用于治疗脱髓鞘性周围神经病的氨基醇衍生物的制作方法
用于治疗脱髓鞘性周围神经病的氨基醇衍生物的制作方法
【专利说明】
[0001] 本申请为2009年8月17日提交的申请号为PCT/EP2009/060608、发明名称为"用 于治疗脱髓鞘性周围神经病的氨基醇衍生物"的国际申请的分案申请，该申请于2011年2 月11日进入中国国家阶段，申请号为200980131100. 5。
技术领域
[0002] 本发明涉及免疫抑制剂化合物及其在治疗中的用途。
【背景技术】
[0003] 炎性或免疫介导的神经病是包括类似下列周围神经病的多种疾病：格林巴利综 合征（GBS)、慢性炎性脱髓鞘性多发性神经病（chronic inflammatory demyelinating polyradiculoneuropathy) (CIDP)、传导阻滞多灶性运动神经病（multifocal motor neuropathy with conduction block) (MMN)和副蛋白血症脱髓鞘性周围神经病 (paraproteinaemic demyelinating peripheral neuropathy) (PDN) 〇 炎性神经病的致病 原因仍然在研宄中。
[0004] 多种脱髓鞘性周围神经病在下面讨论。
[0005] 因此，周围神经病包括格林巴利综合征，它是一种急性、自身免疫性多神经病，影 响周围神经系统，通常由急性感染性疾病所引发。现有多种类型的GBS，最常见的形式为急 性炎性脱髓鞘多神经病（AIDP)。GBS经常较为严重，通常表现为上行性麻痹，特征在于腿部 无力，然后传播到上肢和脸部，最后深腱反射完全丧失。抑制性T细胞响应降低，表明细胞 介导的免疫反应涉及周围神经。
[0006] 多灶性运动神经病为进行性肌肉疾病，其特征在于手部肌肉无力，在所涉及的肌 肉中身体一侧与另一侧的无力程度不同。症状也包括肌肉消瘦、痉挛和不自主收缩或腿部 肌肉抽搐。多灶性运动神经病被认为是免疫介导的疾病。
[0007] 副蛋白血症（Paraproteinaemic)脱髓鞘神经病是脱髓鞘神经病晚期发作的主要 原因，与CIDP非常相似，但是更为缓慢。它主要影响60岁以上的人群。患者遭受多种症状 折磨，它可能成为长期性疾病。
[0008] 慢性炎性脱髓鞘多神经病（CIDP)的特征在于腿部和手臂的进行性无力和感觉功 能受损。这些症状是由于周围神经的髓磷脂鞘受损而导致的。它通常存在包括下列症状在 内的症状：刺痛或麻木（从脚趾和手指开始）、手臂和腿部无力、深腱反射丧失、疲劳和感觉 异常。CIDP的发病率约为每100,000人中有2 - 4人。致病原因尚未明确，但是可能涉及 T和B细胞介导的机制。
[0009] 该神经病的进程个体差异非常大。有些人有一次CIDP发作，最后自发恢复，而其 他人可能多次发作，在复发之间存在部分恢复。CIDP在相当多的患者中导致严重的劳动能 力丧失。现有治疗的目标在于调节免疫响应从而获得缓解并维持正常功能状态。
[0010] WO 03/029184(对应于 US 和 EP 公开为 EP 1431275 和 US 2004/0242654)和 TO 03/029205(对应于 US 和 EP 公开为 EP 1431284 和 US 2004/0254222)描述 了用作 免疫抑制剂的化合物。前述公开以其全部内容引入本文作为所有目的的参考，特别是US 2004/0254222 的下列部分：段落[0009]至[0014]和[0020]、[0021]至[0052]、[0054] 至[0159]以及表1至10 ;还包括US 2004/0242654的下列部分：段落[0009]至[0014]、
[0023]至[0075]、[0077]至[0305]以及表 1 至 21。特别需要提及的是 US 2004/0254222 的实施例46以及该实施例直接和间接参考的段落。
[0011] WO 2004/026817(对应于 US 和 EP 公开为 EP 1548003 和 US 2006/0135622)也描 述了用作免疫抑制剂的化合物。US 2006/0135622以其全部内容引入本文作为所有目的的 参考，段落[0009]至[0497]以及表1至15,特别是实施例194以及该实施例直接和间接参 考的段落。
【发明内容】
[0012] -方面，本发明提供了下面所述的用于治疗周围神经病例如CIDP的化合物。另一 方面，本发明涉及治疗周围神经病例如CIDP患者的方法，该方法包括给予患者有效量的下 述的化合物。另一方面，本发明涉及下述化合物在生产用于治疗周围神经病例如CIDP的药 物中的用途。
[0013] 本申请所涉及的化合物包括公开于WO 03/029184、WO 03/029205及其相对应的 公开中的化合物，例如式V的氨基醇化合物：
[0014] 乙
[0015] 其中 X 为 0、S、SO 或 SO2;
[0016] R1为卤素、三卤代甲基、0H、C i_7烷基、C i_4烷氧基、三氟甲氧基、苯氧基、环己基甲 基氧基、吡啶基甲氧基、肉桂基氧基、萘基甲氧基、苯氧基甲基、CH 2-〇H、CH2-CH2-〇H、Cp4烷硫 基、Q_ 4烷基亚磺酰基、C η烷基磺酰基、苄硫基、乙酰基、硝基或氰基或苯基、苯基C η烷基 或苯基-Cp4烷氧基，每个苯基任选被下列基团取代：卤素 、CF 3、Cp4烷基或Cp4烷氧基；
[0017] 馬为H、卤素、三卤代甲基、C H烷氧基、C i_7烷基、苯乙基或苄基氧基；
[0018] 馬为H、卤素 、CF 3、0H、Cw烷基、C η烷氧基、苄基氧基、苯基或C η烷氧基甲基；
[0019] 每个&和R 5独立为H或为式（a)基团：
[0020]
[0021] 其中每个馬和R 9独立为H或任选被卤素取代的C η烷基；并且
[0022] η为1 - 4的整数；
[0023] 及其N-氧化物衍生物或其前药，
[0024] 或其可药用盐、溶剂化物或其水合物。
[0025] 本申请所涉及的化合物还包括公开于WO 2004/026817及其相对应的公开中的化
[0027] 其屮 合物，例如式VI的氨基醇化合物：[0026]
[0028] Rla为卤素 、二卤代甲基、C n烷基、C n烷氧基、C n烧硫基、C n烷基亚横醜基 (sulifinyl)、Cp4烷基-磺酰基、芳烷基、任选取代的苯氧基或芳烷基氧基；
[0029] 1^为H、卤素 、二卤代甲基、C n烷基、C n烷氧基、芳烷基或芳烷基氧基；
[0030] R3a为H、卤素 、CF 3、Ch烷基、C i_4烷氧基、C i_4烷硫基或苄基氧基；
[0031] R4a为H、C η烷基、苯基、任选取代的苄基或苯甲酰基或低级脂肪族C i_5酰基；
[0032] R5a为H、单卤代甲基、C η烷基、C η烷氧基-甲基、C η烷基-硫代甲基、羟基乙基、 羟基丙基、苯基、芳烷基、C2_4链烯基或-炔基；
[0033] R6^ H 或 C η烷基；
[0034] R7a为H、C η烷基或如上文所定义的式（a)基团；
[0035] XaS 0、S、SO 或 SO2;
[0036] \为1 - 4的整数；并且
[0037] 其中*代表（R)或（S)构型的手性中心，该式包括（R)和（S)构型分子的外消旋 和其它混合物；
[0038] 及其N-氧化物衍生物或其前药，
[0039] 或其可药用盐、溶剂化物或其水合物。
[0040] 本发明还提供了用于治疗周围神经病例如CIDP的药物制剂，它包括本文公开的 化合物以及任选的可药用稀释剂或载体。在实施方案中，所述药物制剂含有一或多种其它 治疗药物。
[0041] 本发明还提供了包含本文公开化合物和一种治疗药物的产品；作为组合制剂，可 以在周围神经病例如CIDP的治疗中同时、分别或按顺序使用。
[0042] 另一方面，本发明提供了包含本文公开化合物和一种治疗药物的药物制剂，所述 治疗药物用于治疗周围神经病例如CIDP。
[0043] 本发明化合物可以以不同形式存在，例如游离酸、游离碱、酯和其它前药、盐和互 变异构体，例如，本申请包括所述化合物的所有变体形式。
[0044] 保护的范围包括仿制或欺诈性产物，它们含有或声称含有本发明化合物，不论它 们是否的确含有此类化合物，也不论它们是否含有治疗有效量的任何此类化合物。
[0045] 包装产品也在包括在本发明的保护范围内，它包括说明该包装产品所含有的本发 明的品种或药物制剂的指导或说明书以及产品，该产品可以是或含有或者声称是或含有此 类制剂或品种。此类包装产品可以是但并非必须是仿制或欺诈性的产品。
[0046] 除非彼此不相容，否则，本发明特定方面、本发明的实施方案或实施例所描述的特 征、整体、性质、化合物、化学部分或基团应当理解为也适用于本文中所述的任何其它方面、 实施方案或实施例。
[0047] 各种实施方案的说明
[0048] 定义
[0049] 除非另外定义，在该说明书中：
[0050] 脂肪族酰基
[0051] 术语"低级脂肪族CV5酰基"包括具有1 一 5个碳原子的直链或支链低级脂肪族酰 基，例如甲酰基、乙酰基、丙酰基、丁酰基、异丁酰基、戊酰基、异戊酰基和特戊酰基。
[0052] 烷基、链條基和炔基
[0053] 作为基团和作为其它基团（例如烷氧基、烷硫基、烷基磺酰基、烷基亚磺酰基和链 烷酸酯）的结构元素的"烷基"可以是直链或支链的；除非另外说明，它可以具有1 一 7个 碳原子。C1-C7烷基可以具有1、2、3、4、5、6或7个碳原子，在某些情况下可以具有1 一 4个 碳原子。C1-C4烷基可以具有1、2、3或4个碳原子。（：2-(；链烯基可以具有2、3或4个碳原 子。C 2-C4炔基可以具有2、3或4个碳原子。
[0054] 芳烷基
[0055] 在"芳烷基"或"芳烷基氧基"中的术语"芳烷基"包括苄基、二苯基甲基、苯乙基和 苯基丙基。
[0056] 卤素
[0057] "卤代"或"卤素"是指F、Cl、Br或I，特别是F或Cl。卤素-取代的基团可以是 部分卤代或全卤代的，而在多卤代的情况下，卤素取代基可以是相同的或不同的。
[0058] 术语"三卤代甲基"包括三氟甲基和三氯甲基。
[0059] 取代的
[0060] 除非另外说明，本文中使用的与基团有关的术语"取代的"是指在所述基团中的一 或多个（特别是至多5个，更 特别是1、2或3个）氢原子彼此独立地被响应数目的取代基 所代替。本文中使用的术语"任选取代的"是指取代的或者未取代的。
[0061] 术语"取代的或者未取代的苯氧基"、"取代的或者未取代的芳烷基"、"取代的或者 未取代的苯甲酰基"和"取代的或者未取代的苄基"包括那些在其苯环的任何位点上具有卤 素原子、二氣甲基、Cp 4烷基和C n烷氧基的基团。
[0062] 当然，可以理解，取代基只能存在于化学可能的位点，本领域技术人员在无需过度 努力的情况下能够确定（实验或理论上）具体的取代是否可能。例如，如果与携有不饱和 (例如链烯烃）键的碳原子结合，则携有游离氢的氨基或羟基可能是不稳定的。
[0063] 可药用的
[0064] 本文中使用的术语"可药用的"包括与之相关的那些化合物、物质、组合物和/或 剂型，在正确的医学判断范围内，它们适合用于与人类或动物的组织接触而不会产生过度 的毒性、刺激性、过敏反应或其它问题或并发症，具有相称的利益/风险比。该术语包括人 类和兽医目的的可接受性。
[0065] 独立
[0066] 当两个或多个部分被描述为"彼此独立"选自所列示的原子或基团时，这是指所述 部分可以是相同或不同的。每一个部分的特性不依赖于一或多个其它部分的特性。
[0067] 立体化学
[0068] 如果一个化学式包含手性特征未说明的手性中心，则说明该手性中心的立体化学 没有指定。因此，结构式包括所有的手性特征，即包括（S)、（R)及其混合物，包括外消旋混 合物。
[0069] 化合物
[0070] 本申请尤其涉及公开于WO 03/029184或WO 03/029205中的化合物，例如式V的 氨基醇化合物：
[0071]
[0072] 其中 X 为 0、S、SO 或 SO2;
[0073] R1为卤素、三卤代甲基、0H、C w烷基、C η烷氧基、三氟甲氧基、苯氧基、环己基甲 基氧基、吡啶基甲氧基、肉桂基氧基、萘基甲氧基、苯氧基甲基、CH2-〇H、CH 2-CH2-〇H、Cp4烷硫 基、Q_4烷基亚磺酰基、C i_4烷基磺酰基、苄硫基、乙酰基、硝基或氰基或苯基、苯基C i_4烷基 或苯基-Cp4烷氧基，每个苯基任选被下列基团取代：卤素 、CF 3、Cp4烷基或Cp4烷氧基；
[0074] 馬为H、卤素、三卤代甲基、C η烷氧基、C η烷基、苯乙基或苄基氧基；
[0075] 馬为H、卤素 、CF 3、0H、Cw烷基、C η烷氧基、苄基氧基、苯基或C η烷氧基甲基；
[0076] 每个1?4和R 5独立为H或为式（a)基团：
[0077]
[0078] 其中每个馬和R 9独立为H或任选被卤素取代的C η烷基；并且
[0079] η为1 - 4的整数；
[0080] 及其N-氧化物衍生物或其前药，
[0081] 或其可药用盐、溶剂化物或其水合物。
[0082] 式V化合物包括式Va化合物：
[0083]
[0084] 其中：
[0085] R2、R3、R4、馬和η如上文所定义；Y为0或S，并且
[0086] R6为氢、卤素 、C n烷基、C n烷氧基或三氟甲基。
[0087] 本文中所述化合物的磷酸化衍生物可以采用本领域中已知的合成磷酸化化合物 的方法进行制备，例如WO 2005/021503(参见例如第11和12页）中所述方法。
[0088] 因此，其光学活性化合物和磷酸化衍生物可以采用本领域中所述方法以高纯度制 备，例如Hinterding等，Synthesis，第 11 卷，第 667-1670 页（2003)中所述方法。
[0089] 另外，本发明的实施方案描述如下。应当理解，在每个实施方案中所指定的特征可 以与其它指定的特征结合，从而得到其它实施方案。
[0090] X为0、S、S0或SO2。特别的是，X为S或0。本申请优选其中X为S的化合物。
[0091] R1为卤素、三卤代甲基、0H、Cw烷基、Cp4烷氧基、三氟甲氧基、苯氧基、环己基甲 基氧基、吡啶基甲氧基、肉桂基氧基、萘基甲氧基、苯氧基甲基、CH 2-〇H、CH2-CH2-〇H、Cp4烷硫 基、CV 4烷基亚磺酰基、c i_4烷基磺酰基、苄硫基、乙酰基、硝基或氰基或苯基、苯基c i_4烷基或 苯基-Cp4烷氧基（苯基-烷基-〇-)，每个苯基任选被下列基团取代：卤素 、CF 3、Cp4烷基或 (^4烷氧基。R i特别为苯氧基、环己基甲基氧基、R比陡基甲氧基、肉桂基氧基、奈基甲氧基、苯 氧基甲基、苄硫基、苯基、苯基Cp4烷基或苯基-C i_4烷氧基，每个苯基任选被下列基团取代： 卤素、CF3、Cp4烷基或C H烷氧基；在所述基团中需要特别提及的是苯氧基甲基、节硫基、苯 基、苯基CV4烷基（例如苯基C i_2烷基）和苯基-C H烷氧基（例如苯基-C i_2)烷氧基。优 选苯基-Cp4烷氧基（例如苯基-C1J烷氧基，例如苄基氧基。
[0092] 馬为H、卤素、三卤代甲基、C η烷氧基、C w烷基、苯乙基或苄基氧基，特别是H、卤 素、三卤代甲基、Cp4烷氧基和C η烷基，例如H或卤素。R2特别为H。
[0093] 馬为H、卤素 、CF 3、0H、Cp7烷基、C η烷氧基、苄基氧基、苯基或C η烷氧基甲基；特 别为H、卤素、CF3、0H、CV4烷基、C H烷氧基，例如H或卤素。R3特别为卤素。卤素优选为氯。
[0094] 每个1?4和R 5独立为H或为式（a)基团：
[0095]
[0096] 其中每个馬和R 9独立为H或任选被卤素取代的C η烷基。R 4和R 5优选为H。
[0097] 整数η为1、2、3或4,特别为2。
[0098] 在式（Va)化合物的情况下，Y为0或S，特别为S。R6为氢、卤素 、C η烷基（例如 CV4烷基KCp4烷氧基或三氟甲基。R6特别为氢或卤素。优选R 6为氢。
[0099] 本申请还涉及WO 2004/026817中公开的化合物，例如式VI的氨基醇衍生物：
[0100]
[0101] 其中各符号如下所定义。
[0102] Rla为卤素 、二卤代甲基、C H烷基、C H烷氧基、C H烧硫基、C H烷基亚横醜基、C H 烷基-磺酰基、芳烷基、任选取代的苯氧基或芳烷基氧基。Rla特别为芳烷基、任选取代的苯 氧基或芳烷基氧基。优选R la为芳烷基氧基，最优选苄基氧基。
[0103] R2a为扎卤素、三卤代甲基、C i_4烷基、C i_4烷氧基、芳烷基或芳烷基氧基。R2a特别 为H、卤素、三卤代甲基、甲基或甲氧基，例如H或卤素。优选R 2a为H。
[0104] R3a为H、卤素 、CF 3、CV4烷基、C η烷氧基、C η烷硫基或苄基氧基。R 3a特别为H、卤 素、CF3、甲基或甲氧基，例如H或素。优选R3a为素，特别是C1。
[0105] R4a为H、C η烷基、苯基、任选取代的苄基或苯甲酰基或低级脂肪族Cp5酰基。R4a 优选为H。
[0106] R5a为H、单卤代甲基、C η烷基、C η烷氧基-甲基、C η烷基-硫代甲基、羟基乙基、 羟基丙基、苯基、芳烷基、C2_4链烯基或-炔基。R 5a特别为H、单卤代甲基、C η(例如C1J 烷基、Cg (例如(V2)烷氧基-甲基。优选R5a为C η (例如(V2)烷基，特别是乙基。
[0107] R6a为H或C H烷基，优选H。
[0108] R7a为H、C η烷基或如上文所定义的式（a)基团，优选H。
[0109] 父3为0、5、50或502;特别是0或5。优选乂3为5。
[0110] \为 1、2、3 或 4,优选 2。
[0111] 符号*指明了（R)或（S)构型的手性中心，该结构式包括（R)和（S)构型分子的 外消旋及其它混合物。对于式VI所包含的所有化合物而言，包括下面的不加限定的那些式 VIa化合物，例如2-氨基_4_ [4- (3-苄基氧基苯硫基）_2_氯代苯基]_2_乙基丁烧-1-醇， 所述化合物可以是（R)-对映异构体、（S)-对映异构体或对映异构体的外消旋体或任何其 它混合物。相同的原则也适用于含有至少一个另外手性中心的分子的其它手性中心。
[0112] 需要提及的是式Via化合物：
[0113]
[0114] 其中各符号如上述定义，例如（如对于式VI的所有化合物而言均为适用的）R2a为 H或卤素；R3a为H或卤素，特别是Cl ;R4a为H ;R5a为C η (例如(V2)烷基，特别是乙基；R6a为 H ;R7a为H或如上文所定义的式（a)基团。在一个实施方案中，整数η 3为2。
[0115] 本申请包括所述化合物的N-氧化物衍生物、前药、可药用的盐、溶剂化物和水合 物。
[0116] 适用于本发明目的的优选的化合物为2-氨基-4-[4-(3-苄基氧基苯硫基）-2-氯 代苯基]-2-乙基丁烷-1-醇：
[0117]
[0118] 其中*指明了（R)或（S)构型的手性中心，该结构式包括（R)和（S)构型分子的 外消旋及其它混合物。适用于本发明目的的其它优选的化合物为2-氨基-2-[4-(3-苄基 氧基苯硫基）-2-氣代苯基]_2_乙基_1，3_丙烷-二醇：
[0119]
[0120] 还需要提及的是 US 2006/0135622(和相应的 WO 2004/026817)和 US 2005/0254222(和相应的WO 03/029205)的实施例和表1中的其它化合物。
[0121] 本发明化合物可以是可药用盐的形式。本申请公开的可药用盐可以根据常规化学 方法自母体化合物合成获得，该母体化合物含有碱性或酸性部分。通常，此类盐可以通过 使得游离酸或碱形式的这些化合物与化学计算量的适当的碱或酸在水中或者在有机溶剂 中或者在它们两者的混合物中进行反应而制备；通常优选非水性介质，如乙醚、乙酸乙酯、 乙醇、异丙醇或乙腈。适当的盐的目录可以参见Remington's Pharmaceutical Sciences, 第 17 版，Mack Publishing Company, Easton, Pa.，US, 1985，第 1418 页，其公开的内容引 入本文作为参考；也可以参见Stahl等编著的，"Hand book of Pharmaceutical Salts Properties Selection and Use"，Verlag Helvetica Chimica Acta 和 Wiley-VCH, 2002。
[0122] 因此，本申请包括本文公开化合物的可药用盐， 其中母体化合物可以通过制备其 酸性或碱性盐而加以修饰，例如常规的无毒盐或季铵盐，它们可以例如自无机或有机酸或 碱形成。此类酸加成盐的实例包括乙酸盐、己二酸盐、藻酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯 磺酸盐、硫酸氢盐、丁酸盐、柠檬酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、环戊丙酸盐、二葡萄糖酸盐、 十二烧硫酸盐、乙磺酸盐、富马酸盐、葡庚糖酸盐（glucoheptanoate)、甘油磷酸盐、半硫酸 盐、庚酸盐、己酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、2-羟基乙磺酸盐、乳酸盐、马来酸盐、甲磺 酸盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、草酸盐、扑酸盐、果酸盐、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、苦味酸盐、 新戊酸盐、丙酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、甲苯磺酸盐和十一酸盐。碱盐包括铵盐； 碱金属盐，例如钠和钾盐；碱土金属盐，例如钙和镁盐；与有机碱形成的盐，例如二环己基 胺盐、N-甲基-D-葡糖胺；与氨基酸例如精氨酸、赖氨酸形成的盐，等等。同样，含有碱性氮 的基团可以采用下列试剂季铵化：例如低级烷基卤化物，例如甲基、乙基、丙基和丁基的氯 化物、溴化物和碘化物；二烷基硫酸酯，例如二甲基、二乙基、二丁基和二戊基的硫酸酯；长 链卤化物，例如癸基、十二烷基、十四烷基和十八烷基的氯化物、溴化物和碘化物；芳烷基卤 化物，例如苄基和苯乙基的溴化物等。
[0123] 本发明包括本发明活性药用成分的前药，例如其中一或多个官能团被保护或 衍生化，但是可以在体内转化为该官能团，例如羧酸的酯可以在体内转化为游离酸，或 者被保护的胺可以转化为游离氨基。本文中使用的术语"前药"特别代表能够在体内 快速转化为母体化合物的化合物，例如在血液中通过水解转化。全面的讨论可以参见 T. Higuchi 和 V. Stella, Pro-drugs as Novel Delivery Systems, A. C. S. Symposium Series 的第 14 卷，Edward B. Roche 编辑,Bioreversible Carriers in Drug Design, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987 ；H Bundgaard 编辑,Design of Prodrugs, Elsevier, 1985 ;Judkins,等 Synthetic Communicatio ns，26 (23)，4351-4367 (1996)，它们每一个均引入本文作为参考。
[0124] 因此，前药包括携有能够转化为其可逆衍生物的官能团的药物。通常，此类前药可 以通过水解转化为活性药物。作为示例，可以提及下列：
[0125] 官能团 可逆衍生物
[0126] 羧酸 酯，包括例如烷基和酰氧基烷基酯；酰
[0127] 胺
[0128] 醇 醋，包括例如硫酸酯和磷酸酯以及羧酸
[0129] (例如烷酸）酯
[0130] 胺 酰胺，氨基甲酸酯，亚胺，烯胺
[0131] 羰基（Sf、酮） 亚胺，肟，缩醛/酮缩醇，烯醇酯，K恶矬
[0132] 烧和噻挫烧（thiazoxolidines)
[0133] 前药也包括能够通过氧化或还原反应转化为活性药物的化合物。实例如下所述：
[0134] 氧化激活
[0135] · N-和O-去烷基化
[0136] ?氧化去胺化
[0137] ·Ν_ 氧化
[0138] ?环氧化
[0139] 还原激活
[0140] ?偶氮还原
[0141] ?亚砜还原
[0142] ?二硫化还原
[0143] ?生物还原烷基化
[0144] ?硝基还原
[0145] 也包括前药的代谢激活，包括核苷酸激活、磷酸化激活和脱羧化激活。其它信息参 见例如"The Organic Chemistry of Drug Design and Drug Action"，R B Silverman(特 别是第8章，第497-546页），引入本文作为参考。
[0146] 保护基团的应用完整地描述于"有机化学中的保护基团"，J W F McOmie编 著，Plenum Press (1973)和"有机合成中的保护基团"，第2版，T W Greene&P G M ffutz, Wiley-Interscience (1991)〇
[0147] 因此，本领域技术人员应当理解，尽管本申请的化合物的被保护的衍生物本身可 能不具有药理学活性，但是当它们通过例如胃肠外或口服给药时，它们在体内代谢可以形 成具有药理学活性的本发明化合物。因此，此类衍生物为"前药"的实例。所述化合物所有 前药均包含在本申请范围内。
[0148] 本文中所述的某些基团（特别是那些含有杂原子和共轭键的基团）可能存在互变 异构形式，所有这些互变异构体均包含在本申请的范围内。更具体地讲，某些成分可以以平 衡的形式存在，例如有机酸与其配对阴离子；因此，本文中提及一种成分时也包括了其所有 平衡形式。
[0149] 本申请的化合物也可以含有一或多个不对称碳原子，因此可以存在光学和/或非 对映异构体形式。所有非对映异构体可以采用常规技术分离，例如采用色谱或分步结晶的 方法。各种立体异构体可以通过采用常规技术例如分步结晶或HPLC分离化合物的外消旋 或其它混合物而进行分离。或者，需要的光学异构体可以通过如下反应制备：在不引起外 消旋化或差向异构化的条件下采用适当的光学活性原料进行反应，或者通过衍生化反应， 例如，采用高手性酸反应，随后采用常规方法分离非对映异构体衍生物（例如HPLC、硅胶色 谱）。所有的立体异构体均包含在本申请的范围内。当公开一个单一对映体或非对映体时， 也涵盖了另外的对映体或非对映体以及外消旋体；就这方面而言，可以特别参考本文中所 列示的具体化合物。
[0150] 本文公开的化合物也可能存在几何异构体。本申请包括各种几何异构体及其混合 物，它们是由碳-碳双键上的取代基重排而产生的，此类异构体称为Z或E构型，其中术语 "Z"代表取代基位于碳-碳双键的同一侧，术语"E"代表取代基位于碳-碳双键的相对一 侧。
[0151] 因此，本申请包括所定义的化合物的所有变异形式，例如所定义的化合物及其互 变异构体的任何互变异构体或任何可药用盐、酯、酸或其它变异形式，还包括当给药时能够 直接或间接提供上文所定义的化合物的物质，或者提供能够与此类化合物存在平衡形式的 成分。
[0152] 合成
[0153] 本文公开的化合物可以根据上面所参考的专利说明书中所述方法合成，例如WO 03/029184 和 US 2004/0242654 ;W0 03/029205 和 US 2004/0254222 ;W0 2004/026817 和 US 2006/0135622。
[0154] 给药与药物制剂
[0155] 本发明化合物通常可以通过口服、静脉内、皮下、颊内、直肠、皮肤、鼻内、气管、支 气管给药，可以通过任何其它胃肠外途径给药，也可以例如通过口服或者鼻腔喷雾或通过 吸入给药。化合物可以以药物制剂的形式给药，该制剂在可药用剂型中含有前药或活性化 合物，所述化合物可以为游离化合物或者为例如可药用的无毒的有机或无机酸或碱加成 盐。根据待治疗的疾病和患者以及给药的途径，组合物可以以不同的剂量给药。
[0156] 因此，本发明的药用化合物通常可以通过口服或肠胃外（本文中使用的"肠胃外" 是指给药的方式，包括静脉内、肌肉内、腹膜内、胸腔内、皮下以及关节内注射和输液）给予 宿主。在较大型动物例如人类的情况下，化合物可以单独给药，或者，作为组合物给药，该组 合物还含有可药用稀释剂、赋形剂或载体。
[0157] 本发明的药用组合物中的活性成分的实际剂量水平可以进行改变从而获得能够 对于具体患者、组合物以及给药模式而言有效达到需要的治疗响应的一定量的活性化合 物。选定的剂量水平取决于具体化合物的活性、给药途径、待治疗疾病的严重程度以及待治 疗患者的情况和前病史。然而，本领域的技术人员可以从较低的剂量开始给药，该剂量低于 达到理想治疗效果所需要的剂量，然后逐渐增加剂量直到获得理想疗效。
[0158] 在周围神经病的症状的治疗、预防、控制、改善或缓解过程中，适当的剂量水平通 常为约每日每公斤患者体重0.01至500mg，可以单剂量或多剂量给药。剂量水平可以为 约每日0. 1至约250mg/kg ;例如约每日0. 5至约100mg/kg。适当的剂量水平可以为约每 日 0· 01 - 250mg/kg，约每日 0· 05 - 100mg/kg，或约每日 0· 1 - 50mg/kg。在此范围内， 剂量可以为每日〇. 05 - 0. 5、0. 5 - 5或5 - 50mg/kg。对于口服给药而言，组合物可以 为含有LO - 1000 mg活性成分的片剂形式，特别是含有1·0、5·0、10·0、15·0、20·0、25·0、 50.0、75·0、100·0、150·0、200·0、250· 0、300· 0、400· 0、500· 0、600· 0、750· 0、800· 0、900· 0 或 1000.0 mg的活性成分。化合物可以以每日1 一 4次的方案给药，优选每日一次或二次。剂 量方案可以进行调节从而获得理想的治疗响应。
[0159] 因此，本发明的另一方面是提供了含有本文公开化合物以及与之混合的可药用的 辅助剂、稀释剂或载体的药用组合物。
[0160] 用于胃肠外注射的本发明的药用组合物适当地含有可药用的无菌水性或非水性 溶液、分散液、混悬液或乳液，还包括在使用之前重构为无菌注射溶液或分散液的无菌粉 末。适当的水性和非水性载体、稀释剂、溶剂或介质的实例包括水、乙醇、多元醇（例如丙三 醇、丙二醇、聚乙二醇等）及其适当的混合物、植物油（例如橄榄油）和注射用有机酯例如 油酸乙酯。例如，通过采用包衣材料例如卵磷脂，在分散液的情况下通过保持需要的粒径， 通过采用表面活性剂，可以保持适当的流动性。
[0161] 这些组合物也可以含有辅助剂，例如防腐剂、润湿剂、乳化剂和分散剂。通过包含 各种抗菌和抗真菌成分（例如对羟基苯甲酸酯、氯代丁醇或苯酚山梨酸）可以保证预防微 生物的作用。也可能需要包含等渗剂，例如糖类或氯化钠。通过包含延缓吸收的成分（例 如单硬脂酸铝和明胶）可以延长注射用药物形式的吸收。
[0162] 在某些情况下，为了延长药物的作用，通过皮下或肌肉内注射可以有效延缓药物 的吸收。通过采用水溶性较差的结晶或无定形物质的液体混悬液也可以达到该目的。药物 的吸收速度取决于其溶出速度，而溶出速度又取决于结晶大小和晶型。或者，通过将药物溶 解或悬浮于油性介质中可以延迟胃肠外给药的药物的吸收。
[0163] 通过 在生物可降解聚合物（乳酸一羟乙酸共聚物）中形成药物的微囊可以适当地 制备可注射用储库形式。根据药物与聚合物的比例以及使用的具体聚合物的性质，可以控 制药物释放的速度。其它生物可降解聚合物的实例包括聚（原酸酯）和聚（酐）。通过将 药物包被在与机体组织相容的脂质体或微乳中也可以制备储库注射剂。例如，通过经细菌 滤器过滤，或者通过在无菌固体组合物（该组合物可以在使用之前溶解或分散在无菌水中 或其它无菌注射介质中）中采用灭菌剂，可以将注射剂灭菌。
[0164] 用于□服给药的固体剂型包括胶囊、片剂、丸剂、散剂和颗粒剂。在此类固体剂型 中，活性化合物通常与至少一种惰性、可药用的赋形剂或载体混合，例如柠檬酸钠或磷酸二 妈和/或一或多种下列成分：a)填充剂或扩充剂（extenders)，例如淀粉、乳糖、鹿糖、葡萄 糖、甘露醇和硅酸；b)粘合剂，例如羧甲基纤维素、藻酸盐、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖和 阿拉伯胶；c)湿润剂，例如甘油；d)崩解剂，例如琼脂-琼脂、碳酸钙、马铃薯或木薯淀粉、 藻酸、某些硅酸盐和碳酸钠；e)溶液阻滞剂，例如石蜡；f)吸收促进剂，例如季铵化合物；g) 润湿剂，例如鲸蜡醇和单硬脂酸甘油酯；h)吸收剂，例如高岭土和膨润土；和i)润滑剂，例 如滑石粉、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、月桂基硫酸钠及其混合物。在胶囊、片剂和 丸剂的情况下，剂型也可以含有缓冲剂。相似类型的固体组合物也可以在软和硬明胶胶囊 中用作填充剂，例如采用如乳糖或奶糖（milk sugar)以及高分子量聚乙二醇作为赋形剂。
[0165] 如果适当的话，口服制剂可以含有增溶剂（dissolution aid)。所述增溶剂不限 定其种类，只要它是可药用的即可。实例包括非离子表面活性剂，例如蔗糖脂肪酸酯、甘油 脂肪酸酯、脱水山梨醇脂肪酸酯（例如脱水山梨醇三油酸酯）、聚乙二醇、聚氧乙烯氢化蓖 麻油、聚氧乙烯脱水山梨醇脂肪酸酯、聚氧乙烯烷基醚、甲氧基聚氧乙烯烷基醚、聚氧乙烯 烷基苯基醚、聚乙二醇脂肪酸酯、聚氧乙烯烷基胺、聚氧乙烯烷基硫醚、聚氧乙烯聚氧丙烯 共聚合物、聚氧乙烯甘油脂肪酸酯、季戊四醇脂肪酸酯、丙二醇单脂肪酸酯、聚氧乙烯丙二 醇单脂肪酸酯、聚氧乙烯山梨醇脂肪酸酯、脂肪酸烷基醇酰胺和烷基胺氧化物；胆酸及其盐 (例如鹅去氧胆酸、胆酸、去氧胆酸、脱氢胆酸及其盐和甘氨酸或其牛磺酸共轭物）；离子表 面活性剂，例如月桂基硫酸钠、脂肪酸皂、烷基磺酸盐、烷基磷酸盐、醚磷酸盐、碱性氨基酸 的脂肪酸盐；三乙醇胺皂和烷基季铵盐；和两性离子表面活性剂，例如甜菜碱和氨基羧酸 盐。
[0166] 片剂、糖衣剂、胶囊、丸剂和颗粒剂的固体剂型可以采用包衣制备，例如药物制剂 领域中已知的肠溶衣和其它包衣。它们可以任选含有遮光剂，也可以为能够单独释放活性 成分的组合物，或者在肠道的某些部位能够优先释放活性成分，和/或能够以缓释的模式 释放活性成分。包埋组合物的实例包括聚合材料和蜡类。
[0167] 活性化合物也可以为微囊化的形式，如果适当的话，可以采用一或多种上述赋形 剂。
[0168] 活性化合物可以为微粉化的形式，例如它可以是微粒化的。
[0169] 用于口服给药的液体剂型包括可药用的乳剂、溶液剂、混悬液剂、糖浆和酏剂。除 了活性化合物外，液体剂型可以含有本领域中常用的惰性稀释剂，例如水或其它溶剂；增溶 剂和乳化剂，例如乙基醇、异丙基醇、碳酸乙醋、乙酸乙醋、苄基醇、苯甲酸苄基醋、丙二醇、 1，3-丁二醇、二甲基甲酰胺、油类（特别是棉籽油、落花生油、玉米油、胚芽油、橄榄油、蓖麻 油和芝麻油）、甘油、四氢糠基醇、聚乙二醇和脱水山梨醇脂肪酸酯及其混合物。除了惰性稀 释剂外，口服组合物还可以含有辅助剂，例如润湿剂、乳化剂和混悬剂、甜味剂、矫味剂和芳 香剂。除了活性化合物外，混悬液还可以含有混悬剂，例如乙氧基化的异硬脂醇类、聚氧乙 稀山梨醇和脱水山梨醇醋、微晶纤维素、氢氧化错氧化物（aluminum metahydroxide)、膨润 土、琼脂-琼脂和黄芪胶及其混合物。
[0170] 用于直肠或阴道给药的组合物优选栓剂，它可以通过将本发明化合物与适当的非 刺激性赋形剂或载体例如可可油、聚乙二醇或栓剂蜡混合制备，所述赋形剂或载体在室温 下为固体，但是在体温下为液体，因此在直肠或阴道腔内可以熔融并释放活性化合物。
[0171] 本发明化合物也可以以脂质体的形式给药。如本领域中所已知，脂质体通常衍生 自磷脂或其它脂类物质。脂质体可以通过分散在水性介质中的单-或多-层水合液态结晶 形成。可以采用任何无毒的、生理学可接受的并且可代谢的能够形成脂质体的脂类。除了 本发明化合物外，脂质体形式的本发明组合物可以含有稳定剂、防腐剂、赋形剂等。优选的 脂类为磷脂和磷脂酰胆碱（卵磷脂），可以是天然和合成的。形成脂质体的方法在本领域中 是已知的，例如，Prescott编著的，Methods in Cell Biology(细胞生物学方法），第XIV 卷，Academic Press，纽约，Ν·Υ· (1976)，第 33 页及以下。
[0172] 本发明化合物最好具有口服活性、具有快速起效的活性并且是低毒性的。
[0173] 与现有领域中已知的化合物相比，本发明化合物具有下列优点：更有效，毒性更 低，作用时间较长，活性范围较广，效力更高，产生的副作用较少，更易于吸收，或者具有其 他有用的药理学特性。
[0174] 组合疗法
[0175] 本发明化合物可以与一或多种其它治疗药物组合给药。因此，本发明提供了还含 有其它药物的药用组合物。本发明也提供了含有本发明化合物和其它药物的产品；作为组 合制剂在治疗中同时、分别或者顺序使用。
[0176] 特别的是，本发明的组合物或产品可以另外含有选择的治疗药物，例如本申请组 合物可以与用于治疗周围神经病例如脱髓鞘周围神经病的药物组合给药；此类第二种药物 的实例可以为：免疫抑制剂（例如，环孢菌素 Α、环孢菌素641(-506、481'-281、451981、雷帕 霉素、40-0-(2-羟基）乙基-雷帕霉素、皮质激素、环磷酰胺、硫唑嘌呤、甲氨蝶呤、来氟米 特、咪挫立宾、霉酷酸醋或15-去氧精胍菌素（deoxyspergualine)、类固醇（例如，泼尼松或 氢化可的松）、免疫球蛋白或1型干扰素。本文公开化合物和第二种药物可以同时或相继给 药。当本文公开化合物和第二种药物同时给药时，它们可以制成单一组合物或者制成不同 的组合物。
[0177] 用途
[0178] 本发明化合物可以用于治疗各种周围神经病，特别是急性或慢性脱髓鞘神经病。 因此，本文公开化合物可以用于治疗一或多种格林巴利综合征（GBS)、慢性炎性脱髓鞘性多 发性神经病（CIDP)、传导阻滞多灶性运动神经病（MMN)和副蛋白血症脱髓鞘性周围神经病 (TON)。特别的是，所述神经病为ciro。化合物的有效性因患者而异。
[0179] 术语"治疗"包括改善周围神经病的一或多种症状的治疗，或者延缓此类疾病进程 的治疗，例如预防或延缓脱髓鞘例如周围脱髓鞘；它也包括治愈此类疾病的治疗，使得患者 进入正常功能状态和/或将患者维持在正常功能状态或者延长复发时间。
[0180] 化合物的治疗用途可以包括预防用途，预防、控制或减轻患者周围神经病发作的 严重程度，还包括控制或减轻已存在疾病的严重性的治疗。化合物可以在症状发作之前给 药；它也可以在症状发作之后给药。它可以给药于可能具有周围神经病发作风险的患者。
[0181] 因此，采用本发明化合物的治疗可以改善、维持或延缓疾病的恶化和/或使得患 有、疑似患有周围神经病或者具有周围神经病风险的患者感到舒适。 实施例
[0182] 下列实施例用于说明本发明。
[0183] 实施例1 (化合物A对实验性自身免疫神经炎的抑制作用）
[0184] 2_氛基_4_ [4_ (3_苄基氧基苯硫基）_2_氣代苯基]_2_乙基丁烧-1-醇盐酸盐 (化合物A)可以根据WO 03/0292051(参见例如实施例46)中的反应流程进行合成，测定该 化合物A对实验性自身免疫神经炎的抑制作用。
[0185] 将雄性 Lewis 大鼠（8 - 10 周，180 - 200g, Elevage-Janvier,法国）在 12 小时灯 光-12小时黑暗循环条件下饲养，可以自由接触食物和水。所有动物程序符合由地方行政 区域委员会（the local Administration District Official Committee)正式批准的科 学实验方案的要求。尽最大努力减少动物的数量及其痛苦。
[0186] EAN 诱导
[0187] 对于EAN诱导而言，通过向两侧后脚掌皮下注射含有100 μ g合成的neuritogenic P257-81 肽（GeneScript Corporation, Scotch Plains, NJ, USA)的 100 μ L接种物使得大鼠 免疫。将所述肽溶于磷酸盐缓冲盐水（PBS)(2mg/mL)，然后与含有2mg/mL结核杆菌的等体 积的弗氏完全佐剂（CFA) -起乳化，使其最终浓度为lmg/mL。
[0188] 每天如下评价EAN临床得分：0=正常，1 =尾部强直性减轻，2 =尾巴无力，扶 正受损（impaired righting)，3 =扶正缺乏（absent righting)，4 =步态共济失调，5 = 后肢轻度麻痹，6 =中度轻瘫，7 =严重轻瘫或后肢瘫痪，8 =四肢轻瘫，9 =垂死，10 =死亡 (Zhang 等，2009A) 〇
[0189] 化合物A治疗
[0190] 化合物A以浓度为lmg/kg(悬浮于水介质中）进行实验。诱导后立即通过灌胃给 予化合物A悬浮液，然后每天一次直到第22天（每组5只大鼠）。对于对照EAN大鼠而言， 给予相同体积的1% CMC的水溶液。
[0191] 免疫组织化学
[0192] 为了在PNS中评价炎性细胞的渗透和病理学变化，自第16天开始处死5只化合物 A治疗大鼠和5只对照EAN大鼠。将大鼠采用乙醚深度麻醉采用4°C、4%甲醛的PBS溶液 心内灌注。快速剥离左侧和右侧坐骨神经，于4°C在4%的福尔马林溶液中固定过夜。将坐 骨神经切成两段等长的部分，包埋在石蜡中，连续切片（3 μ m)，置于silan-覆盖的载玻片 上。
[0193] 脱蜡后，将坐骨神经的横截面在柠檬酸盐缓冲液（2. Ig柠檬酸钠/L，pH6)中 煮沸（在600W微波炉中）15分钟。内源性过氧化物酶采用1 %的H2O2的甲醇溶液抑制 15分钟。将切片与10%正常猪血清（Biochrom，Berlin,德国）一起温育以阻断免疫球 蛋白的非特异性结合，然后与下列单克隆抗体一起温育：T淋巴细胞采用W3/13(l:50 ; Serotec, Oxford, UK)，B 细 胞采用 0X22 (1:200 ;Serotec, Oxford, UK)，活化巨嗜细胞采用 EDI (1:100 ;Serotec，Oxford, UK)。与组织切片结合的抗体可以采用生物素化的IgGF(ab) 2 第二种抗体片段（兔抗-小鼠或兔抗-羊；1:400 ;DAK0, Hamburg，德国）目测。随后，将切 片与抗生物素蛋白链菌素-抗生物素蛋白-生物素复合物（DAK0, Hamburg,德国）一起 温育，然后采用二氨基联苯胺（DAB)底物（Fluka，Neu-Ulm，德国）显影。最后，将切片采用 迈尔氏苏木精明巩（Maier's Hemalum)复染色。
[0194] 为了评价免疫染色数据，计算免疫反应性区域对坐骨神经横截面区域的百分比。 采用固定参数的Nikon Coolscope (Nikon, Dilsseldorf,德国）在50 X放大率的情况下获 取坐骨神经的影像。米用 MetaMorph Offline 7.1 (Molecular Devices, Toronto,加拿大） 分析该影像。通过颜色阈值分割选择IR区域，固定所有影像的所有参数。手动选择坐骨神 经横截面的区域。对于每一个EAN大鼠，分析选自双侧根部和中间部位的4个横截面（four cross-sections)。结果表示为IR区域对坐骨神经横截面区域的百分比的算术均值和均值 的标准差（SEM)。
[0195] 常规Luxol Fast Blue(LFB)染色用于显示髓磷脂。通过已设立的半定量方法比 较化合物A和对照EAN大鼠中间的组织学改变。简而言之，分析选自EAN大鼠双侧根部和 中间部位的4个横截面。通过两个不了解治疗的观察者评价横截面中存在的所有血管周围 区域，根据下列得分以半定量的方法对病理学改变的程度进行分级：〇=正常血管周区域； 1 =邻近血管的中度细胞渗透；2 =在紧邻血管附近的细胞渗透和脱髓鞘；3 =整个切片中 的细胞渗透和脱髓鞘。结果表示为平均组织学分数（Hartung等，1988)。
[0196] 评价和统计学分析
[0197] 采用未配对t-检验比较化合物A和对照EAN大鼠中间的差异（Graph Pad Prism 4. Ofor windows)。对于所有统计学分析，显著水平设定为p〈0. 05。
[0198] 结果
[0199] 化合物A对EAN的抑制性治疗
[0200] 通过皮下注射neuritogenic合成P2肽诱导ΕΑΝ。对于抑制治疗而言，免疫后 立即口服给予1 % CMC的水溶液（对照组）或化合物Α，随后每天一次直到第22天。在 第9天观察到对照EAN大鼠的第一次神经病学信号（尾部肌肉强直减轻）（平均临床得 分：0. 20±0. 13)。EAN的神经病学严重程度在对照组中快速增加，最大得分在第13天（平 均神经病学得分：4. 80±0. 51)。此后，EAN的严重程度缓慢降低，大鼠在第22天完全恢复 (平均临床得分：〇±〇)。在化合物A-治疗的EAN大鼠中，观察到神经病学征象极大减少 (平均神经病学得分〈0. 1)。因此，化合物A治疗几乎完全能够预防EAN临床征象的发展。
[0201] EAN的另一个特征为疾病发作后的进行性体重损失。在对照和化合物A-治疗的 EAN大鼠中，可以观察到缓慢和持续的体重增加，直到EAN发作（第9天）。然后，在免疫后 第10-18天的神经病期间，对照EAN大鼠出现显著的体重损失，随后在恢复期间体重增加。 相比之下，在化合物A治疗的EAN大鼠中在疾病发作的高峰期自第13-15天才观察到体重 有一定水平的降低，再次说明严重程度显著降低。
[0202] 抑制性化合物A对EAN坐骨神经组织病理学改变的治疗作用
[0203] 对照或化合物A-治疗第16天（η = 5)的EAN大鼠中不同类型炎性细胞的渗透可 以通过免疫组织化学进行分析。T细胞（W3/13+)、B细胞（0X22+)和巨嗜细胞（EDl +)的渗透 可以在对照EAN大鼠的坐骨神经中观察到。占优势的渗透细胞为巨嗜细胞，其IR区域占坐 骨神经横截面总区域的约2%。这些结果显示于下面的表1。
[0204] 表 1
[0205]
[0206] 在EAN大鼠的坐骨神经中，化合物A能够显著抑制T细胞、B细胞和巨嗜细胞的渗 透。
[0207] 在坐骨神经中，通过LFB染色测定的平均组织学得分在化合物A治疗的EAN大鼠 中明显较低。这些结果显示于下面表2。
[0208] 表 2
[0209]
[0210] 这些结果表明，采用化合物A的抑制治疗几乎能够预防EAN，能够通过显著减少淋 巴细胞和巨嗜细胞向周围神经的渗透而抑制下肢轻瘫，还能够降低局部脱髓鞘作用。
【主权项】
1.用于治疗脱髓鞘周围神经病的式V或式VI化合物，式V如下：其中X为0、S、SO或SO2; R1为卤素、三卤代甲基、〇H、Cw烷基、C H烷氧基、三氟甲氧基、苯氧基、环己基甲基氧 基、吡啶基甲氧基、肉桂基氧基、萘基甲氧基、苯氧基甲基、CH2-〇H、CH2-CH2-〇H、Cp 4烷硫基、 CV4烷基亚磺酰基、c i_4烷基磺酰基、苄硫基、乙酰基、硝基或氰基或苯基、苯基c i_4烷基或苯 基-Cp4烷氧基，每个苯基任选被下列基团取代：卤素 、CF 3、Cp4烷基或C i_4烷氧基； 馬为H、卤素、三卤代甲基、C H烷氧基、C i_7烷基、苯乙基或苄基氧基； 馬为H、卤素 、CF 3、0H、Cw烷基、C η烷氧基、苄基氧基、苯基或C η烷氧基甲基； 每个&和R 5独立为H或为式（a)基团：其中每个馬和R9独立为H或任选被卤素取代的C η烷基；并且 η为1 - 4的整数； 及其N-氧化物衍生物或其前药， 或其可药用盐、溶剂化物或其水合物；式VI如下： 其中：Rla为卤素 、二卤代甲基、C n烷基、C n烷氧基、C n烧硫基、C n烷基亚横醜基、C n烧 基-磺酰基、芳烷基、任选取代的苯氧基或芳烷基氧基； R2a为Η、卤素、三卤代甲基、C η烷基、C η烷氧基、芳烷基或芳烷基氧基； R3a为Η、卤素 、CF 3、Cp4烷基、C η烷氧基、C η烷硫基或苄基氧基； R4a为H、C η烷基、苯基、任选取代的苄基或苯甲酰基或低级脂肪族C i_5酰基； R5a为H、单卤代甲基、Cp4烷基、Cp4烷氧基-甲基、Cp 4烷基-硫代甲基、羟基乙基、羟 基丙基、苯基、芳烷基、C2_4链烯基或-炔基； R6^ H或C η烷基； R7a为H、C η烷基或如上文所定义的式（a)基团， XaS 0、S、SO 或 SO2; 心为1 一 4的整数；并且 *代表（R)或⑶构型的手性中心，该结构式包括（R)和⑶构型分子的外消旋和其它 混合物； 及其N-氧化物衍生物或其前药， 或其可药用盐、溶剂化物或其水合物。2. 权利要求1的化合物，其中所述神经病为格林巴利综合征。3. 权利要求1的化合物，其中所述神经病为慢性炎性脱髓鞘性多发性神经病。4. 权利要求1的化合物，其中所述神经病为传导阻滞多灶性运动神经病。5. 权利要求1的化合物，其中所述神经病为副蛋白血症脱髓鞘性周围神经病。6. 任何前述权利要求的化合物，所述化合物为式V化合物。7. 权利要求6的化合物，所述化合物为式Va化合物：其中： R2、R3、R4、馬和η如权利要求1所定义；Y为O或S ;并且 R6为氢、卤素 、C η烷基、C η烷氧基或三氟甲基。8. 权利要求1 一 5中任一项的化合物，所述化合物为式VI化合物。9. 权利要求8的化合物，所述化合物为式VIa化合物：其中各符号如权利要求1所定义。10. 权利要求8或权利要求9的化合物，其中R2a为H或卤素；R3a为H或卤素；R4aSH; R5A C η烷基；R6a为 H ;R 7a为 H ;且 η 3为 2。11. 权利要求1 一 5中任一项的化合物，其中所述化合物具有下列结构：其中*代表（R)或（S)构型的手性中心，该结构式包括（R)和（S)构型分子的外消旋 和其它混合物。12. 权利要求1 一 5中任一项的化合物，其中所述化合物具有下列结构：13. 治疗患有脱髓鞘周围神经病的患者的方法，该方法包括给予患者有效量的具有权 利要求1和6 - 12任一项中所定义结构的化合物。14. 缓解脱髓鞘周围神经病的症状、延迟脱髓鞘周围神经病的发展或者延长脱髓鞘周 围神经病复发时间的方法，该方法包括给予患者有效量的具有权利要求1和6 - 12任一项 中所定义结构的化合物。15. 改善或维持脱髓鞘周围神经病患者的状况或者延缓脱髓鞘周围神经病患者的恶化 的方法，该方法包括给予患者有效量的具有权利要求1和6 - 12任一项中所定义结构的化 合物。16. 权利要求13、14或15的方法，其中所述神经病为格林巴利综合征。17. 权利要求13、14或15的方法，其中所述神经病为慢性炎性脱髓鞘性多发性神经病。18. 权利要求13、14或15的方法，其中所述神经病为传导阻滞多灶性运动神经病。19. 权利要求13、14或15的方法，其中所述神经病为副蛋白血症脱髓鞘性周围神经病。20. 药物制剂，该药物制剂含有具有权利要求1和6 - 12任一项中所定义结构的化合 物以及与之组合的至少一种用于治疗脱髓鞘周围神经病患者的其它治疗药物。21. 权利要求20的制剂，其中所述至少一种其它治疗药物选自免疫抑制剂（例如，环 孢菌素八、环孢菌素6、？1(-506、481'-281、451981、雷帕霉素、40-0-(2-羟基）乙基-雷帕霉 素、皮质激素、环磷酰胺、硫唑嘌呤、甲氨蝶呤、来氟米特、咪唑立宾、霉酚酸酯或15-脱氧精 胍菌素、类固醇（例如，泼尼松或氢化可的松）、免疫球蛋白或1型干扰素。22. 具有权利要求1和6 - 12任一项中所定义结构的化合物，与权利要求20或21所 定义的至少一种其它药物同时、分别或者顺序联合给药。
【专利摘要】本发明涉及用于治疗脱髓鞘性周围神经病的氨基醇衍生物，涉及免疫抑制剂化合物及其在治疗中的用途。具体而言，本发明涉及用于治疗脱髓鞘周围神经病的式V或式VI化合物或其可药用盐、溶剂化物或其水合物，其中的变量如说明书中所定义。
【IPC分类】C07C323/32, A61P25/14, A61K31/145, A61P25/02
【公开号】CN104892474
【申请号】CN201510172521
【发明人】D·莱普派尔特, E·沃尔斯特罗姆, B·尼斯莱因-希尔德斯海姆
【申请人】诺华股份有限公司
【公开日】2015年9月9日
【申请日】2009年8月17日
【公告号】CA2734585A1, CN102119028A, EP2328571A1, EP2328571B1, US20110190398, US20140242119, WO2010020609A1
【专利说明】
[0001] 本申请为2009年8月17日提交的申请号为PCT/EP2009/060608、发明名称为"用 于治疗脱髓鞘性周围神经病的氨基醇衍生物"的国际申请的分案申请，该申请于2011年2 月11日进入中国国家阶段，申请号为200980131100. 5。
技术领域
[0002] 本发明涉及免疫抑制剂化合物及其在治疗中的用途。
【背景技术】
[0003] 炎性或免疫介导的神经病是包括类似下列周围神经病的多种疾病：格林巴利综 合征（GBS)、慢性炎性脱髓鞘性多发性神经病（chronic inflammatory demyelinating polyradiculoneuropathy) (CIDP)、传导阻滞多灶性运动神经病（multifocal motor neuropathy with conduction block) (MMN)和副蛋白血症脱髓鞘性周围神经病 (paraproteinaemic demyelinating peripheral neuropathy) (PDN) 〇 炎性神经病的致病 原因仍然在研宄中。
[0004] 多种脱髓鞘性周围神经病在下面讨论。
[0005] 因此，周围神经病包括格林巴利综合征，它是一种急性、自身免疫性多神经病，影 响周围神经系统，通常由急性感染性疾病所引发。现有多种类型的GBS，最常见的形式为急 性炎性脱髓鞘多神经病（AIDP)。GBS经常较为严重，通常表现为上行性麻痹，特征在于腿部 无力，然后传播到上肢和脸部，最后深腱反射完全丧失。抑制性T细胞响应降低，表明细胞 介导的免疫反应涉及周围神经。
[0006] 多灶性运动神经病为进行性肌肉疾病，其特征在于手部肌肉无力，在所涉及的肌 肉中身体一侧与另一侧的无力程度不同。症状也包括肌肉消瘦、痉挛和不自主收缩或腿部 肌肉抽搐。多灶性运动神经病被认为是免疫介导的疾病。
[0007] 副蛋白血症（Paraproteinaemic)脱髓鞘神经病是脱髓鞘神经病晚期发作的主要 原因，与CIDP非常相似，但是更为缓慢。它主要影响60岁以上的人群。患者遭受多种症状 折磨，它可能成为长期性疾病。
[0008] 慢性炎性脱髓鞘多神经病（CIDP)的特征在于腿部和手臂的进行性无力和感觉功 能受损。这些症状是由于周围神经的髓磷脂鞘受损而导致的。它通常存在包括下列症状在 内的症状：刺痛或麻木（从脚趾和手指开始）、手臂和腿部无力、深腱反射丧失、疲劳和感觉 异常。CIDP的发病率约为每100,000人中有2 - 4人。致病原因尚未明确，但是可能涉及 T和B细胞介导的机制。
[0009] 该神经病的进程个体差异非常大。有些人有一次CIDP发作，最后自发恢复，而其 他人可能多次发作，在复发之间存在部分恢复。CIDP在相当多的患者中导致严重的劳动能 力丧失。现有治疗的目标在于调节免疫响应从而获得缓解并维持正常功能状态。
[0010] WO 03/029184(对应于 US 和 EP 公开为 EP 1431275 和 US 2004/0242654)和 TO 03/029205(对应于 US 和 EP 公开为 EP 1431284 和 US 2004/0254222)描述 了用作 免疫抑制剂的化合物。前述公开以其全部内容引入本文作为所有目的的参考，特别是US 2004/0254222 的下列部分：段落[0009]至[0014]和[0020]、[0021]至[0052]、[0054] 至[0159]以及表1至10 ;还包括US 2004/0242654的下列部分：段落[0009]至[0014]、
[0023]至[0075]、[0077]至[0305]以及表 1 至 21。特别需要提及的是 US 2004/0254222 的实施例46以及该实施例直接和间接参考的段落。
[0011] WO 2004/026817(对应于 US 和 EP 公开为 EP 1548003 和 US 2006/0135622)也描 述了用作免疫抑制剂的化合物。US 2006/0135622以其全部内容引入本文作为所有目的的 参考，段落[0009]至[0497]以及表1至15,特别是实施例194以及该实施例直接和间接参 考的段落。
【发明内容】
[0012] -方面，本发明提供了下面所述的用于治疗周围神经病例如CIDP的化合物。另一 方面，本发明涉及治疗周围神经病例如CIDP患者的方法，该方法包括给予患者有效量的下 述的化合物。另一方面，本发明涉及下述化合物在生产用于治疗周围神经病例如CIDP的药 物中的用途。
[0013] 本申请所涉及的化合物包括公开于WO 03/029184、WO 03/029205及其相对应的 公开中的化合物，例如式V的氨基醇化合物：
[0014] 乙
[0015] 其中 X 为 0、S、SO 或 SO2;
[0016] R1为卤素、三卤代甲基、0H、C i_7烷基、C i_4烷氧基、三氟甲氧基、苯氧基、环己基甲 基氧基、吡啶基甲氧基、肉桂基氧基、萘基甲氧基、苯氧基甲基、CH 2-〇H、CH2-CH2-〇H、Cp4烷硫 基、Q_ 4烷基亚磺酰基、C η烷基磺酰基、苄硫基、乙酰基、硝基或氰基或苯基、苯基C η烷基 或苯基-Cp4烷氧基，每个苯基任选被下列基团取代：卤素 、CF 3、Cp4烷基或Cp4烷氧基；
[0017] 馬为H、卤素、三卤代甲基、C H烷氧基、C i_7烷基、苯乙基或苄基氧基；
[0018] 馬为H、卤素 、CF 3、0H、Cw烷基、C η烷氧基、苄基氧基、苯基或C η烷氧基甲基；
[0019] 每个&和R 5独立为H或为式（a)基团：
[0020]
[0021] 其中每个馬和R 9独立为H或任选被卤素取代的C η烷基；并且
[0022] η为1 - 4的整数；
[0023] 及其N-氧化物衍生物或其前药，
[0024] 或其可药用盐、溶剂化物或其水合物。
[0025] 本申请所涉及的化合物还包括公开于WO 2004/026817及其相对应的公开中的化
[0027] 其屮 合物，例如式VI的氨基醇化合物：[0026]
[0028] Rla为卤素 、二卤代甲基、C n烷基、C n烷氧基、C n烧硫基、C n烷基亚横醜基 (sulifinyl)、Cp4烷基-磺酰基、芳烷基、任选取代的苯氧基或芳烷基氧基；
[0029] 1^为H、卤素 、二卤代甲基、C n烷基、C n烷氧基、芳烷基或芳烷基氧基；
[0030] R3a为H、卤素 、CF 3、Ch烷基、C i_4烷氧基、C i_4烷硫基或苄基氧基；
[0031] R4a为H、C η烷基、苯基、任选取代的苄基或苯甲酰基或低级脂肪族C i_5酰基；
[0032] R5a为H、单卤代甲基、C η烷基、C η烷氧基-甲基、C η烷基-硫代甲基、羟基乙基、 羟基丙基、苯基、芳烷基、C2_4链烯基或-炔基；
[0033] R6^ H 或 C η烷基；
[0034] R7a为H、C η烷基或如上文所定义的式（a)基团；
[0035] XaS 0、S、SO 或 SO2;
[0036] \为1 - 4的整数；并且
[0037] 其中*代表（R)或（S)构型的手性中心，该式包括（R)和（S)构型分子的外消旋 和其它混合物；
[0038] 及其N-氧化物衍生物或其前药，
[0039] 或其可药用盐、溶剂化物或其水合物。
[0040] 本发明还提供了用于治疗周围神经病例如CIDP的药物制剂，它包括本文公开的 化合物以及任选的可药用稀释剂或载体。在实施方案中，所述药物制剂含有一或多种其它 治疗药物。
[0041] 本发明还提供了包含本文公开化合物和一种治疗药物的产品；作为组合制剂，可 以在周围神经病例如CIDP的治疗中同时、分别或按顺序使用。
[0042] 另一方面，本发明提供了包含本文公开化合物和一种治疗药物的药物制剂，所述 治疗药物用于治疗周围神经病例如CIDP。
[0043] 本发明化合物可以以不同形式存在，例如游离酸、游离碱、酯和其它前药、盐和互 变异构体，例如，本申请包括所述化合物的所有变体形式。
[0044] 保护的范围包括仿制或欺诈性产物，它们含有或声称含有本发明化合物，不论它 们是否的确含有此类化合物，也不论它们是否含有治疗有效量的任何此类化合物。
[0045] 包装产品也在包括在本发明的保护范围内，它包括说明该包装产品所含有的本发 明的品种或药物制剂的指导或说明书以及产品，该产品可以是或含有或者声称是或含有此 类制剂或品种。此类包装产品可以是但并非必须是仿制或欺诈性的产品。
[0046] 除非彼此不相容，否则，本发明特定方面、本发明的实施方案或实施例所描述的特 征、整体、性质、化合物、化学部分或基团应当理解为也适用于本文中所述的任何其它方面、 实施方案或实施例。
[0047] 各种实施方案的说明
[0048] 定义
[0049] 除非另外定义，在该说明书中：
[0050] 脂肪族酰基
[0051] 术语"低级脂肪族CV5酰基"包括具有1 一 5个碳原子的直链或支链低级脂肪族酰 基，例如甲酰基、乙酰基、丙酰基、丁酰基、异丁酰基、戊酰基、异戊酰基和特戊酰基。
[0052] 烷基、链條基和炔基
[0053] 作为基团和作为其它基团（例如烷氧基、烷硫基、烷基磺酰基、烷基亚磺酰基和链 烷酸酯）的结构元素的"烷基"可以是直链或支链的；除非另外说明，它可以具有1 一 7个 碳原子。C1-C7烷基可以具有1、2、3、4、5、6或7个碳原子，在某些情况下可以具有1 一 4个 碳原子。C1-C4烷基可以具有1、2、3或4个碳原子。（：2-(；链烯基可以具有2、3或4个碳原 子。C 2-C4炔基可以具有2、3或4个碳原子。
[0054] 芳烷基
[0055] 在"芳烷基"或"芳烷基氧基"中的术语"芳烷基"包括苄基、二苯基甲基、苯乙基和 苯基丙基。
[0056] 卤素
[0057] "卤代"或"卤素"是指F、Cl、Br或I，特别是F或Cl。卤素-取代的基团可以是 部分卤代或全卤代的，而在多卤代的情况下，卤素取代基可以是相同的或不同的。
[0058] 术语"三卤代甲基"包括三氟甲基和三氯甲基。
[0059] 取代的
[0060] 除非另外说明，本文中使用的与基团有关的术语"取代的"是指在所述基团中的一 或多个（特别是至多5个，更 特别是1、2或3个）氢原子彼此独立地被响应数目的取代基 所代替。本文中使用的术语"任选取代的"是指取代的或者未取代的。
[0061] 术语"取代的或者未取代的苯氧基"、"取代的或者未取代的芳烷基"、"取代的或者 未取代的苯甲酰基"和"取代的或者未取代的苄基"包括那些在其苯环的任何位点上具有卤 素原子、二氣甲基、Cp 4烷基和C n烷氧基的基团。
[0062] 当然，可以理解，取代基只能存在于化学可能的位点，本领域技术人员在无需过度 努力的情况下能够确定（实验或理论上）具体的取代是否可能。例如，如果与携有不饱和 (例如链烯烃）键的碳原子结合，则携有游离氢的氨基或羟基可能是不稳定的。
[0063] 可药用的
[0064] 本文中使用的术语"可药用的"包括与之相关的那些化合物、物质、组合物和/或 剂型，在正确的医学判断范围内，它们适合用于与人类或动物的组织接触而不会产生过度 的毒性、刺激性、过敏反应或其它问题或并发症，具有相称的利益/风险比。该术语包括人 类和兽医目的的可接受性。
[0065] 独立
[0066] 当两个或多个部分被描述为"彼此独立"选自所列示的原子或基团时，这是指所述 部分可以是相同或不同的。每一个部分的特性不依赖于一或多个其它部分的特性。
[0067] 立体化学
[0068] 如果一个化学式包含手性特征未说明的手性中心，则说明该手性中心的立体化学 没有指定。因此，结构式包括所有的手性特征，即包括（S)、（R)及其混合物，包括外消旋混 合物。
[0069] 化合物
[0070] 本申请尤其涉及公开于WO 03/029184或WO 03/029205中的化合物，例如式V的 氨基醇化合物：
[0071]
[0072] 其中 X 为 0、S、SO 或 SO2;
[0073] R1为卤素、三卤代甲基、0H、C w烷基、C η烷氧基、三氟甲氧基、苯氧基、环己基甲 基氧基、吡啶基甲氧基、肉桂基氧基、萘基甲氧基、苯氧基甲基、CH2-〇H、CH 2-CH2-〇H、Cp4烷硫 基、Q_4烷基亚磺酰基、C i_4烷基磺酰基、苄硫基、乙酰基、硝基或氰基或苯基、苯基C i_4烷基 或苯基-Cp4烷氧基，每个苯基任选被下列基团取代：卤素 、CF 3、Cp4烷基或Cp4烷氧基；
[0074] 馬为H、卤素、三卤代甲基、C η烷氧基、C η烷基、苯乙基或苄基氧基；
[0075] 馬为H、卤素 、CF 3、0H、Cw烷基、C η烷氧基、苄基氧基、苯基或C η烷氧基甲基；
[0076] 每个1?4和R 5独立为H或为式（a)基团：
[0077]
[0078] 其中每个馬和R 9独立为H或任选被卤素取代的C η烷基；并且
[0079] η为1 - 4的整数；
[0080] 及其N-氧化物衍生物或其前药，
[0081] 或其可药用盐、溶剂化物或其水合物。
[0082] 式V化合物包括式Va化合物：
[0083]
[0084] 其中：
[0085] R2、R3、R4、馬和η如上文所定义；Y为0或S，并且
[0086] R6为氢、卤素 、C n烷基、C n烷氧基或三氟甲基。
[0087] 本文中所述化合物的磷酸化衍生物可以采用本领域中已知的合成磷酸化化合物 的方法进行制备，例如WO 2005/021503(参见例如第11和12页）中所述方法。
[0088] 因此，其光学活性化合物和磷酸化衍生物可以采用本领域中所述方法以高纯度制 备，例如Hinterding等，Synthesis，第 11 卷，第 667-1670 页（2003)中所述方法。
[0089] 另外，本发明的实施方案描述如下。应当理解，在每个实施方案中所指定的特征可 以与其它指定的特征结合，从而得到其它实施方案。
[0090] X为0、S、S0或SO2。特别的是，X为S或0。本申请优选其中X为S的化合物。
[0091] R1为卤素、三卤代甲基、0H、Cw烷基、Cp4烷氧基、三氟甲氧基、苯氧基、环己基甲 基氧基、吡啶基甲氧基、肉桂基氧基、萘基甲氧基、苯氧基甲基、CH 2-〇H、CH2-CH2-〇H、Cp4烷硫 基、CV 4烷基亚磺酰基、c i_4烷基磺酰基、苄硫基、乙酰基、硝基或氰基或苯基、苯基c i_4烷基或 苯基-Cp4烷氧基（苯基-烷基-〇-)，每个苯基任选被下列基团取代：卤素 、CF 3、Cp4烷基或 (^4烷氧基。R i特别为苯氧基、环己基甲基氧基、R比陡基甲氧基、肉桂基氧基、奈基甲氧基、苯 氧基甲基、苄硫基、苯基、苯基Cp4烷基或苯基-C i_4烷氧基，每个苯基任选被下列基团取代： 卤素、CF3、Cp4烷基或C H烷氧基；在所述基团中需要特别提及的是苯氧基甲基、节硫基、苯 基、苯基CV4烷基（例如苯基C i_2烷基）和苯基-C H烷氧基（例如苯基-C i_2)烷氧基。优 选苯基-Cp4烷氧基（例如苯基-C1J烷氧基，例如苄基氧基。
[0092] 馬为H、卤素、三卤代甲基、C η烷氧基、C w烷基、苯乙基或苄基氧基，特别是H、卤 素、三卤代甲基、Cp4烷氧基和C η烷基，例如H或卤素。R2特别为H。
[0093] 馬为H、卤素 、CF 3、0H、Cp7烷基、C η烷氧基、苄基氧基、苯基或C η烷氧基甲基；特 别为H、卤素、CF3、0H、CV4烷基、C H烷氧基，例如H或卤素。R3特别为卤素。卤素优选为氯。
[0094] 每个1?4和R 5独立为H或为式（a)基团：
[0095]
[0096] 其中每个馬和R 9独立为H或任选被卤素取代的C η烷基。R 4和R 5优选为H。
[0097] 整数η为1、2、3或4,特别为2。
[0098] 在式（Va)化合物的情况下，Y为0或S，特别为S。R6为氢、卤素 、C η烷基（例如 CV4烷基KCp4烷氧基或三氟甲基。R6特别为氢或卤素。优选R 6为氢。
[0099] 本申请还涉及WO 2004/026817中公开的化合物，例如式VI的氨基醇衍生物：
[0100]
[0101] 其中各符号如下所定义。
[0102] Rla为卤素 、二卤代甲基、C H烷基、C H烷氧基、C H烧硫基、C H烷基亚横醜基、C H 烷基-磺酰基、芳烷基、任选取代的苯氧基或芳烷基氧基。Rla特别为芳烷基、任选取代的苯 氧基或芳烷基氧基。优选R la为芳烷基氧基，最优选苄基氧基。
[0103] R2a为扎卤素、三卤代甲基、C i_4烷基、C i_4烷氧基、芳烷基或芳烷基氧基。R2a特别 为H、卤素、三卤代甲基、甲基或甲氧基，例如H或卤素。优选R 2a为H。
[0104] R3a为H、卤素 、CF 3、CV4烷基、C η烷氧基、C η烷硫基或苄基氧基。R 3a特别为H、卤 素、CF3、甲基或甲氧基，例如H或素。优选R3a为素，特别是C1。
[0105] R4a为H、C η烷基、苯基、任选取代的苄基或苯甲酰基或低级脂肪族Cp5酰基。R4a 优选为H。
[0106] R5a为H、单卤代甲基、C η烷基、C η烷氧基-甲基、C η烷基-硫代甲基、羟基乙基、 羟基丙基、苯基、芳烷基、C2_4链烯基或-炔基。R 5a特别为H、单卤代甲基、C η(例如C1J 烷基、Cg (例如(V2)烷氧基-甲基。优选R5a为C η (例如(V2)烷基，特别是乙基。
[0107] R6a为H或C H烷基，优选H。
[0108] R7a为H、C η烷基或如上文所定义的式（a)基团，优选H。
[0109] 父3为0、5、50或502;特别是0或5。优选乂3为5。
[0110] \为 1、2、3 或 4,优选 2。
[0111] 符号*指明了（R)或（S)构型的手性中心，该结构式包括（R)和（S)构型分子的 外消旋及其它混合物。对于式VI所包含的所有化合物而言，包括下面的不加限定的那些式 VIa化合物，例如2-氨基_4_ [4- (3-苄基氧基苯硫基）_2_氯代苯基]_2_乙基丁烧-1-醇， 所述化合物可以是（R)-对映异构体、（S)-对映异构体或对映异构体的外消旋体或任何其 它混合物。相同的原则也适用于含有至少一个另外手性中心的分子的其它手性中心。
[0112] 需要提及的是式Via化合物：
[0113]
[0114] 其中各符号如上述定义，例如（如对于式VI的所有化合物而言均为适用的）R2a为 H或卤素；R3a为H或卤素，特别是Cl ;R4a为H ;R5a为C η (例如(V2)烷基，特别是乙基；R6a为 H ;R7a为H或如上文所定义的式（a)基团。在一个实施方案中，整数η 3为2。
[0115] 本申请包括所述化合物的N-氧化物衍生物、前药、可药用的盐、溶剂化物和水合 物。
[0116] 适用于本发明目的的优选的化合物为2-氨基-4-[4-(3-苄基氧基苯硫基）-2-氯 代苯基]-2-乙基丁烷-1-醇：
[0117]
[0118] 其中*指明了（R)或（S)构型的手性中心，该结构式包括（R)和（S)构型分子的 外消旋及其它混合物。适用于本发明目的的其它优选的化合物为2-氨基-2-[4-(3-苄基 氧基苯硫基）-2-氣代苯基]_2_乙基_1，3_丙烷-二醇：
[0119]
[0120] 还需要提及的是 US 2006/0135622(和相应的 WO 2004/026817)和 US 2005/0254222(和相应的WO 03/029205)的实施例和表1中的其它化合物。
[0121] 本发明化合物可以是可药用盐的形式。本申请公开的可药用盐可以根据常规化学 方法自母体化合物合成获得，该母体化合物含有碱性或酸性部分。通常，此类盐可以通过 使得游离酸或碱形式的这些化合物与化学计算量的适当的碱或酸在水中或者在有机溶剂 中或者在它们两者的混合物中进行反应而制备；通常优选非水性介质，如乙醚、乙酸乙酯、 乙醇、异丙醇或乙腈。适当的盐的目录可以参见Remington's Pharmaceutical Sciences, 第 17 版，Mack Publishing Company, Easton, Pa.，US, 1985，第 1418 页，其公开的内容引 入本文作为参考；也可以参见Stahl等编著的，"Hand book of Pharmaceutical Salts Properties Selection and Use"，Verlag Helvetica Chimica Acta 和 Wiley-VCH, 2002。
[0122] 因此，本申请包括本文公开化合物的可药用盐， 其中母体化合物可以通过制备其 酸性或碱性盐而加以修饰，例如常规的无毒盐或季铵盐，它们可以例如自无机或有机酸或 碱形成。此类酸加成盐的实例包括乙酸盐、己二酸盐、藻酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯 磺酸盐、硫酸氢盐、丁酸盐、柠檬酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、环戊丙酸盐、二葡萄糖酸盐、 十二烧硫酸盐、乙磺酸盐、富马酸盐、葡庚糖酸盐（glucoheptanoate)、甘油磷酸盐、半硫酸 盐、庚酸盐、己酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、2-羟基乙磺酸盐、乳酸盐、马来酸盐、甲磺 酸盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、草酸盐、扑酸盐、果酸盐、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、苦味酸盐、 新戊酸盐、丙酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、甲苯磺酸盐和十一酸盐。碱盐包括铵盐； 碱金属盐，例如钠和钾盐；碱土金属盐，例如钙和镁盐；与有机碱形成的盐，例如二环己基 胺盐、N-甲基-D-葡糖胺；与氨基酸例如精氨酸、赖氨酸形成的盐，等等。同样，含有碱性氮 的基团可以采用下列试剂季铵化：例如低级烷基卤化物，例如甲基、乙基、丙基和丁基的氯 化物、溴化物和碘化物；二烷基硫酸酯，例如二甲基、二乙基、二丁基和二戊基的硫酸酯；长 链卤化物，例如癸基、十二烷基、十四烷基和十八烷基的氯化物、溴化物和碘化物；芳烷基卤 化物，例如苄基和苯乙基的溴化物等。
[0123] 本发明包括本发明活性药用成分的前药，例如其中一或多个官能团被保护或 衍生化，但是可以在体内转化为该官能团，例如羧酸的酯可以在体内转化为游离酸，或 者被保护的胺可以转化为游离氨基。本文中使用的术语"前药"特别代表能够在体内 快速转化为母体化合物的化合物，例如在血液中通过水解转化。全面的讨论可以参见 T. Higuchi 和 V. Stella, Pro-drugs as Novel Delivery Systems, A. C. S. Symposium Series 的第 14 卷，Edward B. Roche 编辑,Bioreversible Carriers in Drug Design, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987 ；H Bundgaard 编辑,Design of Prodrugs, Elsevier, 1985 ;Judkins,等 Synthetic Communicatio ns，26 (23)，4351-4367 (1996)，它们每一个均引入本文作为参考。
[0124] 因此，前药包括携有能够转化为其可逆衍生物的官能团的药物。通常，此类前药可 以通过水解转化为活性药物。作为示例，可以提及下列：
[0125] 官能团 可逆衍生物
[0126] 羧酸 酯，包括例如烷基和酰氧基烷基酯；酰
[0127] 胺
[0128] 醇 醋，包括例如硫酸酯和磷酸酯以及羧酸
[0129] (例如烷酸）酯
[0130] 胺 酰胺，氨基甲酸酯，亚胺，烯胺
[0131] 羰基（Sf、酮） 亚胺，肟，缩醛/酮缩醇，烯醇酯，K恶矬
[0132] 烧和噻挫烧（thiazoxolidines)
[0133] 前药也包括能够通过氧化或还原反应转化为活性药物的化合物。实例如下所述：
[0134] 氧化激活
[0135] · N-和O-去烷基化
[0136] ?氧化去胺化
[0137] ·Ν_ 氧化
[0138] ?环氧化
[0139] 还原激活
[0140] ?偶氮还原
[0141] ?亚砜还原
[0142] ?二硫化还原
[0143] ?生物还原烷基化
[0144] ?硝基还原
[0145] 也包括前药的代谢激活，包括核苷酸激活、磷酸化激活和脱羧化激活。其它信息参 见例如"The Organic Chemistry of Drug Design and Drug Action"，R B Silverman(特 别是第8章，第497-546页），引入本文作为参考。
[0146] 保护基团的应用完整地描述于"有机化学中的保护基团"，J W F McOmie编 著，Plenum Press (1973)和"有机合成中的保护基团"，第2版，T W Greene&P G M ffutz, Wiley-Interscience (1991)〇
[0147] 因此，本领域技术人员应当理解，尽管本申请的化合物的被保护的衍生物本身可 能不具有药理学活性，但是当它们通过例如胃肠外或口服给药时，它们在体内代谢可以形 成具有药理学活性的本发明化合物。因此，此类衍生物为"前药"的实例。所述化合物所有 前药均包含在本申请范围内。
[0148] 本文中所述的某些基团（特别是那些含有杂原子和共轭键的基团）可能存在互变 异构形式，所有这些互变异构体均包含在本申请的范围内。更具体地讲，某些成分可以以平 衡的形式存在，例如有机酸与其配对阴离子；因此，本文中提及一种成分时也包括了其所有 平衡形式。
[0149] 本申请的化合物也可以含有一或多个不对称碳原子，因此可以存在光学和/或非 对映异构体形式。所有非对映异构体可以采用常规技术分离，例如采用色谱或分步结晶的 方法。各种立体异构体可以通过采用常规技术例如分步结晶或HPLC分离化合物的外消旋 或其它混合物而进行分离。或者，需要的光学异构体可以通过如下反应制备：在不引起外 消旋化或差向异构化的条件下采用适当的光学活性原料进行反应，或者通过衍生化反应， 例如，采用高手性酸反应，随后采用常规方法分离非对映异构体衍生物（例如HPLC、硅胶色 谱）。所有的立体异构体均包含在本申请的范围内。当公开一个单一对映体或非对映体时， 也涵盖了另外的对映体或非对映体以及外消旋体；就这方面而言，可以特别参考本文中所 列示的具体化合物。
[0150] 本文公开的化合物也可能存在几何异构体。本申请包括各种几何异构体及其混合 物，它们是由碳-碳双键上的取代基重排而产生的，此类异构体称为Z或E构型，其中术语 "Z"代表取代基位于碳-碳双键的同一侧，术语"E"代表取代基位于碳-碳双键的相对一 侧。
[0151] 因此，本申请包括所定义的化合物的所有变异形式，例如所定义的化合物及其互 变异构体的任何互变异构体或任何可药用盐、酯、酸或其它变异形式，还包括当给药时能够 直接或间接提供上文所定义的化合物的物质，或者提供能够与此类化合物存在平衡形式的 成分。
[0152] 合成
[0153] 本文公开的化合物可以根据上面所参考的专利说明书中所述方法合成，例如WO 03/029184 和 US 2004/0242654 ;W0 03/029205 和 US 2004/0254222 ;W0 2004/026817 和 US 2006/0135622。
[0154] 给药与药物制剂
[0155] 本发明化合物通常可以通过口服、静脉内、皮下、颊内、直肠、皮肤、鼻内、气管、支 气管给药，可以通过任何其它胃肠外途径给药，也可以例如通过口服或者鼻腔喷雾或通过 吸入给药。化合物可以以药物制剂的形式给药，该制剂在可药用剂型中含有前药或活性化 合物，所述化合物可以为游离化合物或者为例如可药用的无毒的有机或无机酸或碱加成 盐。根据待治疗的疾病和患者以及给药的途径，组合物可以以不同的剂量给药。
[0156] 因此，本发明的药用化合物通常可以通过口服或肠胃外（本文中使用的"肠胃外" 是指给药的方式，包括静脉内、肌肉内、腹膜内、胸腔内、皮下以及关节内注射和输液）给予 宿主。在较大型动物例如人类的情况下，化合物可以单独给药，或者，作为组合物给药，该组 合物还含有可药用稀释剂、赋形剂或载体。
[0157] 本发明的药用组合物中的活性成分的实际剂量水平可以进行改变从而获得能够 对于具体患者、组合物以及给药模式而言有效达到需要的治疗响应的一定量的活性化合 物。选定的剂量水平取决于具体化合物的活性、给药途径、待治疗疾病的严重程度以及待治 疗患者的情况和前病史。然而，本领域的技术人员可以从较低的剂量开始给药，该剂量低于 达到理想治疗效果所需要的剂量，然后逐渐增加剂量直到获得理想疗效。
[0158] 在周围神经病的症状的治疗、预防、控制、改善或缓解过程中，适当的剂量水平通 常为约每日每公斤患者体重0.01至500mg，可以单剂量或多剂量给药。剂量水平可以为 约每日0. 1至约250mg/kg ;例如约每日0. 5至约100mg/kg。适当的剂量水平可以为约每 日 0· 01 - 250mg/kg，约每日 0· 05 - 100mg/kg，或约每日 0· 1 - 50mg/kg。在此范围内， 剂量可以为每日〇. 05 - 0. 5、0. 5 - 5或5 - 50mg/kg。对于口服给药而言，组合物可以 为含有LO - 1000 mg活性成分的片剂形式，特别是含有1·0、5·0、10·0、15·0、20·0、25·0、 50.0、75·0、100·0、150·0、200·0、250· 0、300· 0、400· 0、500· 0、600· 0、750· 0、800· 0、900· 0 或 1000.0 mg的活性成分。化合物可以以每日1 一 4次的方案给药，优选每日一次或二次。剂 量方案可以进行调节从而获得理想的治疗响应。
[0159] 因此，本发明的另一方面是提供了含有本文公开化合物以及与之混合的可药用的 辅助剂、稀释剂或载体的药用组合物。
[0160] 用于胃肠外注射的本发明的药用组合物适当地含有可药用的无菌水性或非水性 溶液、分散液、混悬液或乳液，还包括在使用之前重构为无菌注射溶液或分散液的无菌粉 末。适当的水性和非水性载体、稀释剂、溶剂或介质的实例包括水、乙醇、多元醇（例如丙三 醇、丙二醇、聚乙二醇等）及其适当的混合物、植物油（例如橄榄油）和注射用有机酯例如 油酸乙酯。例如，通过采用包衣材料例如卵磷脂，在分散液的情况下通过保持需要的粒径， 通过采用表面活性剂，可以保持适当的流动性。
[0161] 这些组合物也可以含有辅助剂，例如防腐剂、润湿剂、乳化剂和分散剂。通过包含 各种抗菌和抗真菌成分（例如对羟基苯甲酸酯、氯代丁醇或苯酚山梨酸）可以保证预防微 生物的作用。也可能需要包含等渗剂，例如糖类或氯化钠。通过包含延缓吸收的成分（例 如单硬脂酸铝和明胶）可以延长注射用药物形式的吸收。
[0162] 在某些情况下，为了延长药物的作用，通过皮下或肌肉内注射可以有效延缓药物 的吸收。通过采用水溶性较差的结晶或无定形物质的液体混悬液也可以达到该目的。药物 的吸收速度取决于其溶出速度，而溶出速度又取决于结晶大小和晶型。或者，通过将药物溶 解或悬浮于油性介质中可以延迟胃肠外给药的药物的吸收。
[0163] 通过 在生物可降解聚合物（乳酸一羟乙酸共聚物）中形成药物的微囊可以适当地 制备可注射用储库形式。根据药物与聚合物的比例以及使用的具体聚合物的性质，可以控 制药物释放的速度。其它生物可降解聚合物的实例包括聚（原酸酯）和聚（酐）。通过将 药物包被在与机体组织相容的脂质体或微乳中也可以制备储库注射剂。例如，通过经细菌 滤器过滤，或者通过在无菌固体组合物（该组合物可以在使用之前溶解或分散在无菌水中 或其它无菌注射介质中）中采用灭菌剂，可以将注射剂灭菌。
[0164] 用于□服给药的固体剂型包括胶囊、片剂、丸剂、散剂和颗粒剂。在此类固体剂型 中，活性化合物通常与至少一种惰性、可药用的赋形剂或载体混合，例如柠檬酸钠或磷酸二 妈和/或一或多种下列成分：a)填充剂或扩充剂（extenders)，例如淀粉、乳糖、鹿糖、葡萄 糖、甘露醇和硅酸；b)粘合剂，例如羧甲基纤维素、藻酸盐、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖和 阿拉伯胶；c)湿润剂，例如甘油；d)崩解剂，例如琼脂-琼脂、碳酸钙、马铃薯或木薯淀粉、 藻酸、某些硅酸盐和碳酸钠；e)溶液阻滞剂，例如石蜡；f)吸收促进剂，例如季铵化合物；g) 润湿剂，例如鲸蜡醇和单硬脂酸甘油酯；h)吸收剂，例如高岭土和膨润土；和i)润滑剂，例 如滑石粉、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、月桂基硫酸钠及其混合物。在胶囊、片剂和 丸剂的情况下，剂型也可以含有缓冲剂。相似类型的固体组合物也可以在软和硬明胶胶囊 中用作填充剂，例如采用如乳糖或奶糖（milk sugar)以及高分子量聚乙二醇作为赋形剂。
[0165] 如果适当的话，口服制剂可以含有增溶剂（dissolution aid)。所述增溶剂不限 定其种类，只要它是可药用的即可。实例包括非离子表面活性剂，例如蔗糖脂肪酸酯、甘油 脂肪酸酯、脱水山梨醇脂肪酸酯（例如脱水山梨醇三油酸酯）、聚乙二醇、聚氧乙烯氢化蓖 麻油、聚氧乙烯脱水山梨醇脂肪酸酯、聚氧乙烯烷基醚、甲氧基聚氧乙烯烷基醚、聚氧乙烯 烷基苯基醚、聚乙二醇脂肪酸酯、聚氧乙烯烷基胺、聚氧乙烯烷基硫醚、聚氧乙烯聚氧丙烯 共聚合物、聚氧乙烯甘油脂肪酸酯、季戊四醇脂肪酸酯、丙二醇单脂肪酸酯、聚氧乙烯丙二 醇单脂肪酸酯、聚氧乙烯山梨醇脂肪酸酯、脂肪酸烷基醇酰胺和烷基胺氧化物；胆酸及其盐 (例如鹅去氧胆酸、胆酸、去氧胆酸、脱氢胆酸及其盐和甘氨酸或其牛磺酸共轭物）；离子表 面活性剂，例如月桂基硫酸钠、脂肪酸皂、烷基磺酸盐、烷基磷酸盐、醚磷酸盐、碱性氨基酸 的脂肪酸盐；三乙醇胺皂和烷基季铵盐；和两性离子表面活性剂，例如甜菜碱和氨基羧酸 盐。
[0166] 片剂、糖衣剂、胶囊、丸剂和颗粒剂的固体剂型可以采用包衣制备，例如药物制剂 领域中已知的肠溶衣和其它包衣。它们可以任选含有遮光剂，也可以为能够单独释放活性 成分的组合物，或者在肠道的某些部位能够优先释放活性成分，和/或能够以缓释的模式 释放活性成分。包埋组合物的实例包括聚合材料和蜡类。
[0167] 活性化合物也可以为微囊化的形式，如果适当的话，可以采用一或多种上述赋形 剂。
[0168] 活性化合物可以为微粉化的形式，例如它可以是微粒化的。
[0169] 用于口服给药的液体剂型包括可药用的乳剂、溶液剂、混悬液剂、糖浆和酏剂。除 了活性化合物外，液体剂型可以含有本领域中常用的惰性稀释剂，例如水或其它溶剂；增溶 剂和乳化剂，例如乙基醇、异丙基醇、碳酸乙醋、乙酸乙醋、苄基醇、苯甲酸苄基醋、丙二醇、 1，3-丁二醇、二甲基甲酰胺、油类（特别是棉籽油、落花生油、玉米油、胚芽油、橄榄油、蓖麻 油和芝麻油）、甘油、四氢糠基醇、聚乙二醇和脱水山梨醇脂肪酸酯及其混合物。除了惰性稀 释剂外，口服组合物还可以含有辅助剂，例如润湿剂、乳化剂和混悬剂、甜味剂、矫味剂和芳 香剂。除了活性化合物外，混悬液还可以含有混悬剂，例如乙氧基化的异硬脂醇类、聚氧乙 稀山梨醇和脱水山梨醇醋、微晶纤维素、氢氧化错氧化物（aluminum metahydroxide)、膨润 土、琼脂-琼脂和黄芪胶及其混合物。
[0170] 用于直肠或阴道给药的组合物优选栓剂，它可以通过将本发明化合物与适当的非 刺激性赋形剂或载体例如可可油、聚乙二醇或栓剂蜡混合制备，所述赋形剂或载体在室温 下为固体，但是在体温下为液体，因此在直肠或阴道腔内可以熔融并释放活性化合物。
[0171] 本发明化合物也可以以脂质体的形式给药。如本领域中所已知，脂质体通常衍生 自磷脂或其它脂类物质。脂质体可以通过分散在水性介质中的单-或多-层水合液态结晶 形成。可以采用任何无毒的、生理学可接受的并且可代谢的能够形成脂质体的脂类。除了 本发明化合物外，脂质体形式的本发明组合物可以含有稳定剂、防腐剂、赋形剂等。优选的 脂类为磷脂和磷脂酰胆碱（卵磷脂），可以是天然和合成的。形成脂质体的方法在本领域中 是已知的，例如，Prescott编著的，Methods in Cell Biology(细胞生物学方法），第XIV 卷，Academic Press，纽约，Ν·Υ· (1976)，第 33 页及以下。
[0172] 本发明化合物最好具有口服活性、具有快速起效的活性并且是低毒性的。
[0173] 与现有领域中已知的化合物相比，本发明化合物具有下列优点：更有效，毒性更 低，作用时间较长，活性范围较广，效力更高，产生的副作用较少，更易于吸收，或者具有其 他有用的药理学特性。
[0174] 组合疗法
[0175] 本发明化合物可以与一或多种其它治疗药物组合给药。因此，本发明提供了还含 有其它药物的药用组合物。本发明也提供了含有本发明化合物和其它药物的产品；作为组 合制剂在治疗中同时、分别或者顺序使用。
[0176] 特别的是，本发明的组合物或产品可以另外含有选择的治疗药物，例如本申请组 合物可以与用于治疗周围神经病例如脱髓鞘周围神经病的药物组合给药；此类第二种药物 的实例可以为：免疫抑制剂（例如，环孢菌素 Α、环孢菌素641(-506、481'-281、451981、雷帕 霉素、40-0-(2-羟基）乙基-雷帕霉素、皮质激素、环磷酰胺、硫唑嘌呤、甲氨蝶呤、来氟米 特、咪挫立宾、霉酷酸醋或15-去氧精胍菌素（deoxyspergualine)、类固醇（例如，泼尼松或 氢化可的松）、免疫球蛋白或1型干扰素。本文公开化合物和第二种药物可以同时或相继给 药。当本文公开化合物和第二种药物同时给药时，它们可以制成单一组合物或者制成不同 的组合物。
[0177] 用途
[0178] 本发明化合物可以用于治疗各种周围神经病，特别是急性或慢性脱髓鞘神经病。 因此，本文公开化合物可以用于治疗一或多种格林巴利综合征（GBS)、慢性炎性脱髓鞘性多 发性神经病（CIDP)、传导阻滞多灶性运动神经病（MMN)和副蛋白血症脱髓鞘性周围神经病 (TON)。特别的是，所述神经病为ciro。化合物的有效性因患者而异。
[0179] 术语"治疗"包括改善周围神经病的一或多种症状的治疗，或者延缓此类疾病进程 的治疗，例如预防或延缓脱髓鞘例如周围脱髓鞘；它也包括治愈此类疾病的治疗，使得患者 进入正常功能状态和/或将患者维持在正常功能状态或者延长复发时间。
[0180] 化合物的治疗用途可以包括预防用途，预防、控制或减轻患者周围神经病发作的 严重程度，还包括控制或减轻已存在疾病的严重性的治疗。化合物可以在症状发作之前给 药；它也可以在症状发作之后给药。它可以给药于可能具有周围神经病发作风险的患者。
[0181] 因此，采用本发明化合物的治疗可以改善、维持或延缓疾病的恶化和/或使得患 有、疑似患有周围神经病或者具有周围神经病风险的患者感到舒适。 实施例
[0182] 下列实施例用于说明本发明。
[0183] 实施例1 (化合物A对实验性自身免疫神经炎的抑制作用）
[0184] 2_氛基_4_ [4_ (3_苄基氧基苯硫基）_2_氣代苯基]_2_乙基丁烧-1-醇盐酸盐 (化合物A)可以根据WO 03/0292051(参见例如实施例46)中的反应流程进行合成，测定该 化合物A对实验性自身免疫神经炎的抑制作用。
[0185] 将雄性 Lewis 大鼠（8 - 10 周，180 - 200g, Elevage-Janvier,法国）在 12 小时灯 光-12小时黑暗循环条件下饲养，可以自由接触食物和水。所有动物程序符合由地方行政 区域委员会（the local Administration District Official Committee)正式批准的科 学实验方案的要求。尽最大努力减少动物的数量及其痛苦。
[0186] EAN 诱导
[0187] 对于EAN诱导而言，通过向两侧后脚掌皮下注射含有100 μ g合成的neuritogenic P257-81 肽（GeneScript Corporation, Scotch Plains, NJ, USA)的 100 μ L接种物使得大鼠 免疫。将所述肽溶于磷酸盐缓冲盐水（PBS)(2mg/mL)，然后与含有2mg/mL结核杆菌的等体 积的弗氏完全佐剂（CFA) -起乳化，使其最终浓度为lmg/mL。
[0188] 每天如下评价EAN临床得分：0=正常，1 =尾部强直性减轻，2 =尾巴无力，扶 正受损（impaired righting)，3 =扶正缺乏（absent righting)，4 =步态共济失调，5 = 后肢轻度麻痹，6 =中度轻瘫，7 =严重轻瘫或后肢瘫痪，8 =四肢轻瘫，9 =垂死，10 =死亡 (Zhang 等，2009A) 〇
[0189] 化合物A治疗
[0190] 化合物A以浓度为lmg/kg(悬浮于水介质中）进行实验。诱导后立即通过灌胃给 予化合物A悬浮液，然后每天一次直到第22天（每组5只大鼠）。对于对照EAN大鼠而言， 给予相同体积的1% CMC的水溶液。
[0191] 免疫组织化学
[0192] 为了在PNS中评价炎性细胞的渗透和病理学变化，自第16天开始处死5只化合物 A治疗大鼠和5只对照EAN大鼠。将大鼠采用乙醚深度麻醉采用4°C、4%甲醛的PBS溶液 心内灌注。快速剥离左侧和右侧坐骨神经，于4°C在4%的福尔马林溶液中固定过夜。将坐 骨神经切成两段等长的部分，包埋在石蜡中，连续切片（3 μ m)，置于silan-覆盖的载玻片 上。
[0193] 脱蜡后，将坐骨神经的横截面在柠檬酸盐缓冲液（2. Ig柠檬酸钠/L，pH6)中 煮沸（在600W微波炉中）15分钟。内源性过氧化物酶采用1 %的H2O2的甲醇溶液抑制 15分钟。将切片与10%正常猪血清（Biochrom，Berlin,德国）一起温育以阻断免疫球 蛋白的非特异性结合，然后与下列单克隆抗体一起温育：T淋巴细胞采用W3/13(l:50 ; Serotec, Oxford, UK)，B 细 胞采用 0X22 (1:200 ;Serotec, Oxford, UK)，活化巨嗜细胞采用 EDI (1:100 ;Serotec，Oxford, UK)。与组织切片结合的抗体可以采用生物素化的IgGF(ab) 2 第二种抗体片段（兔抗-小鼠或兔抗-羊；1:400 ;DAK0, Hamburg，德国）目测。随后，将切 片与抗生物素蛋白链菌素-抗生物素蛋白-生物素复合物（DAK0, Hamburg,德国）一起 温育，然后采用二氨基联苯胺（DAB)底物（Fluka，Neu-Ulm，德国）显影。最后，将切片采用 迈尔氏苏木精明巩（Maier's Hemalum)复染色。
[0194] 为了评价免疫染色数据，计算免疫反应性区域对坐骨神经横截面区域的百分比。 采用固定参数的Nikon Coolscope (Nikon, Dilsseldorf,德国）在50 X放大率的情况下获 取坐骨神经的影像。米用 MetaMorph Offline 7.1 (Molecular Devices, Toronto,加拿大） 分析该影像。通过颜色阈值分割选择IR区域，固定所有影像的所有参数。手动选择坐骨神 经横截面的区域。对于每一个EAN大鼠，分析选自双侧根部和中间部位的4个横截面（four cross-sections)。结果表示为IR区域对坐骨神经横截面区域的百分比的算术均值和均值 的标准差（SEM)。
[0195] 常规Luxol Fast Blue(LFB)染色用于显示髓磷脂。通过已设立的半定量方法比 较化合物A和对照EAN大鼠中间的组织学改变。简而言之，分析选自EAN大鼠双侧根部和 中间部位的4个横截面。通过两个不了解治疗的观察者评价横截面中存在的所有血管周围 区域，根据下列得分以半定量的方法对病理学改变的程度进行分级：〇=正常血管周区域； 1 =邻近血管的中度细胞渗透；2 =在紧邻血管附近的细胞渗透和脱髓鞘；3 =整个切片中 的细胞渗透和脱髓鞘。结果表示为平均组织学分数（Hartung等，1988)。
[0196] 评价和统计学分析
[0197] 采用未配对t-检验比较化合物A和对照EAN大鼠中间的差异（Graph Pad Prism 4. Ofor windows)。对于所有统计学分析，显著水平设定为p〈0. 05。
[0198] 结果
[0199] 化合物A对EAN的抑制性治疗
[0200] 通过皮下注射neuritogenic合成P2肽诱导ΕΑΝ。对于抑制治疗而言，免疫后 立即口服给予1 % CMC的水溶液（对照组）或化合物Α，随后每天一次直到第22天。在 第9天观察到对照EAN大鼠的第一次神经病学信号（尾部肌肉强直减轻）（平均临床得 分：0. 20±0. 13)。EAN的神经病学严重程度在对照组中快速增加，最大得分在第13天（平 均神经病学得分：4. 80±0. 51)。此后，EAN的严重程度缓慢降低，大鼠在第22天完全恢复 (平均临床得分：〇±〇)。在化合物A-治疗的EAN大鼠中，观察到神经病学征象极大减少 (平均神经病学得分〈0. 1)。因此，化合物A治疗几乎完全能够预防EAN临床征象的发展。
[0201] EAN的另一个特征为疾病发作后的进行性体重损失。在对照和化合物A-治疗的 EAN大鼠中，可以观察到缓慢和持续的体重增加，直到EAN发作（第9天）。然后，在免疫后 第10-18天的神经病期间，对照EAN大鼠出现显著的体重损失，随后在恢复期间体重增加。 相比之下，在化合物A治疗的EAN大鼠中在疾病发作的高峰期自第13-15天才观察到体重 有一定水平的降低，再次说明严重程度显著降低。
[0202] 抑制性化合物A对EAN坐骨神经组织病理学改变的治疗作用
[0203] 对照或化合物A-治疗第16天（η = 5)的EAN大鼠中不同类型炎性细胞的渗透可 以通过免疫组织化学进行分析。T细胞（W3/13+)、B细胞（0X22+)和巨嗜细胞（EDl +)的渗透 可以在对照EAN大鼠的坐骨神经中观察到。占优势的渗透细胞为巨嗜细胞，其IR区域占坐 骨神经横截面总区域的约2%。这些结果显示于下面的表1。
[0204] 表 1
[0205]
[0206] 在EAN大鼠的坐骨神经中，化合物A能够显著抑制T细胞、B细胞和巨嗜细胞的渗 透。
[0207] 在坐骨神经中，通过LFB染色测定的平均组织学得分在化合物A治疗的EAN大鼠 中明显较低。这些结果显示于下面表2。
[0208] 表 2
[0209]
[0210] 这些结果表明，采用化合物A的抑制治疗几乎能够预防EAN，能够通过显著减少淋 巴细胞和巨嗜细胞向周围神经的渗透而抑制下肢轻瘫，还能够降低局部脱髓鞘作用。
【主权项】
1.用于治疗脱髓鞘周围神经病的式V或式VI化合物，式V如下：其中X为0、S、SO或SO2; R1为卤素、三卤代甲基、〇H、Cw烷基、C H烷氧基、三氟甲氧基、苯氧基、环己基甲基氧 基、吡啶基甲氧基、肉桂基氧基、萘基甲氧基、苯氧基甲基、CH2-〇H、CH2-CH2-〇H、Cp 4烷硫基、 CV4烷基亚磺酰基、c i_4烷基磺酰基、苄硫基、乙酰基、硝基或氰基或苯基、苯基c i_4烷基或苯 基-Cp4烷氧基，每个苯基任选被下列基团取代：卤素 、CF 3、Cp4烷基或C i_4烷氧基； 馬为H、卤素、三卤代甲基、C H烷氧基、C i_7烷基、苯乙基或苄基氧基； 馬为H、卤素 、CF 3、0H、Cw烷基、C η烷氧基、苄基氧基、苯基或C η烷氧基甲基； 每个&和R 5独立为H或为式（a)基团：其中每个馬和R9独立为H或任选被卤素取代的C η烷基；并且 η为1 - 4的整数； 及其N-氧化物衍生物或其前药， 或其可药用盐、溶剂化物或其水合物；式VI如下： 其中：Rla为卤素 、二卤代甲基、C n烷基、C n烷氧基、C n烧硫基、C n烷基亚横醜基、C n烧 基-磺酰基、芳烷基、任选取代的苯氧基或芳烷基氧基； R2a为Η、卤素、三卤代甲基、C η烷基、C η烷氧基、芳烷基或芳烷基氧基； R3a为Η、卤素 、CF 3、Cp4烷基、C η烷氧基、C η烷硫基或苄基氧基； R4a为H、C η烷基、苯基、任选取代的苄基或苯甲酰基或低级脂肪族C i_5酰基； R5a为H、单卤代甲基、Cp4烷基、Cp4烷氧基-甲基、Cp 4烷基-硫代甲基、羟基乙基、羟 基丙基、苯基、芳烷基、C2_4链烯基或-炔基； R6^ H或C η烷基； R7a为H、C η烷基或如上文所定义的式（a)基团， XaS 0、S、SO 或 SO2; 心为1 一 4的整数；并且 *代表（R)或⑶构型的手性中心，该结构式包括（R)和⑶构型分子的外消旋和其它 混合物； 及其N-氧化物衍生物或其前药， 或其可药用盐、溶剂化物或其水合物。2. 权利要求1的化合物，其中所述神经病为格林巴利综合征。3. 权利要求1的化合物，其中所述神经病为慢性炎性脱髓鞘性多发性神经病。4. 权利要求1的化合物，其中所述神经病为传导阻滞多灶性运动神经病。5. 权利要求1的化合物，其中所述神经病为副蛋白血症脱髓鞘性周围神经病。6. 任何前述权利要求的化合物，所述化合物为式V化合物。7. 权利要求6的化合物，所述化合物为式Va化合物：其中： R2、R3、R4、馬和η如权利要求1所定义；Y为O或S ;并且 R6为氢、卤素 、C η烷基、C η烷氧基或三氟甲基。8. 权利要求1 一 5中任一项的化合物，所述化合物为式VI化合物。9. 权利要求8的化合物，所述化合物为式VIa化合物：其中各符号如权利要求1所定义。10. 权利要求8或权利要求9的化合物，其中R2a为H或卤素；R3a为H或卤素；R4aSH; R5A C η烷基；R6a为 H ;R 7a为 H ;且 η 3为 2。11. 权利要求1 一 5中任一项的化合物，其中所述化合物具有下列结构：其中*代表（R)或（S)构型的手性中心，该结构式包括（R)和（S)构型分子的外消旋 和其它混合物。12. 权利要求1 一 5中任一项的化合物，其中所述化合物具有下列结构：13. 治疗患有脱髓鞘周围神经病的患者的方法，该方法包括给予患者有效量的具有权 利要求1和6 - 12任一项中所定义结构的化合物。14. 缓解脱髓鞘周围神经病的症状、延迟脱髓鞘周围神经病的发展或者延长脱髓鞘周 围神经病复发时间的方法，该方法包括给予患者有效量的具有权利要求1和6 - 12任一项 中所定义结构的化合物。15. 改善或维持脱髓鞘周围神经病患者的状况或者延缓脱髓鞘周围神经病患者的恶化 的方法，该方法包括给予患者有效量的具有权利要求1和6 - 12任一项中所定义结构的化 合物。16. 权利要求13、14或15的方法，其中所述神经病为格林巴利综合征。17. 权利要求13、14或15的方法，其中所述神经病为慢性炎性脱髓鞘性多发性神经病。18. 权利要求13、14或15的方法，其中所述神经病为传导阻滞多灶性运动神经病。19. 权利要求13、14或15的方法，其中所述神经病为副蛋白血症脱髓鞘性周围神经病。20. 药物制剂，该药物制剂含有具有权利要求1和6 - 12任一项中所定义结构的化合 物以及与之组合的至少一种用于治疗脱髓鞘周围神经病患者的其它治疗药物。21. 权利要求20的制剂，其中所述至少一种其它治疗药物选自免疫抑制剂（例如，环 孢菌素八、环孢菌素6、？1(-506、481'-281、451981、雷帕霉素、40-0-(2-羟基）乙基-雷帕霉 素、皮质激素、环磷酰胺、硫唑嘌呤、甲氨蝶呤、来氟米特、咪唑立宾、霉酚酸酯或15-脱氧精 胍菌素、类固醇（例如，泼尼松或氢化可的松）、免疫球蛋白或1型干扰素。22. 具有权利要求1和6 - 12任一项中所定义结构的化合物，与权利要求20或21所 定义的至少一种其它药物同时、分别或者顺序联合给药。
【专利摘要】本发明涉及用于治疗脱髓鞘性周围神经病的氨基醇衍生物，涉及免疫抑制剂化合物及其在治疗中的用途。具体而言，本发明涉及用于治疗脱髓鞘周围神经病的式V或式VI化合物或其可药用盐、溶剂化物或其水合物，其中的变量如说明书中所定义。
【IPC分类】C07C323/32, A61P25/14, A61K31/145, A61P25/02
【公开号】CN104892474
【申请号】CN201510172521
【发明人】D·莱普派尔特, E·沃尔斯特罗姆, B·尼斯莱因-希尔德斯海姆
【申请人】诺华股份有限公司
【公开日】2015年9月9日
【申请日】2009年8月17日
【公告号】CA2734585A1, CN102119028A, EP2328571A1, EP2328571B1, US20110190398, US20140242119, WO2010020609A1
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