一种2-吡啶酮类衍生物的合成方法
一种2-吡啶酮类衍生物的合成方法
【技术领域】
[0001] 本发明属于化合物合成技术领域，尤其是涉及一种2-吡啶酮类衍生物的合成方 法。
【背景技术】
[0002] 2-吡啶酮衍生物以显著的生物活性已成为医药学以及化学领域研宄的热点之一。 具有2-吡啶酮结构的小分子化合物具有多种生物活性，如抗菌、抗病毒、抗肿瘤、抗血栓， 能够预防和治疗肝纤维化以及预防老年痴呆症等，是重要的医药、农药中间体。经过结构修 饰的2-吡啶酮衍生物能够表现出更好的生物活性，在临床应用中表现出了很好的应用前 景。除此之外，2-吡啶酮类化合物也是一种重要的有机合成中间体，被广泛应用于合成哌 啶、喹啉、吲哚里西啶等含氮杂环类化合物。
[0003] 目前，2-吡啶酮衍生物的合成方法主要采用环缩合反应（如Guareschi-Thorpe 缩合反应、Dieckmann缩合反应等）和环加成反应（如aza-Diels-Alder反应等），但上 述的合成方法采用的都是两组分或多组分反应，均存在反应选择性差、反应条件苛刻、反 应步骤繁多、反应时间长，副产物多，产率低，反应需昂贵的过渡金属催化剂或添加剂等 缺点。例如，1980年Junemann小组在碱的催化下，利用1,3-二羰基化合物与氰基乙酰 胺发生Guareschi环缩合反应生成了两种不同位点取代的2-啦啶酮类化合物（Angew. Chem. 1980, 92, 390)，该方法存在区域选择性、专一性差，产率较低的缺点；Robin等人2004 年报道了一种以乙腈为溶剂，在三乙胺作用下，硫甲基盐化合物与乙烯酮发生[4+2]环缩 合反应生成2-吡啶酮衍生物的方法，收率为60%，该方法存在反应时间长，收率低的缺 点（Tetrahedron Lett. 2〇〇4,45,9557-9559) ;2〇〇5 年 Tanaka 等人利用[Rh (cod) 2]BFV H8-BINAP作为催化剂，二氯甲烷作溶剂，室温下1-炔类化合物与异氰酸酯类化合物发生 [2+2+2]环加成反应24小时，生成2-吡啶酮类化合物（Org. Lett, 2005, 7, 4737-4739)，该 方法存同样存在反应时间长，区域选择性差，反应不易控制等缺点，此外该方法中的催化剂 价格昂贵，且后处理工序复杂；1982年Danishefsky小组报道了氯化锌催化几种不同取代 亚胺和Danishefsky二稀的aza-Diels-Alder反应，获得了吡啶酮类化合物（Tetrahedron Lett, 23, 3739-3742)。该方法中的Lewis酸对环境危害大，后处理复杂，溶剂污染较大，反 应产率较低。
【发明内容】
[0004] 为解决上述问题，本发明的目的是提供一种操作简单方便、收率高、专一性高、反 应时间短的2-吡啶酮类衍生物的合成方法。
[0005] 为实现上述发明目的，本发明采用如下技术方案：
[0006] 一种2-吡啶酮类衍生物的合成方法，2-吡啶酮类衍生物具有如下结构式（I ):
[0007]
[0008] 其中在式（I )中，R1为乙酰基、丙酰基、乙酯基、甲酯基或苯基；R2为CV5烷基、芳 基或萘基；R 3为甲基或苯基；该合成方法包括以下步骤：
[0009]
[0010] 步骤1、以3-胺基环丁烯酮类化合物为原料，3-胺基环丁烯酮类化合物在有机溶 剂中，以无机弱碱为催化剂，在70~90°C的温度下反应2~4小时，TLC监测反应进程；所 述的3-胺基环丁稀酮类化合物与有机溶剂的比例为1mmol : 10~20mL ;所述的无机弱碱催 化剂与3-胺基环丁烯酮类化合物的摩尔配比为（1~3) : 1 ;所述的有机溶剂solvent为乙 腈、甲苯、二甲苯、三氯甲烷、氮氮二甲基甲酰胺、1，4-二氧六环中的一种，所用的无机弱碱 催化剂base为碳酸钾、碳酸铯、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸氢钾中的一种；3-胺基环丁烯酮类 化合物结构式（II ):
[0011]
[0012] 其中在式（II )中，R1为乙酰基、丙酰基、乙酯基、甲酯基或苯基；R2为Cp5烷基、芳 基或奈基；R 3为甲基或苯基；
[0013] 步骤2、TLC监测反应完毕后，反应体系用萃取剂萃取，至水相澄清为止，合并有机 相，有机相用干燥剂干燥，过滤，浓缩，柱层层析，即获得2-吡啶酮类衍生物（I )。
[0014] 上述的2-吡啶酮类衍生物的合成方法中，3-胺基环丁烯酮类化合物为以下化合 物之一：
[0015]
[0016] 上述的2-吡啶酮类衍生物的合成方法中，2-吡啶酮类衍生物为以下化合物之一：
[0017]
[0018] 上述的2-吡啶酮类衍生物的合成方法中，步骤2中采用的萃取剂为二氯甲烷、乙 酸乙酯、正丁醇或氯仿。
[0019] 上述的2-吡啶酮类衍生物的合成方法中，步骤2中采用的干燥剂为无水硫酸镁、 无水氯化钙、活性氧化铝、硫酸钙或无水硫酸钠。
[0020] 进一步地，步骤2中有机相用干燥剂干燥15~20小时。
[0021] 本发明还同时提供了上述2-吡啶酮类衍生物的用途，其用于制备抗菌、抗病毒、 抗肿瘤、抗血栓、治疗肝纤维化以及预防老年痴呆症药物方面的用途。
[0022] 由于采用如上所述的技术方案，本发明具有如下优越性：
[0023] 本发明2-吡啶酮类衍生物的合成方法，其采用的底物只有一种3-胺 基环丁 稀酮类化合物，英文名称为3-3111；[110-05^1013111：-2-611-1-01168(016111· Commun.，2010, 46, 7614-7616)，利用3-胺基环丁烯酮类化合物结构中具有的碳氮键发生 自身的[4+2]成环反应，合成2-吡啶酮类衍生物，无需向反应中加入另一种反应物，这种合 成方法不仅降低了原料成本，而且缩短了反应历程，降低了反应时间。
[0024] 本发明2-吡啶酮类衍生物的合成方法，其采用的碱性催化剂均为无机弱碱，成本 低廉，而且水溶性较好，后处理工序比较简单，避免了向反应中加入过渡金属催化剂，在一 定程度上降低了重金属对环境的危害。
[0025] 本发明2-吡啶酮类衍生物的合成方法，其选择性好，合成的2-吡啶酮类衍生物只 有一种，几乎以当量的产率获得了目标化合物2-吡啶酮类衍生物；合成的产品质量好，收 率高、成本低，且无需使用昂贵的催化剂，不仅大大缩短了反应时间，也使合成工艺更为简 便和易于操作。
【具体实施方式】
[0026] 参照以下实施例可以对本发明作进一步详细说明；但是，以下实施例仅仅是例证， 本发明并不局限于这些实施例。
[0027] 实施例1
[0028] N-对甲苯基-6-乙基-5-甲基-4-对甲苯胺基-3-丙酰基-2-吡啶酮的合成
[0029] 步骤1、在25mL圆底烧瓶中加入2-丙酰基-3-对甲苯胺基-4-甲基环丁烯酮 I. 0mmol、243mg，碳酸钾I. 0mmol、138mg和乙腈IOmL,在80°C搅拌2小时，TLC监测反应进 程，直到反应物消失；
[0030] 步骤2、将反应液用二氯甲烷萃取三次（3X20mL)，分液，合并有机相，有机相用无 水MgSO 4干燥10小时，减压蒸去溶剂，然后用柱层析分离（洗脱液为石油醚、丙酮，v/v = 2:1)，得到黄色固体N-对甲苯基-6-乙基-5-甲基-4-对甲苯胺基-3-丙酰基-2-吡啶酮 23811^，产率为98%。
[0031] 具体反应式为：
[0032]
[0033] mp :115 ~117 °C !1H NMR(O)Cl3, 400MHz) δ :〇· 95(t，J = 8. 0Hz，3H)，I. 08(t，J =8. 0Hz, 3H), I. 67 (s, 3H), 2. 34 (m, 5H), 2. 42 (s, 3H), 3. 14 (q, J = 8. 0Hz, 2H), 6. 91 (d, J = 8·0Ηζ，2Η)，7· 11 (m，4H) ,7.31 (m，2H)，12.32 (s，1H)。
[0034] 实施例2
[0035] N-对氯苯基-6-乙基-5-甲基-4-对氯苯胺基-3-丙酰基-2-吡啶酮的合成
[0036] 步骤1、在25mL圆底烧瓶中加入2-丙酰基-3-对氯苯胺基-4-甲基环丁烯酮 I. 0mmol、263mg，碳酸铯2mmol、650mg，氮氮二甲基甲酰胺IOmL,在80°C搅拌3小时，TLC监 测反应进程，直到反应物消失；
[0037] 步骤2、将反应液用二氯甲烷萃取三次（3X20mL)，分液，合并有机相，有机相用无 水氯化钙干燥10 小时，减压蒸去溶剂，然后用柱层析分离（洗脱液为石油醚、丙酮，v/v = 2:1)，得到黄色固体N-对氯苯基-6-乙基-5-甲基4-对氯苯胺基-3-丙酰基-2-吡啶酮 25511^，产率为97%。
[0038] 具体反应式为：
[0039]
[0040] mp : 123 ~125 °C !1H NMR (CDCl3, 400MHz) δ :1.23 (t，J = 8.0Hz，3H)，1.28 (t，J =8.0Hz，3H)，1.76 (s，3H) ,2.35 (q，J = 8.0Hz，2H) ,2.95 (q，J = 8.0Hz，2H) ,6.88 (d，J =7. 0Hz, 2H), 7. 01 (d, J = 7. 0Hz, 2H), 7. 54 (d, J = 7. 0Hz, 2H), 7. 69 (d, J = 7. 0Hz, 2H), 12. 45(s, 1H)。
[0041] 实施例3
[0042] N-对甲苯基-6-乙基-5-甲基-4-对甲苯胺基-3-甲酸甲酯基-2-吡啶酮的合成
[0043] 步骤1、在25mL圆底烧瓶中加入2-甲酸甲酯基-3-对甲苯胺基-4-甲基环丁烯 酮I. 0mmol、245mg，碳酸钠3. 0mmol、318mg，甲苯10mL，在90°C搅拌1小时，TLC监测反应进 程，直到反应物消失；
[0044] 步骤2、将反应液用乙酸乙酯萃取三次（5X20mL)，分液，合并有机相，有机相用活 性氧化铝干燥12小时，减压蒸去溶剂，然后用柱层析分离（洗脱液为石油醚、丙酮，v/v = 2:1)，得到黄色固体N-对甲苯基-6-乙基-5-甲基4-对甲苯胺基-3-甲酸甲酯基-2-吡 啶酮240mg，产率为98%。
[0045] 具体反应式为：
[0046]
[0047] = (s, 3H), 2. 18 (s, 3H), 2. 29 (s, 3H), 2. 32 (q, J = 8. OHz, 2H), 3. 43 (s, 3H), 6. 91 (d, J = 7. 0Hz, 2H)，7. 13-7. 20 (m, J 4H)，7. 61 (m, 2H)，12. 15 (s, 1H)。
[0048] 实施例4
[0049] N-对甲苯基-6-苄基-5-苯基-4-对甲苯胺基-3-苯基-2-吡啶酮的合成
[0050] 步骤1、在25mL圆底烧瓶中加入2-苯基-3-对甲苯胺基-4-苯基环丁烯酮 I. 0mmol、325mg，碳酸钾I. 5mmol、207mg，三氯甲烷10mL，在90°C搅拌2小时，TLC监测反应 进程，直到反应物消失；
[0051] 步骤2、将反应液用正丁醇萃取三次（3X20mL)，分液，合并有机相，有机相用无 水氯化钙干燥11小时，减压蒸去溶剂，然后用柱层析分离（洗脱液为石油醚、丙酮，v/v = 2:1)，得到黄色固体N-对甲苯基-6-苄基-5-苯基4-对甲苯胺基-3-苯基-2-吡啶酮 312mg，产率为 96%。
[0052] 具体反应式为：
[0053]
[0054] mp :147 ~149°C !1H NMR(O)Cl3, 400MHz) δ :2. 32(s，3H)，2. 35(s，3H)，2. 39(s，2H) ，6. 78-6. 81 (m，4H)，7. 23-7, 25 (m，5H)，7. 33-7. 37 (m，5H)，7. 51-7. 55 (m，4H)，7. 69 (m，5H)，I 2. 21(s，1H) 〇
[0055] 实施例5
[0056] N-正丁基-6-乙基-5-甲基-4-正丁胺基-3-丙酰基-2-吡啶酮的合成
[0057] 步骤1、在25mL圆底烧瓶中加入2-丙酰基-3-正丁胺基-4-甲基环丁烯酮 l. 0mmol、209mg，碳酸氢钾3mmol、300mg，二甲苯10mL，在80°C搅拌3小时，TLC监测反应进 程，直到反应物消失；
[0058] 步骤2、将反应液用氯仿萃取三次（3X20mL)，分液，合并有机相，有机相用无水 MgSO4干燥10小时，减压蒸去溶剂，然后用柱层析分离（洗脱液为石油醚、丙酮，v/v = 2:1)， 得到黄色固体N-正丁基-6-乙基-5-甲基-4-正丁胺基-3-丙酰基-2-吡啶酮199mg，产 率为95%。
[0059] 具体反应式为：
[0060]
[0061] mp :97 ~99 °C !1H NMR (CDCl3, 500MHz) δ : 〇· 95 (t，J = 7· 0Hz，3H)，I. 00 (t，J = 7. 0Hz, 3H), L 21 (t, J = 7. 5Hz, 3H), I. 23 (t, J = 7. 5Hz, 3H), I. 47-1. 49 (m, 4H), I. 69-1. 72 ( m, 5H)，2. 52 (s, 3H)，2. 98-3. 27 (m, 6H)，3. 87 (s, 1H)。
[0062] 实施例6~14见下表。
[0063]
【主权项】
1. 一种2-吡啶酮类衍生物的合成方法，其特征是：其包括以下步骤： 步骤1、以3-胺基环丁烯酮类化合物为原料，3-胺基环丁烯酮类化合物在有机溶剂中， 以无机弱碱为催化剂，在70~90°C的温度下反应2~4小时，TLC监测反应进程；所述的 3_胺基环丁稀酮类化合物与有机溶剂的比例为1mmol : 10~20mL ;所述的无机弱碱催化剂 与3-胺基环丁烯酮类化合物的摩尔配比为（1~3) : 1 ;所述的有机溶剂solvent为乙腈、 甲苯、二甲苯、三氯甲烷、氮氮二甲基甲酰胺、1，4-二氧六环中的一种，所用的无机弱碱催化 剂base为碳酸钾、碳酸铯、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸氢钾中的一种；3-胺基环丁烯酮类化合 物结构式（II ):其中在式（II )中，R1为乙酰基、丙酰基、乙酯基、甲酯基或苯基；R2为CV5烷基、芳基或 奈基；R3为甲基或苯基； 步骤2、TLC监测反应完毕后，反应体系用萃取剂萃取，至水相澄清为止，合并有机相， 有机相用干燥剂干燥，过滤，浓缩，柱层层析，即获得2-吡啶酮类衍生物。2. 根据权利要求1所述的2-吡啶酮类衍生物的合成方法，其特征是：其3-胺基环丁 烯酮类化合物为以下化合物之一：3. 根据权利要求1所述的2-吡啶酮类衍生物的合成方法，其特征是：其步骤2中采用 的萃取剂为二氯甲烷、乙酸乙酯、正丁醇或氯仿。4. 根据权利要求1所述的2-吡啶酮类衍生物的合成方法，其特征是：其步骤2中采用 的干燥剂为无水硫酸镁、无水氯化钙、活性氧化铝、硫酸钙或无水硫酸钠。5. 根据权利要求1所述的2-吡啶酮类衍生物的合成方法，其特征是：其步骤2中有机 相用干燥剂干燥15~20小时。6. 根据权利要求1所述的2-吡啶酮类衍生物的合成方法，其特征是：其2-吡啶酮类 衍生物具有如下结构式（I ):其中在式（I )中，R1为乙酰基、丙酰基、乙酯基、甲酯基或苯基；R2为CV5烷基、芳基或 萘基；R3为甲基或苯基。7. 根据权利要求6所述的2-吡啶酮类衍生物的合成方法，其特征是：其2-吡啶酮类 衍生物为以下化合物之一：8. -种权利要求1~7所述的合成方法制得的2-吡啶酮类衍生物的应用，其特征是： 2_吡啶酮类衍生物用于制备抗菌、抗病毒、抗肿瘤、抗血栓、治疗肝纤维化以及预防老年痴 呆症药物方面的用途。
【专利摘要】本发明公开一种2-吡啶酮类衍生物的合成方法，其包括以下步骤：步骤1、以3-胺基环丁烯酮类化合物为原料，3-胺基环丁烯酮类化合物在有机溶剂中，以无机弱碱为催化剂，在70～90℃的温度下反应2～4小时，TLC监测反应进程；步骤2、TLC监测反应完毕后，反应体系用萃取剂萃取，至水相澄清为止，合并有机相，有机相用干燥剂干燥，过滤，浓缩，柱层层析，即获得2-吡啶酮类衍生物。本发明选择性好，合成的2-吡啶酮类衍生物只有一种，几乎以当量的产率获得了目标化合物2-吡啶酮类衍生物；合成的产品质量好，收率高、成本低，且无需使用昂贵的催化剂，不仅大大缩短了反应时间，也使合成工艺更为简便和易于操作。
【IPC分类】A61P7/02, A61P31/12, A61P25/28, C07D213/74, A61P31/04, A61P1/16, A61P35/00
【公开号】CN104892499
【申请号】CN201510364962
【发明人】韩晓丹, 王慧宾, 胡居吾, 熊伟, 付建平, 朱仁果, 徐国良, 邓朝阳
【申请人】江西省科学院应用化学研究所
【公开日】2015年9月9日
【申请日】2015年6月26日
【技术领域】
[0001] 本发明属于化合物合成技术领域，尤其是涉及一种2-吡啶酮类衍生物的合成方 法。
【背景技术】
[0002] 2-吡啶酮衍生物以显著的生物活性已成为医药学以及化学领域研宄的热点之一。 具有2-吡啶酮结构的小分子化合物具有多种生物活性，如抗菌、抗病毒、抗肿瘤、抗血栓， 能够预防和治疗肝纤维化以及预防老年痴呆症等，是重要的医药、农药中间体。经过结构修 饰的2-吡啶酮衍生物能够表现出更好的生物活性，在临床应用中表现出了很好的应用前 景。除此之外，2-吡啶酮类化合物也是一种重要的有机合成中间体，被广泛应用于合成哌 啶、喹啉、吲哚里西啶等含氮杂环类化合物。
[0003] 目前，2-吡啶酮衍生物的合成方法主要采用环缩合反应（如Guareschi-Thorpe 缩合反应、Dieckmann缩合反应等）和环加成反应（如aza-Diels-Alder反应等），但上 述的合成方法采用的都是两组分或多组分反应，均存在反应选择性差、反应条件苛刻、反 应步骤繁多、反应时间长，副产物多，产率低，反应需昂贵的过渡金属催化剂或添加剂等 缺点。例如，1980年Junemann小组在碱的催化下，利用1,3-二羰基化合物与氰基乙酰 胺发生Guareschi环缩合反应生成了两种不同位点取代的2-啦啶酮类化合物（Angew. Chem. 1980, 92, 390)，该方法存在区域选择性、专一性差，产率较低的缺点；Robin等人2004 年报道了一种以乙腈为溶剂，在三乙胺作用下，硫甲基盐化合物与乙烯酮发生[4+2]环缩 合反应生成2-吡啶酮衍生物的方法，收率为60%，该方法存在反应时间长，收率低的缺 点（Tetrahedron Lett. 2〇〇4,45,9557-9559) ;2〇〇5 年 Tanaka 等人利用[Rh (cod) 2]BFV H8-BINAP作为催化剂，二氯甲烷作溶剂，室温下1-炔类化合物与异氰酸酯类化合物发生 [2+2+2]环加成反应24小时，生成2-吡啶酮类化合物（Org. Lett, 2005, 7, 4737-4739)，该 方法存同样存在反应时间长，区域选择性差，反应不易控制等缺点，此外该方法中的催化剂 价格昂贵，且后处理工序复杂；1982年Danishefsky小组报道了氯化锌催化几种不同取代 亚胺和Danishefsky二稀的aza-Diels-Alder反应，获得了吡啶酮类化合物（Tetrahedron Lett, 23, 3739-3742)。该方法中的Lewis酸对环境危害大，后处理复杂，溶剂污染较大，反 应产率较低。
【发明内容】
[0004] 为解决上述问题，本发明的目的是提供一种操作简单方便、收率高、专一性高、反 应时间短的2-吡啶酮类衍生物的合成方法。
[0005] 为实现上述发明目的，本发明采用如下技术方案：
[0006] 一种2-吡啶酮类衍生物的合成方法，2-吡啶酮类衍生物具有如下结构式（I ):
[0007]
[0008] 其中在式（I )中，R1为乙酰基、丙酰基、乙酯基、甲酯基或苯基；R2为CV5烷基、芳 基或萘基；R 3为甲基或苯基；该合成方法包括以下步骤：
[0009]
[0010] 步骤1、以3-胺基环丁烯酮类化合物为原料，3-胺基环丁烯酮类化合物在有机溶 剂中，以无机弱碱为催化剂，在70~90°C的温度下反应2~4小时，TLC监测反应进程；所 述的3-胺基环丁稀酮类化合物与有机溶剂的比例为1mmol : 10~20mL ;所述的无机弱碱催 化剂与3-胺基环丁烯酮类化合物的摩尔配比为（1~3) : 1 ;所述的有机溶剂solvent为乙 腈、甲苯、二甲苯、三氯甲烷、氮氮二甲基甲酰胺、1，4-二氧六环中的一种，所用的无机弱碱 催化剂base为碳酸钾、碳酸铯、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸氢钾中的一种；3-胺基环丁烯酮类 化合物结构式（II ):
[0011]
[0012] 其中在式（II )中，R1为乙酰基、丙酰基、乙酯基、甲酯基或苯基；R2为Cp5烷基、芳 基或奈基；R 3为甲基或苯基；
[0013] 步骤2、TLC监测反应完毕后，反应体系用萃取剂萃取，至水相澄清为止，合并有机 相，有机相用干燥剂干燥，过滤，浓缩，柱层层析，即获得2-吡啶酮类衍生物（I )。
[0014] 上述的2-吡啶酮类衍生物的合成方法中，3-胺基环丁烯酮类化合物为以下化合 物之一：
[0015]
[0016] 上述的2-吡啶酮类衍生物的合成方法中，2-吡啶酮类衍生物为以下化合物之一：
[0017]
[0018] 上述的2-吡啶酮类衍生物的合成方法中，步骤2中采用的萃取剂为二氯甲烷、乙 酸乙酯、正丁醇或氯仿。
[0019] 上述的2-吡啶酮类衍生物的合成方法中，步骤2中采用的干燥剂为无水硫酸镁、 无水氯化钙、活性氧化铝、硫酸钙或无水硫酸钠。
[0020] 进一步地，步骤2中有机相用干燥剂干燥15~20小时。
[0021] 本发明还同时提供了上述2-吡啶酮类衍生物的用途，其用于制备抗菌、抗病毒、 抗肿瘤、抗血栓、治疗肝纤维化以及预防老年痴呆症药物方面的用途。
[0022] 由于采用如上所述的技术方案，本发明具有如下优越性：
[0023] 本发明2-吡啶酮类衍生物的合成方法，其采用的底物只有一种3-胺 基环丁 稀酮类化合物，英文名称为3-3111；[110-05^1013111：-2-611-1-01168(016111· Commun.，2010, 46, 7614-7616)，利用3-胺基环丁烯酮类化合物结构中具有的碳氮键发生 自身的[4+2]成环反应，合成2-吡啶酮类衍生物，无需向反应中加入另一种反应物，这种合 成方法不仅降低了原料成本，而且缩短了反应历程，降低了反应时间。
[0024] 本发明2-吡啶酮类衍生物的合成方法，其采用的碱性催化剂均为无机弱碱，成本 低廉，而且水溶性较好，后处理工序比较简单，避免了向反应中加入过渡金属催化剂，在一 定程度上降低了重金属对环境的危害。
[0025] 本发明2-吡啶酮类衍生物的合成方法，其选择性好，合成的2-吡啶酮类衍生物只 有一种，几乎以当量的产率获得了目标化合物2-吡啶酮类衍生物；合成的产品质量好，收 率高、成本低，且无需使用昂贵的催化剂，不仅大大缩短了反应时间，也使合成工艺更为简 便和易于操作。
【具体实施方式】
[0026] 参照以下实施例可以对本发明作进一步详细说明；但是，以下实施例仅仅是例证， 本发明并不局限于这些实施例。
[0027] 实施例1
[0028] N-对甲苯基-6-乙基-5-甲基-4-对甲苯胺基-3-丙酰基-2-吡啶酮的合成
[0029] 步骤1、在25mL圆底烧瓶中加入2-丙酰基-3-对甲苯胺基-4-甲基环丁烯酮 I. 0mmol、243mg，碳酸钾I. 0mmol、138mg和乙腈IOmL,在80°C搅拌2小时，TLC监测反应进 程，直到反应物消失；
[0030] 步骤2、将反应液用二氯甲烷萃取三次（3X20mL)，分液，合并有机相，有机相用无 水MgSO 4干燥10小时，减压蒸去溶剂，然后用柱层析分离（洗脱液为石油醚、丙酮，v/v = 2:1)，得到黄色固体N-对甲苯基-6-乙基-5-甲基-4-对甲苯胺基-3-丙酰基-2-吡啶酮 23811^，产率为98%。
[0031] 具体反应式为：
[0032]
[0033] mp :115 ~117 °C !1H NMR(O)Cl3, 400MHz) δ :〇· 95(t，J = 8. 0Hz，3H)，I. 08(t，J =8. 0Hz, 3H), I. 67 (s, 3H), 2. 34 (m, 5H), 2. 42 (s, 3H), 3. 14 (q, J = 8. 0Hz, 2H), 6. 91 (d, J = 8·0Ηζ，2Η)，7· 11 (m，4H) ,7.31 (m，2H)，12.32 (s，1H)。
[0034] 实施例2
[0035] N-对氯苯基-6-乙基-5-甲基-4-对氯苯胺基-3-丙酰基-2-吡啶酮的合成
[0036] 步骤1、在25mL圆底烧瓶中加入2-丙酰基-3-对氯苯胺基-4-甲基环丁烯酮 I. 0mmol、263mg，碳酸铯2mmol、650mg，氮氮二甲基甲酰胺IOmL,在80°C搅拌3小时，TLC监 测反应进程，直到反应物消失；
[0037] 步骤2、将反应液用二氯甲烷萃取三次（3X20mL)，分液，合并有机相，有机相用无 水氯化钙干燥10 小时，减压蒸去溶剂，然后用柱层析分离（洗脱液为石油醚、丙酮，v/v = 2:1)，得到黄色固体N-对氯苯基-6-乙基-5-甲基4-对氯苯胺基-3-丙酰基-2-吡啶酮 25511^，产率为97%。
[0038] 具体反应式为：
[0039]
[0040] mp : 123 ~125 °C !1H NMR (CDCl3, 400MHz) δ :1.23 (t，J = 8.0Hz，3H)，1.28 (t，J =8.0Hz，3H)，1.76 (s，3H) ,2.35 (q，J = 8.0Hz，2H) ,2.95 (q，J = 8.0Hz，2H) ,6.88 (d，J =7. 0Hz, 2H), 7. 01 (d, J = 7. 0Hz, 2H), 7. 54 (d, J = 7. 0Hz, 2H), 7. 69 (d, J = 7. 0Hz, 2H), 12. 45(s, 1H)。
[0041] 实施例3
[0042] N-对甲苯基-6-乙基-5-甲基-4-对甲苯胺基-3-甲酸甲酯基-2-吡啶酮的合成
[0043] 步骤1、在25mL圆底烧瓶中加入2-甲酸甲酯基-3-对甲苯胺基-4-甲基环丁烯 酮I. 0mmol、245mg，碳酸钠3. 0mmol、318mg，甲苯10mL，在90°C搅拌1小时，TLC监测反应进 程，直到反应物消失；
[0044] 步骤2、将反应液用乙酸乙酯萃取三次（5X20mL)，分液，合并有机相，有机相用活 性氧化铝干燥12小时，减压蒸去溶剂，然后用柱层析分离（洗脱液为石油醚、丙酮，v/v = 2:1)，得到黄色固体N-对甲苯基-6-乙基-5-甲基4-对甲苯胺基-3-甲酸甲酯基-2-吡 啶酮240mg，产率为98%。
[0045] 具体反应式为：
[0046]
[0047] = (s, 3H), 2. 18 (s, 3H), 2. 29 (s, 3H), 2. 32 (q, J = 8. OHz, 2H), 3. 43 (s, 3H), 6. 91 (d, J = 7. 0Hz, 2H)，7. 13-7. 20 (m, J 4H)，7. 61 (m, 2H)，12. 15 (s, 1H)。
[0048] 实施例4
[0049] N-对甲苯基-6-苄基-5-苯基-4-对甲苯胺基-3-苯基-2-吡啶酮的合成
[0050] 步骤1、在25mL圆底烧瓶中加入2-苯基-3-对甲苯胺基-4-苯基环丁烯酮 I. 0mmol、325mg，碳酸钾I. 5mmol、207mg，三氯甲烷10mL，在90°C搅拌2小时，TLC监测反应 进程，直到反应物消失；
[0051] 步骤2、将反应液用正丁醇萃取三次（3X20mL)，分液，合并有机相，有机相用无 水氯化钙干燥11小时，减压蒸去溶剂，然后用柱层析分离（洗脱液为石油醚、丙酮，v/v = 2:1)，得到黄色固体N-对甲苯基-6-苄基-5-苯基4-对甲苯胺基-3-苯基-2-吡啶酮 312mg，产率为 96%。
[0052] 具体反应式为：
[0053]
[0054] mp :147 ~149°C !1H NMR(O)Cl3, 400MHz) δ :2. 32(s，3H)，2. 35(s，3H)，2. 39(s，2H) ，6. 78-6. 81 (m，4H)，7. 23-7, 25 (m，5H)，7. 33-7. 37 (m，5H)，7. 51-7. 55 (m，4H)，7. 69 (m，5H)，I 2. 21(s，1H) 〇
[0055] 实施例5
[0056] N-正丁基-6-乙基-5-甲基-4-正丁胺基-3-丙酰基-2-吡啶酮的合成
[0057] 步骤1、在25mL圆底烧瓶中加入2-丙酰基-3-正丁胺基-4-甲基环丁烯酮 l. 0mmol、209mg，碳酸氢钾3mmol、300mg，二甲苯10mL，在80°C搅拌3小时，TLC监测反应进 程，直到反应物消失；
[0058] 步骤2、将反应液用氯仿萃取三次（3X20mL)，分液，合并有机相，有机相用无水 MgSO4干燥10小时，减压蒸去溶剂，然后用柱层析分离（洗脱液为石油醚、丙酮，v/v = 2:1)， 得到黄色固体N-正丁基-6-乙基-5-甲基-4-正丁胺基-3-丙酰基-2-吡啶酮199mg，产 率为95%。
[0059] 具体反应式为：
[0060]
[0061] mp :97 ~99 °C !1H NMR (CDCl3, 500MHz) δ : 〇· 95 (t，J = 7· 0Hz，3H)，I. 00 (t，J = 7. 0Hz, 3H), L 21 (t, J = 7. 5Hz, 3H), I. 23 (t, J = 7. 5Hz, 3H), I. 47-1. 49 (m, 4H), I. 69-1. 72 ( m, 5H)，2. 52 (s, 3H)，2. 98-3. 27 (m, 6H)，3. 87 (s, 1H)。
[0062] 实施例6~14见下表。
[0063]
【主权项】
1. 一种2-吡啶酮类衍生物的合成方法，其特征是：其包括以下步骤： 步骤1、以3-胺基环丁烯酮类化合物为原料，3-胺基环丁烯酮类化合物在有机溶剂中， 以无机弱碱为催化剂，在70~90°C的温度下反应2~4小时，TLC监测反应进程；所述的 3_胺基环丁稀酮类化合物与有机溶剂的比例为1mmol : 10~20mL ;所述的无机弱碱催化剂 与3-胺基环丁烯酮类化合物的摩尔配比为（1~3) : 1 ;所述的有机溶剂solvent为乙腈、 甲苯、二甲苯、三氯甲烷、氮氮二甲基甲酰胺、1，4-二氧六环中的一种，所用的无机弱碱催化 剂base为碳酸钾、碳酸铯、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸氢钾中的一种；3-胺基环丁烯酮类化合 物结构式（II ):其中在式（II )中，R1为乙酰基、丙酰基、乙酯基、甲酯基或苯基；R2为CV5烷基、芳基或 奈基；R3为甲基或苯基； 步骤2、TLC监测反应完毕后，反应体系用萃取剂萃取，至水相澄清为止，合并有机相， 有机相用干燥剂干燥，过滤，浓缩，柱层层析，即获得2-吡啶酮类衍生物。2. 根据权利要求1所述的2-吡啶酮类衍生物的合成方法，其特征是：其3-胺基环丁 烯酮类化合物为以下化合物之一：3. 根据权利要求1所述的2-吡啶酮类衍生物的合成方法，其特征是：其步骤2中采用 的萃取剂为二氯甲烷、乙酸乙酯、正丁醇或氯仿。4. 根据权利要求1所述的2-吡啶酮类衍生物的合成方法，其特征是：其步骤2中采用 的干燥剂为无水硫酸镁、无水氯化钙、活性氧化铝、硫酸钙或无水硫酸钠。5. 根据权利要求1所述的2-吡啶酮类衍生物的合成方法，其特征是：其步骤2中有机 相用干燥剂干燥15~20小时。6. 根据权利要求1所述的2-吡啶酮类衍生物的合成方法，其特征是：其2-吡啶酮类 衍生物具有如下结构式（I ):其中在式（I )中，R1为乙酰基、丙酰基、乙酯基、甲酯基或苯基；R2为CV5烷基、芳基或 萘基；R3为甲基或苯基。7. 根据权利要求6所述的2-吡啶酮类衍生物的合成方法，其特征是：其2-吡啶酮类 衍生物为以下化合物之一：8. -种权利要求1~7所述的合成方法制得的2-吡啶酮类衍生物的应用，其特征是： 2_吡啶酮类衍生物用于制备抗菌、抗病毒、抗肿瘤、抗血栓、治疗肝纤维化以及预防老年痴 呆症药物方面的用途。
【专利摘要】本发明公开一种2-吡啶酮类衍生物的合成方法，其包括以下步骤：步骤1、以3-胺基环丁烯酮类化合物为原料，3-胺基环丁烯酮类化合物在有机溶剂中，以无机弱碱为催化剂，在70～90℃的温度下反应2～4小时，TLC监测反应进程；步骤2、TLC监测反应完毕后，反应体系用萃取剂萃取，至水相澄清为止，合并有机相，有机相用干燥剂干燥，过滤，浓缩，柱层层析，即获得2-吡啶酮类衍生物。本发明选择性好，合成的2-吡啶酮类衍生物只有一种，几乎以当量的产率获得了目标化合物2-吡啶酮类衍生物；合成的产品质量好，收率高、成本低，且无需使用昂贵的催化剂，不仅大大缩短了反应时间，也使合成工艺更为简便和易于操作。
【IPC分类】A61P7/02, A61P31/12, A61P25/28, C07D213/74, A61P31/04, A61P1/16, A61P35/00
【公开号】CN104892499
【申请号】CN201510364962
【发明人】韩晓丹, 王慧宾, 胡居吾, 熊伟, 付建平, 朱仁果, 徐国良, 邓朝阳
【申请人】江西省科学院应用化学研究所
【公开日】2015年9月9日
【申请日】2015年6月26日
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