一种多取代喹啉类化合物的合成方法
一种多取代喹啉类化合物的合成方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及一种杂环稠环化合物的合成方法，更特别地涉及一种多取代喹啉类化 合物的合成方法，属于医药中间体合成领域。
【背景技术】
[0002] 喹啉是一种非常重要的有机杂环化合物，其广泛存在于多种天然产物、药物以及 农业化工产品之中，并且功能化的喹啉化合物也常被用于材料构建和催化剂的设计之中。 因此，发展功能化喹啉类化合物的合成策略就成为了有机、医药领域的研宄热点。
[0003] 喹啉类化合物的合成常采用经典的环化方法，例如Combes法、Skraup法、 Doebner-von Miller法等等。此外，苯胺的N-烷基化、环化也是合成喹啉类化合物的一种 有用方法。
[0004] 近年来，现有技术中也报道了许多有关喹啉类化合物的合成工艺，例如：
[0005] San Khong 等（"One-Pot Phosphine-Catalyzed Syntheses of Quinolines"，J. Org. Chem.，2012, 77, 8257-8267)报道了一种活化的炔类化合物与邻对甲苯磺酰胺苯甲醛 类化合物反应制备多取代喹啉类化合物的方法，其反应式如下：
[0006]
[0007] Bartolo Gabriele 等（"Versatile Synthesis of Quinoline-3-Carboxylic Esters and Indol-2-Acetic Esters by Palladium-Catalyzed Carbonylation of l-(2-Aminoaryl)-2-Yn-1-01s"，J. Org. Chem.，2008, 73, 4971-4977)公开了一种多取代喹 啉类化合物的合成方法，其采用PdI2-KI的催化体系实现了物料的环化，其反应式如下：
[0008]
[0009] 如上所还，尽官现，忟不干已洤报迫J多柙哩啉关化甘物的甘肷丄乙，1M这些方 法还远远不能满足化工、医药领域的应用需求。基于这些问题的考量，本发明人通过对有机 合成方法学的深入研宄，旨在提出一种多取代喹啉类化合物的合成方法，通过采用多元复 合体系以期能改善目标产物的合成收率，拓宽工业化生产的应用率，具有广泛的市场开拓 前景。
【发明内容】
[0010] 为了克服上述所指出的诸多缺陷，本发明人进行了深入的研宄和探索，在付出了 足够的创造性劳动后，从而完成了本发明。
[0011] 具体而言，本发明的技术方案和内容涉及一种下式（II)所示多取代喹啉类化合 物的合成方法，
[0012]
[0013] 所述方法包括：在惰性气氛下，在复合溶剂中，于催化剂、碱和吡啶类助剂存在下， 下式（I)化合物发生自身成环反应，从而得到所述式（II)化合物，
[0014]
[0015] 其中，R为C1-C6烷基、硝基或卤素；
[0016] Rn R2各自独立地为未取代或带有取代基的C ^C6烷基、未取代或带有取代基的苯 基或者未取代或带有取代基的噻吩基，所述取代基选自C1-C 6烷基或卤素。
[0017] 在本发明的所述合成方法中，除非另有规定，自始至终，C1-C6烷基的含义是指具有 1-6个碳原子的直链或支链烷基，非限定性地例如可为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、 仲丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、异戊基或正己基等。
[0018] 在本发明的所述合成方法中，除非另有规定，自始至终，卤素的含义是指卤族元 素，非限定地例如可为F、Cl、Br或I。
[0019] 在本发明的所述合成方法中，所述催化剂为L-脯氨酸甲酯盐酸盐、L-脯氨酸乙酯 盐酸盐、L-脯氨酸叔丁酯盐酸盐中的任意一种，最优选为L-脯氨酸叔丁酯盐酸盐。
[0020] 在本发明的所述合成方法中，所述碱为乙酸钠、乙酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸氢 钾、叔丁醇钾、二乙醇胺、二异丙醇胺中的任意一种，最优选为二异丙醇胺。
[0021] 在本发明的所述合成方法中，所述吡啶类助剂为4, 4' -联吡啶、2, 2' -联吡啶、 4,4' -二甲基_2,2' -联吡啶中的任意一种，最优选为4,4' -二甲基_2,2' -联吡啶。
[0022] 在本发明的所述合成方法中，所述复合溶剂为体积比5:1的有机溶剂与离子液体 的混合物，其中，所述有机溶剂为DMF (N，N-二甲基甲酰胺）、DMSO (二甲基亚砜）、苯、甲苯 或NMP (N-甲基吡咯烷酮）中的任意一种，最优选为DMF ;所述离子液体为N-乙基吡啶四氟 硼酸盐、N-乙基吡啶六氟磷酸盐中的任意一种，最优选为N-乙基吡啶四氟硼酸盐。
[0023] 其中，所述有机溶剂的用量并没有特别的限定，本领域技术人员可根据常规技术 知识进行合适的选择或者确定，例如可以选择使得反应能够充分进行且易于后处理的使用 量，在此不再一一赘述。
[0024] 在本发明的所述合成方法中，所述式⑴化合物与催化剂的摩尔比为 1:0. 04-0. 08,非限定性地例如可为 1:0. 04、1:0· 06 或 1:0. 08。
[0025] 在本发明的所述合成方法中，所述式（I)化合物与碱的摩尔比为1:0. 5-0. 8,非限 定性地例如可 1:0. 5、1:0. 6、1:0. 7 或 1:0. 8。
[0026] 在本发明的所述合成方法中，所述式（I)化合物与吡啶类助剂的摩尔比为 1:0. 1-0. 2,非限定性地例如可为1:0. 1、1:0. 15或1:0. 2。
[0027] 在本发明的所述合成方法中，反应温度为60-90 °C，例如可为60 °C、70°C、80 °C或 90 °C 〇
[0028] 在本发明的所述合成方法中，反应时间为4-8小时，例如可为4小时、6小时或8小 时。
[0029] 在本发明的所述合成方法中，所述惰性气氛例如可为氮气气氛或氩气气氛。
[0030] 在本发明的所述合成方法中，反应结束后的后处理具体如下：反应完毕后，趁热过 滤，向滤液中加入饱和碳酸氢钠水溶液，充分振荡，然后使用乙酸乙酯萃取三次，合并有机 相，将有机相用无水硫酸镁干燥，减压浓缩，残留物过200-300目的硅胶柱色谱纯化，以体 积比为1:2的丙酮和石油醚混合物作为洗脱液，从而得到式（II)化合物。
[0031] 如上所述，本发明提供了一种多取代喹啉类化合物的合成方法，所述方法通过催 化剂、碱、助剂和溶剂的选择和组合，从而以高产率得到了目的产物，在医药中间体和有机 合成技术领域具有良好的应用前景和工业化生产潜力。
【具体实施方式】
[0032] 下面通过具体的实施例对本发明进行详细说明，但这些例举性实施方式的用途和 目的仅用来例举本发明，并非对本发明的实际保护范围构成任何形式的任何限定，更非将 本发明的保护范围局限于此。
[0033] 实施例1
[0034]
[0035] 在氮气气氛下，室温下向适量复合溶剂（为体积比5:1的DMF与N-乙基吡啶四氟 硼酸盐的混合物）中加入IOOmmol上式（I)化合物、4mmol催化剂L-脯氨酸叔丁酯盐酸盐、 50mmol碱二异丙醇胺和IOmmol吡啶类助剂4, 4'-二甲基-2, 2'-联吡啶，然后搅拌升温至 60°C，并在该温度下搅拌反应8小时。
[0036] 反应完毕后，趁热过滤，向滤液中加入饱和碳酸氢钠水溶液，充分振荡，然后使用 乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，将有机相用无水硫酸镁干燥，减压浓缩，残留物过200-300 目的硅胶柱色谱纯化，以体积比为1:2的丙酮和石油醚混合物作为洗脱液，从而得到上式 (Π )化合物，产率为98. 4%。
[0037] 1H NMR (CDCl3, 400MHz) : δ ： 8. 8 5 (d, J = 2. 4Hz, 1H) , 8. 46 (dd, J = 9. 2, 2. 5Hz, 1H), 8. 31 (d, J = 9. 2Hz, 1H), 8. 22 (dd, J = 7. 9, I. 5Hz, 2H), 7. 96 (s, 1H), 7. 56-7 ? 50 (8H) 〇
[0038] HRMS (ESI) ([M+H] +) : 327. 2。
[0039] 实施例2
[0040]
[0041] 在氮气气氛下，室温下向适量复合溶剂（为体积比5:1的DMF与N-乙基吡啶四氟 硼酸盐的混合物）中加入IOOmmol上式（I)化合物、8mmol催化剂L-脯氨酸叔丁酯盐酸盐、 65mmol碱二异丙醇胺和20mmol吡啶类助剂4, 4'-二甲基-2, 2'-联吡啶，然后搅拌升温至 70°C，并在该温度下搅拌反应6小时。
[0042] 反应完毕后，趁热过滤，向滤液中加入饱和碳酸氢钠水溶液，充分振荡，然后使用 乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，将有机相用无水硫酸镁干燥，减压浓缩，残留物过200-300 目的硅胶柱色谱纯化，以体积比为1:2的丙酮和石油醚混合物作为洗脱液，从而得到上式 (Π )化合物，产率为98. 1%。
[0043] 1H NMR (CDCl3, 400MHz) : δ : 8. 23 (dd, J = 12. 0, 4. 0Hz，1H)，8. 19 (d，J = 4Hz，2H)， 7· 84 (s，1H)，7· 53 (7 H)，7· 48 (d，J = 2. 4Hz，2H)，7· 44 (m，1H)。
[0044] HRMS (ESI) ([M+H] +) : 300. 2。
[0045] 实施例3
[0046]
[0047] 在氮气气氛下，室温下向适量复合溶剂（为体积比5:1的DMF与N-乙基吡啶四氟 硼酸盐的混合物）中加入IOOmmol上式（I)化合物、6mmol催化剂L-脯氨酸叔丁酯盐酸盐、 SOmmol碱二异丙醇胺和15mmol吡啶类助剂4, 4'-二甲基-2, 2'-联吡啶，然后搅拌升温至 80°C，并在该温度下搅拌反应4小时。
[0048] 反应完毕后，趁热过滤，向滤液中加入饱和碳酸氢钠水溶液，充分振荡，然后使用 乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，将有机相用无水硫酸镁干燥，减压浓缩，残留物过200-300 目的硅胶柱色谱纯化，以体积比为1:2的丙酮和石油醚混合物作为洗脱液，从而得到上式 (Π )化合物，产率为97. 9%。
[0049] 1H (CDCl3, 400MHz) : δ : 8. 03 (d，J = 8. 0Hz，1H)，7. 92 (s，1H)，7. 77 (s，1H) ,7. 71(dd, J = 8.0,4.0Hz 1H), 7. 54-7. 51 (2H), 7. 445 (d, J = 8. 0Hz, 1H), 7. 36 (d, J = 4. 0Hz, 1H)，7· 24 (t, J = 4Hz, 1H), 7· 14 (dd, J = 8· 0, 4. OHz 1H), 2· 45 (s, 3H)。
[0050] HRMS (ESI) ([Μ+Η] +) : 308. 05。
[0051] 实施例4-9
[0052] 实施例4-6 :除分别将实施例1-3中的催化剂由L-脯氨酸叔丁酯盐酸盐替换为 L-脯氨酸甲酯盐酸盐外，其它操作均不变，从而进行了实施例4-6。
[0053] 实施例7-9 :除分别将实施例1-3中的催化剂由L-脯氨酸叔丁酯盐酸盐替换为 L-脯氨酸乙酯盐酸盐外，其它操作均不变，从而进行了实施例7-9。
[0054] 结果如下表1所示。
[0055] 表 1
[0056]
[0057] 由此可见，催化剂的种类对于反应结果有着显著的影响，其中L-脯氨酸叔丁酯盐 酸盐具有最好的催化效果，即便是与其非常类似的L-脯氨酸甲酯盐酸盐或L-脯氨酸乙酯 盐酸盐，产物的产率也有着明显的降低。
[0058] 实施例 10-24 :
[0059] 实施例10-12 :除分别将实施例1-3中的碱由二异丙醇胺替换为乙酸钠外，其它操 作均不变，从而进行了实施例10-12。
[0060] 实施例13-15 :除分别将实施例1-3中的碱由二异丙醇胺替换为碳酸钠外，其它操 作均不变，从而进行了实施例13-15。
[0061] 实施例16-18 :除分别将实施例1-3中的碱由二异丙醇胺替换为碳酸氢钾外，其它 操作均不变，从而进行了实施例16-18。
[0062] 实施例19-21 :除分别将实施例1-3中的碱由二异丙醇胺替换为叔丁醇钾外，其它 操作均不变，从而进行了实施例19-21。
[0063] 实施例22-24 :除分别将实施例1-3中的碱由二异丙醇胺替换为二乙醇胺外，其它 操作均不变，从而进行了实施例22-24。
[0064] 结果如下表2所示。
[0065] 表 2
[0066]
[0067] 由此可见，碱的种类显著影响着最终的产物产率，其中二异丙醇胺具有最好的效 果，即便是二乙醇胺，其产率也明显低于二异丙醇胺。
[0068] 实施例 25-30 :
[0069] 实施例25-27 :除分别将实施例1-3中的吡啶类助剂由4, 4' -二甲基-2, 2' -联 吡啶替换为4, 4' -联吡啶外，其它操作均不变，从而进行了实施例25-27。
[0070] 实施例28-30 :除分别将实施例1-3中的吡啶类助剂由4, 4' -二甲基-2, 2' -联 吡啶替换为2, 2' -联吡啶外，其它操作均不变，从而进行了实施例28-30。
[0071] 结果如下表3所示。
[0072] 表 3
[0073]
[0074] 由此可见，吡啶类助剂的种类对于反应结果有着显著的影响，其中4, 4' -二甲 基-2, 2' -联吡啶具有最好的辅助协同效果，即便是与其非常类似的4, 4' -联吡啶或 2, 2' -联吡啶，产物的产率也有着显著的降低。
[0075] 实施例 31-37 :
[0076] 除改变复合溶剂中有机溶剂与离子液体的种类外，其它操作均不变，从而按照实 施例1-3的相同方法，进行了实施例31-37。所使用的有机溶剂、离子液体、对应关系和产物 产率见下表4所示：
[0077] 表 4
[0078]
[0079] 注："一"表示不存在。
[0080] 实验结果表明，复合溶剂的组分种类对于反应结果有着一定的影响，其中只有使 用DMF与N-乙基吡啶四氟硼酸盐组成的复合溶剂，才能取得本发明的优异效果。而当改变 其中的有机溶剂或者离子液体时，都将导致产率有显著降低。
[0081] 也可以看出，当单独使用DMF或N-乙基吡啶四氟硼酸盐时，产率也有着显著的降 低，这证明只有两者同时使用，才能取得本发明的优异效果。
[0082] 综合上述，本发明率先提出一种多取代喹啉类化合物的新颖合成方法，采用了催 化剂、碱、助剂和复合溶剂的多组分反应助催化体系，从而以高产率得到了目的产物，在医 药中间体合成技术领域具有良好的应用前景。
[0083] 应当理解，这些实施例的用途仅用于说明本发明而非意欲限制本发明的保护范 围。此外，也应理解，在阅读了本发明的技术内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各 种改动、修改和/或变型，所有的这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的 保护范围之内。
【主权项】
1. 一种下式（π)所示多取代喹啉类化合物的合成方法，所述方法包括：在惰性气氛下，在复合溶剂中，于催化剂、碱和吡啶类助剂存在下，下式 (I)化合物发生自身成环反应，从而得到所述式（II)化合物，其中，R为C1-C6烷基、硝基或卤素； Rp R2各自独立地为未取代或带有取代基的C ^C6烷基、未取代或带有取代基的苯基或 者未取代或带有取代基的噻吩基，所述取代基选自C1-C6烷基或卤素。2. 如权利要求1所述的合成方法，其特征在于：所述催化剂为L-脯氨酸甲酯盐酸盐、 L-脯氨酸乙酯盐酸盐、L-脯氨酸叔丁酯盐酸盐中的任意一种，最优选为L-脯氨酸叔丁酯盐 酸盐。3. 如权利要求1或2所述的合成方法，其特征在于：所述碱为乙酸钠、碳酸钠、碳酸氢 钾、叔丁醇钾、二乙醇胺、二异丙醇胺中的任意一种，最优选为二异丙醇胺。4. 如权利要求1-3任一项所述的合成方法，其特征在于：所述吡啶类助剂为4, 4' -联 吡啶、2, 2' -联吡啶、4, 4' -二甲基-2, 2' -联吡啶中的任意一种，最优选为4, 4' -二甲 基_2, 2' -联P比啶。5. 如权利要求1-4任一项所述的合成方法，其特征在于：所述复合溶剂为体积比 5:1的有机溶剂与离子液体的混合物，其中，所述有机溶剂为DMF(N，N-二甲基甲酰胺）、 DMSO (二甲基亚砜）、苯、甲苯或NMP (N-甲基吡咯烷酮）中的任意一种，最优选为DMF ;所述 离子液体为N-乙基吡啶四氟硼酸盐、N-乙基吡啶六氟磷酸盐中的任意一种，最优选为N-乙 基吡啶四氟硼酸盐。6. 如权利要求1-5任一项所述的合成方法，其特征在于：所述溶剂为体积比为5:1的 组分A与组分B的混合物，其中，组分A优选为DMF ;组分B优选为N-乙基吡啶四氟硼酸盐。7. 如权利要求1-6任一项所述的合成方法，其特征在于：所述式（I)化合物与催化剂 的摩尔比为1:0. 04-0. 08。8. 如权利要求1-7任一项所述的合成方法，其特征在于：所述式（I)化合物与碱的摩 尔比为 1:0. 5-0. 8。9. 如权利要求1-8任一项所述的合成方法，其特征在于：所述式⑴化合物与吡啶类 助剂的摩尔比为1:0. 1-0. 2。10. 如权利要求1-9任一项所述的合成方法，其特征在于：反应温度为60-90°C，反应时 间为4-8小时。
【专利摘要】本发明涉及一种下式(II)所示多取代喹啉类化合物的合成方法，(II)所述方法包括：在惰性气氛下，在复合溶剂中，于催化剂、碱和吡啶类助剂存在下，下式(I)化合物发生自身成环反应，从而得到所述式(II)化合物，(I)其中，R为C1-C6烷基、硝基或卤素；R1、R2各自独立地为未取代或带有取代基的C1-C6烷基、未取代或带有取代基的苯基或者未取代或带有取代基的噻吩基，所述取代基选自C1-C6烷基或卤素。所述方法采用了催化剂、碱、助剂和复合溶剂的多组分反应助催化体系，从而以高产率得到了目的产物，在医药中间体合成技术领域具有良好的应用前景。
【IPC分类】C07D409/14, C07D215/18
【公开号】CN104892506
【申请号】CN201510372575
【发明人】徐连江
【申请人】徐连江
【公开日】2015年9月9日
【申请日】2015年6月30日
【技术领域】
[0001] 本发明涉及一种杂环稠环化合物的合成方法，更特别地涉及一种多取代喹啉类化 合物的合成方法，属于医药中间体合成领域。
【背景技术】
[0002] 喹啉是一种非常重要的有机杂环化合物，其广泛存在于多种天然产物、药物以及 农业化工产品之中，并且功能化的喹啉化合物也常被用于材料构建和催化剂的设计之中。 因此，发展功能化喹啉类化合物的合成策略就成为了有机、医药领域的研宄热点。
[0003] 喹啉类化合物的合成常采用经典的环化方法，例如Combes法、Skraup法、 Doebner-von Miller法等等。此外，苯胺的N-烷基化、环化也是合成喹啉类化合物的一种 有用方法。
[0004] 近年来，现有技术中也报道了许多有关喹啉类化合物的合成工艺，例如：
[0005] San Khong 等（"One-Pot Phosphine-Catalyzed Syntheses of Quinolines"，J. Org. Chem.，2012, 77, 8257-8267)报道了一种活化的炔类化合物与邻对甲苯磺酰胺苯甲醛 类化合物反应制备多取代喹啉类化合物的方法，其反应式如下：
[0006]
[0007] Bartolo Gabriele 等（"Versatile Synthesis of Quinoline-3-Carboxylic Esters and Indol-2-Acetic Esters by Palladium-Catalyzed Carbonylation of l-(2-Aminoaryl)-2-Yn-1-01s"，J. Org. Chem.，2008, 73, 4971-4977)公开了一种多取代喹 啉类化合物的合成方法，其采用PdI2-KI的催化体系实现了物料的环化，其反应式如下：
[0008]
[0009] 如上所还，尽官现，忟不干已洤报迫J多柙哩啉关化甘物的甘肷丄乙，1M这些方 法还远远不能满足化工、医药领域的应用需求。基于这些问题的考量，本发明人通过对有机 合成方法学的深入研宄，旨在提出一种多取代喹啉类化合物的合成方法，通过采用多元复 合体系以期能改善目标产物的合成收率，拓宽工业化生产的应用率，具有广泛的市场开拓 前景。
【发明内容】
[0010] 为了克服上述所指出的诸多缺陷，本发明人进行了深入的研宄和探索，在付出了 足够的创造性劳动后，从而完成了本发明。
[0011] 具体而言，本发明的技术方案和内容涉及一种下式（II)所示多取代喹啉类化合 物的合成方法，
[0012]
[0013] 所述方法包括：在惰性气氛下，在复合溶剂中，于催化剂、碱和吡啶类助剂存在下， 下式（I)化合物发生自身成环反应，从而得到所述式（II)化合物，
[0014]
[0015] 其中，R为C1-C6烷基、硝基或卤素；
[0016] Rn R2各自独立地为未取代或带有取代基的C ^C6烷基、未取代或带有取代基的苯 基或者未取代或带有取代基的噻吩基，所述取代基选自C1-C 6烷基或卤素。
[0017] 在本发明的所述合成方法中，除非另有规定，自始至终，C1-C6烷基的含义是指具有 1-6个碳原子的直链或支链烷基，非限定性地例如可为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、 仲丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、异戊基或正己基等。
[0018] 在本发明的所述合成方法中，除非另有规定，自始至终，卤素的含义是指卤族元 素，非限定地例如可为F、Cl、Br或I。
[0019] 在本发明的所述合成方法中，所述催化剂为L-脯氨酸甲酯盐酸盐、L-脯氨酸乙酯 盐酸盐、L-脯氨酸叔丁酯盐酸盐中的任意一种，最优选为L-脯氨酸叔丁酯盐酸盐。
[0020] 在本发明的所述合成方法中，所述碱为乙酸钠、乙酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸氢 钾、叔丁醇钾、二乙醇胺、二异丙醇胺中的任意一种，最优选为二异丙醇胺。
[0021] 在本发明的所述合成方法中，所述吡啶类助剂为4, 4' -联吡啶、2, 2' -联吡啶、 4,4' -二甲基_2,2' -联吡啶中的任意一种，最优选为4,4' -二甲基_2,2' -联吡啶。
[0022] 在本发明的所述合成方法中，所述复合溶剂为体积比5:1的有机溶剂与离子液体 的混合物，其中，所述有机溶剂为DMF (N，N-二甲基甲酰胺）、DMSO (二甲基亚砜）、苯、甲苯 或NMP (N-甲基吡咯烷酮）中的任意一种，最优选为DMF ;所述离子液体为N-乙基吡啶四氟 硼酸盐、N-乙基吡啶六氟磷酸盐中的任意一种，最优选为N-乙基吡啶四氟硼酸盐。
[0023] 其中，所述有机溶剂的用量并没有特别的限定，本领域技术人员可根据常规技术 知识进行合适的选择或者确定，例如可以选择使得反应能够充分进行且易于后处理的使用 量，在此不再一一赘述。
[0024] 在本发明的所述合成方法中，所述式⑴化合物与催化剂的摩尔比为 1:0. 04-0. 08,非限定性地例如可为 1:0. 04、1:0· 06 或 1:0. 08。
[0025] 在本发明的所述合成方法中，所述式（I)化合物与碱的摩尔比为1:0. 5-0. 8,非限 定性地例如可 1:0. 5、1:0. 6、1:0. 7 或 1:0. 8。
[0026] 在本发明的所述合成方法中，所述式（I)化合物与吡啶类助剂的摩尔比为 1:0. 1-0. 2,非限定性地例如可为1:0. 1、1:0. 15或1:0. 2。
[0027] 在本发明的所述合成方法中，反应温度为60-90 °C，例如可为60 °C、70°C、80 °C或 90 °C 〇
[0028] 在本发明的所述合成方法中，反应时间为4-8小时，例如可为4小时、6小时或8小 时。
[0029] 在本发明的所述合成方法中，所述惰性气氛例如可为氮气气氛或氩气气氛。
[0030] 在本发明的所述合成方法中，反应结束后的后处理具体如下：反应完毕后，趁热过 滤，向滤液中加入饱和碳酸氢钠水溶液，充分振荡，然后使用乙酸乙酯萃取三次，合并有机 相，将有机相用无水硫酸镁干燥，减压浓缩，残留物过200-300目的硅胶柱色谱纯化，以体 积比为1:2的丙酮和石油醚混合物作为洗脱液，从而得到式（II)化合物。
[0031] 如上所述，本发明提供了一种多取代喹啉类化合物的合成方法，所述方法通过催 化剂、碱、助剂和溶剂的选择和组合，从而以高产率得到了目的产物，在医药中间体和有机 合成技术领域具有良好的应用前景和工业化生产潜力。
【具体实施方式】
[0032] 下面通过具体的实施例对本发明进行详细说明，但这些例举性实施方式的用途和 目的仅用来例举本发明，并非对本发明的实际保护范围构成任何形式的任何限定，更非将 本发明的保护范围局限于此。
[0033] 实施例1
[0034]
[0035] 在氮气气氛下，室温下向适量复合溶剂（为体积比5:1的DMF与N-乙基吡啶四氟 硼酸盐的混合物）中加入IOOmmol上式（I)化合物、4mmol催化剂L-脯氨酸叔丁酯盐酸盐、 50mmol碱二异丙醇胺和IOmmol吡啶类助剂4, 4'-二甲基-2, 2'-联吡啶，然后搅拌升温至 60°C，并在该温度下搅拌反应8小时。
[0036] 反应完毕后，趁热过滤，向滤液中加入饱和碳酸氢钠水溶液，充分振荡，然后使用 乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，将有机相用无水硫酸镁干燥，减压浓缩，残留物过200-300 目的硅胶柱色谱纯化，以体积比为1:2的丙酮和石油醚混合物作为洗脱液，从而得到上式 (Π )化合物，产率为98. 4%。
[0037] 1H NMR (CDCl3, 400MHz) : δ ： 8. 8 5 (d, J = 2. 4Hz, 1H) , 8. 46 (dd, J = 9. 2, 2. 5Hz, 1H), 8. 31 (d, J = 9. 2Hz, 1H), 8. 22 (dd, J = 7. 9, I. 5Hz, 2H), 7. 96 (s, 1H), 7. 56-7 ? 50 (8H) 〇
[0038] HRMS (ESI) ([M+H] +) : 327. 2。
[0039] 实施例2
[0040]
[0041] 在氮气气氛下，室温下向适量复合溶剂（为体积比5:1的DMF与N-乙基吡啶四氟 硼酸盐的混合物）中加入IOOmmol上式（I)化合物、8mmol催化剂L-脯氨酸叔丁酯盐酸盐、 65mmol碱二异丙醇胺和20mmol吡啶类助剂4, 4'-二甲基-2, 2'-联吡啶，然后搅拌升温至 70°C，并在该温度下搅拌反应6小时。
[0042] 反应完毕后，趁热过滤，向滤液中加入饱和碳酸氢钠水溶液，充分振荡，然后使用 乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，将有机相用无水硫酸镁干燥，减压浓缩，残留物过200-300 目的硅胶柱色谱纯化，以体积比为1:2的丙酮和石油醚混合物作为洗脱液，从而得到上式 (Π )化合物，产率为98. 1%。
[0043] 1H NMR (CDCl3, 400MHz) : δ : 8. 23 (dd, J = 12. 0, 4. 0Hz，1H)，8. 19 (d，J = 4Hz，2H)， 7· 84 (s，1H)，7· 53 (7 H)，7· 48 (d，J = 2. 4Hz，2H)，7· 44 (m，1H)。
[0044] HRMS (ESI) ([M+H] +) : 300. 2。
[0045] 实施例3
[0046]
[0047] 在氮气气氛下，室温下向适量复合溶剂（为体积比5:1的DMF与N-乙基吡啶四氟 硼酸盐的混合物）中加入IOOmmol上式（I)化合物、6mmol催化剂L-脯氨酸叔丁酯盐酸盐、 SOmmol碱二异丙醇胺和15mmol吡啶类助剂4, 4'-二甲基-2, 2'-联吡啶，然后搅拌升温至 80°C，并在该温度下搅拌反应4小时。
[0048] 反应完毕后，趁热过滤，向滤液中加入饱和碳酸氢钠水溶液，充分振荡，然后使用 乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，将有机相用无水硫酸镁干燥，减压浓缩，残留物过200-300 目的硅胶柱色谱纯化，以体积比为1:2的丙酮和石油醚混合物作为洗脱液，从而得到上式 (Π )化合物，产率为97. 9%。
[0049] 1H (CDCl3, 400MHz) : δ : 8. 03 (d，J = 8. 0Hz，1H)，7. 92 (s，1H)，7. 77 (s，1H) ,7. 71(dd, J = 8.0,4.0Hz 1H), 7. 54-7. 51 (2H), 7. 445 (d, J = 8. 0Hz, 1H), 7. 36 (d, J = 4. 0Hz, 1H)，7· 24 (t, J = 4Hz, 1H), 7· 14 (dd, J = 8· 0, 4. OHz 1H), 2· 45 (s, 3H)。
[0050] HRMS (ESI) ([Μ+Η] +) : 308. 05。
[0051] 实施例4-9
[0052] 实施例4-6 :除分别将实施例1-3中的催化剂由L-脯氨酸叔丁酯盐酸盐替换为 L-脯氨酸甲酯盐酸盐外，其它操作均不变，从而进行了实施例4-6。
[0053] 实施例7-9 :除分别将实施例1-3中的催化剂由L-脯氨酸叔丁酯盐酸盐替换为 L-脯氨酸乙酯盐酸盐外，其它操作均不变，从而进行了实施例7-9。
[0054] 结果如下表1所示。
[0055] 表 1
[0056]
[0057] 由此可见，催化剂的种类对于反应结果有着显著的影响，其中L-脯氨酸叔丁酯盐 酸盐具有最好的催化效果，即便是与其非常类似的L-脯氨酸甲酯盐酸盐或L-脯氨酸乙酯 盐酸盐，产物的产率也有着明显的降低。
[0058] 实施例 10-24 :
[0059] 实施例10-12 :除分别将实施例1-3中的碱由二异丙醇胺替换为乙酸钠外，其它操 作均不变，从而进行了实施例10-12。
[0060] 实施例13-15 :除分别将实施例1-3中的碱由二异丙醇胺替换为碳酸钠外，其它操 作均不变，从而进行了实施例13-15。
[0061] 实施例16-18 :除分别将实施例1-3中的碱由二异丙醇胺替换为碳酸氢钾外，其它 操作均不变，从而进行了实施例16-18。
[0062] 实施例19-21 :除分别将实施例1-3中的碱由二异丙醇胺替换为叔丁醇钾外，其它 操作均不变，从而进行了实施例19-21。
[0063] 实施例22-24 :除分别将实施例1-3中的碱由二异丙醇胺替换为二乙醇胺外，其它 操作均不变，从而进行了实施例22-24。
[0064] 结果如下表2所示。
[0065] 表 2
[0066]
[0067] 由此可见，碱的种类显著影响着最终的产物产率，其中二异丙醇胺具有最好的效 果，即便是二乙醇胺，其产率也明显低于二异丙醇胺。
[0068] 实施例 25-30 :
[0069] 实施例25-27 :除分别将实施例1-3中的吡啶类助剂由4, 4' -二甲基-2, 2' -联 吡啶替换为4, 4' -联吡啶外，其它操作均不变，从而进行了实施例25-27。
[0070] 实施例28-30 :除分别将实施例1-3中的吡啶类助剂由4, 4' -二甲基-2, 2' -联 吡啶替换为2, 2' -联吡啶外，其它操作均不变，从而进行了实施例28-30。
[0071] 结果如下表3所示。
[0072] 表 3
[0073]
[0074] 由此可见，吡啶类助剂的种类对于反应结果有着显著的影响，其中4, 4' -二甲 基-2, 2' -联吡啶具有最好的辅助协同效果，即便是与其非常类似的4, 4' -联吡啶或 2, 2' -联吡啶，产物的产率也有着显著的降低。
[0075] 实施例 31-37 :
[0076] 除改变复合溶剂中有机溶剂与离子液体的种类外，其它操作均不变，从而按照实 施例1-3的相同方法，进行了实施例31-37。所使用的有机溶剂、离子液体、对应关系和产物 产率见下表4所示：
[0077] 表 4
[0078]
[0079] 注："一"表示不存在。
[0080] 实验结果表明，复合溶剂的组分种类对于反应结果有着一定的影响，其中只有使 用DMF与N-乙基吡啶四氟硼酸盐组成的复合溶剂，才能取得本发明的优异效果。而当改变 其中的有机溶剂或者离子液体时，都将导致产率有显著降低。
[0081] 也可以看出，当单独使用DMF或N-乙基吡啶四氟硼酸盐时，产率也有着显著的降 低，这证明只有两者同时使用，才能取得本发明的优异效果。
[0082] 综合上述，本发明率先提出一种多取代喹啉类化合物的新颖合成方法，采用了催 化剂、碱、助剂和复合溶剂的多组分反应助催化体系，从而以高产率得到了目的产物，在医 药中间体合成技术领域具有良好的应用前景。
[0083] 应当理解，这些实施例的用途仅用于说明本发明而非意欲限制本发明的保护范 围。此外，也应理解，在阅读了本发明的技术内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各 种改动、修改和/或变型，所有的这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的 保护范围之内。
【主权项】
1. 一种下式（π)所示多取代喹啉类化合物的合成方法，所述方法包括：在惰性气氛下，在复合溶剂中，于催化剂、碱和吡啶类助剂存在下，下式 (I)化合物发生自身成环反应，从而得到所述式（II)化合物，其中，R为C1-C6烷基、硝基或卤素； Rp R2各自独立地为未取代或带有取代基的C ^C6烷基、未取代或带有取代基的苯基或 者未取代或带有取代基的噻吩基，所述取代基选自C1-C6烷基或卤素。2. 如权利要求1所述的合成方法，其特征在于：所述催化剂为L-脯氨酸甲酯盐酸盐、 L-脯氨酸乙酯盐酸盐、L-脯氨酸叔丁酯盐酸盐中的任意一种，最优选为L-脯氨酸叔丁酯盐 酸盐。3. 如权利要求1或2所述的合成方法，其特征在于：所述碱为乙酸钠、碳酸钠、碳酸氢 钾、叔丁醇钾、二乙醇胺、二异丙醇胺中的任意一种，最优选为二异丙醇胺。4. 如权利要求1-3任一项所述的合成方法，其特征在于：所述吡啶类助剂为4, 4' -联 吡啶、2, 2' -联吡啶、4, 4' -二甲基-2, 2' -联吡啶中的任意一种，最优选为4, 4' -二甲 基_2, 2' -联P比啶。5. 如权利要求1-4任一项所述的合成方法，其特征在于：所述复合溶剂为体积比 5:1的有机溶剂与离子液体的混合物，其中，所述有机溶剂为DMF(N，N-二甲基甲酰胺）、 DMSO (二甲基亚砜）、苯、甲苯或NMP (N-甲基吡咯烷酮）中的任意一种，最优选为DMF ;所述 离子液体为N-乙基吡啶四氟硼酸盐、N-乙基吡啶六氟磷酸盐中的任意一种，最优选为N-乙 基吡啶四氟硼酸盐。6. 如权利要求1-5任一项所述的合成方法，其特征在于：所述溶剂为体积比为5:1的 组分A与组分B的混合物，其中，组分A优选为DMF ;组分B优选为N-乙基吡啶四氟硼酸盐。7. 如权利要求1-6任一项所述的合成方法，其特征在于：所述式（I)化合物与催化剂 的摩尔比为1:0. 04-0. 08。8. 如权利要求1-7任一项所述的合成方法，其特征在于：所述式（I)化合物与碱的摩 尔比为 1:0. 5-0. 8。9. 如权利要求1-8任一项所述的合成方法，其特征在于：所述式⑴化合物与吡啶类 助剂的摩尔比为1:0. 1-0. 2。10. 如权利要求1-9任一项所述的合成方法，其特征在于：反应温度为60-90°C，反应时 间为4-8小时。
【专利摘要】本发明涉及一种下式(II)所示多取代喹啉类化合物的合成方法，(II)所述方法包括：在惰性气氛下，在复合溶剂中，于催化剂、碱和吡啶类助剂存在下，下式(I)化合物发生自身成环反应，从而得到所述式(II)化合物，(I)其中，R为C1-C6烷基、硝基或卤素；R1、R2各自独立地为未取代或带有取代基的C1-C6烷基、未取代或带有取代基的苯基或者未取代或带有取代基的噻吩基，所述取代基选自C1-C6烷基或卤素。所述方法采用了催化剂、碱、助剂和复合溶剂的多组分反应助催化体系，从而以高产率得到了目的产物，在医药中间体合成技术领域具有良好的应用前景。
【IPC分类】C07D409/14, C07D215/18
【公开号】CN104892506
【申请号】CN201510372575
【发明人】徐连江
【申请人】徐连江
【公开日】2015年9月9日
【申请日】2015年6月30日
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