一种2-吡啶酮类化合物的不对称催化氢化方法
一种2-吡啶酮类化合物的不对称催化氢化方法
【技术领域】
[0001] 本发明属于药物合成化学领域，涉及一种对酮类化合物进行不对称氢化的方法， 具体涉及一种2-吡啶酮类化合物的不对称催化氢化方法。
【背景技术】
[0002] 光学活性的醇类化合物在药物、农药、香料等精细化工方面的应用十分广泛，近年 来，对其各种合成方法的研宄日益增多。前手性酮的不对称氢化是制备光学活性醇的最重 要的方法之一。该方法催化活性高，反应时间快，原子经济性好，产物分离方便，后处理简 单，副反应少，因而引起了广泛的关注。
[0003] 基于此原因，众多手性配体被开发应用于前手性酮的不对称氢化反应，其中具有 代表性的是日本科学家野依良治（Ryoji Noyori)发明的手性联萘配体和中科院院士周其 林发明的手性螺环配体，对简单芳香酮类化合物的不对称氢化均实现了很好的选择性。对 于2-吡啶芳基酮类化合物的不对称氢化，目前只有比较少的报道，而且已有的报道对于底 物有很大的局限性一一当底物为2-吡啶-芳基酮时，芳基的邻位必须有取代基才能保证得 到较高的对映选择性，否则很低。
【发明内容】
[0004] 本发明所要解决的技术问题是提供一种2-吡啶酮类化合物的不对称催化氢化方 法，突破了原来的局限性（当底物为2-吡啶-芳基酮时，芳基的邻位必须有取代基才能保 证得到较高的对映选择性）。通过该方法可以简便且高效地合成光学活性2-吡啶芳基（烷 基）醇类化合物，从而可以应用于医药卫生和精细化工等领域。
[0005] 本发明所提供的技术方案具体如下：
[0006] 一种2-吡啶酮类化合物的不对称催化氢化方法，包括如下步骤：
[0007] 步骤一，将手性配体与金属铑前体在有机溶剂中，20~40°C下进行反应0. 5~2 小时，得到催化剂，手性配体是（R)-Binapine或者（S)-Binapine，结构式为：
[0008]
[0009] 步骤二，将反应体系置于高压釜中，加入2-吡啶酮类化合物，在氢气氛围下，反应 温度20°C~50°C，氢气压力5~50个大气压，反应20-24小时。
[0010] 作为本发明的优选，金属铑前体为二（1，5-环辛二烯）四氟硼酸铑。
[0011] 作为本发明的优选，所述金属铑前体与所述手性配体的摩尔比例为1 : 〇. 8~ 1. 2〇
[0012] 作为本发明的优选，原位催化剂与2-吡啶酮类化合物的摩尔比为1:100~5000。
[0013] 作为本发明的优选，所述有机溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、三氟乙醇、二氯甲烷、 乙酸乙酯、1，4_二氧六环、四氢呋喃、乙醚、甲苯中的任意一种或几种。
[0014] 另外，本发明优选，2-吡啶酮类化合物是下述通式Al表示的化合物。
[0015]
[0016] 在通式Al中，R2SC ^C15的直链或支链的烷基或烯基，或C3-C15的环状饱和烃基， 或有取代基和无取代基的芳香基团或芳香杂环基团；&为-Cl、-Br、-1、C ^C15的直链或支 链的烷基或烯基、(：3-(：15的环状饱和烃基、或有取代基和无取代基的芳香基团或芳香杂环基 团。
[0017] 本发明在步骤一中得到的催化剂不进行单独分离，连续地进行步骤二。
[0018] 本发明的优势主要体现在以下方面：（1)催化效率高：可以在短时间和低压条件 下较快的得到产物；(2)催化剂用量少：故而原子经济性高；（3)催化效果好：对大部分 2_吡啶酮底物可以实现99 %的转化和最高99 %的立体选择性。基于以上的众多优点，本发 明不对称还原的方法具有非常好的工业化前景。
[0019] 本发明操作简单，转化率和选择性高，成本低廉，具有原子经济性高、环境友好等 优点，具有非常光明的工业化应用前景。
【具体实施方式】
[0020] 在本发明方法中，使2-吡啶酮类化合物发生不对称氢化反应时，2-吡啶酮类化合 物与原位催化剂的摩尔比例为100~5000 : 1。此时，实际上对于2-吡啶酮与原位催化剂 的摩尔比例没有任何限制，因为原位催化剂的催化效率之高使得在使用很少量的原位催化 剂的情况下，也能够使2-吡啶酮的不对称氢化顺利地进行，并且能够获得很高的转化率和 诱导效果。这一点从以下实施例也能知晓。
[0021] 在本发明中，使2-吡啶酮类化合物发生不对称氢化反应时，反应温度可根据需 要任意设定，但是，从反应效率以及操作安全性上考虑，反应温度为20~50°C，优选20~ 30 0C .
[0022] 此外，在本发明中，使2-吡啶酮类化合物发生不对称氢化反应时，对反应时间没 有限制，但是从反应收率考虑，优选反应时间为20~24小时.
[0023] 在本发明中，使酮类化合物发生不对称氢化反应时，对氢气压力没有限制，但是从 反应收率考虑，优选反应时间为5~50大气压（以下有时简称"atm"），更优选5~30大 气压，进一步优选5~10大气压。
[0024] 下面对本发明的实施例作详细说明，本实施例在以本发明技术方案为前提下进行 实施，给出了详细的实施方式和具体的操作过程，但本发明的保护范围显然不限于下述的 实施例。
[0025] 在以下实施例中，用"mol %"表示该物质相对于2-吡啶酮类化合物的摩尔百分 比。
[0026] 实施例1 :由（Ia)氢化制备（2a)
[0027]
[0028] 在手套箱中，将二（1,5-环辛二烯）四氣硼酸铑（0.41mg，0.001mmol，lmol% )和 手性配体（R)-Binapine，0· 00Ilmmol，0· 8lmg，I. Imol % )溶于二氯甲烧（ImL)中，在 25°C条 件下搅拌1小时，加入化合物la(0.1 mmol)、二氯甲烧（ImL)。将反应体系置于高压爸中，在 25°〇和H2 (IOatm)条件下搅拌反应20小时。然后减压除去溶剂，柱层析分离（采取硅胶柱， 洗脱剂：乙酸乙酯/石油醚=1/2)，即得纯品2a，产物为无色液体，转化率为99 %，经HPLC 分析，测得 ee 值（ee = 99 % )。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8. 53 (d, J = 4. 8Hz, 1H)，7. 70 (td，J =8. 0, 2. 0Hz, 1H), 7. 30 (d, J = 7. 6Hz, 1H), 7. 19 - 7. 22 (m, 1H), 4. 90 (dd, J = 12. 8, 6. 4Hz, lH)，4.53(s, 1H), 1.51(d, J = 6.8Hz，3H) ;13C NMR(101MHz，CDC13) δ 163. I, 148. I, 136.8, 12 2. 2, 119. 8, 68. 9, 24. 3 ;其中手性配体（R)-Binapine的结构式为：
[0029]
[0030] 实施例2 :由（Ib)氢化制备（2b)
[0031]
[0032] 在手套箱中，将二（1,5-环辛二烯）四氟硼酸铑（0.41mg，0.001mmol，lmol% ) 和手性配体（R)-Binapine，0· OOllmmol，0· 81mg，I. Imol % )溶于二氯甲烧（ImL)中，在 25°C条件下搅拌1小时，加入化合物lb(0. lmmol)、二氯甲烷（lmL)。将反应体系置于高 压釜中，在25°C^PH2(10atm)条件下搅拌反应20小时。然后减压除去溶剂，柱层析分离 (采取硅胶柱，洗脱剂：乙酸乙酯/石油醚=1/2)，即得纯品2b，产物经核磁分析，转化率 为 99 %，经 HPLC 分析，测得 ee 值（ee = 91 % )。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8. 51 (d, J = 4. 8Hz, 1H), 7. 67 (td, J = 7. 6, I. 2Hz, 1H), 7. 28 (d, J = 8. 0Hz, 1.0 H), 7. 16-7. 19 (m, 1H), 4. 68 (dd, J = 6. 4, 5. 2Hz, 1H), 4. 48 (s, 1H), I. 84-1. 89 (m, 1H), I. 67-1. 76 (m, 1H), 0. 93 (t, J = 7. 6Hz, 3H) ;13C NMR(101MHz, CDCl3) δ 162. 2, 148. I, 136. 6, 122. 2, 120. 4, 74. 0, 31. 2, 9. 5。
[0033] 实施例3 :由（Ic)氢化制备（2c)
[0034]
[0035] 在手套箱中，将二（1,5-环辛二烯）四氟硼酸铑（0.41mg，0.001mmol，lmol% ) 和手性配体（R)-Binapine，0· OOllmmol，0· 81mg，I. Imol % )溶于二氯甲烧（ImL)中，在 25°C条件下搅拌1小时，加入化合物lc(0. lmmol)、二氯甲烷（lmL)。将反应体系置于高 压釜中，在25^和H2(IOatm)条件下搅拌反应20小时。然后减压除去溶剂，柱层析分 离（采取硅胶柱，洗脱剂：乙酸乙酯/石油醚=1/2)，即得纯品2c，产物经核磁分析，转 化率为 99 %，经 HPLC 分析，测得 ee 值（ee = 84 % )。1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 8. 57 (d，J =4. 8Hz, 1H), 7. 70(td, J = 7. 6, I. 6Hz, 1H), 7. 20-7. 27 (m, 2H), 4. 58 (d, J = 4. 4Hz, IH ),4. 26(s, 1H), 2. 01-2. 09(m, 1H), I. 04(d, J = 7. 2Hz, 3H), 0. 81 (d, J = 6. 8Hz, 1H) ；13C NMR(101MHz, CDCl3) δ 161. 2, 148. 0, 136. 4, 122. 2, 121. 0, 77. I, 35. 2, 19. 5, 16. 0。
[0036] 实施例4 :由（Id)氢化制备（2d)
[0037]
[0038] 在手套箱中，将二（1,5-环辛二烯）四氟硼酸铑（0.41mg，0.001mmol，lmol% ) 和手性配体（R)-Binapine，0· OOllmmol，0· 81mg，I. Imol % )溶于二氯甲烧（ImL)中，在 25°C条件下搅拌1小时，加入化合物ld(0. lmmol)、二氯甲烷（lmL)。将反应体系置于高 压釜中，在25^和H2(IOatm)条件下搅拌反应20小时。然后减压除去溶剂，柱层析分 离（采取硅胶柱，洗脱剂：乙酸乙酯/石油醚=1/2)，即得纯品2d，产物经核磁分析，转 化率为 99 %，经 HPLC 分析，测得 ee 值（ee = 90 % )。1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 8. 56 (d, J =4. 8Hz, 1H), 7. 70(td, J = 7. 6, I. 6Hz, 1H), 7. 23 (d, J = 8. 4Hz, 1H), 7. 22 (td, J = 5. 6, 0. 8Hz, 1H), 4. 76 (dd, J = 7. 6, 4. 4Hz, 1H), 4. 23 (s, 1H), I. 81-1. 85 (m, 1H), I. 70-1. 74 ( m, 1H), 1.38-1.45(m，4H)，0.92(t，J = 7.2Hz，3H) ;13C NMR(101MHz，CDC13) δ 162.3, 148.2, I 36. 6, 122. 2, 120. 3, 72. 8, 38. 4, 27. 4, 22. 7, 14. 1。
[0039] 实施例5 :由（Ie)氢化制备（2e)
[0040]
[0041] 在手套箱中，将二（1，5-环辛二烯）四氟硼酸铑（0.41mg，0.001mmol，lmol% )和 手性配体（R)-Binapine，0.0011mmol，0.81mg，l. lmol% )溶于二氯甲烧（ImL)中，在 25°C 条件下搅拌1小时，加入化合物Ie (0. lmmol)、二氯甲烧（ImL)。将反应体系置于高压爸中， 在251和H2 (IOatm)条件下搅拌反应20小时。然后减压除去溶剂，柱层析分离（采取硅 胶柱，洗脱剂：乙酸乙酯/石油醚=1 /2)，即得纯品2e，产物经核磁分析，转化率为99%，经 HPLC 分析，测得 ee 值（ee = 90 % )。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8. 49 (d, 4· OHz, 1H)，7. 65 (td，J =7. 6, I. 6Hz, 1H), 7. 27 (d, J = 8. 0Hz, 1H), 7. 15 (td, J = 6. 0, 0. 8Hz, 1H), 4. 72 (dd, J = 7. 6, 4. 4Hz, 1H), 4. 53 (s, 1H), I. 76-1. 82 (m, 1H), I. 66-1. 72 (m, 1H), I. 34-1. 42 (m, 2H), I. 22 -I. 32(m, 4H), 0· 79-0. 87(m, 3H) ;13C NMR(101MHz, CDCl3) δ 162. 7, 148. I, 136. 6, 122. I, 120 .3, 73. 0, 38. 5, 31. 8, 25. 0, 22. 6, 14. 0。
[0042] 实施例6 :由（If)氢化制备（2f)
[0043]
[0044] 在手套箱中，将二（1,5-环辛二烯）四氟硼酸铑（0.41mg，0.001mmol，lmol% )和 手性配体（R)-Binapine，0· 00Ilmmol，0· 8lmg，I. Imol % )溶于二氯甲烧（ImL)中，在 25°C条 件下搅拌1小时，加入化合物If (〇. lmmol)、二氯甲烷（ImL)。将反应体系置于高压釜中，在 25°〇和H2 (IOatm)条件下搅拌反应20小时。然后减压除去溶剂，柱层析分离（采取硅胶柱， 洗脱剂：乙酸乙酯/石油醚=1/2)，即得纯品2f，产物经核磁分析，转化率为99 %，经HPLC 分析，测得 ee 值（ee = 99 % )。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8. 60 (d, J = 4. 8Hz, 1H)，7. 65 (td，J =7. 6, I. 6Hz, 1H), 7. 35-7. 43 (m, 4H), 7. 23 (dd, J = 6. 8, 4. 8Hz, 1H), 7. 17 (dd, J = 7. 6, 0· 4Hz, 1H), 5. 78(s, 1H), 5. 35(s, 1H) ;13C NMR(101MHz, CDCl3) δ 160. 8, 147. 8, 143. 2, I 36. 9, 128. 6, 127. 9, 127. 1，122. 5, 121. 4, 74. 9。
[0045] 实施例7 :由（Ig)氢化制备（2g)
[0046]
[0047] 在手套箱中，将二（1,5-环辛二烯）四氟硼酸铑（0.41mg，0.001mmol，lmol% ) 和手性配体（R)-Binapine，0· OOllmmol，0· 81mg，I. Imol % )溶于二氯甲烧（ImL)中，在 25°C条件下搅拌1小时，加入化合物lg(0. lmmol)、二氯甲烷（lmL)。将反应体系置于高 压釜中，在25°C^PH2(10atm)条件下搅拌反应20小时。然后减压除去溶剂，柱层析分离 (采取硅胶柱，洗脱剂：乙酸乙酯/石油醚=1/2)，即得纯品2g，产物经核磁分析，转化率 为 99 %，经 HPLC 分析，测得 ee 值（ee = 99 % )。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8. 61 (d, J = 4. 8Hz, 1H), 7. 63 (td, J = 7. 6, I. 6Hz, 1H), 7. 28 (d, J = 8. 0Hz, 1H), 7. 18-7. 25 (m, 4H), 7. 06 ( d, J = 8.0Hz, lH)，6.01(s，lH)，5.30(s, lH),2.37(s，3H) ;13C NMR(101MHz，CDC13) δ 160.9, I 47. 8, 140. 7, 136. 9, 136. 3, 130. 9, 128. I, 127. 9, 126. 2, 122. 4, 121. 3, 72. 9, 19. 5〇
[0048] 实施例8 :由（Ih)氢化制备（2h)
[0049]
[0050] 在手套箱中，将二（1,5-环辛二烯）四氟硼酸铑（0.41mg，0.001mmol，lmol% ) 和手性配体（R)-Binapine，0· OOllmmol，0· 81mg，I. Imol % )溶于二氯甲烧（ImL)中，在 25°C条件下搅拌1小时，加入化合物lh(0. lmmol)、二氯甲烷（lmL)。将反应体系置于高 压釜中，在25°C^PH2(10atm)条件下搅拌反应20小时。然后减压除去溶剂，柱层析分离 (采取硅胶柱，洗脱剂：乙酸乙酯/石油醚=1/2)，即得纯品2h，产物经核磁分析，转化率 为 99 %，经 HPLC 分析，测得 ee 值（ee = 99 % )。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8. 60 (d, J = 4. 8Hz, 1H), 7. 65 (t, J = 7. 6Hz, 1H), 7. 18-7. 29 (m, 5H), 7. 12 (d, J = 7. 2Hz, 1H), 5. 75 (s, 1H) ，5. 33 (s, 1H)，2. 36 (s, 3H) ;13C NMR(101MHz, CDCl3) δ 160. 9, 147. 8, 143. 2, 138. 3, 136. 8, 12 8. 6, 128. 5, 127. 7, 124. 2, 122. 4, 121. 4, 75. 0, 21. 5〇
[0051] 实施例9 :由（Ii)氢化制备（2i)
[0052]
[0053] 在手套箱中，将二（1，5-环辛二烯）四氟硼酸铑（0.4111^，0.001臟〇1，1111〇1%) 和手性配体（R)-Binapine，0· OOllmmol，0· 81mg，I. Imol % )溶于二氯甲烧（ImL)中，在 25°C条件下搅拌1小时，加入化合物li(0. lmmol)、二氯甲烷（lmL)。将反应体系置于高 压釜中，在25°C^PH2(10atm)条件下搅拌反应20小时。然后减压除去溶剂，柱层析分离 (采取硅胶柱，洗脱剂：乙酸乙酯/石油醚=1/2)，即得纯品2i，产物经核磁分析，转化率 为 99 %，经 HPLC 分析，测得 ee 值（ee = 99 % )。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8. 59 (d, J = 4. 8Hz, 1H), 7. 64 (td, J = 7. 6, I. 6Hz, 1H), 7. 28-7. 30 (m, 2H), 7. 17-7. 23 (m, 4H), 5. 76 (s, IH )，5. 30(s, 1H), 2. 36(s, 1H) ;13C NMR(101MHz, CDCl3) δ 161. I, 147. 8, 140. 3, 137. 5, 136. 8, I 29. 3, 127. 0, 122. 4, 121. 3, 74. 8, 21. 2〇
[0054] 实施例10 :由（Ij)氢化制备（2j)
[0055]
[0056] 在手套箱中，将二（1,5-环辛二烯）四氟硼酸铑（0.41mg，0.001mmol，lmol% ) 和手性配体（R)-Binapine，0· OOllmmol，0· 81mg，I. Imol % )溶于二氯甲烧（ImL)中，在 25°C条件下搅拌1小时，加入化合物lj(0. lmmol)、二氯甲烷（lmL)。将反应体系置于高 压釜中，在25°C^PH2(10atm)条件下搅拌反应20小时。然后减压除去溶剂，柱层析分离 (采取硅胶柱，洗脱剂：乙酸乙酯/石油醚=1/2)，即得纯品2j，产物经核磁分析，转化率 为 99 %，经 HPLC 分析，测得 ee 值（ee = 99 % )。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8. 59 (d, J = 4. 8Hz, 1H), 7. 66 (td, J = 7. 6, I. 6Hz, 1H), 7. 29-7. 37 (m, 4H), 7. 24 (dd, J = 7. 6, 4. 8Hz, 1H)； 13C NMR(101MHz, CDCl3) δ 160. 3, 147. 9, 141. 7, 137. 0, 133. 6, 128. 8, 128. 4, 122. 7, 121. 3, 7 4. 3〇
[0057] 实施例11 :由（Ik)氢化制备（2k)
[0058]
[0059] 在手套箱中，将二（1，5-环辛二烯）四氟硼酸铑（0.41mg，0.001mmol，lmol% ) 和手性配体（R)-Binapine，0. 0011mmol，0. 81mg，I. Imol % )溶于二氯甲烧（ImL)中， 在25°C条件下搅拌1小时，加入化合物lk(0. 1_〇1)、二氯甲烷（lmL)。将反应体系 置于高压釜中，在25°C^PH2(10atm)条件下搅拌反应20小时。然后减压除去溶剂，柱 层析分离（采取硅胶柱，洗脱剂：乙酸乙酯/石油醚=1/2)，即得纯品2k，产物经核磁 分析，转化率为 99 %，经 HPLC 分析，测得 ee 值（ee = 99 % )。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8. 59 (d, J = 4. 4Hz, 1H), 7. 64 (td, J = 8. 0, 2. 0Hz, 1Η), 7. 29-7. 33 (m, 2Η), 7. 22 (dd, J = 6. 8, 4. 8Hz, 1Η), 7. 16 (d, J = 8. 0Hz, 1Η), 6. 90 (dt, J = 8. 8, 2. 0Hz, 2Η), 5. 74 (s, 1Η), 5. 28 (s ，1Η), 3· 82 (s, 3Η) ;13C NMR(K)IMHz, CDCl3) δ 161. 2, 159. 3, 147. 8, 136. 8, 135. 5, 128. 4, 122 .4, 121. 3, 114. 0, 74. 5, 55. 3〇
[0060] 实施例12 :由（11)氢化制备（21)
[0061]
[0062] 在手套箱中，将二（1,5-环辛二烯）四氟硼酸铑（0.41mg，0.001mmol，lmol% ) 和手性配体（R)-Binapine，0· OOllmmol，0· 81mg，I. Imol % )溶于二氯甲烧（ImL)中，在 25°C条件下搅拌1小时，加入化合物11(0. lmmol)、二氯甲烷（lmL)。将反应体系置于高 压釜中，在25°C^PH2(10atm)条件下搅拌反应20小时。然后减压除去溶剂，柱层析分离 (采取硅胶柱，洗脱剂：乙酸乙酯/石油醚=1/2)，即得纯品21，产物经核磁分析，转化率 为 99 %，经 HPLC 分析，测得 ee 值（ee = 99 % )。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8. 61 (d, J = 4. 8Hz, 1H), 7. 67 (td, J = 7. 6, I. 6Hz, 1H), 7. 58 (dd, J = 31. 2, 8. 4Hz, 4H), 7. 25-7. 28 (m, 1H) ，7. 18(d, J = 8. 0Hz, 1H), 5. 84(s, 1H), 5. 44(s, 1H) ;13C NMR(101MHz, CDCl3) δ 159. 9, 148. I, 147. 1，137. 1，127. 3, 125. 6, 125. 5, 122. 8, 121. 3, 74. 4。
[0063] 实施例13 :由（Im)氢化制备（2m)
[0064]
[0065] 在手套箱中，将二（1,5-环辛二烯）
四氟硼酸铑（0.41mg，0.001mmol，lmol% ) 和手性配体（R)-Binapine，0· OOllmmol，0· 81mg，I. Imol % )溶于二氯甲烧（ImL)中，在 25°C条件下搅拌1小时，加入化合物lm(0. lmmol)、二氯甲烷（lmL)。将反应体系置于高 压釜中，在25°C^PH2(10atm)条件下搅拌反应20小时。然后减压除去溶剂，柱层析分离 (采取硅胶柱，洗脱剂：乙酸乙酯/石油醚=1/2)，即得纯品2m，产物经核磁分析，转化率 为 99 %， 经 HPLC 分析，测得 ee 值（ee = 99 % )。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8. 61 (d, J = 4. 8Hz, 1H), 7. 65 (td, J = 7. 2, 2. 0Hz, 1H), 7. 37 (t, J = 2. 0Hz, 1H), 7. 19-7. 24 (m, 4H), 5. 78 ( s, 1H), I. 33(s, 18H) ;13C NMR(101MHz. CDCl3) δ 161. I, 150. 9, 147. 7, 142. 2, 136. 8, 122. 3, I 22. 0, 121. 5, 121. 4, 34. 9, 31. 5〇
[0066] 实施例14 :由（In)氢化制备（2n)
[0067]
[0068] 在手套箱中，将二（1，5-环辛二烯）四氟硼酸铑（0.4111^，0.001臟〇1，1111〇1%) 和手性配体（R)-Binapine，0· OOllmmol，0· 81mg，I. Imol % )溶于二氯甲烧（ImL)中，在 25°C条件下搅拌1小时，加入化合物ln(0. lmmol)、二氯甲烷（lmL)。将反应体系置于高 压釜中，在25°C^PH2(10atm)条件下搅拌反应20小时。然后减压除去溶剂，柱层析分离 (采取硅胶柱，洗脱剂：乙酸乙酯/石油醚=1/2)，即得纯品2n，产物经核磁分析，转化率 为 99 %，经 HPLC 分析，测得 ee 值（ee = 92 % )。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8. 57 (d, J = 4. 8Hz, 1H), 7. 66 (td, J = 7. 6, I. 6Hz, 1H), 7. 22-7. 33 (m, 4H), 7. 15-7. 21 (m, 3H), 5. 01 (dd ,J = 12. 8, 5. 6Hz, 1H), 4. Ol (dd, J = 5. 6Hz, 1H), 3. 10 (ddd, J = 35. 6, 13. 6, 4. 2Hz, 2H) ；13C NMR(101MHz, CDCl3) δ 161. 2, 148. 4, 137. 8, 136. 5, 129. 6, 128. 4, 126. 5, 122. 5, 120. 8, 74. I ,45. 2〇
[0069] 实施例15 :由（Io)氢化制备（2o)
[0070]
[0071] 在手套箱中，将二（1，5-环辛二烯）四氟硼酸铑（0.41mg，0.001mmol，lmol% ) 和手性配体（R)-Binapine，0. 0011mmol，0. 81mg，I. Imol % )溶于二氯甲烧（ImL)中， 在25 °C条件下搅拌1小时，加入化合物Io (0.1 mmol)、二氯甲烷（ImL)。将反应体系 置于高压釜中，在25°C^PH2(10atm)条件下搅拌反应20小时。然后减压除去溶剂，柱 层析分离（采取硅胶柱，洗脱剂：乙酸乙酯/石油醚=1/2)，即得纯品2〇,产物经核磁 分析，转化率为 99 %，经 HPLC 分析，测得 ee 值（ee = 80 % )。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8. 60 (d, J = 4. 8Hz, 1H), 7. 68 (td, J = 7. 6, I. 6Hz, 1H), 7. 22-7. 27 (m, 3H), 7. 16 ( dd, J = 7. 6Hz, 1H), 7. 10(d, J = 8. 0Hz, 2H), 4. 11 (d, J = 4. 4Hz, 1H), 3. 07 (dq, J = 39.2,5.2Hz，2H);13CNMR(101MHz，CDC13)S160.7，148.4，136.6，136.2，132.3，131.0，128· 4, 122. 6, 120. 7, 73. 6, 44. 4〇
[0072] 实施例16 :由（Ip)氢化制备（2p)
[0073]
[0074] 在手套箱中，将二（1，5-环辛二烯）四氟硼酸铑（0.4111^，0.001臟〇1，1111〇1%) 和手性配体（R)-Binapine，0· OOllmmol，0· 81mg，I. Imol % )溶于二氯甲烧（ImL)中，在 25°C条件下搅拌1小时，加入化合物lp(0. lmmol)、二氯甲烷（lmL)。将反应体系置于高 压釜中，在25°C^PH2(10atm)条件下搅拌反应20小时。然后减压除去溶剂，柱层析分离 (采取硅胶柱，洗脱剂：乙酸乙酯/石油醚=1/2)，即得纯品2p，产物经核磁分析，转化率 为 99 %，经 HPLC 分析，测得 ee 值（ee = 96 % )。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8. 59 (dd, J = 5. 6, 2. 0Hz, 1H), 7. 68 (td, J = 7. 6, 2. 0Hz, 1H), 7. 35 (dd, J = 6. 4, I. 2Hz, 2H), 7. 22-7. 25 ( m, 2H), 7. 17 (d, J = 8. 0Hz, 2H), 4. 98-5. 00 (m, 1H), 3. 89 (d, J = 4. 4Hz, 1H), 3. 13 (dd, J = 13.6,4.4Hz，lH)，2.98(dd，J=13.6,4.4H，lH)，1.34(s，9H); 13CNMR(101MHz，CDCl3)Sl61· 5, 149. 3, 148. 4, 136. 5, 134. 8, 129. 2, 125. 4, 122. 4, 120. 7, 74. 2, 44. 7, 34. 4, 31. 4〇
[0075] 实施例17 :由（Iq)氢化制备（2q)
[0076]
[0077] 在手套箱中，将二（1,5-环辛二烯）四氣硼酸铑（0.41mg，0.001mmol，lmol% )和 手性配体（R)-Binapine，0· 00Ilmmol，0· 8lmg，I. Imol % )溶于二氯甲烧（ImL)中，在 25°C条 件下搅拌1小时，加入化合物lq(〇. Immol)、二氯甲烧（ImL)。将反应体系置于高压爸中，在 25°〇和H2 (IOatm)条件下搅拌反应20小时。然后减压除去溶剂，柱层析分离（采取硅胶柱， 洗脱剂：乙酸乙酯/石油醚=1/2)，即得纯品2q，产物经核磁分析，转化率为99 %，经HPLC 分析，测得 ee 值（ee = 97 % )。1H NMR (400MHz，CDCl3) δ 8. 55 (d，J = 4· 0Hz，1H)，7. 72 (td，J =7. 6, I. 2Hz, 1H), 7. 43 (d, J = 7. 6Hz, 1H), 7. 23 (t, J = 6. 0Hz, 1H), 5. 20 (d, J = 4. 8Hz, IH ),4. 43 (s, 1H), 3. 73 (s, 3H), 2. 93 (dd, J = 16. 0, 4. 0Hz, 1H), 2. 78 (dd, J = 12. 0, 8. 8Hz, 1H)； 13C NMR(101MHz, CDCl3) δ 172. 4, 160. 7, 148. 5, 136. 9, 122. 6, 120. 3, 70. 0, 51. 9, 42. 4。
[0078] 实施例18 :由（Ir)氢化制备（2r)
[0079]
[0080] 在手套箱中，将二（1，5-环辛二烯）四氟硼酸铑（0.41mg，0.001mmol，lmol% )和 手性配体（R)-Binapine，0.0011mmol，0.81mg，l. lmol% )溶于二氯甲烧（ImL)中，在 25°C 条件下搅拌1小时，加入化合物Ir (0. lmmol)、二氯甲烷（ImL)。将反应体系置于高压釜中， 在251和H2 (IOatm)条件下搅拌反应20小时。然后减压除去溶剂，柱层析分离（采取硅 胶柱，洗脱剂：乙酸乙酯/石油醚=1/2)，即得纯品2r，产物经核磁分析，转化率为99%，经 HPLC 分析，测得 ee 值（ee = 99 % )。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8. 01-8. 04 (m, 2H)，7. 61 (d, J = 8. 0Hz, 1H), 7. 48-7. 53 (m, 3H), 7. 42-7. 46 (m, 1H), 4. 75-4. 79 (m, 1H), 4. 37 (s, 1H), 2. 87-2. 91 (m，2H) ,2.38-2. 43 (m，1H) ,2.05-2. 09 (m，1H)，I. 83-1. 89 (m，2H) ;13C NMR (101MHz，CDCl3) δ 157. 7, 154. 2, 138. 9, 137. 7, 129. 9, 128. 9, 128. 7, 126. 7, 119. 2, 69. 2, 30. 7, 28. 0, 19. 7〇
[0081] 实施例19 :由（Is)氢化制备（2s)
[0082]
[0083] 在手套箱中，将二（1，5-环辛二烯）四氟硼酸铑（0.4111^，0.001臟〇1，1111〇1%) 和手性配体（R)-Binapine，0. 0011mmol，0. 81mg，I. Imol % )溶于二氯甲烧（ImL)中， 在25 °C条件下搅拌1小时，加入化合物Is (0. lmmol)、二氯甲烷（ImL)。将反应体系 置于高压釜中，在25°C^PH2(10atm)条件下搅拌反应20小时。然后减压除去溶剂，柱 层析分离（采取硅胶柱，洗脱剂：乙酸乙酯/石油醚=1/2)，即得纯品2s，产物经核磁 分析，转化率为 90 %，经 HPLC 分析，测得 ee 值（ee = 92 % )。1H NMR (400MHz, CDCl3) 5 8. 00 (d, J = 8. 0Hz, 1H), 7. 90(d, J = 8. 0Hz, 1H), 7. 51 (t, J = 7. 6Hz, 1H), 7. 40 (t, J =7. 6Hz, 1H), 5. 28 (q, J = 6. 4Hz, 1H), 3. 65 (s, 1H), I. 74 (d, J = 6. 4Hz, 3H) ；13C NMR(101MHz, CDCl3) δ 176. 9, 152. 9, 134. 9, 126. I, 125. 0, 122. 9, 121. 9, 68. 6, 24. 1。
[0084] 实施例20 :由（It)氢化制备（2t)
[0085]
[0086] 在手套箱中，将二（1,5-环辛二烯）四氟硼酸铑（0.41mg，0.001mmol，lmol% ) 和手性配体（R)-Binapine，0. 0011mmol，0. 81mg，I. Imol % )溶于二氯甲烧（ImL)中， 在25 °C条件下搅拌1小时，加入化合物It (0.1 mmol)、二氯甲烷（ImL)。将反应体系 置于高压釜中，在25°C^PH2(10atm)条件下搅拌反应20小时。然后减压除去溶剂，柱 层析分离（采取硅胶柱，洗脱剂：乙酸乙酯/石油醚=1/2)，即得纯品2t，产物经核磁 分析，转化率为 99 %，经 HPLC 分析，测得 ee 值（ee = 99 % )。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7. 99 (d, J = 8. 0Hz, 1H), 7. 86 (d, J = 8. 0Hz, 1H), 7. 55 (d, J = 6. 8Hz, 2H), 7. 48 (t, J = 8.0Hz, lH)，7.34 - 7.43(m，4H)，6.71(s, lH)，4.25(s, 1H) ;13C NMR(101MHz，CDC13) δ 175. I, 152. 6, 140. 9, 135. 2, 128. 9, 128. 7, 126. 8, 126. 2, 125. 2, 123. 1，121. 8, 74. 4。
[0087] 实施例21 :由（Ij)氢化制备（2j)
[0088]
[0089] 在手套箱中，将二（1,5-环辛二烯）四氟硼酸铑（0.41mg，0.001mmol，lmol% ) 和手性配体（R)-Binapine，0· OOllmmol，0· 81mg，I. Imol % )溶于二氯甲烧（ImL)中，在 25°C条件下搅拌1小时，加入化合物Ij (5_〇1)、二氯甲烷（ImL)。将反应体 系置于高压 釜中，在25^和H2(IOatm)条件下搅拌反应20小时。然后减压除去溶剂，柱层析分离 (采取硅胶柱，洗脱剂：乙酸乙酯/石油醚=1/2)，即得纯品2j，产物经核磁分析，转化率 为 89 %，经 HPLC 分析，测得 ee 值（ee = 99 % )。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8. 59 (d, J = 4. 8Hz, 1H), 7. 66 (td, J = 7. 6, I. 6Hz, 1H), 7. 29-7. 37 (m, 4H), 7. 24 (dd, J = 7. 6, 4. 8Hz, 1H)； 13C NMR(101MHz, CDCl3) δ 160. 3, 147. 9, 141. 7, 137. 0, 133. 6, 128. 8, 128. 4, 122. 7, 121. 3, 7 4· 3〇
[0090] 实施例22 :由（la)氢化制备（2a)
[0091]
[0092] 仕于甚相〒，符一 U，b-邱羊一那；
四M侧酸铱（U. 4img，U. UUimmol，imol % ) 和手性配体（R)-Binapine，0. 0011mmol，0. 81mg，I. Imol % )溶于二氯甲烧（ImL)中， 在20°C条件下搅拌0. 5小时，加入化合物la(0. lmmol)、二氯甲烷（lmL)。将反应体系 置于高压釜中，在20°C^PH2(10atm)条件下搅拌反应20小时。然后减压除去溶剂，柱 层析分离（采取硅胶柱，洗脱剂：乙酸乙酯/石油醚=1/2)，即得纯品2a，产物为无色 液体，转化率为 99 %，经 HPLC 分析，测得 ee 值（ee = 99 % )。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8. 53 (d, J = 4. 8Hz, 1H), 7. 70 (td, J = 8. 0, 2. 0Hz, 1Η), 7. 30 (d, J = 7. 6Hz, 1Η), 7. 19 - 7. 22 (m, 1Η), 4. 90 (dd, J = 12. 8, 6. 4Hz, 1Η), 4. 53 (s, 1Η), 1. 51 (d, J = 6. 8Hz, 3Η) ；13C NMR(101MHz, CDCl3) δ 163. 1，148. 1，136. 8, 122. 2, 119. 8, 68. 9, 24. 3。
[0093] 实施例23 :由（la)氢化制备（2a)
[0094]
[0095] 在手套箱中，将二（1，5-环辛二烯）四氟硼酸铑（0.41mg，0.001mmol，lmol% ) 和手性配体（R)-Binapine，0. 0011mmol，0. 81mg，I. Imol % )溶于二氯甲烧（ImL)中， 在40 °C条件下搅拌0.5小时，加入化合物la(0.1 mmol)、二氯甲烷（ImL)。将反应体系 置于高压釜中，在20°C^PH2(10atm)条件下搅拌反应20小时。然后减压除去溶剂，柱 层析分离（采取硅胶柱，洗脱剂：乙酸乙酯/石油醚=1/2)，即得纯品2a，产物为无色 液体，转化率为 99 %，经 HPLC 分析，测得 ee 值（ee = 99 % )。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8. 53 (d, J = 4. 8Hz, 1H), 7. 70 (td, J = 8. 0, 2. 0Hz, 1Η), 7. 30 (d, J = 7. 6Hz, 1Η), 7. 19 -7. 22 (m, 1Η), 4. 90 (dd, J = 12. 8, 6. 4Hz, 1Η), 4. 53 (s, 1Η), 1. 51 (d, J = 6. 8Hz, 3Η) ；13C NMR(101MHz, CDCl3) δ 163. 1，148. 1，136. 8, 122. 2, 119. 8, 68. 9, 24. 3。
[0096] 实施例24 :由（la)氢化制备（2a)
[0097]
[0098] 在手套箱中，将二（1,5-环辛二烯）四氟硼酸铑（0.41mg，0.001mmol，lmol% )和 手性配体（R)-Binapine，0· 00Ilmmol，0· 8lmg，I. Imol % )溶于二氯甲烧（ImL)中，在 20°C条 件下搅拌2小时，加入化合物la(0.1 mmol)、二氯甲烧（ImL)。将反应体系置于高压爸中，在 20°〇和H2 (IOatm)条件下搅拌反应20小时。然后减压除去溶剂，柱层析分离（采取硅胶柱， 洗脱剂：乙酸乙酯/石油醚=1/2)，即得纯品2a，产物为无色液体，转化率为99 %，经HPLC 分析，测得 ee 值（ee = 99 % )。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8. 53 (d, J = 4. 8Hz, 1H)，7. 70 (td，J =8. 0, 2. OHz, 1H), 7. 30 (d, J = 7. 6Hz, 1H), 7. 19 - 7. 22 (m, 1H), 4. 90 (dd, J = 12. 8, 6. 4Hz, lH)，4.53(s, 1H), 1.51(d, J = 6.8Hz，3H) ;13C NMR(101MHz，CDC13) δ 163. I, 148. I, 136.8, 12 2. 2, 119. 8, 68. 9, 24. 3。
[0099] 实施例25 :由（la)氢化制备（2a)
[0100]
[0101] 在手套箱中，将二（1，5-环辛二烯）四氟硼酸铑（0.41mg，0.001mmol，lmol% )和 手性配体（R)-Binapine，0· OOIlmmol，0· 8lmg，I. Imol % )溶于二氯甲烧（ImL)中，在 20°C条 件下搅拌〇. 5小时，加入化合物la(0.1 mmol)、二氯甲烧（ImL)。将反应体系置于高压爸中， 在20°C^PH2(5atm)条件下搅拌反应24小时。然后减压除去溶剂，柱层析分离（采取硅胶柱， 洗脱剂：乙酸乙酯/石油醚=1/2)，即得纯品2a，产物为无色液体，转化率为99 %，经HPLC 分析，测得 ee 值（ee = 99 % )。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8. 53 (d, J = 4. 8Hz, 1H)，7. 70 (td，J =8. Ο, 2. OHz, 1H), 7. 30 (d, J = 7. 6Hz, 1H), 7. 19 - 7. 22 (m, 1H), 4. 90 (dd, J = 12. 8, 6. 4Hz, lH)，4.53(s, 1H), 1.51(d, J = 6.8Hz，3H) ;13C NMR(101MHz，CDC13) δ 163. I, 148. I, 136.8, 12 2. 2, 119. 8, 68. 9, 24. 3。
[0102] 实施例26 :由（la)氢化制备（2a)
[0103]
[0104] 在手套箱中，将二（1，5-环辛二烯）四氟硼酸铑（0.41mg，0.001mmol，lmol% ) 和手性配体（R)-Binapine，0. 0011mmol，0. 81mg，I. Imol % )溶于二氯甲烧（ImL)中， 在20 °C条件下搅拌0.5小时，加入化合物la(0.1 mmol)、二氯甲烷（ImL)。将反应体系 置于高压釜中，在20°C^PH2(50atm)条件下搅拌反应24小时。然后减压除去溶剂，柱 层析分离（采取硅胶柱，洗脱剂：乙酸乙酯/石油醚=1/2)，即得纯品2a，产物为无色 液体，转化率为 99 %，经 HPLC 分析，测得 ee 值（ee = 99 % )。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8. 53 (d, J = 4. 8Hz, 1H), 7. 70 (td, J = 8. Ο, 2. OHz, 1Η), 7. 30 (d, J = 7. 6Hz, 1Η), 7. 19 - 7. 22 (m, 1H), 4. 90 (dd, J = 12. 8, 6. 4Hz, 1H), 4. 53 (s, 1H), I. 51 (d, J = 6. 8Hz, 3H) ；13C NMR(101MHz, CDCl3) δ 163. I, 148. I, 136. 8, 122. 2, 119. 8, 68. 9, 24. 3。
[0105] 实施例27 :由（la)氢化制备（2a)
[0106]
[0107] 在手套箱中，将二（1，5-环辛二烯）四氟硼酸铑（0.41mg，0.001mmol，lmol% )和 手性配体（R)-Binapine，0· 00Ilmmol，0· 8lmg，I. Imol % )溶于二氯甲烧（ImL)中，在 20°C条 件下搅拌〇. 5小时，加入化合物la(0.1 mmol)、二氯甲烧（ImL)。将反应体系置于高压爸中， 在50°C^PH2(5atm)条件下搅拌反应24小时。然后减压除去溶剂，柱层析分离（采取硅胶柱， 洗脱剂：乙酸乙酯/石油醚=1/2)，即得纯品2a，产物为无色液体，转化率为99 %，经HPLC 分析，测得 ee 值（ee = 99 % )。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8. 53 (d, J = 4. 8Hz, 1H)，7. 70 (td，J =8. 0, 2. 0Hz, 1Η), 7. 30 (d, J = 7. 6Hz, 1Η), 7. 19 - 7. 22 (m, 1Η), 4. 90 (dd, J = 12. 8, 6. 4Ηζ, lH)，4.53(s, 1Η), 1.51(d, J = 6.8Hz，3H) ;13C NMR(101MHz，CDC13) δ 163. 1，148. 1，136.8, 12 2. 2, 119. 8, 68. 9, 24. 3。
【主权项】
1. 一种2-吡啶酮类化合物的不对称催化氢化方法，包括如下步骤： 步骤一，将手性配体与金属铑前体在有机溶剂中，20~40°C下进行反应0. 5~2小时， 得到催化剂，手性配体是（R)-Binapine或者（S)-Binapine，结构式为：步骤二，将反应体系置于高压釜中，加入2-吡啶酮类化合物，在氢气氛围下，反应温度 20°C~50°C，氢气压力5~50个大气压，反应20-24小时。2. 根据权利要求1所述的不对称催化氢化方法，其特征在于，金属铑前体为二（1，5-环 辛二烯）四氟硼酸铑。3. 根据权利要求1所述的不对称催化氢化方法，其特征在于，所述金属铑前体与所述 手性配体的摩尔比例为1 : 0.8~1.2。4. 根据权利要求1所述的不对称催化氢化方法，其特征在于，原位催化剂与2-吡啶酮 类化合物的摩尔比为1:100~5000。5. 根据权利要求1所述的不对称催化氢化方法，其特征在于，，所述有机溶剂选自甲 醇、乙醇、异丙醇、三氟乙醇、二氯甲烷、乙酸乙酯、1，4_二氧六环、四氢呋喃、乙醚、甲苯中的 任意一种或几种。6. 根据权利要求1所述的不对称催化氢化方法，其特征在于，所述2-吡啶酮类化合物 是下述通式Al表示的化合物：通式Al中，馬为C ^C15的直链或支链的烷基或烯基，或C 3-(：15的环状饱和烃基，或有取 代基和无取代基的芳香基团或芳香杂环基团；&为-Cl、-Br、-1、C ^C15的直链或支链的烷 基或烯基、(：3-(：15的环状饱和烃基、或有取代基和无取代基的芳香基团或芳香杂环基团。
【专利摘要】本发明属于药物合成化学领域，涉及一种2-吡啶酮类化合物的不对称催化氢化方法。步骤一，将手性配体与金属铑前体在有机溶剂中，20 ～40℃下进行反应0.5～2小时，得到原位催化剂，手性配体是(R)-Binapine；步骤二，将反应体系置于高压釜中，加入2-吡啶酮类化合物，在氢气氛围下，反应温度0℃～50℃，氢气压力2～50个大气压，反应20-24小时。本发明方法催化效率高，可以在短时间和低压条件下较快的得到产物；催化剂用量少；对大部分2-吡啶酮底物可以实现99％的转化和最高99％的立体选择性，具有非常好的工业化前景。
【IPC分类】C07D213/30, C07D215/26, C07D277/64
【公开号】CN104892496
【申请号】CN201510346906
【发明人】张绪穆, 杨海龙
【申请人】武汉大学
【公开日】2015年9月9日
【申请日】2015年6月19日
【技术领域】
[0001] 本发明属于药物合成化学领域，涉及一种对酮类化合物进行不对称氢化的方法， 具体涉及一种2-吡啶酮类化合物的不对称催化氢化方法。
【背景技术】
[0002] 光学活性的醇类化合物在药物、农药、香料等精细化工方面的应用十分广泛，近年 来，对其各种合成方法的研宄日益增多。前手性酮的不对称氢化是制备光学活性醇的最重 要的方法之一。该方法催化活性高，反应时间快，原子经济性好，产物分离方便，后处理简 单，副反应少，因而引起了广泛的关注。
[0003] 基于此原因，众多手性配体被开发应用于前手性酮的不对称氢化反应，其中具有 代表性的是日本科学家野依良治（Ryoji Noyori)发明的手性联萘配体和中科院院士周其 林发明的手性螺环配体，对简单芳香酮类化合物的不对称氢化均实现了很好的选择性。对 于2-吡啶芳基酮类化合物的不对称氢化，目前只有比较少的报道，而且已有的报道对于底 物有很大的局限性一一当底物为2-吡啶-芳基酮时，芳基的邻位必须有取代基才能保证得 到较高的对映选择性，否则很低。
【发明内容】
[0004] 本发明所要解决的技术问题是提供一种2-吡啶酮类化合物的不对称催化氢化方 法，突破了原来的局限性（当底物为2-吡啶-芳基酮时，芳基的邻位必须有取代基才能保 证得到较高的对映选择性）。通过该方法可以简便且高效地合成光学活性2-吡啶芳基（烷 基）醇类化合物，从而可以应用于医药卫生和精细化工等领域。
[0005] 本发明所提供的技术方案具体如下：
[0006] 一种2-吡啶酮类化合物的不对称催化氢化方法，包括如下步骤：
[0007] 步骤一，将手性配体与金属铑前体在有机溶剂中，20~40°C下进行反应0. 5~2 小时，得到催化剂，手性配体是（R)-Binapine或者（S)-Binapine，结构式为：
[0008]
[0009] 步骤二，将反应体系置于高压釜中，加入2-吡啶酮类化合物，在氢气氛围下，反应 温度20°C~50°C，氢气压力5~50个大气压，反应20-24小时。
[0010] 作为本发明的优选，金属铑前体为二（1，5-环辛二烯）四氟硼酸铑。
[0011] 作为本发明的优选，所述金属铑前体与所述手性配体的摩尔比例为1 : 〇. 8~ 1. 2〇
[0012] 作为本发明的优选，原位催化剂与2-吡啶酮类化合物的摩尔比为1:100~5000。
[0013] 作为本发明的优选，所述有机溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、三氟乙醇、二氯甲烷、 乙酸乙酯、1，4_二氧六环、四氢呋喃、乙醚、甲苯中的任意一种或几种。
[0014] 另外，本发明优选，2-吡啶酮类化合物是下述通式Al表示的化合物。
[0015]
[0016] 在通式Al中，R2SC ^C15的直链或支链的烷基或烯基，或C3-C15的环状饱和烃基， 或有取代基和无取代基的芳香基团或芳香杂环基团；&为-Cl、-Br、-1、C ^C15的直链或支 链的烷基或烯基、(：3-(：15的环状饱和烃基、或有取代基和无取代基的芳香基团或芳香杂环基 团。
[0017] 本发明在步骤一中得到的催化剂不进行单独分离，连续地进行步骤二。
[0018] 本发明的优势主要体现在以下方面：（1)催化效率高：可以在短时间和低压条件 下较快的得到产物；(2)催化剂用量少：故而原子经济性高；（3)催化效果好：对大部分 2_吡啶酮底物可以实现99 %的转化和最高99 %的立体选择性。基于以上的众多优点，本发 明不对称还原的方法具有非常好的工业化前景。
[0019] 本发明操作简单，转化率和选择性高，成本低廉，具有原子经济性高、环境友好等 优点，具有非常光明的工业化应用前景。
【具体实施方式】
[0020] 在本发明方法中，使2-吡啶酮类化合物发生不对称氢化反应时，2-吡啶酮类化合 物与原位催化剂的摩尔比例为100~5000 : 1。此时，实际上对于2-吡啶酮与原位催化剂 的摩尔比例没有任何限制，因为原位催化剂的催化效率之高使得在使用很少量的原位催化 剂的情况下，也能够使2-吡啶酮的不对称氢化顺利地进行，并且能够获得很高的转化率和 诱导效果。这一点从以下实施例也能知晓。
[0021] 在本发明中，使2-吡啶酮类化合物发生不对称氢化反应时，反应温度可根据需 要任意设定，但是，从反应效率以及操作安全性上考虑，反应温度为20~50°C，优选20~ 30 0C .
[0022] 此外，在本发明中，使2-吡啶酮类化合物发生不对称氢化反应时，对反应时间没 有限制，但是从反应收率考虑，优选反应时间为20~24小时.
[0023] 在本发明中，使酮类化合物发生不对称氢化反应时，对氢气压力没有限制，但是从 反应收率考虑，优选反应时间为5~50大气压（以下有时简称"atm"），更优选5~30大 气压，进一步优选5~10大气压。
[0024] 下面对本发明的实施例作详细说明，本实施例在以本发明技术方案为前提下进行 实施，给出了详细的实施方式和具体的操作过程，但本发明的保护范围显然不限于下述的 实施例。
[0025] 在以下实施例中，用"mol %"表示该物质相对于2-吡啶酮类化合物的摩尔百分 比。
[0026] 实施例1 :由（Ia)氢化制备（2a)
[0027]
[0028] 在手套箱中，将二（1,5-环辛二烯）四氣硼酸铑（0.41mg，0.001mmol，lmol% )和 手性配体（R)-Binapine，0· 00Ilmmol，0· 8lmg，I. Imol % )溶于二氯甲烧（ImL)中，在 25°C条 件下搅拌1小时，加入化合物la(0.1 mmol)、二氯甲烧（ImL)。将反应体系置于高压爸中，在 25°〇和H2 (IOatm)条件下搅拌反应20小时。然后减压除去溶剂，柱层析分离（采取硅胶柱， 洗脱剂：乙酸乙酯/石油醚=1/2)，即得纯品2a，产物为无色液体，转化率为99 %，经HPLC 分析，测得 ee 值（ee = 99 % )。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8. 53 (d, J = 4. 8Hz, 1H)，7. 70 (td，J =8. 0, 2. 0Hz, 1H), 7. 30 (d, J = 7. 6Hz, 1H), 7. 19 - 7. 22 (m, 1H), 4. 90 (dd, J = 12. 8, 6. 4Hz, lH)，4.53(s, 1H), 1.51(d, J = 6.8Hz，3H) ;13C NMR(101MHz，CDC13) δ 163. I, 148. I, 136.8, 12 2. 2, 119. 8, 68. 9, 24. 3 ;其中手性配体（R)-Binapine的结构式为：
[0029]
[0030] 实施例2 :由（Ib)氢化制备（2b)
[0031]
[0032] 在手套箱中，将二（1,5-环辛二烯）四氟硼酸铑（0.41mg，0.001mmol，lmol% ) 和手性配体（R)-Binapine，0· OOllmmol，0· 81mg，I. Imol % )溶于二氯甲烧（ImL)中，在 25°C条件下搅拌1小时，加入化合物lb(0. lmmol)、二氯甲烷（lmL)。将反应体系置于高 压釜中，在25°C^PH2(10atm)条件下搅拌反应20小时。然后减压除去溶剂，柱层析分离 (采取硅胶柱，洗脱剂：乙酸乙酯/石油醚=1/2)，即得纯品2b，产物经核磁分析，转化率 为 99 %，经 HPLC 分析，测得 ee 值（ee = 91 % )。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8. 51 (d, J = 4. 8Hz, 1H), 7. 67 (td, J = 7. 6, I. 2Hz, 1H), 7. 28 (d, J = 8. 0Hz, 1.0 H), 7. 16-7. 19 (m, 1H), 4. 68 (dd, J = 6. 4, 5. 2Hz, 1H), 4. 48 (s, 1H), I. 84-1. 89 (m, 1H), I. 67-1. 76 (m, 1H), 0. 93 (t, J = 7. 6Hz, 3H) ;13C NMR(101MHz, CDCl3) δ 162. 2, 148. I, 136. 6, 122. 2, 120. 4, 74. 0, 31. 2, 9. 5。
[0033] 实施例3 :由（Ic)氢化制备（2c)
[0034]
[0035] 在手套箱中，将二（1,5-环辛二烯）四氟硼酸铑（0.41mg，0.001mmol，lmol% ) 和手性配体（R)-Binapine，0· OOllmmol，0· 81mg，I. Imol % )溶于二氯甲烧（ImL)中，在 25°C条件下搅拌1小时，加入化合物lc(0. lmmol)、二氯甲烷（lmL)。将反应体系置于高 压釜中，在25^和H2(IOatm)条件下搅拌反应20小时。然后减压除去溶剂，柱层析分 离（采取硅胶柱，洗脱剂：乙酸乙酯/石油醚=1/2)，即得纯品2c，产物经核磁分析，转 化率为 99 %，经 HPLC 分析，测得 ee 值（ee = 84 % )。1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 8. 57 (d，J =4. 8Hz, 1H), 7. 70(td, J = 7. 6, I. 6Hz, 1H), 7. 20-7. 27 (m, 2H), 4. 58 (d, J = 4. 4Hz, IH ),4. 26(s, 1H), 2. 01-2. 09(m, 1H), I. 04(d, J = 7. 2Hz, 3H), 0. 81 (d, J = 6. 8Hz, 1H) ；13C NMR(101MHz, CDCl3) δ 161. 2, 148. 0, 136. 4, 122. 2, 121. 0, 77. I, 35. 2, 19. 5, 16. 0。
[0036] 实施例4 :由（Id)氢化制备（2d)
[0037]
[0038] 在手套箱中，将二（1,5-环辛二烯）四氟硼酸铑（0.41mg，0.001mmol，lmol% ) 和手性配体（R)-Binapine，0· OOllmmol，0· 81mg，I. Imol % )溶于二氯甲烧（ImL)中，在 25°C条件下搅拌1小时，加入化合物ld(0. lmmol)、二氯甲烷（lmL)。将反应体系置于高 压釜中，在25^和H2(IOatm)条件下搅拌反应20小时。然后减压除去溶剂，柱层析分 离（采取硅胶柱，洗脱剂：乙酸乙酯/石油醚=1/2)，即得纯品2d，产物经核磁分析，转 化率为 99 %，经 HPLC 分析，测得 ee 值（ee = 90 % )。1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 8. 56 (d, J =4. 8Hz, 1H), 7. 70(td, J = 7. 6, I. 6Hz, 1H), 7. 23 (d, J = 8. 4Hz, 1H), 7. 22 (td, J = 5. 6, 0. 8Hz, 1H), 4. 76 (dd, J = 7. 6, 4. 4Hz, 1H), 4. 23 (s, 1H), I. 81-1. 85 (m, 1H), I. 70-1. 74 ( m, 1H), 1.38-1.45(m，4H)，0.92(t，J = 7.2Hz，3H) ;13C NMR(101MHz，CDC13) δ 162.3, 148.2, I 36. 6, 122. 2, 120. 3, 72. 8, 38. 4, 27. 4, 22. 7, 14. 1。
[0039] 实施例5 :由（Ie)氢化制备（2e)
[0040]
[0041] 在手套箱中，将二（1，5-环辛二烯）四氟硼酸铑（0.41mg，0.001mmol，lmol% )和 手性配体（R)-Binapine，0.0011mmol，0.81mg，l. lmol% )溶于二氯甲烧（ImL)中，在 25°C 条件下搅拌1小时，加入化合物Ie (0. lmmol)、二氯甲烧（ImL)。将反应体系置于高压爸中， 在251和H2 (IOatm)条件下搅拌反应20小时。然后减压除去溶剂，柱层析分离（采取硅 胶柱，洗脱剂：乙酸乙酯/石油醚=1 /2)，即得纯品2e，产物经核磁分析，转化率为99%，经 HPLC 分析，测得 ee 值（ee = 90 % )。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8. 49 (d, 4· OHz, 1H)，7. 65 (td，J =7. 6, I. 6Hz, 1H), 7. 27 (d, J = 8. 0Hz, 1H), 7. 15 (td, J = 6. 0, 0. 8Hz, 1H), 4. 72 (dd, J = 7. 6, 4. 4Hz, 1H), 4. 53 (s, 1H), I. 76-1. 82 (m, 1H), I. 66-1. 72 (m, 1H), I. 34-1. 42 (m, 2H), I. 22 -I. 32(m, 4H), 0· 79-0. 87(m, 3H) ;13C NMR(101MHz, CDCl3) δ 162. 7, 148. I, 136. 6, 122. I, 120 .3, 73. 0, 38. 5, 31. 8, 25. 0, 22. 6, 14. 0。
[0042] 实施例6 :由（If)氢化制备（2f)
[0043]
[0044] 在手套箱中，将二（1,5-环辛二烯）四氟硼酸铑（0.41mg，0.001mmol，lmol% )和 手性配体（R)-Binapine，0· 00Ilmmol，0· 8lmg，I. Imol % )溶于二氯甲烧（ImL)中，在 25°C条 件下搅拌1小时，加入化合物If (〇. lmmol)、二氯甲烷（ImL)。将反应体系置于高压釜中，在 25°〇和H2 (IOatm)条件下搅拌反应20小时。然后减压除去溶剂，柱层析分离（采取硅胶柱， 洗脱剂：乙酸乙酯/石油醚=1/2)，即得纯品2f，产物经核磁分析，转化率为99 %，经HPLC 分析，测得 ee 值（ee = 99 % )。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8. 60 (d, J = 4. 8Hz, 1H)，7. 65 (td，J =7. 6, I. 6Hz, 1H), 7. 35-7. 43 (m, 4H), 7. 23 (dd, J = 6. 8, 4. 8Hz, 1H), 7. 17 (dd, J = 7. 6, 0· 4Hz, 1H), 5. 78(s, 1H), 5. 35(s, 1H) ;13C NMR(101MHz, CDCl3) δ 160. 8, 147. 8, 143. 2, I 36. 9, 128. 6, 127. 9, 127. 1，122. 5, 121. 4, 74. 9。
[0045] 实施例7 :由（Ig)氢化制备（2g)
[0046]
[0047] 在手套箱中，将二（1,5-环辛二烯）四氟硼酸铑（0.41mg，0.001mmol，lmol% ) 和手性配体（R)-Binapine，0· OOllmmol，0· 81mg，I. Imol % )溶于二氯甲烧（ImL)中，在 25°C条件下搅拌1小时，加入化合物lg(0. lmmol)、二氯甲烷（lmL)。将反应体系置于高 压釜中，在25°C^PH2(10atm)条件下搅拌反应20小时。然后减压除去溶剂，柱层析分离 (采取硅胶柱，洗脱剂：乙酸乙酯/石油醚=1/2)，即得纯品2g，产物经核磁分析，转化率 为 99 %，经 HPLC 分析，测得 ee 值（ee = 99 % )。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8. 61 (d, J = 4. 8Hz, 1H), 7. 63 (td, J = 7. 6, I. 6Hz, 1H), 7. 28 (d, J = 8. 0Hz, 1H), 7. 18-7. 25 (m, 4H), 7. 06 ( d, J = 8.0Hz, lH)，6.01(s，lH)，5.30(s, lH),2.37(s，3H) ;13C NMR(101MHz，CDC13) δ 160.9, I 47. 8, 140. 7, 136. 9, 136. 3, 130. 9, 128. I, 127. 9, 126. 2, 122. 4, 121. 3, 72. 9, 19. 5〇
[0048] 实施例8 :由（Ih)氢化制备（2h)
[0049]
[0050] 在手套箱中，将二（1,5-环辛二烯）四氟硼酸铑（0.41mg，0.001mmol，lmol% ) 和手性配体（R)-Binapine，0· OOllmmol，0· 81mg，I. Imol % )溶于二氯甲烧（ImL)中，在 25°C条件下搅拌1小时，加入化合物lh(0. lmmol)、二氯甲烷（lmL)。将反应体系置于高 压釜中，在25°C^PH2(10atm)条件下搅拌反应20小时。然后减压除去溶剂，柱层析分离 (采取硅胶柱，洗脱剂：乙酸乙酯/石油醚=1/2)，即得纯品2h，产物经核磁分析，转化率 为 99 %，经 HPLC 分析，测得 ee 值（ee = 99 % )。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8. 60 (d, J = 4. 8Hz, 1H), 7. 65 (t, J = 7. 6Hz, 1H), 7. 18-7. 29 (m, 5H), 7. 12 (d, J = 7. 2Hz, 1H), 5. 75 (s, 1H) ，5. 33 (s, 1H)，2. 36 (s, 3H) ;13C NMR(101MHz, CDCl3) δ 160. 9, 147. 8, 143. 2, 138. 3, 136. 8, 12 8. 6, 128. 5, 127. 7, 124. 2, 122. 4, 121. 4, 75. 0, 21. 5〇
[0051] 实施例9 :由（Ii)氢化制备（2i)
[0052]
[0053] 在手套箱中，将二（1，5-环辛二烯）四氟硼酸铑（0.4111^，0.001臟〇1，1111〇1%) 和手性配体（R)-Binapine，0· OOllmmol，0· 81mg，I. Imol % )溶于二氯甲烧（ImL)中，在 25°C条件下搅拌1小时，加入化合物li(0. lmmol)、二氯甲烷（lmL)。将反应体系置于高 压釜中，在25°C^PH2(10atm)条件下搅拌反应20小时。然后减压除去溶剂，柱层析分离 (采取硅胶柱，洗脱剂：乙酸乙酯/石油醚=1/2)，即得纯品2i，产物经核磁分析，转化率 为 99 %，经 HPLC 分析，测得 ee 值（ee = 99 % )。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8. 59 (d, J = 4. 8Hz, 1H), 7. 64 (td, J = 7. 6, I. 6Hz, 1H), 7. 28-7. 30 (m, 2H), 7. 17-7. 23 (m, 4H), 5. 76 (s, IH )，5. 30(s, 1H), 2. 36(s, 1H) ;13C NMR(101MHz, CDCl3) δ 161. I, 147. 8, 140. 3, 137. 5, 136. 8, I 29. 3, 127. 0, 122. 4, 121. 3, 74. 8, 21. 2〇
[0054] 实施例10 :由（Ij)氢化制备（2j)
[0055]
[0056] 在手套箱中，将二（1,5-环辛二烯）四氟硼酸铑（0.41mg，0.001mmol，lmol% ) 和手性配体（R)-Binapine，0· OOllmmol，0· 81mg，I. Imol % )溶于二氯甲烧（ImL)中，在 25°C条件下搅拌1小时，加入化合物lj(0. lmmol)、二氯甲烷（lmL)。将反应体系置于高 压釜中，在25°C^PH2(10atm)条件下搅拌反应20小时。然后减压除去溶剂，柱层析分离 (采取硅胶柱，洗脱剂：乙酸乙酯/石油醚=1/2)，即得纯品2j，产物经核磁分析，转化率 为 99 %，经 HPLC 分析，测得 ee 值（ee = 99 % )。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8. 59 (d, J = 4. 8Hz, 1H), 7. 66 (td, J = 7. 6, I. 6Hz, 1H), 7. 29-7. 37 (m, 4H), 7. 24 (dd, J = 7. 6, 4. 8Hz, 1H)； 13C NMR(101MHz, CDCl3) δ 160. 3, 147. 9, 141. 7, 137. 0, 133. 6, 128. 8, 128. 4, 122. 7, 121. 3, 7 4. 3〇
[0057] 实施例11 :由（Ik)氢化制备（2k)
[0058]
[0059] 在手套箱中，将二（1，5-环辛二烯）四氟硼酸铑（0.41mg，0.001mmol，lmol% ) 和手性配体（R)-Binapine，0. 0011mmol，0. 81mg，I. Imol % )溶于二氯甲烧（ImL)中， 在25°C条件下搅拌1小时，加入化合物lk(0. 1_〇1)、二氯甲烷（lmL)。将反应体系 置于高压釜中，在25°C^PH2(10atm)条件下搅拌反应20小时。然后减压除去溶剂，柱 层析分离（采取硅胶柱，洗脱剂：乙酸乙酯/石油醚=1/2)，即得纯品2k，产物经核磁 分析，转化率为 99 %，经 HPLC 分析，测得 ee 值（ee = 99 % )。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8. 59 (d, J = 4. 4Hz, 1H), 7. 64 (td, J = 8. 0, 2. 0Hz, 1Η), 7. 29-7. 33 (m, 2Η), 7. 22 (dd, J = 6. 8, 4. 8Hz, 1Η), 7. 16 (d, J = 8. 0Hz, 1Η), 6. 90 (dt, J = 8. 8, 2. 0Hz, 2Η), 5. 74 (s, 1Η), 5. 28 (s ，1Η), 3· 82 (s, 3Η) ;13C NMR(K)IMHz, CDCl3) δ 161. 2, 159. 3, 147. 8, 136. 8, 135. 5, 128. 4, 122 .4, 121. 3, 114. 0, 74. 5, 55. 3〇
[0060] 实施例12 :由（11)氢化制备（21)
[0061]
[0062] 在手套箱中，将二（1,5-环辛二烯）四氟硼酸铑（0.41mg，0.001mmol，lmol% ) 和手性配体（R)-Binapine，0· OOllmmol，0· 81mg，I. Imol % )溶于二氯甲烧（ImL)中，在 25°C条件下搅拌1小时，加入化合物11(0. lmmol)、二氯甲烷（lmL)。将反应体系置于高 压釜中，在25°C^PH2(10atm)条件下搅拌反应20小时。然后减压除去溶剂，柱层析分离 (采取硅胶柱，洗脱剂：乙酸乙酯/石油醚=1/2)，即得纯品21，产物经核磁分析，转化率 为 99 %，经 HPLC 分析，测得 ee 值（ee = 99 % )。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8. 61 (d, J = 4. 8Hz, 1H), 7. 67 (td, J = 7. 6, I. 6Hz, 1H), 7. 58 (dd, J = 31. 2, 8. 4Hz, 4H), 7. 25-7. 28 (m, 1H) ，7. 18(d, J = 8. 0Hz, 1H), 5. 84(s, 1H), 5. 44(s, 1H) ;13C NMR(101MHz, CDCl3) δ 159. 9, 148. I, 147. 1，137. 1，127. 3, 125. 6, 125. 5, 122. 8, 121. 3, 74. 4。
[0063] 实施例13 :由（Im)氢化制备（2m)
[0064]
[0065] 在手套箱中，将二（1,5-环辛二烯）
四氟硼酸铑（0.41mg，0.001mmol，lmol% ) 和手性配体（R)-Binapine，0· OOllmmol，0· 81mg，I. Imol % )溶于二氯甲烧（ImL)中，在 25°C条件下搅拌1小时，加入化合物lm(0. lmmol)、二氯甲烷（lmL)。将反应体系置于高 压釜中，在25°C^PH2(10atm)条件下搅拌反应20小时。然后减压除去溶剂，柱层析分离 (采取硅胶柱，洗脱剂：乙酸乙酯/石油醚=1/2)，即得纯品2m，产物经核磁分析，转化率 为 99 %， 经 HPLC 分析，测得 ee 值（ee = 99 % )。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8. 61 (d, J = 4. 8Hz, 1H), 7. 65 (td, J = 7. 2, 2. 0Hz, 1H), 7. 37 (t, J = 2. 0Hz, 1H), 7. 19-7. 24 (m, 4H), 5. 78 ( s, 1H), I. 33(s, 18H) ;13C NMR(101MHz. CDCl3) δ 161. I, 150. 9, 147. 7, 142. 2, 136. 8, 122. 3, I 22. 0, 121. 5, 121. 4, 34. 9, 31. 5〇
[0066] 实施例14 :由（In)氢化制备（2n)
[0067]
[0068] 在手套箱中，将二（1，5-环辛二烯）四氟硼酸铑（0.4111^，0.001臟〇1，1111〇1%) 和手性配体（R)-Binapine，0· OOllmmol，0· 81mg，I. Imol % )溶于二氯甲烧（ImL)中，在 25°C条件下搅拌1小时，加入化合物ln(0. lmmol)、二氯甲烷（lmL)。将反应体系置于高 压釜中，在25°C^PH2(10atm)条件下搅拌反应20小时。然后减压除去溶剂，柱层析分离 (采取硅胶柱，洗脱剂：乙酸乙酯/石油醚=1/2)，即得纯品2n，产物经核磁分析，转化率 为 99 %，经 HPLC 分析，测得 ee 值（ee = 92 % )。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8. 57 (d, J = 4. 8Hz, 1H), 7. 66 (td, J = 7. 6, I. 6Hz, 1H), 7. 22-7. 33 (m, 4H), 7. 15-7. 21 (m, 3H), 5. 01 (dd ,J = 12. 8, 5. 6Hz, 1H), 4. Ol (dd, J = 5. 6Hz, 1H), 3. 10 (ddd, J = 35. 6, 13. 6, 4. 2Hz, 2H) ；13C NMR(101MHz, CDCl3) δ 161. 2, 148. 4, 137. 8, 136. 5, 129. 6, 128. 4, 126. 5, 122. 5, 120. 8, 74. I ,45. 2〇
[0069] 实施例15 :由（Io)氢化制备（2o)
[0070]
[0071] 在手套箱中，将二（1，5-环辛二烯）四氟硼酸铑（0.41mg，0.001mmol，lmol% ) 和手性配体（R)-Binapine，0. 0011mmol，0. 81mg，I. Imol % )溶于二氯甲烧（ImL)中， 在25 °C条件下搅拌1小时，加入化合物Io (0.1 mmol)、二氯甲烷（ImL)。将反应体系 置于高压釜中，在25°C^PH2(10atm)条件下搅拌反应20小时。然后减压除去溶剂，柱 层析分离（采取硅胶柱，洗脱剂：乙酸乙酯/石油醚=1/2)，即得纯品2〇,产物经核磁 分析，转化率为 99 %，经 HPLC 分析，测得 ee 值（ee = 80 % )。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8. 60 (d, J = 4. 8Hz, 1H), 7. 68 (td, J = 7. 6, I. 6Hz, 1H), 7. 22-7. 27 (m, 3H), 7. 16 ( dd, J = 7. 6Hz, 1H), 7. 10(d, J = 8. 0Hz, 2H), 4. 11 (d, J = 4. 4Hz, 1H), 3. 07 (dq, J = 39.2,5.2Hz，2H);13CNMR(101MHz，CDC13)S160.7，148.4，136.6，136.2，132.3，131.0，128· 4, 122. 6, 120. 7, 73. 6, 44. 4〇
[0072] 实施例16 :由（Ip)氢化制备（2p)
[0073]
[0074] 在手套箱中，将二（1，5-环辛二烯）四氟硼酸铑（0.4111^，0.001臟〇1，1111〇1%) 和手性配体（R)-Binapine，0· OOllmmol，0· 81mg，I. Imol % )溶于二氯甲烧（ImL)中，在 25°C条件下搅拌1小时，加入化合物lp(0. lmmol)、二氯甲烷（lmL)。将反应体系置于高 压釜中，在25°C^PH2(10atm)条件下搅拌反应20小时。然后减压除去溶剂，柱层析分离 (采取硅胶柱，洗脱剂：乙酸乙酯/石油醚=1/2)，即得纯品2p，产物经核磁分析，转化率 为 99 %，经 HPLC 分析，测得 ee 值（ee = 96 % )。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8. 59 (dd, J = 5. 6, 2. 0Hz, 1H), 7. 68 (td, J = 7. 6, 2. 0Hz, 1H), 7. 35 (dd, J = 6. 4, I. 2Hz, 2H), 7. 22-7. 25 ( m, 2H), 7. 17 (d, J = 8. 0Hz, 2H), 4. 98-5. 00 (m, 1H), 3. 89 (d, J = 4. 4Hz, 1H), 3. 13 (dd, J = 13.6,4.4Hz，lH)，2.98(dd，J=13.6,4.4H，lH)，1.34(s，9H); 13CNMR(101MHz，CDCl3)Sl61· 5, 149. 3, 148. 4, 136. 5, 134. 8, 129. 2, 125. 4, 122. 4, 120. 7, 74. 2, 44. 7, 34. 4, 31. 4〇
[0075] 实施例17 :由（Iq)氢化制备（2q)
[0076]
[0077] 在手套箱中，将二（1,5-环辛二烯）四氣硼酸铑（0.41mg，0.001mmol，lmol% )和 手性配体（R)-Binapine，0· 00Ilmmol，0· 8lmg，I. Imol % )溶于二氯甲烧（ImL)中，在 25°C条 件下搅拌1小时，加入化合物lq(〇. Immol)、二氯甲烧（ImL)。将反应体系置于高压爸中，在 25°〇和H2 (IOatm)条件下搅拌反应20小时。然后减压除去溶剂，柱层析分离（采取硅胶柱， 洗脱剂：乙酸乙酯/石油醚=1/2)，即得纯品2q，产物经核磁分析，转化率为99 %，经HPLC 分析，测得 ee 值（ee = 97 % )。1H NMR (400MHz，CDCl3) δ 8. 55 (d，J = 4· 0Hz，1H)，7. 72 (td，J =7. 6, I. 2Hz, 1H), 7. 43 (d, J = 7. 6Hz, 1H), 7. 23 (t, J = 6. 0Hz, 1H), 5. 20 (d, J = 4. 8Hz, IH ),4. 43 (s, 1H), 3. 73 (s, 3H), 2. 93 (dd, J = 16. 0, 4. 0Hz, 1H), 2. 78 (dd, J = 12. 0, 8. 8Hz, 1H)； 13C NMR(101MHz, CDCl3) δ 172. 4, 160. 7, 148. 5, 136. 9, 122. 6, 120. 3, 70. 0, 51. 9, 42. 4。
[0078] 实施例18 :由（Ir)氢化制备（2r)
[0079]
[0080] 在手套箱中，将二（1，5-环辛二烯）四氟硼酸铑（0.41mg，0.001mmol，lmol% )和 手性配体（R)-Binapine，0.0011mmol，0.81mg，l. lmol% )溶于二氯甲烧（ImL)中，在 25°C 条件下搅拌1小时，加入化合物Ir (0. lmmol)、二氯甲烷（ImL)。将反应体系置于高压釜中， 在251和H2 (IOatm)条件下搅拌反应20小时。然后减压除去溶剂，柱层析分离（采取硅 胶柱，洗脱剂：乙酸乙酯/石油醚=1/2)，即得纯品2r，产物经核磁分析，转化率为99%，经 HPLC 分析，测得 ee 值（ee = 99 % )。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8. 01-8. 04 (m, 2H)，7. 61 (d, J = 8. 0Hz, 1H), 7. 48-7. 53 (m, 3H), 7. 42-7. 46 (m, 1H), 4. 75-4. 79 (m, 1H), 4. 37 (s, 1H), 2. 87-2. 91 (m，2H) ,2.38-2. 43 (m，1H) ,2.05-2. 09 (m，1H)，I. 83-1. 89 (m，2H) ;13C NMR (101MHz，CDCl3) δ 157. 7, 154. 2, 138. 9, 137. 7, 129. 9, 128. 9, 128. 7, 126. 7, 119. 2, 69. 2, 30. 7, 28. 0, 19. 7〇
[0081] 实施例19 :由（Is)氢化制备（2s)
[0082]
[0083] 在手套箱中，将二（1，5-环辛二烯）四氟硼酸铑（0.4111^，0.001臟〇1，1111〇1%) 和手性配体（R)-Binapine，0. 0011mmol，0. 81mg，I. Imol % )溶于二氯甲烧（ImL)中， 在25 °C条件下搅拌1小时，加入化合物Is (0. lmmol)、二氯甲烷（ImL)。将反应体系 置于高压釜中，在25°C^PH2(10atm)条件下搅拌反应20小时。然后减压除去溶剂，柱 层析分离（采取硅胶柱，洗脱剂：乙酸乙酯/石油醚=1/2)，即得纯品2s，产物经核磁 分析，转化率为 90 %，经 HPLC 分析，测得 ee 值（ee = 92 % )。1H NMR (400MHz, CDCl3) 5 8. 00 (d, J = 8. 0Hz, 1H), 7. 90(d, J = 8. 0Hz, 1H), 7. 51 (t, J = 7. 6Hz, 1H), 7. 40 (t, J =7. 6Hz, 1H), 5. 28 (q, J = 6. 4Hz, 1H), 3. 65 (s, 1H), I. 74 (d, J = 6. 4Hz, 3H) ；13C NMR(101MHz, CDCl3) δ 176. 9, 152. 9, 134. 9, 126. I, 125. 0, 122. 9, 121. 9, 68. 6, 24. 1。
[0084] 实施例20 :由（It)氢化制备（2t)
[0085]
[0086] 在手套箱中，将二（1,5-环辛二烯）四氟硼酸铑（0.41mg，0.001mmol，lmol% ) 和手性配体（R)-Binapine，0. 0011mmol，0. 81mg，I. Imol % )溶于二氯甲烧（ImL)中， 在25 °C条件下搅拌1小时，加入化合物It (0.1 mmol)、二氯甲烷（ImL)。将反应体系 置于高压釜中，在25°C^PH2(10atm)条件下搅拌反应20小时。然后减压除去溶剂，柱 层析分离（采取硅胶柱，洗脱剂：乙酸乙酯/石油醚=1/2)，即得纯品2t，产物经核磁 分析，转化率为 99 %，经 HPLC 分析，测得 ee 值（ee = 99 % )。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7. 99 (d, J = 8. 0Hz, 1H), 7. 86 (d, J = 8. 0Hz, 1H), 7. 55 (d, J = 6. 8Hz, 2H), 7. 48 (t, J = 8.0Hz, lH)，7.34 - 7.43(m，4H)，6.71(s, lH)，4.25(s, 1H) ;13C NMR(101MHz，CDC13) δ 175. I, 152. 6, 140. 9, 135. 2, 128. 9, 128. 7, 126. 8, 126. 2, 125. 2, 123. 1，121. 8, 74. 4。
[0087] 实施例21 :由（Ij)氢化制备（2j)
[0088]
[0089] 在手套箱中，将二（1,5-环辛二烯）四氟硼酸铑（0.41mg，0.001mmol，lmol% ) 和手性配体（R)-Binapine，0· OOllmmol，0· 81mg，I. Imol % )溶于二氯甲烧（ImL)中，在 25°C条件下搅拌1小时，加入化合物Ij (5_〇1)、二氯甲烷（ImL)。将反应体 系置于高压 釜中，在25^和H2(IOatm)条件下搅拌反应20小时。然后减压除去溶剂，柱层析分离 (采取硅胶柱，洗脱剂：乙酸乙酯/石油醚=1/2)，即得纯品2j，产物经核磁分析，转化率 为 89 %，经 HPLC 分析，测得 ee 值（ee = 99 % )。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8. 59 (d, J = 4. 8Hz, 1H), 7. 66 (td, J = 7. 6, I. 6Hz, 1H), 7. 29-7. 37 (m, 4H), 7. 24 (dd, J = 7. 6, 4. 8Hz, 1H)； 13C NMR(101MHz, CDCl3) δ 160. 3, 147. 9, 141. 7, 137. 0, 133. 6, 128. 8, 128. 4, 122. 7, 121. 3, 7 4· 3〇
[0090] 实施例22 :由（la)氢化制备（2a)
[0091]
[0092] 仕于甚相〒，符一 U，b-邱羊一那；
四M侧酸铱（U. 4img，U. UUimmol，imol % ) 和手性配体（R)-Binapine，0. 0011mmol，0. 81mg，I. Imol % )溶于二氯甲烧（ImL)中， 在20°C条件下搅拌0. 5小时，加入化合物la(0. lmmol)、二氯甲烷（lmL)。将反应体系 置于高压釜中，在20°C^PH2(10atm)条件下搅拌反应20小时。然后减压除去溶剂，柱 层析分离（采取硅胶柱，洗脱剂：乙酸乙酯/石油醚=1/2)，即得纯品2a，产物为无色 液体，转化率为 99 %，经 HPLC 分析，测得 ee 值（ee = 99 % )。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8. 53 (d, J = 4. 8Hz, 1H), 7. 70 (td, J = 8. 0, 2. 0Hz, 1Η), 7. 30 (d, J = 7. 6Hz, 1Η), 7. 19 - 7. 22 (m, 1Η), 4. 90 (dd, J = 12. 8, 6. 4Hz, 1Η), 4. 53 (s, 1Η), 1. 51 (d, J = 6. 8Hz, 3Η) ；13C NMR(101MHz, CDCl3) δ 163. 1，148. 1，136. 8, 122. 2, 119. 8, 68. 9, 24. 3。
[0093] 实施例23 :由（la)氢化制备（2a)
[0094]
[0095] 在手套箱中，将二（1，5-环辛二烯）四氟硼酸铑（0.41mg，0.001mmol，lmol% ) 和手性配体（R)-Binapine，0. 0011mmol，0. 81mg，I. Imol % )溶于二氯甲烧（ImL)中， 在40 °C条件下搅拌0.5小时，加入化合物la(0.1 mmol)、二氯甲烷（ImL)。将反应体系 置于高压釜中，在20°C^PH2(10atm)条件下搅拌反应20小时。然后减压除去溶剂，柱 层析分离（采取硅胶柱，洗脱剂：乙酸乙酯/石油醚=1/2)，即得纯品2a，产物为无色 液体，转化率为 99 %，经 HPLC 分析，测得 ee 值（ee = 99 % )。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8. 53 (d, J = 4. 8Hz, 1H), 7. 70 (td, J = 8. 0, 2. 0Hz, 1Η), 7. 30 (d, J = 7. 6Hz, 1Η), 7. 19 -7. 22 (m, 1Η), 4. 90 (dd, J = 12. 8, 6. 4Hz, 1Η), 4. 53 (s, 1Η), 1. 51 (d, J = 6. 8Hz, 3Η) ；13C NMR(101MHz, CDCl3) δ 163. 1，148. 1，136. 8, 122. 2, 119. 8, 68. 9, 24. 3。
[0096] 实施例24 :由（la)氢化制备（2a)
[0097]
[0098] 在手套箱中，将二（1,5-环辛二烯）四氟硼酸铑（0.41mg，0.001mmol，lmol% )和 手性配体（R)-Binapine，0· 00Ilmmol，0· 8lmg，I. Imol % )溶于二氯甲烧（ImL)中，在 20°C条 件下搅拌2小时，加入化合物la(0.1 mmol)、二氯甲烧（ImL)。将反应体系置于高压爸中，在 20°〇和H2 (IOatm)条件下搅拌反应20小时。然后减压除去溶剂，柱层析分离（采取硅胶柱， 洗脱剂：乙酸乙酯/石油醚=1/2)，即得纯品2a，产物为无色液体，转化率为99 %，经HPLC 分析，测得 ee 值（ee = 99 % )。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8. 53 (d, J = 4. 8Hz, 1H)，7. 70 (td，J =8. 0, 2. OHz, 1H), 7. 30 (d, J = 7. 6Hz, 1H), 7. 19 - 7. 22 (m, 1H), 4. 90 (dd, J = 12. 8, 6. 4Hz, lH)，4.53(s, 1H), 1.51(d, J = 6.8Hz，3H) ;13C NMR(101MHz，CDC13) δ 163. I, 148. I, 136.8, 12 2. 2, 119. 8, 68. 9, 24. 3。
[0099] 实施例25 :由（la)氢化制备（2a)
[0100]
[0101] 在手套箱中，将二（1，5-环辛二烯）四氟硼酸铑（0.41mg，0.001mmol，lmol% )和 手性配体（R)-Binapine，0· OOIlmmol，0· 8lmg，I. Imol % )溶于二氯甲烧（ImL)中，在 20°C条 件下搅拌〇. 5小时，加入化合物la(0.1 mmol)、二氯甲烧（ImL)。将反应体系置于高压爸中， 在20°C^PH2(5atm)条件下搅拌反应24小时。然后减压除去溶剂，柱层析分离（采取硅胶柱， 洗脱剂：乙酸乙酯/石油醚=1/2)，即得纯品2a，产物为无色液体，转化率为99 %，经HPLC 分析，测得 ee 值（ee = 99 % )。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8. 53 (d, J = 4. 8Hz, 1H)，7. 70 (td，J =8. Ο, 2. OHz, 1H), 7. 30 (d, J = 7. 6Hz, 1H), 7. 19 - 7. 22 (m, 1H), 4. 90 (dd, J = 12. 8, 6. 4Hz, lH)，4.53(s, 1H), 1.51(d, J = 6.8Hz，3H) ;13C NMR(101MHz，CDC13) δ 163. I, 148. I, 136.8, 12 2. 2, 119. 8, 68. 9, 24. 3。
[0102] 实施例26 :由（la)氢化制备（2a)
[0103]
[0104] 在手套箱中，将二（1，5-环辛二烯）四氟硼酸铑（0.41mg，0.001mmol，lmol% ) 和手性配体（R)-Binapine，0. 0011mmol，0. 81mg，I. Imol % )溶于二氯甲烧（ImL)中， 在20 °C条件下搅拌0.5小时，加入化合物la(0.1 mmol)、二氯甲烷（ImL)。将反应体系 置于高压釜中，在20°C^PH2(50atm)条件下搅拌反应24小时。然后减压除去溶剂，柱 层析分离（采取硅胶柱，洗脱剂：乙酸乙酯/石油醚=1/2)，即得纯品2a，产物为无色 液体，转化率为 99 %，经 HPLC 分析，测得 ee 值（ee = 99 % )。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8. 53 (d, J = 4. 8Hz, 1H), 7. 70 (td, J = 8. Ο, 2. OHz, 1Η), 7. 30 (d, J = 7. 6Hz, 1Η), 7. 19 - 7. 22 (m, 1H), 4. 90 (dd, J = 12. 8, 6. 4Hz, 1H), 4. 53 (s, 1H), I. 51 (d, J = 6. 8Hz, 3H) ；13C NMR(101MHz, CDCl3) δ 163. I, 148. I, 136. 8, 122. 2, 119. 8, 68. 9, 24. 3。
[0105] 实施例27 :由（la)氢化制备（2a)
[0106]
[0107] 在手套箱中，将二（1，5-环辛二烯）四氟硼酸铑（0.41mg，0.001mmol，lmol% )和 手性配体（R)-Binapine，0· 00Ilmmol，0· 8lmg，I. Imol % )溶于二氯甲烧（ImL)中，在 20°C条 件下搅拌〇. 5小时，加入化合物la(0.1 mmol)、二氯甲烧（ImL)。将反应体系置于高压爸中， 在50°C^PH2(5atm)条件下搅拌反应24小时。然后减压除去溶剂，柱层析分离（采取硅胶柱， 洗脱剂：乙酸乙酯/石油醚=1/2)，即得纯品2a，产物为无色液体，转化率为99 %，经HPLC 分析，测得 ee 值（ee = 99 % )。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8. 53 (d, J = 4. 8Hz, 1H)，7. 70 (td，J =8. 0, 2. 0Hz, 1Η), 7. 30 (d, J = 7. 6Hz, 1Η), 7. 19 - 7. 22 (m, 1Η), 4. 90 (dd, J = 12. 8, 6. 4Ηζ, lH)，4.53(s, 1Η), 1.51(d, J = 6.8Hz，3H) ;13C NMR(101MHz，CDC13) δ 163. 1，148. 1，136.8, 12 2. 2, 119. 8, 68. 9, 24. 3。
【主权项】
1. 一种2-吡啶酮类化合物的不对称催化氢化方法，包括如下步骤： 步骤一，将手性配体与金属铑前体在有机溶剂中，20~40°C下进行反应0. 5~2小时， 得到催化剂，手性配体是（R)-Binapine或者（S)-Binapine，结构式为：步骤二，将反应体系置于高压釜中，加入2-吡啶酮类化合物，在氢气氛围下，反应温度 20°C~50°C，氢气压力5~50个大气压，反应20-24小时。2. 根据权利要求1所述的不对称催化氢化方法，其特征在于，金属铑前体为二（1，5-环 辛二烯）四氟硼酸铑。3. 根据权利要求1所述的不对称催化氢化方法，其特征在于，所述金属铑前体与所述 手性配体的摩尔比例为1 : 0.8~1.2。4. 根据权利要求1所述的不对称催化氢化方法，其特征在于，原位催化剂与2-吡啶酮 类化合物的摩尔比为1:100~5000。5. 根据权利要求1所述的不对称催化氢化方法，其特征在于，，所述有机溶剂选自甲 醇、乙醇、异丙醇、三氟乙醇、二氯甲烷、乙酸乙酯、1，4_二氧六环、四氢呋喃、乙醚、甲苯中的 任意一种或几种。6. 根据权利要求1所述的不对称催化氢化方法，其特征在于，所述2-吡啶酮类化合物 是下述通式Al表示的化合物：通式Al中，馬为C ^C15的直链或支链的烷基或烯基，或C 3-(：15的环状饱和烃基，或有取 代基和无取代基的芳香基团或芳香杂环基团；&为-Cl、-Br、-1、C ^C15的直链或支链的烷 基或烯基、(：3-(：15的环状饱和烃基、或有取代基和无取代基的芳香基团或芳香杂环基团。
【专利摘要】本发明属于药物合成化学领域，涉及一种2-吡啶酮类化合物的不对称催化氢化方法。步骤一，将手性配体与金属铑前体在有机溶剂中，20 ～40℃下进行反应0.5～2小时，得到原位催化剂，手性配体是(R)-Binapine；步骤二，将反应体系置于高压釜中，加入2-吡啶酮类化合物，在氢气氛围下，反应温度0℃～50℃，氢气压力2～50个大气压，反应20-24小时。本发明方法催化效率高，可以在短时间和低压条件下较快的得到产物；催化剂用量少；对大部分2-吡啶酮底物可以实现99％的转化和最高99％的立体选择性，具有非常好的工业化前景。
【IPC分类】C07D213/30, C07D215/26, C07D277/64
【公开号】CN104892496
【申请号】CN201510346906
【发明人】张绪穆, 杨海龙
【申请人】武汉大学
【公开日】2015年9月9日
【申请日】2015年6月19日
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