一种3-[(3-氨基-4-甲氨基苯甲酰基)(吡啶-2-基)氨基]丙酸乙酯的后处理纯化方法
一种3-[(3-氨基-4-甲氨基苯甲酰基)(吡啶-2-基)氨基]丙酸乙酯的后处理纯化方法
【技术领域】
[0001] 本发明属于药物化学领域，尤其涉及一种药物中间体3-[(3_氨基-4-甲氨基苯甲 酰基）（吡啶-2-基）氨基]丙酸乙酯，具体来说是一种3-[ (3-氨基-4-甲氨基苯甲酰基） (吡啶-2-基）氨基]丙酸乙酯的后处理纯化方法。
【背景技术】
[0002] 3-[ (3-氨基-4-甲胺基苯甲酰基）（吡啶-2-基）氨基]丙酸乙酯（化合物⑴） 是制备达比加群醋的关键中间体。达比加群醋（英文名称Dabigatranetexilate，化合物
[2] )是一种新型的直接凝血酶抑制剂。此药是由德国勃林格殷格翰公司发明，于2008年4 月在德国和英国率先上市，这是继华法林之后50年来上市的首个新类别口服抗凝血药物。
[0003] 1L 'a < I )
\y) ' ^ ^
[0004] 现有技术中，例如CN102612517A，达比加群酯的合成路线如式1所示：
[0005] 式；1
[0006] 例如 W02006000353A1，W02007071742A1, W02007071743A1，达比加群酯的合成路线 如式2所示：
[0007]
[0008] 现有技术中，3-[(3_氨基-4-甲胺基苯甲酰基）（吡啶-2-基）氨基]丙酸乙酯反 应母液的后处理纯化方法：过滤，乙醇洗涤滤渣3次，合并滤液和洗液，减压浓缩，乙酸乙酯 萃取残余物3次，合并乙酸乙酯层，无水硫酸钠干燥后过滤，滤液减压浓缩，得棕色黏稠油 状物（收率：86% )。
[0009] 现有技术中，3-[(3_氨基-4-甲胺基苯甲酰基）（吡啶-2-基）氨基]丙酸乙酯 反应母液的后处理纯化方法：过滤，滤液减压浓缩，残余物用甲苯重结晶得类白色固体（收 率：91· 3% ) 〇
[0010] 现有技术中，3-[(3_氨基-4-甲胺基苯甲酰基）（吡啶-2-基）氨基]丙酸乙酯反 应母液的后处理纯化方法：过滤，柱色谱（二氯甲烷-甲醇，体积比40 : 1)分离纯化得绿 色油状物（收率：91.56% )。
[0011] 从上述现有公开的技术中可以看出，化合物（1)是达比加群酯的关键中间体，它 是一种氨基化合物，是由相应的硝基化合物还原得到，后处理纯化方法过程复杂，涉及有毒 药品甲苯的使用，产物性状也不是很好，不经济且不环保。
【发明内容】
[0012] 针对现有技术中的上述技术问题，本发明提供了一种3- [ (3-氨基-4-甲氨基苯甲 酰基）（吡啶-2-基）氨基]丙酸乙酯的后处理纯化方法，所述的这种3-[ (3-氨基-4-甲 氨基苯甲酰基）（吡啶-2-基）氨基]丙酸乙酯的后处理纯化方法操作过程简单、不涉及有 毒药品的使用、产物性状较好、经济且环保。
[0013] 本发明公开了一种3_[3_氨基-4-甲氨基苯甲酰基（吡啶-2-基）氨基]丙酸乙 酯的后处理纯化方法，包括如下步骤：
[0014] 1)将3-[(3-硝基-4-甲氨基苯甲酰基）（吡啶-2-基）氨基]丙酸乙酯盐酸盐在 醋酸/水体系中被金属锌还原后的母液，先进行过滤，再进行洗涤；
[0015] 2)然后采用碱液调节PH为7~8 ;
[0016] 3)采用第一有机溶剂萃取、然后进行浓缩；
[0017] 4)采用二有机溶剂溶解、然后采用硅胶吸附；
[0018] 5)采用第三有机溶剂洗脱、然后进行浓缩得到白色固体，即为3_[3_氨基-4-甲氨 基苯甲酰基（吡啶-2-基）氨基]丙酸乙酯。
[0019] 进一步的，所述的洗涤液为水。
[0020] 进一步的，所述的碱液为NaHCO3水溶液、氨水、Na2CO3水溶液、或者NaOH水溶液，所 述的碱液的浓度为任意浓度。
[0021] 进一步的，所述的第一溶剂为乙酸乙酯、二氯甲烷、甲苯、或者氯仿中的任意一种 或者两种以上的组合。优选地，所述第一溶剂为乙酸乙酯、或者二氯甲烷。
[0022] 进一步的，所述的第二溶剂为乙酸乙酯、二氯甲烷、甲苯、或者氯仿中的任意一种 或者两种以上的组合。优选地，所述第二溶剂为乙酸乙酯、或者二氯甲烷。
[0023] 进一步的，所述的硅胶为100~400目的硅胶，用量为原料1质量的1~10倍。
[0024] 进一步的，所述的第三溶剂为乙酸乙酯、二氯甲烷、乙酸乙酯与石油醚的任意一种 或者两种以上按照任意比例的组合。
[0025] 优选地，所述第三溶剂为乙酸乙酯与石油醚的混合液。其中，乙酸乙酯与石油醚体 积比为1 :1~4。
[0026] 本发明采用硅胶吸附脱色和洗脱的方法来提纯药物中间体3_[(3_硝基-4-甲氨 基苯甲酰基）（吡啶-2-基）氨基]丙酸乙酯，可以去除杂质和色素，得到高纯度的目标化 合物。
[0027] 本发明和已有技术相比，其技术进步是显著的。本发明的制备方法解决了现有技 术中抗凝血药甲磺酸达比加群酯中间体3_[ (3-氨基-4-甲氨基苯甲酰基）（吡啶-2-基） 氨基]丙酸乙酯后处理纯化工艺上的缺陷和不足，摒弃了以往技术中使用有毒试剂，改用 价格便宜、温和、易于操作的硅胶，大大缩短了反应时间，提高了生产安全性，且后处理方法 简便，产品纯度高收率高；适用于规模化生产制备，利于扩大生产规模，极大提高生产效率， 且有显著的创造性和实用价值，具有工业化前景。
【具体实施方式】
[0028] 结合一下具体实施例，对本发明作进一步的详细说明，本发明的保护内容不局限 于以下实施例。在不背离发明构思的精神和范围下，本领域技术人员能构想到变化和优点 都被包括在本发明中，并且以所附的权利要求书为保护范围。实施本发明的过程、条件、试 剂、实施方法等，除以下专门提及的内容之外，均为本领域的普遍知识和公知常识，本发明 没有特别限制内容。
[0029] 本发明所用的原料、试剂为市售AR、CP级。
[0030] 本发明所得产物采用核磁共振进行检测。
[0031] 本发明所用的旋转蒸发仪为SHZ-D (III)循环水式多用真空泵，上海道京仪器有限 公司生产。
[0032] 本发明所用的核磁共振光谱仪，Avance III 500M，瑞士 Bruker公司生产。
[0033] 本发明所用高效液相色谱仪为P230 II高效液相色谱仪，大连依利特分析仪器有 限公司生产。
[0034] 实施例1 :
[0035] 本示例达比加群酯合成工艺中间体3_(吡啶-2-基氨基）丙酸乙酯的合成，所述 的合成反应方程式如下：
[0036]
[0037] 包括如下步骤：
[0038] (1)将5g 3_[ (3-硝基-4-甲氨基苯甲酰基）（吡啶-2-基）氨基]丙酸乙酯盐酸 盐溶于 30mL HAC/H20(15mL/15mL)中；
[0039] (2) -次性或者分批加入3. 5g还原锌粉或Zn粒；
[0040] (3)室温下，搅拌l-4h并保持反应；
[00 41] (4)待反应完成后，过滤除去多余的还原金属锌；
[0042] (5)用H2O洗绦，取有机相；
[0043] (6)向步骤（5)有机相中加入碱液，调节PH为7-8 ;
[0044] (7)用50~300mL二氯甲烷萃取2-3次，浓缩蒸去二氯甲烷；
[0045] (8)用2~IOmL乙酸乙酯超声溶解溶解；
[0046] (9)搅拌状态下，加入5~50g的硅胶进行吸附脱色和除杂；
[0047] (10)加入乙酸乙酯与石油醚混合液（体积比为1 :1~4)进行洗脱，减压浓缩洗 脱液得白色固体；
[0048] 上述得到的白色固体即为3_[(3_硝基-4-甲氨基苯甲酰基）（吡啶-2-基）氨 基]丙酸乙酯，收率91 %，纯度99% (HPLC)。
[0049] 实施例2 :
[0050] 本示例达比加群酯合成工艺中间体3_(吡啶-2-基氨基）丙酸乙酯的合成，所述 的合成反应方程式如下：
[0051]
[0052] 包括如下步骤：
[0053] (1)将IOg 3_[ (3-硝基-4-甲氨基苯甲酰基）（吡啶-2-基）氨基]丙酸乙酯盐 酸盐溶于 30mL HAC/H20 (30mL/30mL)中；
[0054] (2) -次性或者分批加入7. Og还原锌粉或Zn粒；
[0055] (3)室温下，搅拌l_4h并保持反应；
[0056] (4)待反应完成后，过滤除去多余的还原金属锌；
[0057] (5)用H2O洗绦，取有机相；
[0058] (6)向步骤（5)有机相中加入碱液，调节PH为7-8 ;
[0059] (7)用50~300mL二氯甲烷萃取2-3次，浓缩蒸去二氯甲烷；
[0060] (8)用2~IOmL乙酸乙酯超声溶解溶解；
[0061] (9)搅拌状态下，加入10~100g的硅胶进行吸附脱色和除杂；
[0062] (10)加入乙酸乙酯与石油醚混合液（体积比为1 :1~4)进行洗脱，减压浓缩洗 脱液得白色固体；
[0063] 上述得到的白色固体即为3_[(3_硝基-4-甲氨基苯甲酰基）（吡啶-2-基）氨 基]丙酸乙酯，收率92 %，纯度99 % (HPLC)。
[0064] 实施例3 :
[0065] 本示例达比加群酯合成工艺中间体3_(吡啶-2-基氨基）丙酸乙酯的合成，所述 的合成反应方程式如下：
[0066]
[0067] 包括如下步骤：
[0068] (1)将15g 3-[ (3-硝基-4-甲氨基苯甲酰基）（吡啶-2-基）氨基]丙酸乙酯盐 酸盐溶于 30mL HAC/H20 (45mL/45mL)中；
[0069] (2) -次性或者分批加入10. 5g还原锌粉或Zn粒；
[0070] (3)室温下，搅拌l_4h并保持反应；
[0071] (4)待反应完成后，过滤除去多余的还原金属锌；
[0072] (5)用H2O洗绦，取有机相；
[0073] (6)向步骤（5)有机相中加入碱液，调节PH为7-8 ;
[0074] (7)用50~300mL二氯甲烷萃取2-3次，浓缩蒸去二氯甲烷；
[0075] (8)用2~IOmL乙酸乙酯超声溶解溶解；
[0076] (9)搅拌状态下，加入15~150g的硅胶进行吸附脱色和除杂；
[0077] (10)加入乙酸乙酯与石油醚混合液（体积比为1 :1~4)进行洗脱，减压浓缩洗 脱液得白色固体；
[0078] 上述得到的白色固体即为3_[(3_硝基-4-甲氨基苯甲酰基）（吡啶-2-基）氨 基]丙酸乙酯，收率93 %，纯度99 % (HPLC)。
【主权项】
1. 一种3-[3_氨基-4-甲氨基苯甲酰基（吡啶-2-基）氨基]丙酸乙酯的后处理纯化 方法，其特征在于包括如下步骤： 将3-[(3-硝基-4-甲氨基苯甲酰基）（吡啶-2-基）氨基]丙酸乙酯盐酸盐在醋酸/ 水体系中被金属锌还原后的母液，先进行过滤，再进行洗涤； 然后采用碱液调节PH为7~8 ; 采用第一有机溶剂萃取、然后进行浓缩； 采用二有机溶剂溶解、然后采用硅胶吸附； 采用第三有机溶剂洗脱、然后进行浓缩得到白色固体，即为3-[3_氨基-4-甲氨基苯甲 酰基(吡啶-2-基）氨基]丙酸乙酯。2. 如权利要求1所述的一种3-[3_氨基-4-甲氨基苯甲酰基（吡啶-2-基）氨基]丙 酸乙酯的后处理纯化方法，其特征在于：所述的洗涤液为水。3. 如权利要求1所述的一种3-[3_氨基-4-甲氨基苯甲酰基（吡啶-2-基）氨基]丙 酸乙酯的后处理纯化方法，其特征在于：所述的碱液为NaHCO3水溶液、氨水、Na20)3水溶液、 或者NaOH水溶液，所述的碱液的浓度为任意浓度。4. 如权利要求1所述的一种3-[3_氨基-4-甲氨基苯甲酰基（吡啶-2-基）氨基]丙 酸乙酯的制备方法，其特征在于：所述的第一溶剂为乙酸乙酯、二氯甲烷、甲苯、或者氯仿中 的任意一种或者两种以上的组合。5. 如权利要求1所述的一种3-[3_氨基-4-甲氨基苯甲酰基（吡啶-2-基）氨基]丙 酸乙酯的制备方法，其特征在于：所述的第二溶剂为乙酸乙酯、二氯甲烷、甲苯、或者氯仿中 的任意一种或者两种以上的组合。6. 如权利要求1所述的一种3-[3_氨基-4-甲氨基苯甲酰基（吡啶-2-基）氨基]丙 酸乙酯的制备方法，其特征在于：所述的硅胶为100~400目的硅胶，用量为3-[(3_硝 基-4-甲氨基苯甲酰基）（吡啶-2-基）氨基]丙酸乙酯盐酸盐质量的1~10倍。7. 如权利要求1所述的一种3-[3_氨基-4-甲氨基苯甲酰基（吡啶-2-基）氨基]丙 酸乙酯的制备方法，其特征在于：所述的第三溶剂为乙酸乙酯、二氯甲烷、乙酸乙酯与石油 醚的任意一种或者两种以上按照任意比例的组合。8. 如权利要求8所述的一种3-[3-氨基-4-甲氨基苯甲酰基（吡啶-2-基）氨基]丙 酸乙酯的制备方法，其特征在于：所述的第三溶剂为乙酸乙酯与石油醚的混合液，乙酸乙酯 与石油醚体积比为1 :1~4。
【专利摘要】本发明公开了一种3-[3-氨基-4-甲氨基苯甲酰基（吡啶-2-基）氨基]丙酸乙酯的后处理纯化方法，将3-[(3-硝基-4-甲氨基苯甲酰基）（吡啶-2-基）氨基]丙酸乙酯盐酸盐在醋酸/水体系中被金属锌还原后的母液，经过滤、洗涤、碱液调节PH、第一有机溶剂萃取、浓缩、第二有机溶剂溶解、硅胶吸附、第三有机溶剂洗脱、浓缩得到白色固体，即为3-[3-氨基-4-甲氨基苯甲酰基（吡啶-2-基）氨基]丙酸乙酯。本发明的方法采用了硅胶吸附和洗脱的方法，除去反应中生成的色素及副产物，后处理简单，提高了有机目标产物的纯度，得到了高纯度的目标化合物。
【IPC分类】C07D213/75
【公开号】CN104892501
【申请号】CN201510278561
【发明人】任玉杰, 王飞
【申请人】上海应用技术学院
【公开日】2015年9月9日
【申请日】2015年5月27日
【技术领域】
[0001] 本发明属于药物化学领域，尤其涉及一种药物中间体3-[(3_氨基-4-甲氨基苯甲 酰基）（吡啶-2-基）氨基]丙酸乙酯，具体来说是一种3-[ (3-氨基-4-甲氨基苯甲酰基） (吡啶-2-基）氨基]丙酸乙酯的后处理纯化方法。
【背景技术】
[0002] 3-[ (3-氨基-4-甲胺基苯甲酰基）（吡啶-2-基）氨基]丙酸乙酯（化合物⑴） 是制备达比加群醋的关键中间体。达比加群醋（英文名称Dabigatranetexilate，化合物
[2] )是一种新型的直接凝血酶抑制剂。此药是由德国勃林格殷格翰公司发明，于2008年4 月在德国和英国率先上市，这是继华法林之后50年来上市的首个新类别口服抗凝血药物。
[0003] 1L 'a < I )
\y) ' ^ ^
[0004] 现有技术中，例如CN102612517A，达比加群酯的合成路线如式1所示：
[0005] 式；1
[0006] 例如 W02006000353A1，W02007071742A1, W02007071743A1，达比加群酯的合成路线 如式2所示：
[0007]
[0008] 现有技术中，3-[(3_氨基-4-甲胺基苯甲酰基）（吡啶-2-基）氨基]丙酸乙酯反 应母液的后处理纯化方法：过滤，乙醇洗涤滤渣3次，合并滤液和洗液，减压浓缩，乙酸乙酯 萃取残余物3次，合并乙酸乙酯层，无水硫酸钠干燥后过滤，滤液减压浓缩，得棕色黏稠油 状物（收率：86% )。
[0009] 现有技术中，3-[(3_氨基-4-甲胺基苯甲酰基）（吡啶-2-基）氨基]丙酸乙酯 反应母液的后处理纯化方法：过滤，滤液减压浓缩，残余物用甲苯重结晶得类白色固体（收 率：91· 3% ) 〇
[0010] 现有技术中，3-[(3_氨基-4-甲胺基苯甲酰基）（吡啶-2-基）氨基]丙酸乙酯反 应母液的后处理纯化方法：过滤，柱色谱（二氯甲烷-甲醇，体积比40 : 1)分离纯化得绿 色油状物（收率：91.56% )。
[0011] 从上述现有公开的技术中可以看出，化合物（1)是达比加群酯的关键中间体，它 是一种氨基化合物，是由相应的硝基化合物还原得到，后处理纯化方法过程复杂，涉及有毒 药品甲苯的使用，产物性状也不是很好，不经济且不环保。
【发明内容】
[0012] 针对现有技术中的上述技术问题，本发明提供了一种3- [ (3-氨基-4-甲氨基苯甲 酰基）（吡啶-2-基）氨基]丙酸乙酯的后处理纯化方法，所述的这种3-[ (3-氨基-4-甲 氨基苯甲酰基）（吡啶-2-基）氨基]丙酸乙酯的后处理纯化方法操作过程简单、不涉及有 毒药品的使用、产物性状较好、经济且环保。
[0013] 本发明公开了一种3_[3_氨基-4-甲氨基苯甲酰基（吡啶-2-基）氨基]丙酸乙 酯的后处理纯化方法，包括如下步骤：
[0014] 1)将3-[(3-硝基-4-甲氨基苯甲酰基）（吡啶-2-基）氨基]丙酸乙酯盐酸盐在 醋酸/水体系中被金属锌还原后的母液，先进行过滤，再进行洗涤；
[0015] 2)然后采用碱液调节PH为7~8 ;
[0016] 3)采用第一有机溶剂萃取、然后进行浓缩；
[0017] 4)采用二有机溶剂溶解、然后采用硅胶吸附；
[0018] 5)采用第三有机溶剂洗脱、然后进行浓缩得到白色固体，即为3_[3_氨基-4-甲氨 基苯甲酰基（吡啶-2-基）氨基]丙酸乙酯。
[0019] 进一步的，所述的洗涤液为水。
[0020] 进一步的，所述的碱液为NaHCO3水溶液、氨水、Na2CO3水溶液、或者NaOH水溶液，所 述的碱液的浓度为任意浓度。
[0021] 进一步的，所述的第一溶剂为乙酸乙酯、二氯甲烷、甲苯、或者氯仿中的任意一种 或者两种以上的组合。优选地，所述第一溶剂为乙酸乙酯、或者二氯甲烷。
[0022] 进一步的，所述的第二溶剂为乙酸乙酯、二氯甲烷、甲苯、或者氯仿中的任意一种 或者两种以上的组合。优选地，所述第二溶剂为乙酸乙酯、或者二氯甲烷。
[0023] 进一步的，所述的硅胶为100~400目的硅胶，用量为原料1质量的1~10倍。
[0024] 进一步的，所述的第三溶剂为乙酸乙酯、二氯甲烷、乙酸乙酯与石油醚的任意一种 或者两种以上按照任意比例的组合。
[0025] 优选地，所述第三溶剂为乙酸乙酯与石油醚的混合液。其中，乙酸乙酯与石油醚体 积比为1 :1~4。
[0026] 本发明采用硅胶吸附脱色和洗脱的方法来提纯药物中间体3_[(3_硝基-4-甲氨 基苯甲酰基）（吡啶-2-基）氨基]丙酸乙酯，可以去除杂质和色素，得到高纯度的目标化 合物。
[0027] 本发明和已有技术相比，其技术进步是显著的。本发明的制备方法解决了现有技 术中抗凝血药甲磺酸达比加群酯中间体3_[ (3-氨基-4-甲氨基苯甲酰基）（吡啶-2-基） 氨基]丙酸乙酯后处理纯化工艺上的缺陷和不足，摒弃了以往技术中使用有毒试剂，改用 价格便宜、温和、易于操作的硅胶，大大缩短了反应时间，提高了生产安全性，且后处理方法 简便，产品纯度高收率高；适用于规模化生产制备，利于扩大生产规模，极大提高生产效率， 且有显著的创造性和实用价值，具有工业化前景。
【具体实施方式】
[0028] 结合一下具体实施例，对本发明作进一步的详细说明，本发明的保护内容不局限 于以下实施例。在不背离发明构思的精神和范围下，本领域技术人员能构想到变化和优点 都被包括在本发明中，并且以所附的权利要求书为保护范围。实施本发明的过程、条件、试 剂、实施方法等，除以下专门提及的内容之外，均为本领域的普遍知识和公知常识，本发明 没有特别限制内容。
[0029] 本发明所用的原料、试剂为市售AR、CP级。
[0030] 本发明所得产物采用核磁共振进行检测。
[0031] 本发明所用的旋转蒸发仪为SHZ-D (III)循环水式多用真空泵，上海道京仪器有限 公司生产。
[0032] 本发明所用的核磁共振光谱仪，Avance III 500M，瑞士 Bruker公司生产。
[0033] 本发明所用高效液相色谱仪为P230 II高效液相色谱仪，大连依利特分析仪器有 限公司生产。
[0034] 实施例1 :
[0035] 本示例达比加群酯合成工艺中间体3_(吡啶-2-基氨基）丙酸乙酯的合成，所述 的合成反应方程式如下：
[0036]
[0037] 包括如下步骤：
[0038] (1)将5g 3_[ (3-硝基-4-甲氨基苯甲酰基）（吡啶-2-基）氨基]丙酸乙酯盐酸 盐溶于 30mL HAC/H20(15mL/15mL)中；
[0039] (2) -次性或者分批加入3. 5g还原锌粉或Zn粒；
[0040] (3)室温下，搅拌l-4h并保持反应；
[00 41] (4)待反应完成后，过滤除去多余的还原金属锌；
[0042] (5)用H2O洗绦，取有机相；
[0043] (6)向步骤（5)有机相中加入碱液，调节PH为7-8 ;
[0044] (7)用50~300mL二氯甲烷萃取2-3次，浓缩蒸去二氯甲烷；
[0045] (8)用2~IOmL乙酸乙酯超声溶解溶解；
[0046] (9)搅拌状态下，加入5~50g的硅胶进行吸附脱色和除杂；
[0047] (10)加入乙酸乙酯与石油醚混合液（体积比为1 :1~4)进行洗脱，减压浓缩洗 脱液得白色固体；
[0048] 上述得到的白色固体即为3_[(3_硝基-4-甲氨基苯甲酰基）（吡啶-2-基）氨 基]丙酸乙酯，收率91 %，纯度99% (HPLC)。
[0049] 实施例2 :
[0050] 本示例达比加群酯合成工艺中间体3_(吡啶-2-基氨基）丙酸乙酯的合成，所述 的合成反应方程式如下：
[0051]
[0052] 包括如下步骤：
[0053] (1)将IOg 3_[ (3-硝基-4-甲氨基苯甲酰基）（吡啶-2-基）氨基]丙酸乙酯盐 酸盐溶于 30mL HAC/H20 (30mL/30mL)中；
[0054] (2) -次性或者分批加入7. Og还原锌粉或Zn粒；
[0055] (3)室温下，搅拌l_4h并保持反应；
[0056] (4)待反应完成后，过滤除去多余的还原金属锌；
[0057] (5)用H2O洗绦，取有机相；
[0058] (6)向步骤（5)有机相中加入碱液，调节PH为7-8 ;
[0059] (7)用50~300mL二氯甲烷萃取2-3次，浓缩蒸去二氯甲烷；
[0060] (8)用2~IOmL乙酸乙酯超声溶解溶解；
[0061] (9)搅拌状态下，加入10~100g的硅胶进行吸附脱色和除杂；
[0062] (10)加入乙酸乙酯与石油醚混合液（体积比为1 :1~4)进行洗脱，减压浓缩洗 脱液得白色固体；
[0063] 上述得到的白色固体即为3_[(3_硝基-4-甲氨基苯甲酰基）（吡啶-2-基）氨 基]丙酸乙酯，收率92 %，纯度99 % (HPLC)。
[0064] 实施例3 :
[0065] 本示例达比加群酯合成工艺中间体3_(吡啶-2-基氨基）丙酸乙酯的合成，所述 的合成反应方程式如下：
[0066]
[0067] 包括如下步骤：
[0068] (1)将15g 3-[ (3-硝基-4-甲氨基苯甲酰基）（吡啶-2-基）氨基]丙酸乙酯盐 酸盐溶于 30mL HAC/H20 (45mL/45mL)中；
[0069] (2) -次性或者分批加入10. 5g还原锌粉或Zn粒；
[0070] (3)室温下，搅拌l_4h并保持反应；
[0071] (4)待反应完成后，过滤除去多余的还原金属锌；
[0072] (5)用H2O洗绦，取有机相；
[0073] (6)向步骤（5)有机相中加入碱液，调节PH为7-8 ;
[0074] (7)用50~300mL二氯甲烷萃取2-3次，浓缩蒸去二氯甲烷；
[0075] (8)用2~IOmL乙酸乙酯超声溶解溶解；
[0076] (9)搅拌状态下，加入15~150g的硅胶进行吸附脱色和除杂；
[0077] (10)加入乙酸乙酯与石油醚混合液（体积比为1 :1~4)进行洗脱，减压浓缩洗 脱液得白色固体；
[0078] 上述得到的白色固体即为3_[(3_硝基-4-甲氨基苯甲酰基）（吡啶-2-基）氨 基]丙酸乙酯，收率93 %，纯度99 % (HPLC)。
【主权项】
1. 一种3-[3_氨基-4-甲氨基苯甲酰基（吡啶-2-基）氨基]丙酸乙酯的后处理纯化 方法，其特征在于包括如下步骤： 将3-[(3-硝基-4-甲氨基苯甲酰基）（吡啶-2-基）氨基]丙酸乙酯盐酸盐在醋酸/ 水体系中被金属锌还原后的母液，先进行过滤，再进行洗涤； 然后采用碱液调节PH为7~8 ; 采用第一有机溶剂萃取、然后进行浓缩； 采用二有机溶剂溶解、然后采用硅胶吸附； 采用第三有机溶剂洗脱、然后进行浓缩得到白色固体，即为3-[3_氨基-4-甲氨基苯甲 酰基(吡啶-2-基）氨基]丙酸乙酯。2. 如权利要求1所述的一种3-[3_氨基-4-甲氨基苯甲酰基（吡啶-2-基）氨基]丙 酸乙酯的后处理纯化方法，其特征在于：所述的洗涤液为水。3. 如权利要求1所述的一种3-[3_氨基-4-甲氨基苯甲酰基（吡啶-2-基）氨基]丙 酸乙酯的后处理纯化方法，其特征在于：所述的碱液为NaHCO3水溶液、氨水、Na20)3水溶液、 或者NaOH水溶液，所述的碱液的浓度为任意浓度。4. 如权利要求1所述的一种3-[3_氨基-4-甲氨基苯甲酰基（吡啶-2-基）氨基]丙 酸乙酯的制备方法，其特征在于：所述的第一溶剂为乙酸乙酯、二氯甲烷、甲苯、或者氯仿中 的任意一种或者两种以上的组合。5. 如权利要求1所述的一种3-[3_氨基-4-甲氨基苯甲酰基（吡啶-2-基）氨基]丙 酸乙酯的制备方法，其特征在于：所述的第二溶剂为乙酸乙酯、二氯甲烷、甲苯、或者氯仿中 的任意一种或者两种以上的组合。6. 如权利要求1所述的一种3-[3_氨基-4-甲氨基苯甲酰基（吡啶-2-基）氨基]丙 酸乙酯的制备方法，其特征在于：所述的硅胶为100~400目的硅胶，用量为3-[(3_硝 基-4-甲氨基苯甲酰基）（吡啶-2-基）氨基]丙酸乙酯盐酸盐质量的1~10倍。7. 如权利要求1所述的一种3-[3_氨基-4-甲氨基苯甲酰基（吡啶-2-基）氨基]丙 酸乙酯的制备方法，其特征在于：所述的第三溶剂为乙酸乙酯、二氯甲烷、乙酸乙酯与石油 醚的任意一种或者两种以上按照任意比例的组合。8. 如权利要求8所述的一种3-[3-氨基-4-甲氨基苯甲酰基（吡啶-2-基）氨基]丙 酸乙酯的制备方法，其特征在于：所述的第三溶剂为乙酸乙酯与石油醚的混合液，乙酸乙酯 与石油醚体积比为1 :1~4。
【专利摘要】本发明公开了一种3-[3-氨基-4-甲氨基苯甲酰基（吡啶-2-基）氨基]丙酸乙酯的后处理纯化方法，将3-[(3-硝基-4-甲氨基苯甲酰基）（吡啶-2-基）氨基]丙酸乙酯盐酸盐在醋酸/水体系中被金属锌还原后的母液，经过滤、洗涤、碱液调节PH、第一有机溶剂萃取、浓缩、第二有机溶剂溶解、硅胶吸附、第三有机溶剂洗脱、浓缩得到白色固体，即为3-[3-氨基-4-甲氨基苯甲酰基（吡啶-2-基）氨基]丙酸乙酯。本发明的方法采用了硅胶吸附和洗脱的方法，除去反应中生成的色素及副产物，后处理简单，提高了有机目标产物的纯度，得到了高纯度的目标化合物。
【IPC分类】C07D213/75
【公开号】CN104892501
【申请号】CN201510278561
【发明人】任玉杰, 王飞
【申请人】上海应用技术学院
【公开日】2015年9月9日
【申请日】2015年5月27日
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