一种苯磺顺阿曲库铵的提纯方法
一种苯磺顺阿曲库铵的提纯方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及制药技术领域，具体涉及一种苯磺顺阿曲库铵的提纯方法。
【背景技术】
[0002] 苯磺顺阿曲库按（cisatracurium besylate)是最新一代肌松剂，广泛应用于气管 插管、肝肾功能障碍、心血管手术等领域。本品具有通过非肝非肾途径代谢的特点和对心血 管保护性，在同类药中具有优势，肌松作用比临床常用的苯磺阿曲库铵作用强3倍。苯磺顺 阿曲库铵主要适用于全身麻醉，并能广泛应用在气管插管、肝肾功能障碍、心血管手术及老 年和儿科病人。该药自1996年在英国首次上市后，已逐渐代替维库溴铵和苯磺阿曲库铵， 成为临床不可缺少的肌松药物。
[0003] 苯磺顺阿曲库铵的化学名为（1R，Γ R，2R，2' R) -2, 2' -(3,11-二氧代-4,10-二氧 十三烷亚甲基）二（1，2,3,4-四氢-6,7-二甲基-2-甲基-1-藜芦异喹啉）二苯磺酸盐， 化学结构式为：
苯磺阿曲库铵结构较为复杂，分子中含有4个手性中心，其中2个为手性碳，2个为手性 氮，理论上有16个手性异构体，因为结构对称，实际能产生10个异构体。其中，最主要的有 约58%的顺顺式构型，约36%的顺反式构型和约6%的反反式构型。苯磺顺阿曲库铵为苯 磺阿曲库铵顺顺式构型中的一种单一构型异构体一一1R，1'R，2R，2'R型（即1R，1' R顺 顺式）。
[0005] 本品的制备最早是通过手性柱从苯磺阿曲库铵中分离提取得到，分离效率低，纯 度差，现已较少采用。US 5453510报道的本品的批量制备方法：以四氢罂粟碱为起始物，经 拆分得到R-四氢罂粟碱，然后与1，5_戊撑二丙稀酸酯反应得到（lR，l'R)-2,2'-(3，ll-: 氧代-4,10-二氧杂-1，13-亚十三基）-双[12, 3,4-四氢-6, 7-二甲氧基-1-(3,4-二甲氧 基）苄基]异喹啉草酸盐，最后与苯磺酸甲酯反应，产物经柱层析得苯磺顺阿曲库铵。后来 对这种制备方法进行了多种工艺优化，例如CN102249998B通过提高中间体草酸盐的纯度、 优化柱层析洗脱液的组成等方式将收率提高到25 %，成品纯度达到98. 0 %以上，单个杂质 控制在0. 5%以下。但这些改进始终不能摆脱须经柱层析洗脱这繁琐的不能大规模工业化 生产困境。
[0006] 另，WO 2009057086报道了一种不使用柱层析来获取顺苯磺酸阿曲库铵的方法，但 由于在重结晶拆分阶段使用了四氟硼酸而不仅使后处理操作繁琐，而且由于其易在成品中 混入其它杂酸根，而导致其产品难于符合药用需要。
【发明内容】
[0007] 针对上述情况，本发明开发了一种苯磺顺阿曲库铵的工业化提纯制备方法。该方 法简化了过柱繁琐操作，在不改变盐基的情况下大规模获得了纯度符合药用要求的苯磺顺 阿曲库铵。采用本提纯制备方法不仅无需漫长的柱层析过程，而且缩短了生产周期，提高了 生产效率，降低了成本。本发明采用与硅胶吸附浸泡方式，降低了溶剂消耗，也有助于环保、 减低了三废处理成本，使得提纯收率达到40%以上。通过本发明的精制方法获得的产品含 苯磺顺阿曲库铵不低于98. 5%，杂质总和不超过1. 5%，其中单季铵盐杂质不超过0. 3%， 顺反异构体和反反异构体均不超过〇. 15%。
[0008] 为实现上述发明目的，本发明提供的苯磺顺阿曲库铵的工业化提纯制备方法，包 括以下步骤：
[0009] (1)将苯磺顺阿曲库铵的粗品溶解于含苯磺酸的溶剂中，加入粗品重量3~8倍的 硅胶并混合均匀。
[0010] 按照已公开的文献制得的苯磺顺阿曲库铵的粗品通常含有一定比例的顺顺式、顺 反式和反反式苯磺阿曲库铵，但其总含量一般不会低于97%，而且由于空间选择性因素，其 中苯磺顺阿曲库铵（顺顺式）的含量一般不会低于50%。但由于没有经过柱层析、水洗、脱 色、析晶等精制过程，其中也会含有相当数量的其它杂质，但杂质总和一般不会超过5%，其 中最易受热分解产生的单季铵盐杂质一般不会超过1. 5%。
[0011] 由于特殊的精制工艺要求，本发明所要求使用的苯磺顺阿曲库铵粗品质量应满足 上述一般要求。即：顺顺式、顺反式和反反式苯磺阿曲库铵的总含量不低于97%，特别是其 中苯磺顺阿曲库铵（顺顺式）的含量不低于50%，杂质总和不得过5%，特别是其中单季铵 盐杂质不得过1. 5%。若所制备的粗品不能满足上述一般要求，可参照现有已公开的文献方 法进行水洗、脱色、析晶等简单精制，以满足进行后续步骤的质量要求。
[0012] 在步骤⑴中还需将符合要求的粗品溶解在含苯磺酸的溶剂中。其中在溶剂中添 加苯磺酸的目的是为了保证使得苯磺顺阿曲库铵的粗品在溶剂中溶解，并溶液PH在1~5 之间。作为优选，可以使用含0.5%~8% (重量比）苯磺酸的二氯甲烷溶液。
[0013] 最后，在步骤（1)中将硅胶加至上述含有一定量苯磺酸和苯磺顺阿曲库铵粗品的 溶液中。其中硅胶的粒度应保持在200~500目之间，以便保证物料被充分吸附及产品的 浸出。作为优选，可以使用200~400目之间的硅胶。
[0014] (2)在35°C下浓缩溶剂，所得残余物在30°C下被干燥，得到苯磺顺阿曲库铵硅胶 混合物。
[0015] 该步骤是将经过步骤（1)所得到的硅胶混合物进行浸泡、干燥的过程。其中为了 减少苯磺顺阿曲库铵受热分解的风险，需要控制减压浓缩溶剂及所得残余物被干燥的温 度。在不高于35°C下浓缩溶剂及所得残余物在不高于30°C下被干燥可以使产品受热分解 的风险降低至最小，并能够满足进行后续步骤的质量要求。
[0016] (3)将苯磺顺阿曲库铵硅胶混合物浸泡在一定比例的二氯甲烷与甲醇的混合溶液 中，通过液相监控收集符合要求的浸出液。
[0017] 作为本发明的核心，该步骤是苯磺顺阿曲库铵成品质量控制的关键。首先，将苯磺 顺阿曲库铵硅胶混合物浸泡在纯的二氯甲烷或甲醇的重量百分较小的二氯甲烷与甲醇混 合溶液中，然后过滤，收集符合要求的浸出液。
[0018] 期间，需通过液相检测浸出液中苯磺顺阿曲库铵的含量和杂质来调整混合液中甲 醇所占重量百分比。在满足步骤（1)中粗品质量要求的前提下，二氯甲烷与甲醇混合溶液 中甲醇所占重量百分比一般不需超过30%，否则顺反式和反反式异构体极可能被浸出而导 致浸出液不合格。作为优选，二氯甲烷与甲醇混合溶液的比例应控制在混合液中甲醇所占 重量百分比不超过20%。
[0019] 在步骤（3)中浸出液必须符合苯磺顺阿曲库铵（顺顺式）含量不低于98%，杂质 总和不得过1.5%，特别是其中单季铵盐杂质不得过0.3%，顺反式、反反式异构体的含量 均不得过0.05%的要求才可以被收集。浸出液质控要求可通过如下液相条件进行检测：
[0020] 色谱柱：十八烷基硅烷键合硅胶色谱柱
[0021] 流动相A :1. 02%磷酸二氢钾缓冲液溶液（用磷酸调节pH值至3. 1)-甲醇-乙腈 (70 ： 10 ： 20)
[0022] 流动相B :1. 02%磷酸二氢钾缓冲液溶液（用磷酸调节pH值至3. 1)-甲醇-乙腈 (50 ： 25 ： 25)
[0023] 梯度洗脱：
[0024]
[0025] 检测波长：280nm
[0026] 进样温度：5°C
[0027] 进样量：20 μ 1
[0028] 由于本发明采用不同于常规柱层析动态洗脱方式，仅需静态浸泡、提取被硅胶吸 附的苯磺顺阿曲库铵，故溶剂用量不是关键参数。为了便于环保及减少后处理洗涤、析晶所 需生产设备的容积，通常仅需采用足够浸没硅胶载体的最少溶剂量即可。
[0029] (2)将浸出液与含苯磺酸的纯化水混合，分液，有机层经干燥剂处理后，脱色，过 滤。
[0030] 由于经步骤（3)浸出溶液保持pH在1~5之间，这样可以有效避免苯磺顺阿曲库 铵在非酸性条件下的分解。作为优选，特别是使用使用含0.5%~8% (重量比）苯磺酸的 纯化水溶液混合洗绦。
[0031] 由于苯磺顺阿曲库铵在含水较多情况下进行脱色、析晶、烘干极易导致分解，故须 在步骤（4)水洗、分液后使用干燥剂去除体系中的水分，以保证含苯磺顺阿曲库铵有机层 的含水量不得过0. 05%。作为优选，特别是使用无水硫酸钠或无水硫酸镁干燥。
[0032] (3)将所得滤液与含一定量苯磺酸的乙醚混合，析晶，过滤，干燥，得到苯磺顺阿曲 库铵纯品。
[0033] 最后，将析出的苯磺顺阿曲库铵成品过滤，减压干燥，得到苯磺顺阿曲库铵纯品。 [0034] 综上所述，本发明提供了一种苯磺顺阿曲库铵的工业化提纯制备方法。该制备方 法简化了现有已公开苯磺顺阿曲库铵精制操作过程所必须采用的常规色谱柱层析洗脱方 式，具体优点如下：
[0035] 1.对精制前苯磺顺阿曲库铵粗品的质量进行了限制。尽管通常情况下按照现有文 献方式可以获得满足本发明要求的粗品，但由于本品合成工艺参数较多，生产的不确定性 较大，故在精制前限定粗品质量可有效降低精制过程使用硅胶除杂的压力，也保证了精制 步骤的可重现性及成品的质量。
[0036] 2.在加入硅胶吸附之前，使用含苯磺酸的溶剂进行溶解。现有公开文献方式采用 直接上样，虽然可以避免样品受热分解，但由于样品多为固态或半固态粘稠液体，上样时极 易导致硅胶吸附不均匀，从而影响洗脱的效果。本发明采用含一定量苯磺酸的溶剂进行溶 解不仅可以保证使得苯磺顺阿曲库铵粗品在充分溶解后更加均匀地被硅胶吸附，而且也可 保证在后续浸出时产品同样被均匀地浸出，使得操作的平行性、重现性更佳。另外，本发明 通过明确在溶剂中加入苯磺酸以维持溶液pH在1~5之间，可以更有效控制产品分解的风 险。
[0037] 3.大幅度降低了硅胶使用量。在现有公开文献的常规柱层洗脱方式中，硅胶不仅 起吸附作用，还需起通过与流动相的分配系数差来分离杂质的作用，硅胶耗量通常为粗品 的十余倍甚至是几十倍。由于本发明采用静态浸泡方式，硅胶主要起吸附作用，故硅胶用量 仅需苯磺顺阿曲库铵粗品的3~8倍就可以保证粗品被硅胶均匀地吸附。本发明中的低硅 胶使用量不仅可以节约生产成本，还可有效减少大量使用硅胶对产物的吸附，提高了收率。
[0038] 4.现有文献公开的常规 柱层是将苯磺顺阿曲库铵粗品加载于硅胶固定相中，采用 流动相（溶剂）洗脱，利用杂质、产品及各异构体间分配系数的差异而达到分离的目的。
[0039] 5.所得含苯磺顺阿曲库铵产品的浸出液在后处理过程中无需再经受热过程，降低 了在近成品阶段的杂质再生成风险。由于苯磺顺阿曲库铵结构上的特点，本品受热极易分 解，现有已公开的文献大都需要在柱层析后加热浓缩流动相，以解决后处理容积问题，但这 样往往会使产物中杂质增加，尤其是单季铵盐增加更加明显。与现有公开的文献相比，本发 明更加准确地说明了后处理过程中水洗及析晶阶段的PH控制。通过在洗涤用纯化水和析 晶用乙醚中添加一定量的苯磺酸，使得产物在水洗、析晶等关键过程中保持在pH = 1~6 的偏酸性的体系中，有效避免了分解的风险。
[0040] 6.与现有公开的文献相比，本发明更加准确地说明了后处理过程中水分的控制。 通过向洗涤后的有机相中加入一定量的干燥剂，使得产物所在有机相的水分控制在0. 05% 以下，有效地避免了其在脱色、析晶等关键步骤中的分解风险。
[0041] 由此可见，采用本发明的方法可获得高纯度的苯磺顺阿曲库铵，大幅度缩短了生 产周期，提高了生产效率。本发明由于采用浸泡方式，溶剂消耗减少，有助于环保、减低三废 处理成本，，使得精制收率达到40%以上，所获产品质量更有利于临床应用。
【具体实施方式】
[0042] 本发明公开了 一种制备顺苯磺酸阿曲库铵的方法，本领域技术人员可以借鉴本文 内容，并对工艺参数进行适当改进。特别需要指出的是，所有类似的替换和改动对本领域技 术人员来说都是显而易见的，它们都将被视为包括在本发明范围内。本发明的方法及应用 已经通过较佳的实施例进行了描述，相关人员明显能在不脱离本发明的内容、精神和范围 内对本文所述的方法和应用进行改动或适当变更与组合来实现和应用本发明技术。
[0043] 实施例1 (苯磺顺阿曲库铵粗品的制备）
[0044] 参照已公开文献US 5453510报道的方法合成出苯磺顺阿曲库铵粗品，具体的操 作如下：
[0045] 将苯磺顺阿曲库铵草酸盐1.7敁加水9此，二氯甲烷19敁，用20%氨水调？!1 = 13~14,分液，水层用二氯甲烷萃取，合并有机层，水洗至中性，无水硫酸钠干燥；蒸干，浓 缩物用I. 4Kg乙腈溶解，加入6. 3Kg苯磺酸甲酯，室温反应20小时后滴入乙醚中，过滤，减 压干燥，即得苯磺顺阿曲库铵粗品。经HPLC(归一化法）检测含顺顺式、顺反式、反反式苯 磺阿曲库铵的总含量为96. 6%，苯磺顺阿曲库铵（顺顺式）的含量为55. 7%，其它杂质总 和为3. 4%，其中单季铵盐杂质为1.6%。
[0046] 实施例2 (对比研宄）
[0047] 取实施例1中所制得苯磺顺阿曲库铵粗品100g溶解于IKg二氯甲烷中，并上样于 6Kg硅胶（200~300目）柱中，用苯磺酸：二氯甲烷：甲醇（m/v/v) = I. 0 : 900 : 100 的流动相进行洗脱（约需250Kg)，液相监控流出液，合并收集的合格流出液（苯磺顺阿曲库 铵含量不低于97%，其它杂质总和不得过5%，其中单季铵盐杂质不得过1.0%，各异构体 的含量均低于〇. 1 % ) l〇〇Kg，用纯化水洗涤后减压浓缩，加活性炭脱色，过滤，滤液滴入乙 醚中析晶，过滤，真空干燥，得苯磺顺阿曲库铵52g，收率：26. 0%。经HPLC(归一化法）检 测含苯磺顺阿曲库铵为98. 2%，其它杂质总和为1. 3%，其中单季铵盐杂质为0. 54%，其它 最大单个杂质为〇. 40%，顺反异构体为0. 15%，反反异构体为0. 04%。
[0048] 实施例3
[0049] 取按实施例1所制得苯磺顺阿曲库铵粗品100g溶解于含有苯磺酸4g的IKg二氯 甲烷中（pH = 3. 5)，然后加入3Kg硅胶（200~300目），搅拌使之混合均匀。35°C下减压 浓缩至干，所得残余物进一步在30°C下被干燥，得到含量均匀的苯磺顺阿曲库铵硅胶混合 物。
[0050] 将上述制得的苯磺顺阿曲库铵硅胶载体首先用二氯甲烷2Kg浸泡15分钟，过滤。 滤饼再次用甲醇所占重量百分比分别为2%、5%、8%、10%、12%、15%、20%及35%的IKg 二氯甲烷与甲醇的混合溶液进行往复浸泡，浸泡时间间隔均为20分钟。液相监控浸出液 (滤液），合并收集的合格浸出液（苯磺顺阿曲库铵含量不低于97%，其它杂质总和不得过 5%，其中单季铵盐杂质不得过1.0%，各异构体的含量均低于0. 1% ) 7. 5Kg。
[0051] 将上述符合要求浸出液与含2% (重量百分比）苯磺酸的纯化水混合（pH = 4)，分 液，有机相加入无水硫酸镁干燥脱水5小时（水分检测0. 04% )后加入活性炭脱色，过滤。 将所得滤液滴入含01% (重量百分比）苯磺酸的乙醚中析晶（PH = 4)，过滤，真空干燥，得 苯磺顺阿曲库铵90g，收率：45. 0 %。经HPLC (归一化法）检测含苯磺顺阿曲库铵为99. 0 %， 其它杂质总和为1. 0%，其中单季铵盐杂质为0. 30%，其它最大单个杂质为0. 25%，顺反异 构体为0.03%，未检出反反异构体。
[0052] 实施例4
[0053] 取按实施例1所制得苯磺顺阿曲库铵粗品IKg溶解于含有苯磺酸30g的6Kg二氯 甲烷中（pH = 3)，然后加入7Kg硅胶（200~300目），搅拌使之混合均匀。35°C下减压浓 缩至干，所得残余物进一步在30°C下被干燥，得到含量均匀的苯磺顺阿曲库铵硅胶载体。
[0054] 将上述制得的苯磺顺阿曲库铵硅胶载体首先用二氯甲烷8Kg浸泡15分钟，过滤， 滤液经HPLC (归一化法）检测（苯磺顺阿曲库铵（顺顺式）含量为75 %，杂质总和为23 %， 其中单季铵盐杂质为17 %，顺反式、反反式异构体均未检出）不符合要求弃去。滤饼再次用 甲醇所占重量百分比分别为2%、4%、6%、8%、10%、15%、20%及35%的7此二氯甲烷与 甲醇的混合溶液进行往复浸泡，浸泡时间间隔均为20分钟。液相监控浸出液（滤液），合 并收集的合格浸出液（苯磺顺阿曲库铵含量不低于97%，其它杂质总和不得过5%，其中单 季铵盐杂质不得过1. 〇%，各异构体的含量均低于0. 05% )，其中最后一次浸泡所得滤液经 HPLC(归一化法）检测（苯磺顺阿曲库铵（顺顺式）含量为98%，杂质总和为2%，其中单 季铵盐杂质未检出，顺反式异构体为0. 4 %、反反式异构体未检出）不符合要求弃去。
[0055] 将上述符合要求浸出液31Kg与含3% (重量百分比）苯磺酸的纯化水混合（pH = 3. 5)，分液，有机相加入无水硫酸镁干燥脱水7小时（水分检测0. 04% )后加入活性炭脱 色，过滤。将所得滤液滴入含1% (重量百分比）苯磺酸的乙醚中析晶（pH = 4. 5)，过滤， 真空干燥，得苯磺顺阿曲库铵460g，收率：46. 0 %。经HPLC (归一化法）检测含苯磺顺阿曲 库铵为99. 1%，其它杂质总和为1. 2%，其中单季铵盐杂质为0. 15%，其它最大单个杂质为 0. 03%，顺反异构体为0. 04%，未检出反反异构体。
【主权项】
1. 一种苯磺顺阿曲库铵（见结构式I)的提纯制备方法，其特征在于，包括如下步骤： (1) 将苯磺顺阿曲库铵的粗品溶解于含苯磺酸的溶剂中，加入粗品重量3~8倍的硅胶 并混合均匀； (2) 在35°C下浓缩溶剂，所得残余物在30°C下被真空干燥，得到苯磺顺阿曲库铵硅胶 混合物； (3) 将苯磺顺阿曲库铵与硅胶的混合无浸泡在某比例的二氯甲烷与少量甲醇的混合溶 液中，过滤，用液相监控收集符合要求的浸出液； (4) 将浸出液与苯磺酸的纯化水混合，分液，有机层经干燥剂处理后，脱色，过滤； (5) 将所得滤液与乙醚混合，析晶，过滤，干燥，得到苯磺顺阿曲库铵纯品。2. 根据权利要求1所述的制备方法，其中步骤（1)中苯磺顺阿曲库铵粗品的特征在 于顺顺式、顺反式和反反式苯磺阿曲库铵的总含量不低于98%，特别是其中苯磺顺阿曲库 铵（顺顺式）的含量不低于50%，杂质总和不得过5%，特别是其中单季铵盐杂质不得过 1. 5%〇3. 根据权利要求1-2所述的制备方法，其中步骤（1)中含苯磺酸的溶剂的特征在于保 证使得苯磺顺阿曲库铵的粗品能够充分溶解并维持溶解后的溶液PH在1~5之间，特别是 使用含0.5%~8% (重量比）苯磺酸的二氯甲烷溶液。4. 如权利要求1-3所述的制备方法，其中步骤（1)中硅胶的粒度在200~500目之间， 特别是在200~400目之间。5. 根据权利要求1-4所述的制备方法，其中步骤（3)中一定比例的二氯甲烷与一定量 甲醇的混合溶液的特征在于混合液中甲醇所占重量百分比不超过30%，特别是甲醇所占重 量百分比不超过20%。6. 根据权利要求1-5所述的制备方法，其中步骤（3)中符合要求的浸出液的特征在于 苯磺顺阿曲库铵（顺顺式）含量不低于98%，杂质总和不得过1. 5%，特别是其中单季铵盐 杂质不得过0.3%，顺反式、反反式异构体的含量均不得过0.05%。7. 根据权利要求1-6所述的制备方法，其中步骤（4)中干燥剂的特征在于保证使得含 苯磺顺阿曲库铵有机层的含水量不得过0. 05%。8. 根据权利要求1-7所述的制备方法，其中步骤（5)用乙醚的特征在于保证使得经过 步骤⑷得到的含苯磺顺阿曲库铵的滤液与之充分混合后的溶液PH在1~5之间，特别是 使用含0.5%~8% (重量比）苯磺酸的乙醚溶液。
【专利摘要】本文描述了一种苯磺顺阿曲库铵的工业化提纯制备方法。该制备方法简化了精制操作过程，首次实现在不改变盐基的情况下，以非柱层析的制备方式获得高纯度的苯磺顺阿曲库铵。采用本制备方法可以大幅度缩短生产周期，提高产能，并使收率达到40％以上，产品中苯磺顺阿曲库铵的含量不低于98％，杂质总和不得过2％，其中单季铵盐的含量不得过0.5％，其它最大单个杂质不得过0.5％，各异构体的含量不得过0.1％。
【IPC分类】C07D217/20
【公开号】CN104892508
【申请号】CN201510320287
【发明人】王洪刚, 曹志刚, 马秀玲
【申请人】天津中瑞药业股份有限公司
【公开日】2015年9月9日
【申请日】2015年6月12日
【技术领域】
[0001] 本发明涉及制药技术领域，具体涉及一种苯磺顺阿曲库铵的提纯方法。
【背景技术】
[0002] 苯磺顺阿曲库按（cisatracurium besylate)是最新一代肌松剂，广泛应用于气管 插管、肝肾功能障碍、心血管手术等领域。本品具有通过非肝非肾途径代谢的特点和对心血 管保护性，在同类药中具有优势，肌松作用比临床常用的苯磺阿曲库铵作用强3倍。苯磺顺 阿曲库铵主要适用于全身麻醉，并能广泛应用在气管插管、肝肾功能障碍、心血管手术及老 年和儿科病人。该药自1996年在英国首次上市后，已逐渐代替维库溴铵和苯磺阿曲库铵， 成为临床不可缺少的肌松药物。
[0003] 苯磺顺阿曲库铵的化学名为（1R，Γ R，2R，2' R) -2, 2' -(3,11-二氧代-4,10-二氧 十三烷亚甲基）二（1，2,3,4-四氢-6,7-二甲基-2-甲基-1-藜芦异喹啉）二苯磺酸盐， 化学结构式为：
苯磺阿曲库铵结构较为复杂，分子中含有4个手性中心，其中2个为手性碳，2个为手性 氮，理论上有16个手性异构体，因为结构对称，实际能产生10个异构体。其中，最主要的有 约58%的顺顺式构型，约36%的顺反式构型和约6%的反反式构型。苯磺顺阿曲库铵为苯 磺阿曲库铵顺顺式构型中的一种单一构型异构体一一1R，1'R，2R，2'R型（即1R，1' R顺 顺式）。
[0005] 本品的制备最早是通过手性柱从苯磺阿曲库铵中分离提取得到，分离效率低，纯 度差，现已较少采用。US 5453510报道的本品的批量制备方法：以四氢罂粟碱为起始物，经 拆分得到R-四氢罂粟碱，然后与1，5_戊撑二丙稀酸酯反应得到（lR，l'R)-2,2'-(3，ll-: 氧代-4,10-二氧杂-1，13-亚十三基）-双[12, 3,4-四氢-6, 7-二甲氧基-1-(3,4-二甲氧 基）苄基]异喹啉草酸盐，最后与苯磺酸甲酯反应，产物经柱层析得苯磺顺阿曲库铵。后来 对这种制备方法进行了多种工艺优化，例如CN102249998B通过提高中间体草酸盐的纯度、 优化柱层析洗脱液的组成等方式将收率提高到25 %，成品纯度达到98. 0 %以上，单个杂质 控制在0. 5%以下。但这些改进始终不能摆脱须经柱层析洗脱这繁琐的不能大规模工业化 生产困境。
[0006] 另，WO 2009057086报道了一种不使用柱层析来获取顺苯磺酸阿曲库铵的方法，但 由于在重结晶拆分阶段使用了四氟硼酸而不仅使后处理操作繁琐，而且由于其易在成品中 混入其它杂酸根，而导致其产品难于符合药用需要。
【发明内容】
[0007] 针对上述情况，本发明开发了一种苯磺顺阿曲库铵的工业化提纯制备方法。该方 法简化了过柱繁琐操作，在不改变盐基的情况下大规模获得了纯度符合药用要求的苯磺顺 阿曲库铵。采用本提纯制备方法不仅无需漫长的柱层析过程，而且缩短了生产周期，提高了 生产效率，降低了成本。本发明采用与硅胶吸附浸泡方式，降低了溶剂消耗，也有助于环保、 减低了三废处理成本，使得提纯收率达到40%以上。通过本发明的精制方法获得的产品含 苯磺顺阿曲库铵不低于98. 5%，杂质总和不超过1. 5%，其中单季铵盐杂质不超过0. 3%， 顺反异构体和反反异构体均不超过〇. 15%。
[0008] 为实现上述发明目的，本发明提供的苯磺顺阿曲库铵的工业化提纯制备方法，包 括以下步骤：
[0009] (1)将苯磺顺阿曲库铵的粗品溶解于含苯磺酸的溶剂中，加入粗品重量3~8倍的 硅胶并混合均匀。
[0010] 按照已公开的文献制得的苯磺顺阿曲库铵的粗品通常含有一定比例的顺顺式、顺 反式和反反式苯磺阿曲库铵，但其总含量一般不会低于97%，而且由于空间选择性因素，其 中苯磺顺阿曲库铵（顺顺式）的含量一般不会低于50%。但由于没有经过柱层析、水洗、脱 色、析晶等精制过程，其中也会含有相当数量的其它杂质，但杂质总和一般不会超过5%，其 中最易受热分解产生的单季铵盐杂质一般不会超过1. 5%。
[0011] 由于特殊的精制工艺要求，本发明所要求使用的苯磺顺阿曲库铵粗品质量应满足 上述一般要求。即：顺顺式、顺反式和反反式苯磺阿曲库铵的总含量不低于97%，特别是其 中苯磺顺阿曲库铵（顺顺式）的含量不低于50%，杂质总和不得过5%，特别是其中单季铵 盐杂质不得过1. 5%。若所制备的粗品不能满足上述一般要求，可参照现有已公开的文献方 法进行水洗、脱色、析晶等简单精制，以满足进行后续步骤的质量要求。
[0012] 在步骤⑴中还需将符合要求的粗品溶解在含苯磺酸的溶剂中。其中在溶剂中添 加苯磺酸的目的是为了保证使得苯磺顺阿曲库铵的粗品在溶剂中溶解，并溶液PH在1~5 之间。作为优选，可以使用含0.5%~8% (重量比）苯磺酸的二氯甲烷溶液。
[0013] 最后，在步骤（1)中将硅胶加至上述含有一定量苯磺酸和苯磺顺阿曲库铵粗品的 溶液中。其中硅胶的粒度应保持在200~500目之间，以便保证物料被充分吸附及产品的 浸出。作为优选，可以使用200~400目之间的硅胶。
[0014] (2)在35°C下浓缩溶剂，所得残余物在30°C下被干燥，得到苯磺顺阿曲库铵硅胶 混合物。
[0015] 该步骤是将经过步骤（1)所得到的硅胶混合物进行浸泡、干燥的过程。其中为了 减少苯磺顺阿曲库铵受热分解的风险，需要控制减压浓缩溶剂及所得残余物被干燥的温 度。在不高于35°C下浓缩溶剂及所得残余物在不高于30°C下被干燥可以使产品受热分解 的风险降低至最小，并能够满足进行后续步骤的质量要求。
[0016] (3)将苯磺顺阿曲库铵硅胶混合物浸泡在一定比例的二氯甲烷与甲醇的混合溶液 中，通过液相监控收集符合要求的浸出液。
[0017] 作为本发明的核心，该步骤是苯磺顺阿曲库铵成品质量控制的关键。首先，将苯磺 顺阿曲库铵硅胶混合物浸泡在纯的二氯甲烷或甲醇的重量百分较小的二氯甲烷与甲醇混 合溶液中，然后过滤，收集符合要求的浸出液。
[0018] 期间，需通过液相检测浸出液中苯磺顺阿曲库铵的含量和杂质来调整混合液中甲 醇所占重量百分比。在满足步骤（1)中粗品质量要求的前提下，二氯甲烷与甲醇混合溶液 中甲醇所占重量百分比一般不需超过30%，否则顺反式和反反式异构体极可能被浸出而导 致浸出液不合格。作为优选，二氯甲烷与甲醇混合溶液的比例应控制在混合液中甲醇所占 重量百分比不超过20%。
[0019] 在步骤（3)中浸出液必须符合苯磺顺阿曲库铵（顺顺式）含量不低于98%，杂质 总和不得过1.5%，特别是其中单季铵盐杂质不得过0.3%，顺反式、反反式异构体的含量 均不得过0.05%的要求才可以被收集。浸出液质控要求可通过如下液相条件进行检测：
[0020] 色谱柱：十八烷基硅烷键合硅胶色谱柱
[0021] 流动相A :1. 02%磷酸二氢钾缓冲液溶液（用磷酸调节pH值至3. 1)-甲醇-乙腈 (70 ： 10 ： 20)
[0022] 流动相B :1. 02%磷酸二氢钾缓冲液溶液（用磷酸调节pH值至3. 1)-甲醇-乙腈 (50 ： 25 ： 25)
[0023] 梯度洗脱：
[0024]
[0025] 检测波长：280nm
[0026] 进样温度：5°C
[0027] 进样量：20 μ 1
[0028] 由于本发明采用不同于常规柱层析动态洗脱方式，仅需静态浸泡、提取被硅胶吸 附的苯磺顺阿曲库铵，故溶剂用量不是关键参数。为了便于环保及减少后处理洗涤、析晶所 需生产设备的容积，通常仅需采用足够浸没硅胶载体的最少溶剂量即可。
[0029] (2)将浸出液与含苯磺酸的纯化水混合，分液，有机层经干燥剂处理后，脱色，过 滤。
[0030] 由于经步骤（3)浸出溶液保持pH在1~5之间，这样可以有效避免苯磺顺阿曲库 铵在非酸性条件下的分解。作为优选，特别是使用使用含0.5%~8% (重量比）苯磺酸的 纯化水溶液混合洗绦。
[0031] 由于苯磺顺阿曲库铵在含水较多情况下进行脱色、析晶、烘干极易导致分解，故须 在步骤（4)水洗、分液后使用干燥剂去除体系中的水分，以保证含苯磺顺阿曲库铵有机层 的含水量不得过0. 05%。作为优选，特别是使用无水硫酸钠或无水硫酸镁干燥。
[0032] (3)将所得滤液与含一定量苯磺酸的乙醚混合，析晶，过滤，干燥，得到苯磺顺阿曲 库铵纯品。
[0033] 最后，将析出的苯磺顺阿曲库铵成品过滤，减压干燥，得到苯磺顺阿曲库铵纯品。 [0034] 综上所述，本发明提供了一种苯磺顺阿曲库铵的工业化提纯制备方法。该制备方 法简化了现有已公开苯磺顺阿曲库铵精制操作过程所必须采用的常规色谱柱层析洗脱方 式，具体优点如下：
[0035] 1.对精制前苯磺顺阿曲库铵粗品的质量进行了限制。尽管通常情况下按照现有文 献方式可以获得满足本发明要求的粗品，但由于本品合成工艺参数较多，生产的不确定性 较大，故在精制前限定粗品质量可有效降低精制过程使用硅胶除杂的压力，也保证了精制 步骤的可重现性及成品的质量。
[0036] 2.在加入硅胶吸附之前，使用含苯磺酸的溶剂进行溶解。现有公开文献方式采用 直接上样，虽然可以避免样品受热分解，但由于样品多为固态或半固态粘稠液体，上样时极 易导致硅胶吸附不均匀，从而影响洗脱的效果。本发明采用含一定量苯磺酸的溶剂进行溶 解不仅可以保证使得苯磺顺阿曲库铵粗品在充分溶解后更加均匀地被硅胶吸附，而且也可 保证在后续浸出时产品同样被均匀地浸出，使得操作的平行性、重现性更佳。另外，本发明 通过明确在溶剂中加入苯磺酸以维持溶液pH在1~5之间，可以更有效控制产品分解的风 险。
[0037] 3.大幅度降低了硅胶使用量。在现有公开文献的常规柱层洗脱方式中，硅胶不仅 起吸附作用，还需起通过与流动相的分配系数差来分离杂质的作用，硅胶耗量通常为粗品 的十余倍甚至是几十倍。由于本发明采用静态浸泡方式，硅胶主要起吸附作用，故硅胶用量 仅需苯磺顺阿曲库铵粗品的3~8倍就可以保证粗品被硅胶均匀地吸附。本发明中的低硅 胶使用量不仅可以节约生产成本，还可有效减少大量使用硅胶对产物的吸附，提高了收率。
[0038] 4.现有文献公开的常规 柱层是将苯磺顺阿曲库铵粗品加载于硅胶固定相中，采用 流动相（溶剂）洗脱，利用杂质、产品及各异构体间分配系数的差异而达到分离的目的。
[0039] 5.所得含苯磺顺阿曲库铵产品的浸出液在后处理过程中无需再经受热过程，降低 了在近成品阶段的杂质再生成风险。由于苯磺顺阿曲库铵结构上的特点，本品受热极易分 解，现有已公开的文献大都需要在柱层析后加热浓缩流动相，以解决后处理容积问题，但这 样往往会使产物中杂质增加，尤其是单季铵盐增加更加明显。与现有公开的文献相比，本发 明更加准确地说明了后处理过程中水洗及析晶阶段的PH控制。通过在洗涤用纯化水和析 晶用乙醚中添加一定量的苯磺酸，使得产物在水洗、析晶等关键过程中保持在pH = 1~6 的偏酸性的体系中，有效避免了分解的风险。
[0040] 6.与现有公开的文献相比，本发明更加准确地说明了后处理过程中水分的控制。 通过向洗涤后的有机相中加入一定量的干燥剂，使得产物所在有机相的水分控制在0. 05% 以下，有效地避免了其在脱色、析晶等关键步骤中的分解风险。
[0041] 由此可见，采用本发明的方法可获得高纯度的苯磺顺阿曲库铵，大幅度缩短了生 产周期，提高了生产效率。本发明由于采用浸泡方式，溶剂消耗减少，有助于环保、减低三废 处理成本，，使得精制收率达到40%以上，所获产品质量更有利于临床应用。
【具体实施方式】
[0042] 本发明公开了 一种制备顺苯磺酸阿曲库铵的方法，本领域技术人员可以借鉴本文 内容，并对工艺参数进行适当改进。特别需要指出的是，所有类似的替换和改动对本领域技 术人员来说都是显而易见的，它们都将被视为包括在本发明范围内。本发明的方法及应用 已经通过较佳的实施例进行了描述，相关人员明显能在不脱离本发明的内容、精神和范围 内对本文所述的方法和应用进行改动或适当变更与组合来实现和应用本发明技术。
[0043] 实施例1 (苯磺顺阿曲库铵粗品的制备）
[0044] 参照已公开文献US 5453510报道的方法合成出苯磺顺阿曲库铵粗品，具体的操 作如下：
[0045] 将苯磺顺阿曲库铵草酸盐1.7敁加水9此，二氯甲烷19敁，用20%氨水调？!1 = 13~14,分液，水层用二氯甲烷萃取，合并有机层，水洗至中性，无水硫酸钠干燥；蒸干，浓 缩物用I. 4Kg乙腈溶解，加入6. 3Kg苯磺酸甲酯，室温反应20小时后滴入乙醚中，过滤，减 压干燥，即得苯磺顺阿曲库铵粗品。经HPLC(归一化法）检测含顺顺式、顺反式、反反式苯 磺阿曲库铵的总含量为96. 6%，苯磺顺阿曲库铵（顺顺式）的含量为55. 7%，其它杂质总 和为3. 4%，其中单季铵盐杂质为1.6%。
[0046] 实施例2 (对比研宄）
[0047] 取实施例1中所制得苯磺顺阿曲库铵粗品100g溶解于IKg二氯甲烷中，并上样于 6Kg硅胶（200~300目）柱中，用苯磺酸：二氯甲烷：甲醇（m/v/v) = I. 0 : 900 : 100 的流动相进行洗脱（约需250Kg)，液相监控流出液，合并收集的合格流出液（苯磺顺阿曲库 铵含量不低于97%，其它杂质总和不得过5%，其中单季铵盐杂质不得过1.0%，各异构体 的含量均低于〇. 1 % ) l〇〇Kg，用纯化水洗涤后减压浓缩，加活性炭脱色，过滤，滤液滴入乙 醚中析晶，过滤，真空干燥，得苯磺顺阿曲库铵52g，收率：26. 0%。经HPLC(归一化法）检 测含苯磺顺阿曲库铵为98. 2%，其它杂质总和为1. 3%，其中单季铵盐杂质为0. 54%，其它 最大单个杂质为〇. 40%，顺反异构体为0. 15%，反反异构体为0. 04%。
[0048] 实施例3
[0049] 取按实施例1所制得苯磺顺阿曲库铵粗品100g溶解于含有苯磺酸4g的IKg二氯 甲烷中（pH = 3. 5)，然后加入3Kg硅胶（200~300目），搅拌使之混合均匀。35°C下减压 浓缩至干，所得残余物进一步在30°C下被干燥，得到含量均匀的苯磺顺阿曲库铵硅胶混合 物。
[0050] 将上述制得的苯磺顺阿曲库铵硅胶载体首先用二氯甲烷2Kg浸泡15分钟，过滤。 滤饼再次用甲醇所占重量百分比分别为2%、5%、8%、10%、12%、15%、20%及35%的IKg 二氯甲烷与甲醇的混合溶液进行往复浸泡，浸泡时间间隔均为20分钟。液相监控浸出液 (滤液），合并收集的合格浸出液（苯磺顺阿曲库铵含量不低于97%，其它杂质总和不得过 5%，其中单季铵盐杂质不得过1.0%，各异构体的含量均低于0. 1% ) 7. 5Kg。
[0051] 将上述符合要求浸出液与含2% (重量百分比）苯磺酸的纯化水混合（pH = 4)，分 液，有机相加入无水硫酸镁干燥脱水5小时（水分检测0. 04% )后加入活性炭脱色，过滤。 将所得滤液滴入含01% (重量百分比）苯磺酸的乙醚中析晶（PH = 4)，过滤，真空干燥，得 苯磺顺阿曲库铵90g，收率：45. 0 %。经HPLC (归一化法）检测含苯磺顺阿曲库铵为99. 0 %， 其它杂质总和为1. 0%，其中单季铵盐杂质为0. 30%，其它最大单个杂质为0. 25%，顺反异 构体为0.03%，未检出反反异构体。
[0052] 实施例4
[0053] 取按实施例1所制得苯磺顺阿曲库铵粗品IKg溶解于含有苯磺酸30g的6Kg二氯 甲烷中（pH = 3)，然后加入7Kg硅胶（200~300目），搅拌使之混合均匀。35°C下减压浓 缩至干，所得残余物进一步在30°C下被干燥，得到含量均匀的苯磺顺阿曲库铵硅胶载体。
[0054] 将上述制得的苯磺顺阿曲库铵硅胶载体首先用二氯甲烷8Kg浸泡15分钟，过滤， 滤液经HPLC (归一化法）检测（苯磺顺阿曲库铵（顺顺式）含量为75 %，杂质总和为23 %， 其中单季铵盐杂质为17 %，顺反式、反反式异构体均未检出）不符合要求弃去。滤饼再次用 甲醇所占重量百分比分别为2%、4%、6%、8%、10%、15%、20%及35%的7此二氯甲烷与 甲醇的混合溶液进行往复浸泡，浸泡时间间隔均为20分钟。液相监控浸出液（滤液），合 并收集的合格浸出液（苯磺顺阿曲库铵含量不低于97%，其它杂质总和不得过5%，其中单 季铵盐杂质不得过1. 〇%，各异构体的含量均低于0. 05% )，其中最后一次浸泡所得滤液经 HPLC(归一化法）检测（苯磺顺阿曲库铵（顺顺式）含量为98%，杂质总和为2%，其中单 季铵盐杂质未检出，顺反式异构体为0. 4 %、反反式异构体未检出）不符合要求弃去。
[0055] 将上述符合要求浸出液31Kg与含3% (重量百分比）苯磺酸的纯化水混合（pH = 3. 5)，分液，有机相加入无水硫酸镁干燥脱水7小时（水分检测0. 04% )后加入活性炭脱 色，过滤。将所得滤液滴入含1% (重量百分比）苯磺酸的乙醚中析晶（pH = 4. 5)，过滤， 真空干燥，得苯磺顺阿曲库铵460g，收率：46. 0 %。经HPLC (归一化法）检测含苯磺顺阿曲 库铵为99. 1%，其它杂质总和为1. 2%，其中单季铵盐杂质为0. 15%，其它最大单个杂质为 0. 03%，顺反异构体为0. 04%，未检出反反异构体。
【主权项】
1. 一种苯磺顺阿曲库铵（见结构式I)的提纯制备方法，其特征在于，包括如下步骤： (1) 将苯磺顺阿曲库铵的粗品溶解于含苯磺酸的溶剂中，加入粗品重量3~8倍的硅胶 并混合均匀； (2) 在35°C下浓缩溶剂，所得残余物在30°C下被真空干燥，得到苯磺顺阿曲库铵硅胶 混合物； (3) 将苯磺顺阿曲库铵与硅胶的混合无浸泡在某比例的二氯甲烷与少量甲醇的混合溶 液中，过滤，用液相监控收集符合要求的浸出液； (4) 将浸出液与苯磺酸的纯化水混合，分液，有机层经干燥剂处理后，脱色，过滤； (5) 将所得滤液与乙醚混合，析晶，过滤，干燥，得到苯磺顺阿曲库铵纯品。2. 根据权利要求1所述的制备方法，其中步骤（1)中苯磺顺阿曲库铵粗品的特征在 于顺顺式、顺反式和反反式苯磺阿曲库铵的总含量不低于98%，特别是其中苯磺顺阿曲库 铵（顺顺式）的含量不低于50%，杂质总和不得过5%，特别是其中单季铵盐杂质不得过 1. 5%〇3. 根据权利要求1-2所述的制备方法，其中步骤（1)中含苯磺酸的溶剂的特征在于保 证使得苯磺顺阿曲库铵的粗品能够充分溶解并维持溶解后的溶液PH在1~5之间，特别是 使用含0.5%~8% (重量比）苯磺酸的二氯甲烷溶液。4. 如权利要求1-3所述的制备方法，其中步骤（1)中硅胶的粒度在200~500目之间， 特别是在200~400目之间。5. 根据权利要求1-4所述的制备方法，其中步骤（3)中一定比例的二氯甲烷与一定量 甲醇的混合溶液的特征在于混合液中甲醇所占重量百分比不超过30%，特别是甲醇所占重 量百分比不超过20%。6. 根据权利要求1-5所述的制备方法，其中步骤（3)中符合要求的浸出液的特征在于 苯磺顺阿曲库铵（顺顺式）含量不低于98%，杂质总和不得过1. 5%，特别是其中单季铵盐 杂质不得过0.3%，顺反式、反反式异构体的含量均不得过0.05%。7. 根据权利要求1-6所述的制备方法，其中步骤（4)中干燥剂的特征在于保证使得含 苯磺顺阿曲库铵有机层的含水量不得过0. 05%。8. 根据权利要求1-7所述的制备方法，其中步骤（5)用乙醚的特征在于保证使得经过 步骤⑷得到的含苯磺顺阿曲库铵的滤液与之充分混合后的溶液PH在1~5之间，特别是 使用含0.5%~8% (重量比）苯磺酸的乙醚溶液。
【专利摘要】本文描述了一种苯磺顺阿曲库铵的工业化提纯制备方法。该制备方法简化了精制操作过程，首次实现在不改变盐基的情况下，以非柱层析的制备方式获得高纯度的苯磺顺阿曲库铵。采用本制备方法可以大幅度缩短生产周期，提高产能，并使收率达到40％以上，产品中苯磺顺阿曲库铵的含量不低于98％，杂质总和不得过2％，其中单季铵盐的含量不得过0.5％，其它最大单个杂质不得过0.5％，各异构体的含量不得过0.1％。
【IPC分类】C07D217/20
【公开号】CN104892508
【申请号】CN201510320287
【发明人】王洪刚, 曹志刚, 马秀玲
【申请人】天津中瑞药业股份有限公司
【公开日】2015年9月9日
【申请日】2015年6月12日
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