水溶性甲磺酸沙拉沙星及其制备方法
水溶性甲磺酸沙拉沙星及其制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明属于化学合成技术领域，具体涉及水溶性甲磺酸沙拉沙星及其制备方法。
【背景技术】
[0002] 沙拉沙星（sarafloxacin)，又称 6_ 氟-1-(4-氟苯基）_1，4_ 二氢-4-氧 代-7-(1-哌嘆基）_3_ 喹啉羧酸；英文为：6-Fluoro_l-(4-fluorophenyl)-1，4-dihydr〇- 4-OXO-7- (1-piper-azinyl) -3-quinolinecarboxylic acid ;由美国雅培公司于 1995 年开 发并在在美国上市，是第一个被美国FDA批准用于食品动物的氟喹诺酮类药物，具有抗菌 谱广、抗菌活性强、与其他抗菌药无交叉耐药性的特点（W0LFS0N J S，HOOPER D C，最新广 谱喹诺酮类抗微生物药[M]，姜素椿，宋克译，北京：人民军医出版社，1991，26-45)。我国于 2001年批准为国家二类新药，市场反馈效果良好。临床上通常使用的是盐酸沙拉沙星，为动 物专用氟喹诺酮类药物，对革兰氏阳性菌、阴性菌、厌氧菌、支原体、衣原体均有良好的杀灭 作用，可用于预防和治疗各种细菌性疾病，如猪、鸡的大肠杆菌病、沙门氏菌病、支原体病和 葡萄球菌的感染，也可用于水产动物、家蚕敏感菌感染性疾病（陈杖榴，兽医药理学[M]，第 三版，北京：中国农业出版社，2009 ;王玉华、赫荣帆、康国平等，盐酸沙拉沙星胶囊对家蚕 细菌性败血病的防治研宄[J]，蚕业科学，2010, 36 (6) :977-983)。
[0003] 无论是沙拉沙星还是盐酸沙拉沙星，由于它们水溶性差、味微苦、有引湿性和理化 性质不稳定等特殊性质，这大大地限制了在临床上的实际推广和应用（吴春丽、胡玉荣、杜 斌等，盐酸沙拉沙星的合成研宄[J]，河南化工，2004年（11) :16-18)。因而，利用药物设计 理念，保持沙拉沙星原有结构不改变，开展新型水溶性沙拉沙星的结构修饰，是改善沙拉沙 星和盐酸沙拉沙星原料的基本策略，是实现沙拉沙星临床应用、拓展制剂类型的重要途径。
【发明内容】
[0004] 本发明要解决的技术问题是沙拉沙星、盐酸沙拉沙星水溶性差。
[0005] 本发明的技术方案是甲磺酸沙拉沙星，具有如下结构：
[0006]
[0007] 本发明还提供了甲磺酸沙拉沙星的制备方法，包括如下步骤：
[0008] a.将盐酸沙拉沙星溶解于水中，用氢氧化钠调节pH至7. 5,析出固体，过滤，收集 沙拉沙星固体；
[0009] b.将沙拉沙星固体溶于有机溶液中，加热至30~120°C条件下添加甲磺酸，搅拌 0. 5~2. 0小时，冷却5~20小时使结晶析出，过滤收集结晶，并用有机溶剂II洗涤3次，真 空干燥，即得到甲磺酸沙拉沙星目标产物；所述的有机溶液为有机溶剂I与水混合得到。
[0010] 进一步，步骤b中所述有机溶剂I与水混合时，有机溶剂I与水的重量比例为1 : 0 ~0· 2〇
[0011] 进一步，步骤b中所述有机溶剂I是指乙醇、异丙醇、丙二醇、乙腈、1，4-二氧六环 和四氢呋喃中的至少一种；有机溶剂两两之间的体积比为〇~1. 〇 : 1. 〇~〇,且有机溶剂 总体积不为0。
[0012] 进一步，步骤b中所述甲磺酸添加摩尔量为沙拉沙星摩尔量的1~1. 5倍。
[0013] 进一步，步骤b中所述有机溶剂II是指乙醇、异丙醇、丙二醇、乙腈、1，4-二氧六环 和四氢呋喃中的至少一种；有机溶剂两两之间的体积比为〇~1. 〇 : 1. 〇~〇,且有机溶剂 总体积不为0。
[0014] 本发明还提供了所述的甲磺酸沙拉沙星在制备动物抗菌药中的用途。
[0015] 本发明还提供了所述甲磺酸沙拉沙星的制备方法在制备动物抗菌药中的用途。
[0016] 本发明的有益效果：甲磺酸沙拉沙星具有强于盐酸沙拉沙星的水溶性；同时保持 了盐酸沙拉沙星所具有的抗菌谱广、抗菌活性强、与其他抗菌药无交叉耐药性的特点。目标 产物在霉形体病防治、感染链球菌病和大肠杆菌病治疗方面强于盐酸沙拉沙星，具有较好 的应用前景。本发明提供了可用于动物疾病治疗用的甲磺酸沙拉沙星的制备方法，改善了 传统盐酸沙拉沙星水溶性，提供了新型沙拉沙星衍生物，以及其在制药和添加剂领域中的 应用。
【具体实施方式】
[0017] 实施例1甲磺酸沙拉沙星的制备
[0018] 将盐酸沙拉沙星溶解于水中，用氢氧化钠调节pH至7. 5左右，析出固体，过滤，收 集沙拉沙星固体。
[0019] 将沙拉沙星（Imol)固体溶于乙醇与水（乙醇与水重量比例为1 : 0. 05)的混合 溶剂中，加热至80°C条件下添加摩尔数为沙拉沙星1倍的甲磺酸，搅拌2. 0小时，冷却10小 时使结晶析出，过滤收集结晶，并用乙醇洗涤1~3次，真空干燥，即得到目标产物。白色结 晶，收率 92%，快速原子轰击质谱 MS (FAB) :m/e 481. 39 (M+)、385. 37 (M+-CH3SO3H)，与目标产 物甲磺酸沙拉沙星的分子量理论计算值为481. 47 -致。
[0020] 实施例2甲磺酸沙拉沙星的制备
[0021] 将盐酸沙拉沙星溶解于水中，用氢氧化钠调节pH至7. 5左右，析出固体，过滤，收 集沙拉沙星固体。
[0022] 将沙拉沙星（Imol)固体溶于异丙醇与水（异丙醇与水重量比例为1 : 0. 1)的混 合溶剂中，加热至90°C条件下添加摩尔数为沙拉沙星1. 2倍的甲磺酸，搅拌0. 5小时，冷却 20小时使结晶析出，过滤收集结晶，并用乙腈洗涤1~3次，真空干燥，即得到目标产物。白 色结晶，收率 91. 5%，MS (FAB) :m/e 481. 43 (M+)、385. 28 (M+-CH3SO3H)，与目标产物甲磺酸沙 拉沙星的分子量理论计算值为481. 47 -致。
[0023] 实施例3甲磺酸沙拉沙星的制备
[0024] 将盐酸沙拉沙星溶解于水中，用氢氧化钠调节pH至7. 5左右，析出固体，过滤，收 集沙拉沙星固体。
[0025] 将沙拉沙星（Imol)固体溶于乙腈溶剂中，加热至65°C条件下添加摩尔数为沙 拉沙星1. 5倍的甲磺酸，搅拌0. 5小时，冷却20小时使结晶析出，过滤收集结晶，并用异 丙醇洗涤1~3次，真空干燥，即得到目标产物。白色结晶，收率88. 4%，MS(FAB) :m/ e 482. 02 (M+)、385. 44 (M+-CH3SO3H)，与目标产物甲磺酸沙拉沙星的分子量理论计算值为 48L 47 -致。
[0026] 实施例4甲磺酸沙拉沙星的制备
[0027] 将盐酸沙拉沙星溶解于水中，用氢氧化钠调节pH至7. 5左右，析出固体，过滤，收 集沙拉沙星固体。
[0028] 将沙拉沙星（Imol)固体溶于1，4-二氧六环与水（1，4-二氧六环与水重量比例为 1 : 0. 15)的混合溶剂中，加热至120°C条件下添加摩尔数为沙拉沙星1倍的甲磺酸，搅拌 0. 5小时，冷却8小时使结晶析出，过滤收集结晶，并用有机溶剂乙醇和1，4-二氧六环（乙 醇和1，4_二氧六环体积比为1.0 : 1.0)混合溶剂洗涤1~3次，真空干燥，即得到目标产 物。白色结晶，收率 89. 32%，MS(FAB) :m/e 481.77 (M+)、385. 41(M+-CH3SO3H),与目标产物甲 磺酸沙拉沙星的分子量理论计算值为481. 47 -致。
[0029] 实施例5甲磺酸沙拉沙星的制备
[0030] 将盐酸沙拉沙星溶解于水中，用氢氧化钠调节pH至7. 5左右，析出固体，过滤，收 集沙拉沙星固体。
[0031] 将沙拉沙星（Imol)固体溶于四氢呋喃与水（四氢呋喃与水重量比例为1 : 0. 1) 的混合溶剂中，加热至30°C条件下添加摩尔数为沙拉沙星1. 5倍的甲磺酸，搅拌2. 0小 时，冷却20小时使结晶析出，过滤收集结晶，并用乙醇和异丙醇（乙醇和异丙醇体积比为 0.5 : 1.0)混合溶剂洗涤1~3次，真空干燥，即得到目标产物。白色结晶，收率76. 32%， MS(FAB) :m/e 481. 11(M+)、385.26(M+-CH3S03H)，与目标产物甲磺酸沙拉沙星的分子量理论 计算值为481. 47 -致。
[0032] 实施例6甲磺酸沙拉沙星的制备 [0033] 将盐酸沙拉沙星溶解于水中，用氢氧化钠调节pH至7. 5左右，析出固体，过滤，收 集沙拉沙星固体。
[0034] 将沙拉沙星（Imol)固体溶于异丙醇溶剂中，加热至30°C条件下添加摩尔数为沙 拉沙星1. 5倍的甲磺酸，搅拌I. 0小时，冷却15小时使结晶析出，过滤收集结晶，并用乙腈 和四氢呋喃（乙腈和四氢呋喃体积比为1. 〇 : 〇. 5)混合溶剂洗涤1~3次，真空干燥，即 得到目标产物。白色结晶，收率 68. 86 %，MS(FAB) :m/e 481.89 (M+)、385. 64 (M+-CH3SO3H),与 目标产物甲磺酸沙拉沙星的分子量理论计算值为481. 47 -致。
[0035] 实施例7甲磺酸沙拉沙星的制备
[0036] 将盐酸沙拉沙星溶解于水中，用氢氧化钠调节pH至7. 5左右，析出固体，过滤，收 集沙拉沙星固体。
[0037] 1，4-二氧六环和四氢呋喃按体积比为I. 0 : I. 0混合，再与水（有机溶剂与水的 重量比为I : 0.12)混合，得到有机溶液；将沙拉沙星（Imol)固体溶于有机溶液中，加热 至100°C条件下添加摩尔数为沙拉沙星1. 2倍的甲磺酸，搅拌0. 5小时，冷却5小时使结晶 析出，过滤收集结晶，并用异丙醇和四氢呋喃（异丙醇和四氢呋喃体积比为1.0 : 1.0)的 混合溶剂洗涤1~3次，真空干燥，即得到目标产物。白色结晶，收率81. 05 %，MS (FAB): m/e 481. 66 (M+)、385. 28 (M+-CH3SO3H)，与目标产物甲磺酸沙拉沙星的分子量理论计算值为 48L 47 -致。
[0038] 实施例8甲磺酸沙拉沙星的制备
[0039] 将盐酸沙拉沙星溶解于水中，用氢氧化钠调节pH至7. 5左右，析出固体，过滤，收 集沙拉沙星固体。
[0040] 异丙醇/1，4-二氧六环按体积比为I. 0 : I. 0混合，再与水（有机溶剂与水的重 量比例是1 : 0.2)混合，得到有机溶液；将沙拉沙星（Imol)固体溶于有机溶液中，加热至 60°C条件下添加摩尔数为沙拉沙星I. 0倍的甲磺酸，搅拌2. 0小时，冷却15小时使结晶析 出，过滤收集结晶，并用乙醇/1，4-二氧六环（乙醇与1，4-二氧六环体积比为I. 0 : 0. 2) 混合溶剂洗涤1~3次，真空干燥，即得到目标产物。白色结晶，收率84. 54%，MS(FAB): m/e 481. 29 (M+)、385. 46 (M+-CH3SO3H)，与目标产物甲磺酸沙拉沙星的分子量理论计算值为 48L 47 -致。
[0041] 实施例9甲磺酸沙拉沙星的制备
[0042] 将盐酸沙拉沙星溶解于水中，用氢氧化钠调节pH至7. 5左右，析出固体，过滤，收 集沙拉沙星固体。
[0043] 按照丙二醇/异丙醇体积比为0. 5 : I. 0混合，再与水混合（有机溶剂与水的重 量比是1 : 0.1)，得到有机溶液；将沙拉沙星（Imol)固体溶于有机溶液中，加热至60°C条 件下添加摩尔数为沙拉沙星1. 2倍的甲磺酸，搅拌2. 0小时，冷却10小时使结晶析出，过 滤收集结晶，并用丙二醇/异丙醇（丙二醇/异丙醇体积比为1.0 : 1.0)混合溶剂洗涤 1~3次，真空干燥，即得到目标产物。白色结晶，收率85. 33%，MS(FAB) :m/e 481. 81 (M+)、 385. 42 (M+-CH3SO3H)，与目标产物甲磺酸沙拉沙星的分子量理论计算值为481. 47 -致。
[0044] 实施例10溶解度测定
[0045] 分别取沙拉沙星原料药、盐酸沙拉沙星原料药和甲磺酸沙拉沙星原料药放入50 毫升容量瓶中，加纯化水配制成过饱和溶液，置于恒温磁力搅拌器搅拌2小时，取上清液1 毫升于50毫升容量瓶中，稀释至刻度，按照分光光度法测定的吸光度，代入标准曲线回归 方程，可计算出样品中沙拉沙星的溶解度。
[0046] 结果见表1。从表1中可以看出甲磺酸沙拉沙星与沙拉沙星和盐酸沙拉沙星相比， 水溶性明显提尚许多。
[0047] 表1沙拉沙星、盐酸沙拉沙星和甲磺酸沙拉沙星溶解度
[0048]
[0049] 实施例11主要致病菌的体外抗菌活性测定
[0050] 将标准大肠杆菌、肺炎双球菌、葡萄球菌和波氏杆菌接种于营养肉汤增菌液中， 37°C过夜培养。将已灭菌的琼脂培养基加热到完全融化，倒在培养皿内，每皿15ml (下层）， 待其凝固。此外，将融化的PDA培养基冷却到50°C左右混入试验菌上述几种菌液，将混有菌 的培养基5ml加到已凝固的培养基上待凝固（上层）。以无菌操作在培养基表面直接垂直 放上牛津杯，轻轻加压，使其与培养基接触无空隙，在杯中加入待检药液100 y 1。置37°C培 养36小时，观察结果，抑菌圈大小用尺直接丈量读取。
[0051] 结果见表2。结果表明：甲磺酸沙拉沙星对多数细菌的抑菌效果好于沙拉沙星和 盐酸沙拉沙星。沙拉沙星、盐酸沙拉沙星和甲磺酸沙拉沙星三种药物对波氏杆菌均无抑菌 作用，可能与波氏杆菌属产碱杆菌科有很大关系。沙拉沙星、盐酸沙拉沙星和甲磺酸沙拉沙 星三种药物对细菌的抑菌圈大小总体上无显著性影响；但从时间角度考虑，随着细菌的不 断生长及抗生素代谢，在抑制大肠杆菌和沙门氏菌和金葡萄球菌过程中，甲磺酸沙拉沙星 药效持续时间优于沙拉沙星和盐酸沙拉沙星。相对于肺炎双球菌、金葡萄球菌和链球菌等 革兰氏阳性菌而言，沙拉沙星、盐酸沙拉沙星和甲磺酸沙拉沙星三种药物对大肠杆菌、沙门 氏菌和嗜血杆菌抗菌等革兰氏阴性菌的作用强于革兰氏阳性菌。
[0052] 表2沙拉沙星、盐酸沙拉沙星和甲磺酸沙拉沙星对细菌抑菌圈大小（mm)
[0053]
【主权项】
1. 甲磺酸沙拉沙星，具有如下结构：2. 权利要求1所述甲磺酸沙拉沙星的制备方法，其特征在于：包括如下步骤： a. 将盐酸沙拉沙星溶解于水中，用氢氧化钠调节pH至7. 5,析出固体，过滤，收集沙拉 沙星固体； b. 将沙拉沙星固体溶于有机溶液中，加热至30~120 °C条件下添加甲磺酸，搅拌 0. 5~2. 0小时，冷却5~20小时使结晶析出，过滤收集结晶，并用有机溶剂II洗涤三次，真 空干燥，即得到甲磺酸沙拉沙星目标产物；所述的有机溶液为有机溶剂I与水混合得到。3. 如权利要求2所述的制备方法，其特征在于：步骤b中所述有机溶剂I与水混合时， 有机溶剂I与水的重量比例为1 : 〇~0.2。4. 如权利要求2或3所述的制备方法，其特征在于：步骤b中所述有机溶剂I是指乙 醇、异丙醇、丙二醇、乙腈、1，4-二氧六环和四氢呋喃中的至少一种；有机溶剂两两之间的 体积比为0~1. 0 : 1. 0~0,且有机溶剂总体积不为0。5. 如权利要求2~4任一项所述的制备方法，其特征在于：步骤b中所述甲磺酸添加 摩尔量为沙拉沙星摩尔量的1~1. 5倍。6. 如权利要求2~5任一项所述的制备方法，其特征在于：步骤b中所述有机溶剂II 是指乙醇、异丙醇、丙二醇、乙腈、1，4_二氧六环和四氢呋喃中的至少一种；有机溶剂两两 之间的体积比为0~1. 0 : 1. 0~0,且有机溶剂总体积不为0。7. 权利要求1所述的甲磺酸沙拉沙星在制备动物抗菌药中的用途。8. 权利要求2~6任一项所述甲磺酸沙拉沙星的制备方法在制备动物抗菌药中的用 途。
【专利摘要】本发明属于化学合成技术领域，具体涉及水溶性甲磺酸沙拉沙星及其制备方法。本发明提出的甲磺酸沙拉沙星，具有如下结构：本发明还提供了甲磺酸沙拉沙星的制备方法，包括如下步骤：将盐酸沙拉沙星溶解于水中，经调节pH，析出沙拉沙星固体；将沙拉沙星固体溶于有机溶液中，与甲磺酸反应得到甲磺酸沙拉沙星目标产物。本发明解决了沙拉沙星、盐酸沙拉沙星水溶性差的技术问题。本发明的目标产物水溶性明显高于传统的盐酸沙拉沙星原料，具有的抗菌谱广、抗菌活性强等优点；同时目标产物在霉形体病防治、感染链球菌病和大肠杆菌病治疗方面强于盐酸沙拉沙星，具有较好的应用前景。
【IPC分类】C07C309/04, C07C303/32, C07D215/56, A61P31/04
【公开号】CN104892507
【申请号】CN201510276352
【发明人】王建华, 乔书喜, 赵青森
【申请人】徐州天意动物药业有限公司
【公开日】2015年9月9日
【申请日】2015年5月26日
【技术领域】
[0001] 本发明属于化学合成技术领域，具体涉及水溶性甲磺酸沙拉沙星及其制备方法。
【背景技术】
[0002] 沙拉沙星（sarafloxacin)，又称 6_ 氟-1-(4-氟苯基）_1，4_ 二氢-4-氧 代-7-(1-哌嘆基）_3_ 喹啉羧酸；英文为：6-Fluoro_l-(4-fluorophenyl)-1，4-dihydr〇- 4-OXO-7- (1-piper-azinyl) -3-quinolinecarboxylic acid ;由美国雅培公司于 1995 年开 发并在在美国上市，是第一个被美国FDA批准用于食品动物的氟喹诺酮类药物，具有抗菌 谱广、抗菌活性强、与其他抗菌药无交叉耐药性的特点（W0LFS0N J S，HOOPER D C，最新广 谱喹诺酮类抗微生物药[M]，姜素椿，宋克译，北京：人民军医出版社，1991，26-45)。我国于 2001年批准为国家二类新药，市场反馈效果良好。临床上通常使用的是盐酸沙拉沙星，为动 物专用氟喹诺酮类药物，对革兰氏阳性菌、阴性菌、厌氧菌、支原体、衣原体均有良好的杀灭 作用，可用于预防和治疗各种细菌性疾病，如猪、鸡的大肠杆菌病、沙门氏菌病、支原体病和 葡萄球菌的感染，也可用于水产动物、家蚕敏感菌感染性疾病（陈杖榴，兽医药理学[M]，第 三版，北京：中国农业出版社，2009 ;王玉华、赫荣帆、康国平等，盐酸沙拉沙星胶囊对家蚕 细菌性败血病的防治研宄[J]，蚕业科学，2010, 36 (6) :977-983)。
[0003] 无论是沙拉沙星还是盐酸沙拉沙星，由于它们水溶性差、味微苦、有引湿性和理化 性质不稳定等特殊性质，这大大地限制了在临床上的实际推广和应用（吴春丽、胡玉荣、杜 斌等，盐酸沙拉沙星的合成研宄[J]，河南化工，2004年（11) :16-18)。因而，利用药物设计 理念，保持沙拉沙星原有结构不改变，开展新型水溶性沙拉沙星的结构修饰，是改善沙拉沙 星和盐酸沙拉沙星原料的基本策略，是实现沙拉沙星临床应用、拓展制剂类型的重要途径。
【发明内容】
[0004] 本发明要解决的技术问题是沙拉沙星、盐酸沙拉沙星水溶性差。
[0005] 本发明的技术方案是甲磺酸沙拉沙星，具有如下结构：
[0006]
[0007] 本发明还提供了甲磺酸沙拉沙星的制备方法，包括如下步骤：
[0008] a.将盐酸沙拉沙星溶解于水中，用氢氧化钠调节pH至7. 5,析出固体，过滤，收集 沙拉沙星固体；
[0009] b.将沙拉沙星固体溶于有机溶液中，加热至30~120°C条件下添加甲磺酸，搅拌 0. 5~2. 0小时，冷却5~20小时使结晶析出，过滤收集结晶，并用有机溶剂II洗涤3次，真 空干燥，即得到甲磺酸沙拉沙星目标产物；所述的有机溶液为有机溶剂I与水混合得到。
[0010] 进一步，步骤b中所述有机溶剂I与水混合时，有机溶剂I与水的重量比例为1 : 0 ~0· 2〇
[0011] 进一步，步骤b中所述有机溶剂I是指乙醇、异丙醇、丙二醇、乙腈、1，4-二氧六环 和四氢呋喃中的至少一种；有机溶剂两两之间的体积比为〇~1. 〇 : 1. 〇~〇,且有机溶剂 总体积不为0。
[0012] 进一步，步骤b中所述甲磺酸添加摩尔量为沙拉沙星摩尔量的1~1. 5倍。
[0013] 进一步，步骤b中所述有机溶剂II是指乙醇、异丙醇、丙二醇、乙腈、1，4-二氧六环 和四氢呋喃中的至少一种；有机溶剂两两之间的体积比为〇~1. 〇 : 1. 〇~〇,且有机溶剂 总体积不为0。
[0014] 本发明还提供了所述的甲磺酸沙拉沙星在制备动物抗菌药中的用途。
[0015] 本发明还提供了所述甲磺酸沙拉沙星的制备方法在制备动物抗菌药中的用途。
[0016] 本发明的有益效果：甲磺酸沙拉沙星具有强于盐酸沙拉沙星的水溶性；同时保持 了盐酸沙拉沙星所具有的抗菌谱广、抗菌活性强、与其他抗菌药无交叉耐药性的特点。目标 产物在霉形体病防治、感染链球菌病和大肠杆菌病治疗方面强于盐酸沙拉沙星，具有较好 的应用前景。本发明提供了可用于动物疾病治疗用的甲磺酸沙拉沙星的制备方法，改善了 传统盐酸沙拉沙星水溶性，提供了新型沙拉沙星衍生物，以及其在制药和添加剂领域中的 应用。
【具体实施方式】
[0017] 实施例1甲磺酸沙拉沙星的制备
[0018] 将盐酸沙拉沙星溶解于水中，用氢氧化钠调节pH至7. 5左右，析出固体，过滤，收 集沙拉沙星固体。
[0019] 将沙拉沙星（Imol)固体溶于乙醇与水（乙醇与水重量比例为1 : 0. 05)的混合 溶剂中，加热至80°C条件下添加摩尔数为沙拉沙星1倍的甲磺酸，搅拌2. 0小时，冷却10小 时使结晶析出，过滤收集结晶，并用乙醇洗涤1~3次，真空干燥，即得到目标产物。白色结 晶，收率 92%，快速原子轰击质谱 MS (FAB) :m/e 481. 39 (M+)、385. 37 (M+-CH3SO3H)，与目标产 物甲磺酸沙拉沙星的分子量理论计算值为481. 47 -致。
[0020] 实施例2甲磺酸沙拉沙星的制备
[0021] 将盐酸沙拉沙星溶解于水中，用氢氧化钠调节pH至7. 5左右，析出固体，过滤，收 集沙拉沙星固体。
[0022] 将沙拉沙星（Imol)固体溶于异丙醇与水（异丙醇与水重量比例为1 : 0. 1)的混 合溶剂中，加热至90°C条件下添加摩尔数为沙拉沙星1. 2倍的甲磺酸，搅拌0. 5小时，冷却 20小时使结晶析出，过滤收集结晶，并用乙腈洗涤1~3次，真空干燥，即得到目标产物。白 色结晶，收率 91. 5%，MS (FAB) :m/e 481. 43 (M+)、385. 28 (M+-CH3SO3H)，与目标产物甲磺酸沙 拉沙星的分子量理论计算值为481. 47 -致。
[0023] 实施例3甲磺酸沙拉沙星的制备
[0024] 将盐酸沙拉沙星溶解于水中，用氢氧化钠调节pH至7. 5左右，析出固体，过滤，收 集沙拉沙星固体。
[0025] 将沙拉沙星（Imol)固体溶于乙腈溶剂中，加热至65°C条件下添加摩尔数为沙 拉沙星1. 5倍的甲磺酸，搅拌0. 5小时，冷却20小时使结晶析出，过滤收集结晶，并用异 丙醇洗涤1~3次，真空干燥，即得到目标产物。白色结晶，收率88. 4%，MS(FAB) :m/ e 482. 02 (M+)、385. 44 (M+-CH3SO3H)，与目标产物甲磺酸沙拉沙星的分子量理论计算值为 48L 47 -致。
[0026] 实施例4甲磺酸沙拉沙星的制备
[0027] 将盐酸沙拉沙星溶解于水中，用氢氧化钠调节pH至7. 5左右，析出固体，过滤，收 集沙拉沙星固体。
[0028] 将沙拉沙星（Imol)固体溶于1，4-二氧六环与水（1，4-二氧六环与水重量比例为 1 : 0. 15)的混合溶剂中，加热至120°C条件下添加摩尔数为沙拉沙星1倍的甲磺酸，搅拌 0. 5小时，冷却8小时使结晶析出，过滤收集结晶，并用有机溶剂乙醇和1，4-二氧六环（乙 醇和1，4_二氧六环体积比为1.0 : 1.0)混合溶剂洗涤1~3次，真空干燥，即得到目标产 物。白色结晶，收率 89. 32%，MS(FAB) :m/e 481.77 (M+)、385. 41(M+-CH3SO3H),与目标产物甲 磺酸沙拉沙星的分子量理论计算值为481. 47 -致。
[0029] 实施例5甲磺酸沙拉沙星的制备
[0030] 将盐酸沙拉沙星溶解于水中，用氢氧化钠调节pH至7. 5左右，析出固体，过滤，收 集沙拉沙星固体。
[0031] 将沙拉沙星（Imol)固体溶于四氢呋喃与水（四氢呋喃与水重量比例为1 : 0. 1) 的混合溶剂中，加热至30°C条件下添加摩尔数为沙拉沙星1. 5倍的甲磺酸，搅拌2. 0小 时，冷却20小时使结晶析出，过滤收集结晶，并用乙醇和异丙醇（乙醇和异丙醇体积比为 0.5 : 1.0)混合溶剂洗涤1~3次，真空干燥，即得到目标产物。白色结晶，收率76. 32%， MS(FAB) :m/e 481. 11(M+)、385.26(M+-CH3S03H)，与目标产物甲磺酸沙拉沙星的分子量理论 计算值为481. 47 -致。
[0032] 实施例6甲磺酸沙拉沙星的制备 [0033] 将盐酸沙拉沙星溶解于水中，用氢氧化钠调节pH至7. 5左右，析出固体，过滤，收 集沙拉沙星固体。
[0034] 将沙拉沙星（Imol)固体溶于异丙醇溶剂中，加热至30°C条件下添加摩尔数为沙 拉沙星1. 5倍的甲磺酸，搅拌I. 0小时，冷却15小时使结晶析出，过滤收集结晶，并用乙腈 和四氢呋喃（乙腈和四氢呋喃体积比为1. 〇 : 〇. 5)混合溶剂洗涤1~3次，真空干燥，即 得到目标产物。白色结晶，收率 68. 86 %，MS(FAB) :m/e 481.89 (M+)、385. 64 (M+-CH3SO3H),与 目标产物甲磺酸沙拉沙星的分子量理论计算值为481. 47 -致。
[0035] 实施例7甲磺酸沙拉沙星的制备
[0036] 将盐酸沙拉沙星溶解于水中，用氢氧化钠调节pH至7. 5左右，析出固体，过滤，收 集沙拉沙星固体。
[0037] 1，4-二氧六环和四氢呋喃按体积比为I. 0 : I. 0混合，再与水（有机溶剂与水的 重量比为I : 0.12)混合，得到有机溶液；将沙拉沙星（Imol)固体溶于有机溶液中，加热 至100°C条件下添加摩尔数为沙拉沙星1. 2倍的甲磺酸，搅拌0. 5小时，冷却5小时使结晶 析出，过滤收集结晶，并用异丙醇和四氢呋喃（异丙醇和四氢呋喃体积比为1.0 : 1.0)的 混合溶剂洗涤1~3次，真空干燥，即得到目标产物。白色结晶，收率81. 05 %，MS (FAB): m/e 481. 66 (M+)、385. 28 (M+-CH3SO3H)，与目标产物甲磺酸沙拉沙星的分子量理论计算值为 48L 47 -致。
[0038] 实施例8甲磺酸沙拉沙星的制备
[0039] 将盐酸沙拉沙星溶解于水中，用氢氧化钠调节pH至7. 5左右，析出固体，过滤，收 集沙拉沙星固体。
[0040] 异丙醇/1，4-二氧六环按体积比为I. 0 : I. 0混合，再与水（有机溶剂与水的重 量比例是1 : 0.2)混合，得到有机溶液；将沙拉沙星（Imol)固体溶于有机溶液中，加热至 60°C条件下添加摩尔数为沙拉沙星I. 0倍的甲磺酸，搅拌2. 0小时，冷却15小时使结晶析 出，过滤收集结晶，并用乙醇/1，4-二氧六环（乙醇与1，4-二氧六环体积比为I. 0 : 0. 2) 混合溶剂洗涤1~3次，真空干燥，即得到目标产物。白色结晶，收率84. 54%，MS(FAB): m/e 481. 29 (M+)、385. 46 (M+-CH3SO3H)，与目标产物甲磺酸沙拉沙星的分子量理论计算值为 48L 47 -致。
[0041] 实施例9甲磺酸沙拉沙星的制备
[0042] 将盐酸沙拉沙星溶解于水中，用氢氧化钠调节pH至7. 5左右，析出固体，过滤，收 集沙拉沙星固体。
[0043] 按照丙二醇/异丙醇体积比为0. 5 : I. 0混合，再与水混合（有机溶剂与水的重 量比是1 : 0.1)，得到有机溶液；将沙拉沙星（Imol)固体溶于有机溶液中，加热至60°C条 件下添加摩尔数为沙拉沙星1. 2倍的甲磺酸，搅拌2. 0小时，冷却10小时使结晶析出，过 滤收集结晶，并用丙二醇/异丙醇（丙二醇/异丙醇体积比为1.0 : 1.0)混合溶剂洗涤 1~3次，真空干燥，即得到目标产物。白色结晶，收率85. 33%，MS(FAB) :m/e 481. 81 (M+)、 385. 42 (M+-CH3SO3H)，与目标产物甲磺酸沙拉沙星的分子量理论计算值为481. 47 -致。
[0044] 实施例10溶解度测定
[0045] 分别取沙拉沙星原料药、盐酸沙拉沙星原料药和甲磺酸沙拉沙星原料药放入50 毫升容量瓶中，加纯化水配制成过饱和溶液，置于恒温磁力搅拌器搅拌2小时，取上清液1 毫升于50毫升容量瓶中，稀释至刻度，按照分光光度法测定的吸光度，代入标准曲线回归 方程，可计算出样品中沙拉沙星的溶解度。
[0046] 结果见表1。从表1中可以看出甲磺酸沙拉沙星与沙拉沙星和盐酸沙拉沙星相比， 水溶性明显提尚许多。
[0047] 表1沙拉沙星、盐酸沙拉沙星和甲磺酸沙拉沙星溶解度
[0048]
[0049] 实施例11主要致病菌的体外抗菌活性测定
[0050] 将标准大肠杆菌、肺炎双球菌、葡萄球菌和波氏杆菌接种于营养肉汤增菌液中， 37°C过夜培养。将已灭菌的琼脂培养基加热到完全融化，倒在培养皿内，每皿15ml (下层）， 待其凝固。此外，将融化的PDA培养基冷却到50°C左右混入试验菌上述几种菌液，将混有菌 的培养基5ml加到已凝固的培养基上待凝固（上层）。以无菌操作在培养基表面直接垂直 放上牛津杯，轻轻加压，使其与培养基接触无空隙，在杯中加入待检药液100 y 1。置37°C培 养36小时，观察结果，抑菌圈大小用尺直接丈量读取。
[0051] 结果见表2。结果表明：甲磺酸沙拉沙星对多数细菌的抑菌效果好于沙拉沙星和 盐酸沙拉沙星。沙拉沙星、盐酸沙拉沙星和甲磺酸沙拉沙星三种药物对波氏杆菌均无抑菌 作用，可能与波氏杆菌属产碱杆菌科有很大关系。沙拉沙星、盐酸沙拉沙星和甲磺酸沙拉沙 星三种药物对细菌的抑菌圈大小总体上无显著性影响；但从时间角度考虑，随着细菌的不 断生长及抗生素代谢，在抑制大肠杆菌和沙门氏菌和金葡萄球菌过程中，甲磺酸沙拉沙星 药效持续时间优于沙拉沙星和盐酸沙拉沙星。相对于肺炎双球菌、金葡萄球菌和链球菌等 革兰氏阳性菌而言，沙拉沙星、盐酸沙拉沙星和甲磺酸沙拉沙星三种药物对大肠杆菌、沙门 氏菌和嗜血杆菌抗菌等革兰氏阴性菌的作用强于革兰氏阳性菌。
[0052] 表2沙拉沙星、盐酸沙拉沙星和甲磺酸沙拉沙星对细菌抑菌圈大小（mm)
[0053]
【主权项】
1. 甲磺酸沙拉沙星，具有如下结构：2. 权利要求1所述甲磺酸沙拉沙星的制备方法，其特征在于：包括如下步骤： a. 将盐酸沙拉沙星溶解于水中，用氢氧化钠调节pH至7. 5,析出固体，过滤，收集沙拉 沙星固体； b. 将沙拉沙星固体溶于有机溶液中，加热至30~120 °C条件下添加甲磺酸，搅拌 0. 5~2. 0小时，冷却5~20小时使结晶析出，过滤收集结晶，并用有机溶剂II洗涤三次，真 空干燥，即得到甲磺酸沙拉沙星目标产物；所述的有机溶液为有机溶剂I与水混合得到。3. 如权利要求2所述的制备方法，其特征在于：步骤b中所述有机溶剂I与水混合时， 有机溶剂I与水的重量比例为1 : 〇~0.2。4. 如权利要求2或3所述的制备方法，其特征在于：步骤b中所述有机溶剂I是指乙 醇、异丙醇、丙二醇、乙腈、1，4-二氧六环和四氢呋喃中的至少一种；有机溶剂两两之间的 体积比为0~1. 0 : 1. 0~0,且有机溶剂总体积不为0。5. 如权利要求2~4任一项所述的制备方法，其特征在于：步骤b中所述甲磺酸添加 摩尔量为沙拉沙星摩尔量的1~1. 5倍。6. 如权利要求2~5任一项所述的制备方法，其特征在于：步骤b中所述有机溶剂II 是指乙醇、异丙醇、丙二醇、乙腈、1，4_二氧六环和四氢呋喃中的至少一种；有机溶剂两两 之间的体积比为0~1. 0 : 1. 0~0,且有机溶剂总体积不为0。7. 权利要求1所述的甲磺酸沙拉沙星在制备动物抗菌药中的用途。8. 权利要求2~6任一项所述甲磺酸沙拉沙星的制备方法在制备动物抗菌药中的用 途。
【专利摘要】本发明属于化学合成技术领域，具体涉及水溶性甲磺酸沙拉沙星及其制备方法。本发明提出的甲磺酸沙拉沙星，具有如下结构：本发明还提供了甲磺酸沙拉沙星的制备方法，包括如下步骤：将盐酸沙拉沙星溶解于水中，经调节pH，析出沙拉沙星固体；将沙拉沙星固体溶于有机溶液中，与甲磺酸反应得到甲磺酸沙拉沙星目标产物。本发明解决了沙拉沙星、盐酸沙拉沙星水溶性差的技术问题。本发明的目标产物水溶性明显高于传统的盐酸沙拉沙星原料，具有的抗菌谱广、抗菌活性强等优点；同时目标产物在霉形体病防治、感染链球菌病和大肠杆菌病治疗方面强于盐酸沙拉沙星，具有较好的应用前景。
【IPC分类】C07C309/04, C07C303/32, C07D215/56, A61P31/04
【公开号】CN104892507
【申请号】CN201510276352
【发明人】王建华, 乔书喜, 赵青森
【申请人】徐州天意动物药业有限公司
【公开日】2015年9月9日
【申请日】2015年5月26日
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