罗氟司特的合成工艺的制作方法
罗氟司特的合成工艺的制作方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及慢性肺病药领域，具体涉及一种慢性肺病药罗氟司特的简易合成工 -H- 〇
【背景技术】
[0002] 慢性阻塞性肺疾病（COPD)是一种具有气流阻塞特征的慢性支气管炎和（或）肺 气肿，可进一步发展为肺心病和呼吸衰竭的常见慢性疾病，与有害气体及有害颗粒的异常 炎症反应有关，致残率和病死率很高，全球40岁以上发病率已高达9%~10%，已造成沉 重的社会负担。2010年7月，欧盟批准罗氟司特（Roflumilast)作为辅助支气管扩张剂用 于重症coro患者的治疗。罗氟司特是十余年来全球首个获准用于coro治疗的新型选择性 磷酸二酯酶（PDE)-4抑制剂，国内外已报道的多项研宄详细阐述了其合成方法。主要合成 路线有以下五条：
[0003] 路线一，是以3-环丙甲氧基-4-羟基苯甲醛为起始原料，在氢氧化钠的作用下，苄 基三乙基氯化铵（BTMA)作为催化剂，与一氯二氟甲烷发生烃化反应，再经亚氯酸钠和氨基 磺酸作用下发生氧化反应生成羧酸，以甲苯为溶剂经氯化亚砜作用发生羧酸的卤置换反应 生成酰氯，最后在强碱氢化钠作用下与4-氨基-3, 5-二氯吡啶发生酰化反应，得到目标化 合物罗氟司特。
[0004]
[0005] 此路线较为常用，但存在以下几个问题：以3-环丙甲氧基-4-羟基苯甲醛为原料， 在氢氧化钠作用下，苄基三乙基氯化铵（BTMA)作为催化剂，与一氯二氟甲烷发生烃化反应 中使用一氯二氟甲烷，该试剂易燃易爆、运输不便，且催化剂苄基三乙基氯化铵（BTMA)用 量较多，价格昂贵。
[0006] 路线二，是以3,4_二羟基苯甲酸酯为原料，在无水碳酸钾存在下用环丙基溴甲烷 烃化得3-环丙甲氧基-4-羟基苯甲酸甲酯，然后在氢氧化钠和四丁基溴化铵（TBAB)的存 在下用氯二氟甲烷进行烃化，不经分离直接加热水解得3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基 苯甲酸，以甲苯为溶剂，DMF为催化剂与氯化亚砜发生羧酸的卤置换反应生成酰氯，最后在 强碱氢化钠作用下与4-氨基-3, 5-二氯吡啶发生酰化反应，得到目标化合物罗氟司特。
[0007]
[0008] 此路线较路线一稍短一些，但路线一存在的问题并没有得到改善，仍存在使用易 燃易爆、运输不便的一氯二氟甲烷，且使用的催化剂四丁基溴化铵（TBAB)用量较多，价格 较苄基三乙基氯化铵（BTMA)更昂贵。
[0009] 路线三，是以儿茶酚为原料，用环丙基溴甲烷烃化得邻环丙甲氧基苯酚，然后溴代 得3-环丙甲氧基-4-羟基溴苯，然后在四丁基溴化铵（TBAB)的存在下与一氯二氟甲烷反 应得3-环丙甲氧基-4-二氟甲氧基溴苯，最后在三乙胺、醋酸钯和三苯基膦存在下与一氧 化碳反应得3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酸，以甲苯为溶剂，与氯化亚砜发生羧酸 的卤置换反应生成酰氯，最后在强碱氢化钠作用下与4-氨基-3, 5-二氯吡啶发生酰化反 应，得到目标化合物罗氟司特。
[0010]
Dr toon] 此路线以儿茶酚为起始原料，以乙醇为溶剂，在氢氧化钠作用下与环丙基溴甲烷 作用发生烃化反应，产物需要经高真空精馏得到，此步设备要求很高；溴代反应中使用了 溴素，该试剂毒性较大、对设备和环境污染严重以及运输不便；在氢氧化钠作用下，四丁基 溴化铵（TBAB)作为催化剂，与一氯二氟甲烷发生烃化反应中使用一氯二氟甲烷，该试剂 易燃易爆、运输不便，且催化剂四丁基溴化铵（TBAB)用量较多，价格较苄基三乙基氯化铵 (BTM)更昂贵。而且羰化反应中使用一氧化碳，此步需要高压高温，对设备要求高及反应易 造成事故；另外醋酸钯价格昂贵及三苯基膦对环境污染严重。
[0012] 路线四，是以对羟基苯腈为原料，在BTMC和无水碳酸钾的存在下用一氯二氟甲 烷进行烃化得对二氟甲氧基苯腈，然后用硝酸硝化、质量分数为10%的钯炭还原、重氮盐转 化得3-羟基-4-二氟甲氧基苯腈，再在无水碳酸钾的存在下用环丙基溴甲烷烃化和在二甲 基亚砜中用双氧水氧化得3-环丙甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酰胺，然后在叔丁醇钾存在下 与3,4, 5-三氯吡啶反应得罗氟司特。
[0013]
[0014] 此路线避免了使用氯化亚砜及氢化钠等试剂，但路线较之其他更长了，也因此增 加了操作复杂性，所以此法有待改进。
[0015] 路线五，是以4-二氟甲氧基-3-羟基苯甲醛为起始原料，在碳酸钾作用下与环丙 基溴甲烷作用发生烃化反应，再经亚氯酸钠和氨基磺酸作用下发生氧化反应生成羧酸，以 甲苯为溶剂经氯化亚砜作用发生羧酸的卤置换反应生成酰氯，最后在强碱氢化钠作用下与 4_氨基_3, 5-二氯吡啶发生酰化反应，得到目标化合物罗氟司特。
[0016]
[0017] 该路线缩短了工艺路线，同时避免了路线一、路线二和路线三中使用一氯二氟甲 烷和昂贵的催化剂，并且此合成路线中使用的原料和试剂价廉易得，而且各步反应对设备 要求不高，且收率较高，操作简单，适合工业化生产。因此本方法是在该路线的基础上进行 改进的。
【发明内容】
[0018] 本发明旨在提供一种慢性肺病药罗氟司特的简易制备方法，该合成方法简单、反 应步骤短、易操作，有机溶剂消耗量小，后处理简单，产品纯度高，产品收率高，纯度高，环保 压力小，便于工业生产。
[0019] 本发明解决上述技术问题所采用的技术方案是：罗氟司特的合成工艺，其特征在 于包括有如下步骤：将化学计量摩尔比的3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲醛加入到 4_氨基_3, 5-二氯吡啶的乙二醇溶液中，加热搅拌反应，缓慢加入次氯酸钠，继续反应至 结束，回收乙二醇，冰浴下缓慢滴加稀盐酸至酸性pH = 4-5,再加入饱和氯化钠溶液，析出 固体，抽滤，得粗品，用异丙醇重结晶，抽滤，干燥，即得纯品3-(环丙甲氧基）-N-(3, 5-二 氯-4-吡啶基）-4-(二氟甲氧基）苯甲酰胺。
[0020] 按上述方案，以摩尔比计，3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲醛：4_氨 基-3, 5-二氯吡啶：次氯酸钠=I: L O-L 2: L 8-2. 2。
[0021] 按上述方案，所述3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲醛的浓度为0. 3mol/ L_0. 35mol/L〇
[0022] 按上述方案，3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲醛和4-氨基-3, 5-二氯吡 啶的加热反应温度为100-120°C，反应时间为1-2个小时；加入次氯酸钠后的反应温度为 100-120°C，反应时间为10-12个小时。
[0023] 按上述方案，粗品3_(环丙甲氧基）-N-(3, 5_二氯_4_ P比啶基）_4_(二氟甲氧基） 苯甲酰胺用异丙醇重结晶的浓度为lg/ml。
[0024] 本发明的合成方法所涉及反应方程式如下：
[0025]
[0026] 本发明的优点在于：
[0027] 1、本方法采用一锅法，简便易于操作，反应步骤短，原料价廉易得，适合于工业化 大生产，所以本方法改进了之前方法产生的杂质很难除去，且路线操作繁复，耗时较长，所 需原料过多；
[0028] 2、本方法环保性好，反应过程中不释放有毒气体。且本方法采用的乙二醇，具有稳 定，不易变质，无毒，良好水溶性的优点，可以和大多数药物混合制药，用乙二醇作的针剂更 容易吸收，药效释放速度较快，因此乙二醇是一个优良的溶剂；
[0029] 3 、本方法后处理操作简单，高效，在反应液中，加入两倍量的氯化钠饱和溶液，析 出固体，过滤，即得粗产品，且产率高达90%以上，粗品重结晶即得纯品，纯度高达99. 6%。
【附图说明】
[0030] 图1为本发明实施例1所得产物3_(环丙甲氧基）-N_(3,5-二氯-4-吡啶 基）-4-(二氟甲氧基）苯甲酰胺的红外吸收光谱图（IR光谱测试仪器：BrukerVECT0R-22， 测试条件：KBr压片）；
[0031] 图2为本发明实施例1所得产物3-(环丙甲氧基）-N-(3,5-二氯-4-吡啶 基）-4-(二氟甲氧基）苯甲酰胺的核磁共振氢谱图（NMR VARIANMercury Plus500型测试 条件：500MHz);
[0032] 图3为本发明实施例1所得产物3_(环丙甲氧基）-N_(3,5-二氯-4-吡啶 基）-4-(二氟甲氧基）苯甲酰胺的核磁共振碳谱图（NMR VARIANMercury Plus500型测试 条件：75MHz);
[0033] 图4为本发明实施例1所得产物3_(环丙甲氧基）-N_(3,5-二氯-4-吡啶 基）-4-(二氟甲氧基）苯甲酰胺的高效液相色谱图（J&K HPLC α85μπι，4·6*150πιπι Column,柱温 30°C，波长 254nm,水：甲醇=20 :80)。
【具体实施方式】
[0034] 以下结合具体实施例，进一步阐明本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明 而不用于限制本发明的范围。
[0035] 实施例1:
[0036] 将3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲醛（2. 2g，9mmol)加入到4-氨基-3, 5-二 氯吡啶（I. 6g, 9. 9mmol)的乙二醇（30ml)溶液中，加热至120°C，搅拌反应1个小时，缓慢加 入次氯酸钠（I. 4g，ISmmol)，继续反应12个小时，至反应结束，回收乙二醇，冰浴下缓慢滴 加稀盐酸至酸性pH = 4,再加入饱和氯化钠溶液，析出固体，抽滤，得粗品（3. Sg)，用异丙醇 (3ml)重结晶，抽滤，干燥，即得纯品3-(环丙甲氧基）-N- (3, 5-二氯_4_ P比啶基）_4_ (二氟 甲氧基）苯甲酰胺（3.5g)。
[0037] 如图1所示，在3258CHT1处为N-H峰，与文献报道的谱图一致，可见该化合物是正 确的。
[0038] 如图2所不，该结构中的化学环境不同的氢，分别位于8. 55 (2H), 7. 83 (IH)，7. 58 (IH)，7. 47 (IH)，7. 27 (IH)，6. 74 (IH)，3. 95 (2H)，1. 31 (IH)，0· 68 (2H)，0· 37 (2H) ppm，与文献 报道的谱图一致，可见该化合物是正确的。
[0039] 如图3所示，该结构有14类化学环境不同的碳，分别位于163. 75, 150. 89, 148. 29 ,143. 93, 139. 72, 130. 85, 128. 97, 122. 33, 119. 89, 115. 61, 114. 22,74. 20, 10. 01, 3. 29ppm, 与文献报道的谱图一致，可见该化合物是正确的。
[0040] 如图4所示，在3. 253min左右是主产物峰，基本无杂质峰。与文献报道的谱图一 致，可见该化合物是正确的。由面积归一化法，可得该产品纯度高达99. 6%。
[0041] 实施例2:
[0042] 将3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲醛（29. 5g，120. 6mmol)加入到4-氨 基-3, 5-二氯吡啶（21. 5g，132. 7mmol)的乙二醇（402ml)溶液中，加热至100°C，搅拌反应2 个小时，缓慢加入次氯酸钠（18. 8g，241. 2mmol)，继续反应10个小时，至反应结束，回收乙 二醇，冰浴下缓慢滴加稀盐酸至酸性pH = 4,再加入饱和氯化钠溶液，析出固体，抽滤，得粗 品（50. 9g)，用异丙醇（40. 2ml)重结晶，抽滤，干燥，即得纯品3_ (环丙甲氧基）-N- (3, 5_二 氯-4-吡啶基）-4-(二氟甲氧基）苯甲酰胺（46. 9g)。
[0043] 实施例3:
[0044] 将3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲醛（345. 4g，1413mmol)加入到4-氨 基-3, 5-二氯吡啶（251. 2g，1554. 3mmol)的乙二醇（4710ml)溶液中，加热至110 °C，搅 拌反应2个小时，缓慢加入次氯酸钠（219. 8g，2826mmol)，继续反应12个小时，至反应结 束，回收乙二醇，冰浴下缓慢滴加稀盐酸至酸性pH = 4,再加入饱和氯化钠溶液，析出固 体，抽滤，得粗品（596. 6g)，用异丙醇（471ml)重结晶，抽滤，干燥，即得纯品3-(环丙甲氧 基）-N-(3, 5-二氯-4-吡啶基）-4-(二氟甲氧基）苯甲酰胺（549. 5g)。
【主权项】
1. 罗氟司特的合成工艺，其特征在于包括有如下步骤：将化学计量摩尔比的3-环丙基 甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲醛加入到4-氨基-3, 5-二氯吡啶的乙二醇溶液中，加热搅拌反 应，缓慢加入次氯酸钠，继续反应至结束，回收乙二醇，冰浴下缓慢滴加稀盐酸至酸性pH= 4-5,再加入饱和氯化钠溶液，析出固体，抽滤，得粗品，用异丙醇重结晶，抽滤，干燥，即得纯 品3-(环丙甲氧基）-N-(3, 5-二氯-4-吡啶基）-4-(二氟甲氧基）苯甲酰胺。2. 根据权利要求1所述的罗氟司特的合成工艺，其特征在于以摩尔比计，3-环丙基甲 氧基-4-二氣甲氧基苯甲酸：4_氛基_3, 5_二氣P比啶：次氣酸纳=1:1. 0_1. 2:1. 8_2. 2。3. 根据权利要求1所述的罗氟司特的合成工艺，其特征在于所述3-环丙基甲氧 基-4-二氟甲氧基苯甲醛的浓度为0? 3mol/L-0. 35mol/L〇4. 根据权利要求1所述的罗氟司特的合成工艺，其特征在于：3-环丙基甲氧基-4-二 氟甲氧基苯甲醛和4-氨基-3, 5-二氯吡啶的加热反应温度为100-120°C，反应时间为1-2 个小时；加入次氯酸钠后的反应温度为100-120°C，反应时间为10-12个小时。5. 根据权利要求1所述的罗氟司特的合成工艺，其特征在于：粗品3-(环丙甲氧 基）-N-(3, 5-二氯-4-吡啶基）-4-(二氟甲氧基）苯甲酰胺用异丙醇重结晶的浓度为Ig/ ml〇
【专利摘要】本发明涉及罗氟司特的合成工艺，包括有如下步骤：将化学计量摩尔比的3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲醛加入到4-氨基-3,5-二氯吡啶的乙二醇溶液中，加热搅拌反应，缓慢加入次氯酸钠，继续反应至结束，回收乙二醇，冰浴下缓慢滴加稀盐酸至酸性pH＝4-5，再加入饱和氯化钠溶液，析出固体，抽滤，得粗品，用异丙醇重结晶，抽滤，干燥，即得。本发明的优点在于：1、本方法采用一锅法，简便易于操作，反应步骤短，原料价廉易得；2、本方法环保性好，反应过程中不释放有毒气体；3、本方法后处理操作简单，高效。
【IPC分类】C07D213/75
【公开号】CN104892500
【申请号】CN201510256802
【发明人】秦华利, 陈小清, 郝建宏, 冷静, 熊峰, 尚振鹏
【申请人】武汉利宝瑞医药科技有限公司
【公开日】2015年9月9日
【申请日】2015年5月18日
【技术领域】
[0001] 本发明涉及慢性肺病药领域，具体涉及一种慢性肺病药罗氟司特的简易合成工 -H- 〇
【背景技术】
[0002] 慢性阻塞性肺疾病（COPD)是一种具有气流阻塞特征的慢性支气管炎和（或）肺 气肿，可进一步发展为肺心病和呼吸衰竭的常见慢性疾病，与有害气体及有害颗粒的异常 炎症反应有关，致残率和病死率很高，全球40岁以上发病率已高达9%~10%，已造成沉 重的社会负担。2010年7月，欧盟批准罗氟司特（Roflumilast)作为辅助支气管扩张剂用 于重症coro患者的治疗。罗氟司特是十余年来全球首个获准用于coro治疗的新型选择性 磷酸二酯酶（PDE)-4抑制剂，国内外已报道的多项研宄详细阐述了其合成方法。主要合成 路线有以下五条：
[0003] 路线一，是以3-环丙甲氧基-4-羟基苯甲醛为起始原料，在氢氧化钠的作用下，苄 基三乙基氯化铵（BTMA)作为催化剂，与一氯二氟甲烷发生烃化反应，再经亚氯酸钠和氨基 磺酸作用下发生氧化反应生成羧酸，以甲苯为溶剂经氯化亚砜作用发生羧酸的卤置换反应 生成酰氯，最后在强碱氢化钠作用下与4-氨基-3, 5-二氯吡啶发生酰化反应，得到目标化 合物罗氟司特。
[0004]
[0005] 此路线较为常用，但存在以下几个问题：以3-环丙甲氧基-4-羟基苯甲醛为原料， 在氢氧化钠作用下，苄基三乙基氯化铵（BTMA)作为催化剂，与一氯二氟甲烷发生烃化反应 中使用一氯二氟甲烷，该试剂易燃易爆、运输不便，且催化剂苄基三乙基氯化铵（BTMA)用 量较多，价格昂贵。
[0006] 路线二，是以3,4_二羟基苯甲酸酯为原料，在无水碳酸钾存在下用环丙基溴甲烷 烃化得3-环丙甲氧基-4-羟基苯甲酸甲酯，然后在氢氧化钠和四丁基溴化铵（TBAB)的存 在下用氯二氟甲烷进行烃化，不经分离直接加热水解得3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基 苯甲酸，以甲苯为溶剂，DMF为催化剂与氯化亚砜发生羧酸的卤置换反应生成酰氯，最后在 强碱氢化钠作用下与4-氨基-3, 5-二氯吡啶发生酰化反应，得到目标化合物罗氟司特。
[0007]
[0008] 此路线较路线一稍短一些，但路线一存在的问题并没有得到改善，仍存在使用易 燃易爆、运输不便的一氯二氟甲烷，且使用的催化剂四丁基溴化铵（TBAB)用量较多，价格 较苄基三乙基氯化铵（BTMA)更昂贵。
[0009] 路线三，是以儿茶酚为原料，用环丙基溴甲烷烃化得邻环丙甲氧基苯酚，然后溴代 得3-环丙甲氧基-4-羟基溴苯，然后在四丁基溴化铵（TBAB)的存在下与一氯二氟甲烷反 应得3-环丙甲氧基-4-二氟甲氧基溴苯，最后在三乙胺、醋酸钯和三苯基膦存在下与一氧 化碳反应得3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酸，以甲苯为溶剂，与氯化亚砜发生羧酸 的卤置换反应生成酰氯，最后在强碱氢化钠作用下与4-氨基-3, 5-二氯吡啶发生酰化反 应，得到目标化合物罗氟司特。
[0010]
Dr toon] 此路线以儿茶酚为起始原料，以乙醇为溶剂，在氢氧化钠作用下与环丙基溴甲烷 作用发生烃化反应，产物需要经高真空精馏得到，此步设备要求很高；溴代反应中使用了 溴素，该试剂毒性较大、对设备和环境污染严重以及运输不便；在氢氧化钠作用下，四丁基 溴化铵（TBAB)作为催化剂，与一氯二氟甲烷发生烃化反应中使用一氯二氟甲烷，该试剂 易燃易爆、运输不便，且催化剂四丁基溴化铵（TBAB)用量较多，价格较苄基三乙基氯化铵 (BTM)更昂贵。而且羰化反应中使用一氧化碳，此步需要高压高温，对设备要求高及反应易 造成事故；另外醋酸钯价格昂贵及三苯基膦对环境污染严重。
[0012] 路线四，是以对羟基苯腈为原料，在BTMC和无水碳酸钾的存在下用一氯二氟甲 烷进行烃化得对二氟甲氧基苯腈，然后用硝酸硝化、质量分数为10%的钯炭还原、重氮盐转 化得3-羟基-4-二氟甲氧基苯腈，再在无水碳酸钾的存在下用环丙基溴甲烷烃化和在二甲 基亚砜中用双氧水氧化得3-环丙甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酰胺，然后在叔丁醇钾存在下 与3,4, 5-三氯吡啶反应得罗氟司特。
[0013]
[0014] 此路线避免了使用氯化亚砜及氢化钠等试剂，但路线较之其他更长了，也因此增 加了操作复杂性，所以此法有待改进。
[0015] 路线五，是以4-二氟甲氧基-3-羟基苯甲醛为起始原料，在碳酸钾作用下与环丙 基溴甲烷作用发生烃化反应，再经亚氯酸钠和氨基磺酸作用下发生氧化反应生成羧酸，以 甲苯为溶剂经氯化亚砜作用发生羧酸的卤置换反应生成酰氯，最后在强碱氢化钠作用下与 4_氨基_3, 5-二氯吡啶发生酰化反应，得到目标化合物罗氟司特。
[0016]
[0017] 该路线缩短了工艺路线，同时避免了路线一、路线二和路线三中使用一氯二氟甲 烷和昂贵的催化剂，并且此合成路线中使用的原料和试剂价廉易得，而且各步反应对设备 要求不高，且收率较高，操作简单，适合工业化生产。因此本方法是在该路线的基础上进行 改进的。
【发明内容】
[0018] 本发明旨在提供一种慢性肺病药罗氟司特的简易制备方法，该合成方法简单、反 应步骤短、易操作，有机溶剂消耗量小，后处理简单，产品纯度高，产品收率高，纯度高，环保 压力小，便于工业生产。
[0019] 本发明解决上述技术问题所采用的技术方案是：罗氟司特的合成工艺，其特征在 于包括有如下步骤：将化学计量摩尔比的3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲醛加入到 4_氨基_3, 5-二氯吡啶的乙二醇溶液中，加热搅拌反应，缓慢加入次氯酸钠，继续反应至 结束，回收乙二醇，冰浴下缓慢滴加稀盐酸至酸性pH = 4-5,再加入饱和氯化钠溶液，析出 固体，抽滤，得粗品，用异丙醇重结晶，抽滤，干燥，即得纯品3-(环丙甲氧基）-N-(3, 5-二 氯-4-吡啶基）-4-(二氟甲氧基）苯甲酰胺。
[0020] 按上述方案，以摩尔比计，3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲醛：4_氨 基-3, 5-二氯吡啶：次氯酸钠=I: L O-L 2: L 8-2. 2。
[0021] 按上述方案，所述3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲醛的浓度为0. 3mol/ L_0. 35mol/L〇
[0022] 按上述方案，3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲醛和4-氨基-3, 5-二氯吡 啶的加热反应温度为100-120°C，反应时间为1-2个小时；加入次氯酸钠后的反应温度为 100-120°C，反应时间为10-12个小时。
[0023] 按上述方案，粗品3_(环丙甲氧基）-N-(3, 5_二氯_4_ P比啶基）_4_(二氟甲氧基） 苯甲酰胺用异丙醇重结晶的浓度为lg/ml。
[0024] 本发明的合成方法所涉及反应方程式如下：
[0025]
[0026] 本发明的优点在于：
[0027] 1、本方法采用一锅法，简便易于操作，反应步骤短，原料价廉易得，适合于工业化 大生产，所以本方法改进了之前方法产生的杂质很难除去，且路线操作繁复，耗时较长，所 需原料过多；
[0028] 2、本方法环保性好，反应过程中不释放有毒气体。且本方法采用的乙二醇，具有稳 定，不易变质，无毒，良好水溶性的优点，可以和大多数药物混合制药，用乙二醇作的针剂更 容易吸收，药效释放速度较快，因此乙二醇是一个优良的溶剂；
[0029] 3 、本方法后处理操作简单，高效，在反应液中，加入两倍量的氯化钠饱和溶液，析 出固体，过滤，即得粗产品，且产率高达90%以上，粗品重结晶即得纯品，纯度高达99. 6%。
【附图说明】
[0030] 图1为本发明实施例1所得产物3_(环丙甲氧基）-N_(3,5-二氯-4-吡啶 基）-4-(二氟甲氧基）苯甲酰胺的红外吸收光谱图（IR光谱测试仪器：BrukerVECT0R-22， 测试条件：KBr压片）；
[0031] 图2为本发明实施例1所得产物3-(环丙甲氧基）-N-(3,5-二氯-4-吡啶 基）-4-(二氟甲氧基）苯甲酰胺的核磁共振氢谱图（NMR VARIANMercury Plus500型测试 条件：500MHz);
[0032] 图3为本发明实施例1所得产物3_(环丙甲氧基）-N_(3,5-二氯-4-吡啶 基）-4-(二氟甲氧基）苯甲酰胺的核磁共振碳谱图（NMR VARIANMercury Plus500型测试 条件：75MHz);
[0033] 图4为本发明实施例1所得产物3_(环丙甲氧基）-N_(3,5-二氯-4-吡啶 基）-4-(二氟甲氧基）苯甲酰胺的高效液相色谱图（J&K HPLC α85μπι，4·6*150πιπι Column,柱温 30°C，波长 254nm,水：甲醇=20 :80)。
【具体实施方式】
[0034] 以下结合具体实施例，进一步阐明本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明 而不用于限制本发明的范围。
[0035] 实施例1:
[0036] 将3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲醛（2. 2g，9mmol)加入到4-氨基-3, 5-二 氯吡啶（I. 6g, 9. 9mmol)的乙二醇（30ml)溶液中，加热至120°C，搅拌反应1个小时，缓慢加 入次氯酸钠（I. 4g，ISmmol)，继续反应12个小时，至反应结束，回收乙二醇，冰浴下缓慢滴 加稀盐酸至酸性pH = 4,再加入饱和氯化钠溶液，析出固体，抽滤，得粗品（3. Sg)，用异丙醇 (3ml)重结晶，抽滤，干燥，即得纯品3-(环丙甲氧基）-N- (3, 5-二氯_4_ P比啶基）_4_ (二氟 甲氧基）苯甲酰胺（3.5g)。
[0037] 如图1所示，在3258CHT1处为N-H峰，与文献报道的谱图一致，可见该化合物是正 确的。
[0038] 如图2所不，该结构中的化学环境不同的氢，分别位于8. 55 (2H), 7. 83 (IH)，7. 58 (IH)，7. 47 (IH)，7. 27 (IH)，6. 74 (IH)，3. 95 (2H)，1. 31 (IH)，0· 68 (2H)，0· 37 (2H) ppm，与文献 报道的谱图一致，可见该化合物是正确的。
[0039] 如图3所示，该结构有14类化学环境不同的碳，分别位于163. 75, 150. 89, 148. 29 ,143. 93, 139. 72, 130. 85, 128. 97, 122. 33, 119. 89, 115. 61, 114. 22,74. 20, 10. 01, 3. 29ppm, 与文献报道的谱图一致，可见该化合物是正确的。
[0040] 如图4所示，在3. 253min左右是主产物峰，基本无杂质峰。与文献报道的谱图一 致，可见该化合物是正确的。由面积归一化法，可得该产品纯度高达99. 6%。
[0041] 实施例2:
[0042] 将3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲醛（29. 5g，120. 6mmol)加入到4-氨 基-3, 5-二氯吡啶（21. 5g，132. 7mmol)的乙二醇（402ml)溶液中，加热至100°C，搅拌反应2 个小时，缓慢加入次氯酸钠（18. 8g，241. 2mmol)，继续反应10个小时，至反应结束，回收乙 二醇，冰浴下缓慢滴加稀盐酸至酸性pH = 4,再加入饱和氯化钠溶液，析出固体，抽滤，得粗 品（50. 9g)，用异丙醇（40. 2ml)重结晶，抽滤，干燥，即得纯品3_ (环丙甲氧基）-N- (3, 5_二 氯-4-吡啶基）-4-(二氟甲氧基）苯甲酰胺（46. 9g)。
[0043] 实施例3:
[0044] 将3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲醛（345. 4g，1413mmol)加入到4-氨 基-3, 5-二氯吡啶（251. 2g，1554. 3mmol)的乙二醇（4710ml)溶液中，加热至110 °C，搅 拌反应2个小时，缓慢加入次氯酸钠（219. 8g，2826mmol)，继续反应12个小时，至反应结 束，回收乙二醇，冰浴下缓慢滴加稀盐酸至酸性pH = 4,再加入饱和氯化钠溶液，析出固 体，抽滤，得粗品（596. 6g)，用异丙醇（471ml)重结晶，抽滤，干燥，即得纯品3-(环丙甲氧 基）-N-(3, 5-二氯-4-吡啶基）-4-(二氟甲氧基）苯甲酰胺（549. 5g)。
【主权项】
1. 罗氟司特的合成工艺，其特征在于包括有如下步骤：将化学计量摩尔比的3-环丙基 甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲醛加入到4-氨基-3, 5-二氯吡啶的乙二醇溶液中，加热搅拌反 应，缓慢加入次氯酸钠，继续反应至结束，回收乙二醇，冰浴下缓慢滴加稀盐酸至酸性pH= 4-5,再加入饱和氯化钠溶液，析出固体，抽滤，得粗品，用异丙醇重结晶，抽滤，干燥，即得纯 品3-(环丙甲氧基）-N-(3, 5-二氯-4-吡啶基）-4-(二氟甲氧基）苯甲酰胺。2. 根据权利要求1所述的罗氟司特的合成工艺，其特征在于以摩尔比计，3-环丙基甲 氧基-4-二氣甲氧基苯甲酸：4_氛基_3, 5_二氣P比啶：次氣酸纳=1:1. 0_1. 2:1. 8_2. 2。3. 根据权利要求1所述的罗氟司特的合成工艺，其特征在于所述3-环丙基甲氧 基-4-二氟甲氧基苯甲醛的浓度为0? 3mol/L-0. 35mol/L〇4. 根据权利要求1所述的罗氟司特的合成工艺，其特征在于：3-环丙基甲氧基-4-二 氟甲氧基苯甲醛和4-氨基-3, 5-二氯吡啶的加热反应温度为100-120°C，反应时间为1-2 个小时；加入次氯酸钠后的反应温度为100-120°C，反应时间为10-12个小时。5. 根据权利要求1所述的罗氟司特的合成工艺，其特征在于：粗品3-(环丙甲氧 基）-N-(3, 5-二氯-4-吡啶基）-4-(二氟甲氧基）苯甲酰胺用异丙醇重结晶的浓度为Ig/ ml〇
【专利摘要】本发明涉及罗氟司特的合成工艺，包括有如下步骤：将化学计量摩尔比的3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲醛加入到4-氨基-3,5-二氯吡啶的乙二醇溶液中，加热搅拌反应，缓慢加入次氯酸钠，继续反应至结束，回收乙二醇，冰浴下缓慢滴加稀盐酸至酸性pH＝4-5，再加入饱和氯化钠溶液，析出固体，抽滤，得粗品，用异丙醇重结晶，抽滤，干燥，即得。本发明的优点在于：1、本方法采用一锅法，简便易于操作，反应步骤短，原料价廉易得；2、本方法环保性好，反应过程中不释放有毒气体；3、本方法后处理操作简单，高效。
【IPC分类】C07D213/75
【公开号】CN104892500
【申请号】CN201510256802
【发明人】秦华利, 陈小清, 郝建宏, 冷静, 熊峰, 尚振鹏
【申请人】武汉利宝瑞医药科技有限公司
【公开日】2015年9月9日
【申请日】2015年5月18日
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