX酪氨酸激酶缓冲液适当稀释，轻轻混匀，放置于 冰上。③溶解ATP存储液：48 μ I ATP加 Iml I X酪氨酸激酶缓冲液，混匀，放置于冰上。 ④PTK活性测定：按上述实验分组配制各孔加入酶标板后，盖上盖，室温孵育30min。200 μ 1 酪氨酸激酶缓冲液洗涤，拍干，重复5次。各孔加100 μ 1抗体稀释液（抗体用酪氨酸激酶 缓冲液按1 : 2000比例稀释）。盖上盖，室温孵育30min。除去抗体液。200 μ 1酪氨酸激 酶缓冲液洗涤，拍干，重复5次。力卩100 μ 1现配的OPD (现配OTO溶液，4. 86ml 0. lmol/L柠 檬酸液加5. 14ml 0. 2mol/L Na2HPCV液中溶解4mg OPD :加50 μ 1 30% H2O2，使其完全溶解， 避光），室温下避光准确反应7min，阳性孔呈橘黄色。加入100 μ I 2. 5Ν H2SO4终止反应。 492nm 测 OD 值。
[0290] 样品筛选：初筛样品，测定样品对蛋白质酪氨酸激酶活性的影响，计算抑制率；抑 制率（％ )=(阴性对照OD值-样品OD值）八阴性对照00值#-空白00值）\100%;* 在求阳性对照药抑制率时，式中的阴性对照OD值改为溶媒对照OD值，以扣除DMSO对PTK 活性的影响。
[0291] 实验结果参见表1。
[0292] 表1本发明化合物对蛋白酪氨酸激酶的抑制率
[0293]
[0294]
[0295] 由表1中数据可以看出，2-吲哚酮-3-亚甲基-苄基（亚）砜类化合物V1(共计 51个化合物）对PTK活性的抑制作用较强，其抑制作用基本都在阳性对照药吉非替尼之上， 有48个化合物的抑制率在50%以上（对比对照药吉非替尼的抑制率为40. 2%，Ex-Rad的 抑制率为17.68% )，抑制率能够达到70%以上的化合物更有40个之多，也就是说80%的 化合物％对PTK活性的抑制作用都非常显著。而2-萘基苄基（亚）砜类化合物V 2对PTK 活性的抑制作用较弱。
[0296] 通过对于筛选结果进行构效关系分析，发现2-吲哚酮-3-亚甲基-苄基（亚）砜 类化合物V 1的母核结构有较强的抑制活性，亚砜和砜的活性相当。比较而言，2-萘基苄基 (亚）砜类化合物％的母核结构改造相对于Ex-Rad对PTK活性的抑制作用没有明显改善。
[0297] 进一步分析表明，在化合物V1母核的苯环邻位引入基团（如甲基或卤素）会降低 其抑制活性，苯环间位或对位引入基团则无明显影响。
[0298] 在化合物V1母核的吲哚酮结构5位引入溴后，会增强其抑制活性。此时在苄基的 邻位引入氟和氯则会降低其抑制活性，而引入溴和甲基则会增强其抑制活性。对亚砜类化 合物在苄基的间位引入卤素、甲氧基会降低其活性；而对砜类化合物在相同的位置引入溴、 甲氧基和甲基则会增强其抑制活性。在苄基的对位引入氟会降低其抑制活性，而引入氯、溴 和甲基则会增强其抑制活性。
[0299] 2-萘基苄基（亚）砜类化合物V2的母核结构的抑制活性相对较弱。但发现V 2母 核的苯环间位和对位引入基团（如卤素或甲基）会增强其抑制活性，而苯环的邻位引入基 团时，对活性物无明显影响；母核的萘基结构6位引入溴后，对抑制活性没有明显影响，再 在母核的苯环引入其他基团（如卤素或甲基），在邻位引入基团时，对抑制活性没有明显影 响，间位、对位引入基团时，会明显增强其抑制活性。
[0300] 总之，本发明化合物中2-吲哚酮-3-亚甲基-苄基（亚）砜类化合物V# PTK活 性的抑制作用更突出；在这类化合物中，可选的，母核的苯基与吲哚酮基上没有别的基团取 代，或是苄基邻位用氟或溴或甲基取代，或是苄基间位和对位用卤素、甲基或甲氧基取代； 可选的基团还可以是在吲哚酮的5位引入溴，或是在此前提下，再在苄基邻位用氟、溴或甲 基取代，在苄基间位用氯、溴、甲基或甲氧基取代，在苄基对位用卤素或甲基取代。以上这 些化合物中氟与亚砜基组合抑制作用更好，而氯、溴、甲氧基和甲基与砜基组合抑制效果更 好。最优选的，母核的苯基与吲哚酮基上没有别的基团取代，或是苄基间位和对位用甲氧基 取代，或是在吲哚酮的5位引入溴后在苄基间位用甲基或甲氧基取代。
[0301] 以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出的是，对于本技术领域的普通技 术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰 也应视为本发明的保护范围。
【主权项】
1. 一种具有蛋白酪氨酸激酶抑制活性的物质，为具有通式V的化合物：其中： X为讽基（-SO2-)或亚讽基（-S0-); R1选自氢、卤素 、C ^C6的烷基、C「C6的烷氧基； R选自取代的2-吲哚酮-3-亚甲基或取代的2-萘基。2. 根据权利要求1所述的具有蛋白酪氨酸激酶抑制活性的物质，其特征在于：所述通 式V的化合物为通式为％的2-吲哚酮-3-亚甲基苄基（亚）砜类化合物或通式为V 2的 2-萘基苄基（亚）砜类化合物，其中，X选自砜基（-SO2-)或亚砜基（-S0-) ;R1选自氢、卤素 X1-C6的烷基X1-C6的烷氧 基，优选自氢，或R1在苄基间位或对位，或苄基邻位用氟或溴或C ^C6的烷基取代；化合物V i 中R2选自氢、卤素、(^-(：6的烷基或C1-Cj^烷氧基，优选氢或卤素，且优选在吲哚酮的5位； 化合物^中R3选自氢、卤素。3. 根据权利要求2所述的具有蛋白酪氨酸激酶抑制活性的物质，其特征在于：X选自砜 基（-SO2-)，R1选自氯、溴、C1-C6的烷基或C 1-C6的烷氧基，R2选自氢或卤素，R2优选在吲哚 酮的5位；或 X选自亚砜基（S0)，&选自氟，1?2选自氢或卤素，1?2优选在吲哚酮的5位。4. 根据权利要求1或2或3所述的具有蛋白酪氨酸激酶抑制活性的物质，其特征在于， 所述化合物包括以下中的任何一种： 3-((苄基亚磺酰基）亚甲基）-2-吲哚酮；3-((苄基磺酰基）亚甲基）-2-吲哚酮； 3_ ((邻氟苄基亚磺酰基）亚甲基）-2-吲哚酮；3-((邻氟苄基磺酰基）亚甲基）-2-吲 噪酬； 3_ ((间氟苄基亚磺酰基）亚甲基）-2-吲哚酮；3-((间氟苄基磺酰基）亚甲基）-2-吲 噪酬； 3_ ((对氟苄基亚磺酰基）亚甲基）-2-吲哚酮；3-((对氟苄基磺酰基）亚甲基）-2-吲 噪酬； 3_ ((邻氯苄基亚磺酰基）亚甲基）-2-吲哚酮；3-((邻氯苄基磺酰基）亚甲基）-2-吲 噪酬； 3_ ((间氯苄基亚磺酰基）亚甲基）-2-吲哚酮；3-((间氯苄基磺酰基）亚甲基）-2-吲 哚酮； 3-((对氯苄基磺酰基）亚甲基）-2-吲哚酮；3-((对氯苄基磺酰基）亚甲基）-2-吲哚 酮； 3_ ((邻溴苄基亚磺酰基）亚甲基）-2-吲哚酮；3-((邻溴苄基磺酰基）亚甲基）-2-吲 噪酬； 3_ ((间溴苄基亚磺酰基）亚甲基）-2-吲哚酮；3-((间溴苄基磺酰基）亚甲基）-2-吲 哚酮； 3_((对溴苄基亚磺酰基）亚甲基）-2-吲哚酮； 3_((对溴苄基磺酰基）亚甲基）-2-引哚酮； 3_((间甲氧基苄基亚磺酰基）亚甲基）-2-吲哚酮； 3_((对甲氧基苄基磺酰基）亚甲基）-2-吲哚酮； 3_((邻甲基苄基亚磺酰基）亚甲基）-2-吲哚酮； 3_((邻甲基苄基磺酰基）亚甲基）-2-吲哚酮； 3_((间甲基苄基亚磺酰基）亚甲基）-2-吲哚酮； 3_((间甲基苄基磺酰基）亚甲基）-2-吲哚酮； 3_((对甲基苄基亚磺酰基）亚甲基）-2-吲哚酮； 3_((对甲基苄基磺酰基）亚甲基）-2-吲哚酮； 3-((苄基亚磺酰基）亚甲基）-5-溴-2-吲哚酮； 3_ ((苄基磺酰基）亚甲基）-5-溴-2-吲哚酮； 3_(邻氟苄基亚磺酰基）亚甲基）-5-溴-2-吲哚酮； 3_(邻氟苄基磺酰基）亚甲基）-5-溴-2-吲哚酮； 3_((间氟苄基磺酰基）亚甲基）-5-溴-2-吲哚酮； 3_ ((对氟苄基亚磺酰基）亚甲基）-5-溴-2-吲哚酮； 3_ ((对氟苄基磺酰基）亚甲基）-5-溴-2-吲哚酮； 3_ ((对氯苄基磺酰基）亚甲基）-5-溴-2-引哚酮； 3_((间氯苄基磺酰基）亚甲基）-5-溴-2-吲哚酮； 3_ ((对氯苄基磺酰基）亚甲基）-5-溴-2-吲哚酮； 3_ ((对氯苄基磺酰基）亚甲基）-5-溴-2-吲哚酮； 3_ ((邻溴苄基磺酰基）亚甲基）-5-溴-2-吲哚酮； 3_((间溴苄基磺酰基）亚甲基）-5-溴-2-引哚酮； 3_ ((对溴苄基亚磺酰基）亚甲基）-5-溴-2-吲哚酮； 3_ ((对溴苄基磺酰基）亚甲基）-5-溴-2-吲哚酮； 3_((间甲氧基苄基亚磺酰基）亚甲基）-5-溴-2-吲哚酮； 3_((间甲氧基苄基磺酰基）亚甲基）-5-溴-2-吲哚酮； 3_((邻甲基苄基磺酰基）亚甲基）-5-溴-2-吲哚酮； 3_((间甲基苄基磺酰基）亚甲基）-5-溴-2-吲哚酮； 3_((对甲基苄基磺酰基）亚甲基）-5-溴-2-吲哚酮。5. 药物组合物，其含有权利要求1-4任一项提及的化合物、其几何异构体、其药学上可 接受的盐、其水合物或溶剂化合物以及可药用载体或赋形剂的药物组合物。6. 制备权利要求1-4任一项所述具有蛋白酪氨酸激酶抑制活性的物质的方法，其特征 在于，化合物V1合成路线见式I. 1和式I. 2，其中R2如权利要求2或3所述。7. 制备权利要求1-4任一项所述具有蛋白酪氨酸激酶抑制活性的物质的方法，其特征 在于，化合物V2合成路线见式2. 1和式2. 2，其中Rn R3如权利要求2所述，X 表氯或者溴。8. 权利要求1-4任一项提及的化合物在制备蛋白酪氨酸激酶抑制剂药物中的应用。9. 根据权利要求8所述的应用，其特征在于，其中蛋白酪氨酸激酶抑制剂用于防治肿 瘤，防治肿瘤作用包括诱导肿瘤细胞凋亡、抗肿瘤新生血管形成、防止肿瘤化疗耐药和阻止 肿瘤恶性转移。10. 根据权利要求9所述的应用，其特征在于，所述的肿瘤为乳腺癌、肺癌、结肠癌、前 列腺癌、胰腺癌、肝癌、胃癌、头颈部癌症、神经胶质瘤、黑色素瘤、肾癌或白血病。
【专利摘要】本发明公开一种具有蛋白酪氨酸激酶抑制活性的物质、其制备方法及用途，该物质为具有通式Ⅴ结构的化合物，式Ⅴ中：X为砜基(-SO2-)或亚砜基(-SO-)，R1选自氢、卤素、C1-C6的烷基、C1-C6的烷氧基，R选自取代的2-吲哚酮-3-亚甲基或取代的2-萘基。本发明通过蛋白酪氨酸激酶抑制活性评价，确证这些化合物比先导物ExRad具有更好的蛋白酪氨酸激酶抑制活性，可作为防治肿瘤疾病的候选药物。
【IPC分类】C07C317/18, C07C315/02, A61K31/10, A61P35/02, A61P35/00, C07C317/14, C07D209/34, A61K31/404
【公开号】CN104892471
【申请号】CN201510250493
【发明人】王林, 唐林, 陈志武, 彭涛, 张首国, 温晓雪, 颜海燕, 王刚, 刘曙晨, 孙云波, 李鲁
【申请人】中国人民解放军军事医学科学院放射与辐射医学研究所
【公开日】2015年9月9日
【申请日】2015年5月15日
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