一种α-氨基酸类化合物的合成及纯化方法
一种α-氨基酸类化合物的合成及纯化方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及一种α -氨基酸类化合物的合成及纯化方法。
【背景技术】
[0002] 氨基酸是生物功能大分子蛋白质的基本组成单位，是构成动物营养所需蛋白质的 基本物质。氨基连接在α-碳上的羧酸为α-氨基酸。α-氨基酸类化合物广泛应用于食 品、医药、农药、日化等行业。目前氨基酸的主要合成方法主要有微生物发酵法、化学合成法 和酶法。其中化学合成方法主要有： a)引入氨基和羧基的方法 (I) Strecker 法
在醛中通入氨或加入铵盐，在进行氰化反应，生成的中间体加酸或碱进行水解，合成 α-氨基酸。使用时氨和氢氰酸是能由氯化铵和氰化钾来代替，合成时大多数情况不进行中 间体分离的。
[0003] (2) Buchere 法
此法是Strecker法的改进。是以氰化碱和碳酸铵与醛反应，之后再将中间体海因水解 而制备氨基酸的方法。海因通常是在酸性或碱性环境中通过水解而得到α-氨基酸。
[0004] (3)用羰基化反应的方法 以八羰二钴作为催化剂，由醛、酰胺和一氧化碳在高压、高温反应，合成N-乙酰氨基酸 的方法。N-乙酰氨基酸通常使用乙酸乙酯和二恶烷作溶剂，经水解合成α-氨基酸。
[0005] b)、将氨基引入到羧酸的方法 (1) α -卤代羧酸的氨化 α-卤代羧酸在水或醇中与过量的氨进行反应而合成α-氨基酸的方法。此法几乎全 部适合脂肪族氨基酸的合成。若添加碳酸铵会增大收率。
[0006] (2)用还原法引入氨基 这是一个在氨的存在下，使用铂、把、镍等接触还原α-酮酸，或者使用钠和醇还原 α_酮酸以合成α-氨基酸的方法。本法能合成各种氨基酸。
[0007] (3)在双键中引入氨基的方法 将马来酸酯或富马酸醋与氨加压反应，使氨结合在双键上，而形成二酮哌嗪衍生物，然 后再在碱性下水解合成DL-二天门冬氨酸的方法。
[0008] C)、在氨基化合物中引入羧基的方法（氧化氨基醇的方法） 将氨基醇的氨基加以适当保护，将羟甲基氧化为羧基后，再进行水解合成α-氨 基酸的方法。使用的氧化剂有高锰酸钾、重铬酸钾等。使用的氨基保护剂有苯甲酰基、苯二 甲酰基等的酰基。硫酸盐等盐类也能作保护基。
[0009] d；.乙既妝闪二酸云
乙酰胺丙二酸酯的活性次甲基很容易和卤代伯烷缩合，缩合物水解则能合成α-氨基 酸。通常是以醇作溶媒，在等量克分子的乙醇钠存在下进行缩合。也有在氢氧化钠的存在 下，以甲苯等非活性溶媒中进行的。缩合物的水解是与酸或碱回流，但通常以酸水解为好。
[0010] 传统合成α -氨基酸的方法，在强碱性条件下水解，碱的用量一般在3~5eq，利用 氨基酸在等电点溶解性最差的原理，后处理加入大量的酸调节氨基酸的等电点分离得到产 品。该过程中不仅使用大量的酸碱，中和后形成大量的废盐，而且不是对所有的氨基酸均适 用，如水溶性大的氨基酸，后处理很难分离得到高纯度的产品。
【发明内容】
[0011] 本发明的目的在于克服现有技术的缺陷，提供一种α -氨基酸类化合物的合成及 纯化方法，尤其是对水溶性好的氨基酸合成，能高收率的分离得到高品质的氨基酸产品，并 且实现物料的循环利用和清洁生产。
[0012] 为了实现上述目的，本发明采取的技术方案如下： 一种α -氨基酸类化合物的合成及纯化方法，其具体包括如下步骤： (1) 将取代的α-氨基腈（II )或取代的海因类化合物（III)在加入碱M(OH),或金 属氧化物Μχ0,加入水或醇水混合溶剂中，加热反应得到α -氨基酸盐； (2) 向步骤（1)的溶液中加入碳酸铵或碳酸氢铵或通入二氧化碳，分离得到滤液和沉 淀MxHyCO 3，对滤液进行减压浓缩后，在醇溶剂中重结晶，得到α-氨基酸类化合物（I)，反 应式见式（1);
其中， R1，R2分别独立的选自H、C1-C6的直链烷基或支链烷基。
[0013] η = 1、2、3、4 或 5 ; X = 1 或 2 ; y = 〇 或 1 ; M选自钠、钙或镁，当M选自钙或镁时，步骤（1)中在加入碱M(OH)x或金属氧化物MxO的 同时、之前或之后加入有机胺、氨气或氨水。
[0014] 作为本发明进一步的改进，所述有机胺选自甲胺，二甲胺，三甲胺，乙胺，二乙胺， 三乙胺或丙胺，所述氨水的浓度为3~30%或氨气，氨或胺用量为底物取代的α -氨基腈 (II )或取代的海因类化合物（III)的0· 5~6当量。
[0015] 作为本发明进一步的改进，在所述步骤（1)中，当M选自钙或镁时，步骤（1)中还 加有催化剂，所述催化剂为季铵盐类和季膦盐类催化剂或分子量400~8000的聚乙二醇，季 铵盐类和季膦盐类催化剂选自四烷基硫酸铵、四烷基硫酸氢铵、四烷基磷酸铵、四烷基磷酸 二氢铵、三乙基苄基硫酸铵、四烷基氯化铵、三乙基苄基氯化铵，以及四烷基硫酸膦、四烷基 磷酸膦、三乙基苄基硫酸膦、三乙基苄基氯化膦，所述烷基选自C 1-C16的链烃，所述催化剂用 量为底物重量的0. 5~10%。
[0016] 作为本发明进一步的改进，所述碱M(OH)x或金属氧化物MxO的加入摩尔量为取代 的α -氨基腈（II )或取代的海因类化合物（III)摩尔量的1~4倍。
[0017] 作为本发明进一步的改进，所述醇水混合溶剂中醇选自C1-C4的醇，优选甲醇、乙 醇、乙二醇、丙醇、异丙醇、丁醇，异丁醇和叔丁醇，醇和水的比例为1:1〇~1:5 (w/w)。
[0018] 作为本发明进一步的改进，所述步骤（1)的反应温度控制在80~200°C。
[0019] 作为本发明进一步的改进，所述步骤（1)的反应压力为0· IMPa ~10Mpa。
[0020] 作为本发明进一步的改进，所述步骤（2)的碳酸铵或碳酸氢铵或通入二氧化碳的 量为底物取代的α -氨基腈（II )或取代的海因类化合物（III )的0· 5~3当量。
[0021] 作为本发明进一步的改进，对步骤（2)得到的α -氨基酸类化合物用醇溶剂进行 重结晶的方法进行提纯，醇溶剂选自甲醇，乙醇和丙醇中的一种或两种以上。
[0022] 作为本发明进一步的改进，包括步骤（3)对所得沉淀MxHyCO 3通过灼烧可进行回收 利用到步骤（1)中，具体方法如下： 当MxHyCO3为碳酸钙时，通过灼烧回收CO2和氧化妈，CO 2循环再用于步骤⑵中和反应， 氧化钙回用于步骤（1)的水解反应工艺； 当MxHyCO3为碳酸镁时，通过灼烧回收CO2和氧化镁，CO 2循环再用于步骤⑵的中和反 应，氧化镁回用于步骤（1)的水解反应； 当MxHyCO3为碳酸氢钠时，作为弱碱中和酸使用。
[0023] 与现有技术相比，本发明所取得的有益效果如下： 一般取代的α -氨基腈或取代的海因在强碱性条件下水解，再利用氨基酸在等电点溶 解性最差的原理，后处理加入大量的酸调节氨基酸的等电点分离得到产品。该过程中不仅 使用大量的酸碱，中和后形成大量的废盐，而且不是对所有的氨基酸均适用，如水溶性大的 氨基酸，后处理很难分离得到高纯度的产品。
[0024] 本发明采用氢氧化钠，氢氧化镁、氢氧化钙，以及其相应的氧化物等，水解取代的 α_氨基腈或取代的海因化合物得到α-氨基酸盐。利用MxHyOVK溶性差的原理，先分离 除去无机盐。在用溶媒进行重结晶的方法分离得到高纯度的产品。
[0025] 采用氢氧化钠水解α -氨基腈或海因化合物得到α -氨基酸钠，再通入二氧化碳， 生成的碳酸氢钠，溶解度较小，尤其在醇的存在下，碳酸氢钠的溶解度更小，可以用过滤 的方式除去。生成的碳酸氢钠可以广泛用于中和酸。
[0026] 采用氢氧化钙或氢氧化镁水解α -氨基腈或海因化合物得到α -氨基酸钙盐或镁 盐，再通入二氧化碳或加入碳酸盐时，生成的碳酸钙或碳酸镁沉淀，用过滤的方式分离。生 成的碳酸钙或碳酸镁经灼烧得到〇) 2和氧化钙或或氧化镁，0)2实现循环再利用，氧化钙或 氧化镁可循环用于水解反应。整个工艺实现了主要原料的循环利用，达到清洁生产。
[0027] 本发明反应可在有催化剂或无催化剂条件下进行，所用催化剂为季铵盐类和季膦 盐类催化剂或分子量400~8000的聚乙二醇，催化剂的加入，提高了反应的速度和收率，可 使反应能顺利进行，并得到较理想的收率。
[0028] 本发明方法简单，得到的α -氨基酸类化合物收率高，纯度高，同时可实现物料的 循环利用和清洁生产，本发明方法尤其适合水溶性大α -氨基酸类化合物的合成。
【具体实施方式】
[0029] 以下结合具体实施例对本发明进行进一步详细的叙述。
[0030] 实施案例1 : 2-氨基-4-甲硫基丁酸的合成 IL高压釜内加入2-氨基-4-甲硫基丁腈130g( Imol )，加入68g 25%氨水和氧化钙56g (Imol )，四丁基硫酸氢铵2g，水500g，加热至180-190°C，压力2.，5 OMPa，反应5h，降温 至室温，搅拌下通入二氧化碳至pH=8,过滤，母液减压浓缩，残余物加入150g甲醇回流2h， 降温，有晶体析出。过滤，真空120°C干燥4h得2-氨基-4-甲硫基丁酸118. 3g，纯度96%， 收率79. 4%。
[0031] 实施案例2 :2-氨基-3-(4-咪唑基）丙酸的合成 IL高压釜内加入5-[(4_咪唑基）甲基]海因180g(lmol)，加入68g 25%氨水和氢氧 化钙ll〇g(l. 5mol)，水500g，加热至160-170°C，压力I. 5~2. OMPa，反应8h，降温至室温，搅 拌下通入二氧化碳至pH=8,过滤，母液减压浓缩，残余物加入150g甲醇回流2h，降温，有晶 体析出。过滤，真空120°C干燥4h得2-氨基-3-(4-咪唑基）丙酸124. 2g，纯度96%，收率 80. 1%〇
[0032] 实施案例3 :2_氨基-3-(4-咪唑基）丙酸的合成 IL高压釜内加入5-[(4_咪唑基）甲基]海因180g(lmol)，加入68g 25%氨水和氢氧 化钙IlOg (1.5mol)，硫酸三乙基苄基铵3g，水500g，加热至160-170〇C，压力1.5~2.0MPa， 反应3h，降至室温，通入二氧化碳至pH=8,过滤，母液减压浓缩，残余物加入150g甲醇回流 2h，降温，有晶体析出。过滤，真空120°C干燥4h得2-氨基-3-(4-咪唑基）丙酸134. 5g， 纯度96%，收率86. 8%。
[0033] 实施案例4 :2_氨基-3-(4-咪唑基）丙酸的合成 IL高压釜内加入5-[(4_咪唑基）甲基]海因180g(lmol)，加入34g 25%氨水和氢氧 化钙IlOg (L5mol)，水500g，加热至160-170°C，压力L5~2.0MPa，反应8h，降至室温，通 入二氧化碳至pH=8,过滤，母液减压浓缩，残余物加入150g甲醇回流2h，降温，有晶体析出。 过滤，真空120°C干燥4h得2-氨基-3-(4-咪唑基）丙酸 121. 3g，纯度96%，收率78. 3%。
[0034] 实施案例5 :2_氨基-3-羟基丁酸的合成 IL高压釜内加入5- (1-羟基乙基）海因144g (lmol)，加入68g 25%氨水和氢氧化钙 IIOg (I. 5mol )，水 500g，正丁醇 50mL，加热至 160-170〇C，压力 I. 5~2. OMPa，反应 4h，降至室 温，通入二氧化碳至pH=8,过滤，母液减压浓缩，残余物加入150g甲醇回流2h，降温，有晶体 析出。过滤，滤饼真空120°C干燥4h得2-氨基-3-羟基丁酸106. 4g，纯度96%，收率89. 4%。
[0035] 实施案例6 :2_氨基-3-羟基丙酸的合成 IL高压釜内加入2-氨基-3-羟基丙腈86g (Imol)，加入136g 25%氨水和氢氧化钙 IlOg (I. 5mol)，硫酸三乙基苄基铵3g，水500g，加热至180-190〇C，压力2. 5~3.0MPa，反 应4h，降至40-50°C，加入碳酸氢按118g (I. 5mol)，搅拌lh，过滤，母液减压浓缩，残余物加 入150g甲醇回流2h，降温，有晶体析出。过滤，真空120°C干燥4h得2-氨基-3-羟基丙酸 92. 3g，纯度 96%，收率 87. 9%。
[0036] 实施案例7 :2_氨基-3-羟基丙酸的合成 IL高压釜内加入2-氨基-3-羟基丙腈86g (Imol)，加入136g 25%氨水和氢氧化镁 87g ( L 5mol )，硫酸三乙基苄基铵4g，水500g，加热至温度170-180°C，压力2. 0~2· 5MPa，反 应3h，降至40-50°C，加入碳酸按144g (I. 5mol)，搅拌lh，过滤，母液减压浓缩，残余物加入 150g甲醇回流2h，降温，有晶体析出。过滤，滤饼真空120°C干燥4h得2-氨基-3-羟基丙 酸 91. lg，纯度 96%，收率 86. 8%。
[0037] 实施案例8 :2_氨基-4-[羟基（甲基）膦酰基]丁酸铵的合成 IL高压釜内加入2-氨基-4-[乙氧基（甲基）膦酰基]丁腈190g (lmol)，25%氨水 溶液204g，加入氧化钙67g (L2mol)，硫酸四丁基铵4g，水500g，加热至180-190°C，压力 2. 5~3. OMPa，反应5h，降温至室温，通入二氧化碳至pH=8,过滤，母液减压蒸干，加入150g 甲醇回流2h，降温，有结晶析出，过滤，真空120°C干燥4h得2-氨基-4-[羟基（甲基）膦 酰基]丁酸铵169. 8g，纯度96%，收率85. 8%。
[0038] 实施案例9 :2_氨基-4-[羟基（甲基）膦酰基]丁酸铵的合成 IL高压釜内加入2-氨基-4-[乙氧基（甲基）膦酰基]丁腈190g(lmol)，30%氢氧化 钠533. 3g(4mol)，乙醇30mL，升温至160-170°C，压力(λ 7~0· 9MPa，反应5h，降温至室温，然 后通入二氧化碳至pH=8,过滤，母液减压浓缩，加入150g甲醇和15g水，通氨气34g，搅拌 6h，过滤，滤液减压浓缩，再150g甲醇升温至回流2h，降温，有结晶析出，过滤，真空120°C干 燥4h得2-氨基-4-[羟基（甲基）膦酰基]丁酸铵159. 7g，纯度95. 7%，收率80. 7%。
[0039] 实施案例10 : 2-氨基-4-甲硫基丁酸的合成 IL高压爸内加入2-氨基-4-甲硫基丁腈130g (lmol)，通入一甲胺62g和氧化妈56g (Imol )，Ig聚乙二醇400,水550g，加热至180-190〇C，压力2· 5~3· OMPa，反应5h，降温至室 温，搅拌下通入二氧化碳至pH=8,过滤，母液减压浓缩，残余物加入150g甲醇回流2h，降温， 有晶体析出。过滤，真空120°C干燥4h得2-氨基-4-甲硫基丁酸105. 8g，纯度96%。
[0040] 实施案例11 :碳酸钙的回收利用 实施案例2、3、4和5中，过滤出的碳酸钙，在造气炉中灼烧，回收二氧化碳，可循环利 用到实施案例6或用于需要二氧化碳的反应。灼烧后残留物氧化钙，可用于水解反应，应用 于实施案例1。
[0041] 对比例I :2_氨基-3-羟基丁酸的合成 IL高压釜内加入5- (1-羟基乙基）海因144g (lmol)，加入136g 25%氨水，硫酸三乙 基苄基铵3g，水500g，升温至160-170°C，压力I. 5~2. OMPa，反应5h，降至室温，通入二氧化 碳至pH=8,过滤，母液减压浓缩，残余物加入150g甲醇回流2h，降温，有晶体析出。过滤，真 空120°C干燥4h得2-氨基-3-羟基丁酸53. 8g，纯度96%，收率45%。
[0042] 对比例2 :2_氨基-3-羟基丁酸的合成 IL高压釜内加入5- (1-羟基乙基)海因144g (lmol)，加入氧化钙112g (2mol)，硫酸 三乙基苄基铵3g，水500g，加热至160-170°C，压力0· 7~0· 9MPa，反应4h，降至室温，通入二 氧化碳至pH=8,过滤，母液减压浓缩，残余物加入150g甲醇回流2h，降温，有晶体析出。过 滤，滤饼真空120°C干燥4h得2-氨基-3-羟基丁酸65. 7g，纯度96%，收率55. 2%。
[0043] 对比例3 :2_氨基-3-(4-咪唑基）丙酸的合成 IL四口瓶内加入5-[(4_咪唑基）甲基]海因180g(lmol)，加入68g 25%氨水和氢氧 化隹ill〇g(1.5mol)，水500g，搅拌加热回流46h，降温至室温，通二氧化碳至Ph = 8,过滤， 母液减压浓缩，残余物加入150g甲醇回流2h，降温，有晶体析出。过滤，真空120°C干燥4h 得2-氨基-3- (4-咪唑基）丙酸49. 6g，纯度96%，收率32. 0%。
[0044] 以上所述实施方式仅为本发明的优选实施例，而并非本发明可行实施的穷举。对 于本领域一般技术人员而言，在不背离本发明原理和精神的前提下对其所作出的任何显而 易见的改动，都应当被认为包含在本发明的权利要求保护范围之内。
【主权项】
1. 一种α -氨基酸类化合物的合成及纯化方法，其特征在于包括如下步骤： (1) 将取代的α-氨基腈（II )或取代的海因类化合物（III)在加入碱M(OH),或金 属氧化物Μχ0,加入水或醇水混合溶剂中，加热反应得到α -氨基酸盐； (2) 向步骤（1)的溶液中加入碳酸铵或碳酸氢铵或通入二氧化碳，分离得到滤液和沉 淀MxHyCO3，对滤液进行减压浓缩后，在醇溶剂中重结晶，得到α-氨基酸类化合物（I)，反 应式见式（1);其中，R选自如下取代基：其中， R1，R2分别独立的选自H、C1-C6的直链烷基或支链烷基； η = 1 、2、3、4 或 5 ; X = 1 或 2 ; y = 〇 或 1 ; M选自钠、钙或镁，当M选自钙或镁时，步骤（1)中在加入碱M(OH)x或金属氧化物MxO的 同时、之前或之后加入有机胺、氨气或氨水。2. 根据权利要求1所述的一种α -氨基酸类化合物的合成及纯化方法，其特征在于： 所述有机胺选自甲胺，二甲胺，三甲胺，乙胺，二乙胺，三乙胺或丙胺，所述氨水的浓度为 3~30%或氨气，氨或胺用量为底物取代的α -氨基腈（II )或取代的海因类化合物（III)的 0. 5~6当量。3. 根据权利要求1所述的一种α -氨基酸类化合物的合成及纯化方法，其特征在于： 当M选自钙或镁时，步骤（1)中还加有催化剂，所述催化剂为季铵盐类和季膦盐类催化剂或 分子量400~8000的聚乙二醇，季铵盐类和季膦盐类催化剂选自四烷基硫酸铵、四烷基硫酸 氢铵、四烷基磷酸铵、四烷基磷酸二氢铵、三乙基苄基硫酸铵、四烷基氯化铵、三乙基苄基氯 化铵，以及四烷基硫酸膦、四烷基磷酸膦、三乙基苄基硫酸膦、三乙基苄基氯化膦，所述烷基 选自C1-C16的链烃，所述催化剂用量为底物重量的0. 5~10%。4. 根据权利要求1-3任一项所述的一种α -氨基酸类化合物的合成及纯化方法，其特 征在于：所述碱M(OH)x或金属氧化物MxO的加入摩尔量为取代的α-氨基腈（Π )或取代 的海因类化合物（III)摩尔量的1~4倍。5. 根据权利要求1-3任一项所述的一种α -氨基酸类化合物的合成及纯化方法，其特 征在于：所述醇水混合溶剂中醇选自C1-C4的醇，优选甲醇、乙醇、乙二醇、丙醇、异丙醇、丁 醇，异丁醇或叔丁醇，醇和水的比例为1:20~1:5 (w/w)。6. 根据权利要求1-3任一项所述的一种α -氨基酸类化合物的合成及纯化方法，其特 征在于：所述步骤（1)的反应温度控制在80~200°C。7. 根据权利要求1-3任一项所述的一种α -氨基酸类化合物的合成及纯化方法，其特 征在于：所述步骤（1)的反应压力为〇· IMPa ~10Mpa。8. 根据权利要求1-3任一项所述的一种α -氨基酸类化合物的合成及纯化方法，其特 征在于：所述步骤（2)的碳酸铵或碳酸氢铵或通入二氧化碳的量为底物取代的α -氨基腈 (II )或取代的海因类化合物（III)的0· 5~3当量。9. 根据权利要求1-3任一项所述的一种α -氨基酸类化合物的合成及纯化方法，其特 征在于：对步骤（2)得到的α -氨基酸类化合物用醇溶剂进行重结晶的方法进行提纯，醇 溶剂选自甲醇，乙醇和丙醇中的一种或两种及以上。10. 根据权利要求1-3任一项所述的一种α -氨基酸类化合物的合成及纯化方法，其特 征在于：包括步骤⑶对所得沉淀MxHyCO^过灼烧可进行回收利用到步骤⑴中，具体方 法如下： 当MxHyCO3为碳酸钙时，通过灼烧回收CO2和氧化妈，CO 2循环再用于步骤⑵中和反应， 氧化钙回用于步骤（1)的水解反应工艺； 当MxHyCO3为碳酸镁时，通过灼烧回收CO2和氧化镁，CO 2循环再用于步骤⑵的中和反 应，氧化镁回用于步骤（1)的水解反应； 当MxHyCO3为碳酸氢钠时，作为弱碱中和酸使用。
【专利摘要】本发明涉及一种α-氨基酸类化合物的合成及纯化方法，其特征在于包括如下步骤：(1)将取代的α-氨基腈或取代的海因类化合物在加入碱M(OH)x或金属氧化物MxO，加入水或醇水混合溶剂中，加热反应得到α-氨基酸盐；(2)向步骤(1)的溶液中加入碳酸铵或碳酸氢铵或通入二氧化碳，分离得到滤液和沉淀MxHyCO3，对滤液进行减压浓缩后,在醇溶剂中重结晶，得到α-氨基酸类化合物(I)。本发明方法简单，得到的α-氨基酸类化合物收率高，纯度高，同时可实现物料的循环利用和清洁生产，本发明方法尤其适合水溶性大α-氨基酸类化合物的合成。
【IPC分类】C07C229/22, C07F9/30, C07C323/58, C07D233/64, C07C319/20, C07C227/16
【公开号】CN104892521
【申请号】CN201510113479
【发明人】贾成国, 王双珠, 史秀肖, 马彩霞, 范立攀, 张银霄, 杨达
【申请人】河北威远生化农药有限公司
【公开日】2015年9月9日
【申请日】2015年3月16日
【技术领域】
[0001] 本发明涉及一种α -氨基酸类化合物的合成及纯化方法。
【背景技术】
[0002] 氨基酸是生物功能大分子蛋白质的基本组成单位，是构成动物营养所需蛋白质的 基本物质。氨基连接在α-碳上的羧酸为α-氨基酸。α-氨基酸类化合物广泛应用于食 品、医药、农药、日化等行业。目前氨基酸的主要合成方法主要有微生物发酵法、化学合成法 和酶法。其中化学合成方法主要有： a)引入氨基和羧基的方法 (I) Strecker 法
在醛中通入氨或加入铵盐，在进行氰化反应，生成的中间体加酸或碱进行水解，合成 α-氨基酸。使用时氨和氢氰酸是能由氯化铵和氰化钾来代替，合成时大多数情况不进行中 间体分离的。
[0003] (2) Buchere 法
此法是Strecker法的改进。是以氰化碱和碳酸铵与醛反应，之后再将中间体海因水解 而制备氨基酸的方法。海因通常是在酸性或碱性环境中通过水解而得到α-氨基酸。
[0004] (3)用羰基化反应的方法 以八羰二钴作为催化剂，由醛、酰胺和一氧化碳在高压、高温反应，合成N-乙酰氨基酸 的方法。N-乙酰氨基酸通常使用乙酸乙酯和二恶烷作溶剂，经水解合成α-氨基酸。
[0005] b)、将氨基引入到羧酸的方法 (1) α -卤代羧酸的氨化 α-卤代羧酸在水或醇中与过量的氨进行反应而合成α-氨基酸的方法。此法几乎全 部适合脂肪族氨基酸的合成。若添加碳酸铵会增大收率。
[0006] (2)用还原法引入氨基 这是一个在氨的存在下，使用铂、把、镍等接触还原α-酮酸，或者使用钠和醇还原 α_酮酸以合成α-氨基酸的方法。本法能合成各种氨基酸。
[0007] (3)在双键中引入氨基的方法 将马来酸酯或富马酸醋与氨加压反应，使氨结合在双键上，而形成二酮哌嗪衍生物，然 后再在碱性下水解合成DL-二天门冬氨酸的方法。
[0008] C)、在氨基化合物中引入羧基的方法（氧化氨基醇的方法） 将氨基醇的氨基加以适当保护，将羟甲基氧化为羧基后，再进行水解合成α-氨 基酸的方法。使用的氧化剂有高锰酸钾、重铬酸钾等。使用的氨基保护剂有苯甲酰基、苯二 甲酰基等的酰基。硫酸盐等盐类也能作保护基。
[0009] d；.乙既妝闪二酸云
乙酰胺丙二酸酯的活性次甲基很容易和卤代伯烷缩合，缩合物水解则能合成α-氨基 酸。通常是以醇作溶媒，在等量克分子的乙醇钠存在下进行缩合。也有在氢氧化钠的存在 下，以甲苯等非活性溶媒中进行的。缩合物的水解是与酸或碱回流，但通常以酸水解为好。
[0010] 传统合成α -氨基酸的方法，在强碱性条件下水解，碱的用量一般在3~5eq，利用 氨基酸在等电点溶解性最差的原理，后处理加入大量的酸调节氨基酸的等电点分离得到产 品。该过程中不仅使用大量的酸碱，中和后形成大量的废盐，而且不是对所有的氨基酸均适 用，如水溶性大的氨基酸，后处理很难分离得到高纯度的产品。
【发明内容】
[0011] 本发明的目的在于克服现有技术的缺陷，提供一种α -氨基酸类化合物的合成及 纯化方法，尤其是对水溶性好的氨基酸合成，能高收率的分离得到高品质的氨基酸产品，并 且实现物料的循环利用和清洁生产。
[0012] 为了实现上述目的，本发明采取的技术方案如下： 一种α -氨基酸类化合物的合成及纯化方法，其具体包括如下步骤： (1) 将取代的α-氨基腈（II )或取代的海因类化合物（III)在加入碱M(OH),或金 属氧化物Μχ0,加入水或醇水混合溶剂中，加热反应得到α -氨基酸盐； (2) 向步骤（1)的溶液中加入碳酸铵或碳酸氢铵或通入二氧化碳，分离得到滤液和沉 淀MxHyCO 3，对滤液进行减压浓缩后，在醇溶剂中重结晶，得到α-氨基酸类化合物（I)，反 应式见式（1);
其中， R1，R2分别独立的选自H、C1-C6的直链烷基或支链烷基。
[0013] η = 1、2、3、4 或 5 ; X = 1 或 2 ; y = 〇 或 1 ; M选自钠、钙或镁，当M选自钙或镁时，步骤（1)中在加入碱M(OH)x或金属氧化物MxO的 同时、之前或之后加入有机胺、氨气或氨水。
[0014] 作为本发明进一步的改进，所述有机胺选自甲胺，二甲胺，三甲胺，乙胺，二乙胺， 三乙胺或丙胺，所述氨水的浓度为3~30%或氨气，氨或胺用量为底物取代的α -氨基腈 (II )或取代的海因类化合物（III)的0· 5~6当量。
[0015] 作为本发明进一步的改进，在所述步骤（1)中，当M选自钙或镁时，步骤（1)中还 加有催化剂，所述催化剂为季铵盐类和季膦盐类催化剂或分子量400~8000的聚乙二醇，季 铵盐类和季膦盐类催化剂选自四烷基硫酸铵、四烷基硫酸氢铵、四烷基磷酸铵、四烷基磷酸 二氢铵、三乙基苄基硫酸铵、四烷基氯化铵、三乙基苄基氯化铵，以及四烷基硫酸膦、四烷基 磷酸膦、三乙基苄基硫酸膦、三乙基苄基氯化膦，所述烷基选自C 1-C16的链烃，所述催化剂用 量为底物重量的0. 5~10%。
[0016] 作为本发明进一步的改进，所述碱M(OH)x或金属氧化物MxO的加入摩尔量为取代 的α -氨基腈（II )或取代的海因类化合物（III)摩尔量的1~4倍。
[0017] 作为本发明进一步的改进，所述醇水混合溶剂中醇选自C1-C4的醇，优选甲醇、乙 醇、乙二醇、丙醇、异丙醇、丁醇，异丁醇和叔丁醇，醇和水的比例为1:1〇~1:5 (w/w)。
[0018] 作为本发明进一步的改进，所述步骤（1)的反应温度控制在80~200°C。
[0019] 作为本发明进一步的改进，所述步骤（1)的反应压力为0· IMPa ~10Mpa。
[0020] 作为本发明进一步的改进，所述步骤（2)的碳酸铵或碳酸氢铵或通入二氧化碳的 量为底物取代的α -氨基腈（II )或取代的海因类化合物（III )的0· 5~3当量。
[0021] 作为本发明进一步的改进，对步骤（2)得到的α -氨基酸类化合物用醇溶剂进行 重结晶的方法进行提纯，醇溶剂选自甲醇，乙醇和丙醇中的一种或两种以上。
[0022] 作为本发明进一步的改进，包括步骤（3)对所得沉淀MxHyCO 3通过灼烧可进行回收 利用到步骤（1)中，具体方法如下： 当MxHyCO3为碳酸钙时，通过灼烧回收CO2和氧化妈，CO 2循环再用于步骤⑵中和反应， 氧化钙回用于步骤（1)的水解反应工艺； 当MxHyCO3为碳酸镁时，通过灼烧回收CO2和氧化镁，CO 2循环再用于步骤⑵的中和反 应，氧化镁回用于步骤（1)的水解反应； 当MxHyCO3为碳酸氢钠时，作为弱碱中和酸使用。
[0023] 与现有技术相比，本发明所取得的有益效果如下： 一般取代的α -氨基腈或取代的海因在强碱性条件下水解，再利用氨基酸在等电点溶 解性最差的原理，后处理加入大量的酸调节氨基酸的等电点分离得到产品。该过程中不仅 使用大量的酸碱，中和后形成大量的废盐，而且不是对所有的氨基酸均适用，如水溶性大的 氨基酸，后处理很难分离得到高纯度的产品。
[0024] 本发明采用氢氧化钠，氢氧化镁、氢氧化钙，以及其相应的氧化物等，水解取代的 α_氨基腈或取代的海因化合物得到α-氨基酸盐。利用MxHyOVK溶性差的原理，先分离 除去无机盐。在用溶媒进行重结晶的方法分离得到高纯度的产品。
[0025] 采用氢氧化钠水解α -氨基腈或海因化合物得到α -氨基酸钠，再通入二氧化碳， 生成的碳酸氢钠，溶解度较小，尤其在醇的存在下，碳酸氢钠的溶解度更小，可以用过滤 的方式除去。生成的碳酸氢钠可以广泛用于中和酸。
[0026] 采用氢氧化钙或氢氧化镁水解α -氨基腈或海因化合物得到α -氨基酸钙盐或镁 盐，再通入二氧化碳或加入碳酸盐时，生成的碳酸钙或碳酸镁沉淀，用过滤的方式分离。生 成的碳酸钙或碳酸镁经灼烧得到〇) 2和氧化钙或或氧化镁，0)2实现循环再利用，氧化钙或 氧化镁可循环用于水解反应。整个工艺实现了主要原料的循环利用，达到清洁生产。
[0027] 本发明反应可在有催化剂或无催化剂条件下进行，所用催化剂为季铵盐类和季膦 盐类催化剂或分子量400~8000的聚乙二醇，催化剂的加入，提高了反应的速度和收率，可 使反应能顺利进行，并得到较理想的收率。
[0028] 本发明方法简单，得到的α -氨基酸类化合物收率高，纯度高，同时可实现物料的 循环利用和清洁生产，本发明方法尤其适合水溶性大α -氨基酸类化合物的合成。
【具体实施方式】
[0029] 以下结合具体实施例对本发明进行进一步详细的叙述。
[0030] 实施案例1 : 2-氨基-4-甲硫基丁酸的合成 IL高压釜内加入2-氨基-4-甲硫基丁腈130g( Imol )，加入68g 25%氨水和氧化钙56g (Imol )，四丁基硫酸氢铵2g，水500g，加热至180-190°C，压力2.，5 OMPa，反应5h，降温 至室温，搅拌下通入二氧化碳至pH=8,过滤，母液减压浓缩，残余物加入150g甲醇回流2h， 降温，有晶体析出。过滤，真空120°C干燥4h得2-氨基-4-甲硫基丁酸118. 3g，纯度96%， 收率79. 4%。
[0031] 实施案例2 :2-氨基-3-(4-咪唑基）丙酸的合成 IL高压釜内加入5-[(4_咪唑基）甲基]海因180g(lmol)，加入68g 25%氨水和氢氧 化钙ll〇g(l. 5mol)，水500g，加热至160-170°C，压力I. 5~2. OMPa，反应8h，降温至室温，搅 拌下通入二氧化碳至pH=8,过滤，母液减压浓缩，残余物加入150g甲醇回流2h，降温，有晶 体析出。过滤，真空120°C干燥4h得2-氨基-3-(4-咪唑基）丙酸124. 2g，纯度96%，收率 80. 1%〇
[0032] 实施案例3 :2_氨基-3-(4-咪唑基）丙酸的合成 IL高压釜内加入5-[(4_咪唑基）甲基]海因180g(lmol)，加入68g 25%氨水和氢氧 化钙IlOg (1.5mol)，硫酸三乙基苄基铵3g，水500g，加热至160-170〇C，压力1.5~2.0MPa， 反应3h，降至室温，通入二氧化碳至pH=8,过滤，母液减压浓缩，残余物加入150g甲醇回流 2h，降温，有晶体析出。过滤，真空120°C干燥4h得2-氨基-3-(4-咪唑基）丙酸134. 5g， 纯度96%，收率86. 8%。
[0033] 实施案例4 :2_氨基-3-(4-咪唑基）丙酸的合成 IL高压釜内加入5-[(4_咪唑基）甲基]海因180g(lmol)，加入34g 25%氨水和氢氧 化钙IlOg (L5mol)，水500g，加热至160-170°C，压力L5~2.0MPa，反应8h，降至室温，通 入二氧化碳至pH=8,过滤，母液减压浓缩，残余物加入150g甲醇回流2h，降温，有晶体析出。 过滤，真空120°C干燥4h得2-氨基-3-(4-咪唑基）丙酸 121. 3g，纯度96%，收率78. 3%。
[0034] 实施案例5 :2_氨基-3-羟基丁酸的合成 IL高压釜内加入5- (1-羟基乙基）海因144g (lmol)，加入68g 25%氨水和氢氧化钙 IIOg (I. 5mol )，水 500g，正丁醇 50mL，加热至 160-170〇C，压力 I. 5~2. OMPa，反应 4h，降至室 温，通入二氧化碳至pH=8,过滤，母液减压浓缩，残余物加入150g甲醇回流2h，降温，有晶体 析出。过滤，滤饼真空120°C干燥4h得2-氨基-3-羟基丁酸106. 4g，纯度96%，收率89. 4%。
[0035] 实施案例6 :2_氨基-3-羟基丙酸的合成 IL高压釜内加入2-氨基-3-羟基丙腈86g (Imol)，加入136g 25%氨水和氢氧化钙 IlOg (I. 5mol)，硫酸三乙基苄基铵3g，水500g，加热至180-190〇C，压力2. 5~3.0MPa，反 应4h，降至40-50°C，加入碳酸氢按118g (I. 5mol)，搅拌lh，过滤，母液减压浓缩，残余物加 入150g甲醇回流2h，降温，有晶体析出。过滤，真空120°C干燥4h得2-氨基-3-羟基丙酸 92. 3g，纯度 96%，收率 87. 9%。
[0036] 实施案例7 :2_氨基-3-羟基丙酸的合成 IL高压釜内加入2-氨基-3-羟基丙腈86g (Imol)，加入136g 25%氨水和氢氧化镁 87g ( L 5mol )，硫酸三乙基苄基铵4g，水500g，加热至温度170-180°C，压力2. 0~2· 5MPa，反 应3h，降至40-50°C，加入碳酸按144g (I. 5mol)，搅拌lh，过滤，母液减压浓缩，残余物加入 150g甲醇回流2h，降温，有晶体析出。过滤，滤饼真空120°C干燥4h得2-氨基-3-羟基丙 酸 91. lg，纯度 96%，收率 86. 8%。
[0037] 实施案例8 :2_氨基-4-[羟基（甲基）膦酰基]丁酸铵的合成 IL高压釜内加入2-氨基-4-[乙氧基（甲基）膦酰基]丁腈190g (lmol)，25%氨水 溶液204g，加入氧化钙67g (L2mol)，硫酸四丁基铵4g，水500g，加热至180-190°C，压力 2. 5~3. OMPa，反应5h，降温至室温，通入二氧化碳至pH=8,过滤，母液减压蒸干，加入150g 甲醇回流2h，降温，有结晶析出，过滤，真空120°C干燥4h得2-氨基-4-[羟基（甲基）膦 酰基]丁酸铵169. 8g，纯度96%，收率85. 8%。
[0038] 实施案例9 :2_氨基-4-[羟基（甲基）膦酰基]丁酸铵的合成 IL高压釜内加入2-氨基-4-[乙氧基（甲基）膦酰基]丁腈190g(lmol)，30%氢氧化 钠533. 3g(4mol)，乙醇30mL，升温至160-170°C，压力(λ 7~0· 9MPa，反应5h，降温至室温，然 后通入二氧化碳至pH=8,过滤，母液减压浓缩，加入150g甲醇和15g水，通氨气34g，搅拌 6h，过滤，滤液减压浓缩，再150g甲醇升温至回流2h，降温，有结晶析出，过滤，真空120°C干 燥4h得2-氨基-4-[羟基（甲基）膦酰基]丁酸铵159. 7g，纯度95. 7%，收率80. 7%。
[0039] 实施案例10 : 2-氨基-4-甲硫基丁酸的合成 IL高压爸内加入2-氨基-4-甲硫基丁腈130g (lmol)，通入一甲胺62g和氧化妈56g (Imol )，Ig聚乙二醇400,水550g，加热至180-190〇C，压力2· 5~3· OMPa，反应5h，降温至室 温，搅拌下通入二氧化碳至pH=8,过滤，母液减压浓缩，残余物加入150g甲醇回流2h，降温， 有晶体析出。过滤，真空120°C干燥4h得2-氨基-4-甲硫基丁酸105. 8g，纯度96%。
[0040] 实施案例11 :碳酸钙的回收利用 实施案例2、3、4和5中，过滤出的碳酸钙，在造气炉中灼烧，回收二氧化碳，可循环利 用到实施案例6或用于需要二氧化碳的反应。灼烧后残留物氧化钙，可用于水解反应，应用 于实施案例1。
[0041] 对比例I :2_氨基-3-羟基丁酸的合成 IL高压釜内加入5- (1-羟基乙基）海因144g (lmol)，加入136g 25%氨水，硫酸三乙 基苄基铵3g，水500g，升温至160-170°C，压力I. 5~2. OMPa，反应5h，降至室温，通入二氧化 碳至pH=8,过滤，母液减压浓缩，残余物加入150g甲醇回流2h，降温，有晶体析出。过滤，真 空120°C干燥4h得2-氨基-3-羟基丁酸53. 8g，纯度96%，收率45%。
[0042] 对比例2 :2_氨基-3-羟基丁酸的合成 IL高压釜内加入5- (1-羟基乙基)海因144g (lmol)，加入氧化钙112g (2mol)，硫酸 三乙基苄基铵3g，水500g，加热至160-170°C，压力0· 7~0· 9MPa，反应4h，降至室温，通入二 氧化碳至pH=8,过滤，母液减压浓缩，残余物加入150g甲醇回流2h，降温，有晶体析出。过 滤，滤饼真空120°C干燥4h得2-氨基-3-羟基丁酸65. 7g，纯度96%，收率55. 2%。
[0043] 对比例3 :2_氨基-3-(4-咪唑基）丙酸的合成 IL四口瓶内加入5-[(4_咪唑基）甲基]海因180g(lmol)，加入68g 25%氨水和氢氧 化隹ill〇g(1.5mol)，水500g，搅拌加热回流46h，降温至室温，通二氧化碳至Ph = 8,过滤， 母液减压浓缩，残余物加入150g甲醇回流2h，降温，有晶体析出。过滤，真空120°C干燥4h 得2-氨基-3- (4-咪唑基）丙酸49. 6g，纯度96%，收率32. 0%。
[0044] 以上所述实施方式仅为本发明的优选实施例，而并非本发明可行实施的穷举。对 于本领域一般技术人员而言，在不背离本发明原理和精神的前提下对其所作出的任何显而 易见的改动，都应当被认为包含在本发明的权利要求保护范围之内。
【主权项】
1. 一种α -氨基酸类化合物的合成及纯化方法，其特征在于包括如下步骤： (1) 将取代的α-氨基腈（II )或取代的海因类化合物（III)在加入碱M(OH),或金 属氧化物Μχ0,加入水或醇水混合溶剂中，加热反应得到α -氨基酸盐； (2) 向步骤（1)的溶液中加入碳酸铵或碳酸氢铵或通入二氧化碳，分离得到滤液和沉 淀MxHyCO3，对滤液进行减压浓缩后，在醇溶剂中重结晶，得到α-氨基酸类化合物（I)，反 应式见式（1);其中，R选自如下取代基：其中， R1，R2分别独立的选自H、C1-C6的直链烷基或支链烷基； η = 1 、2、3、4 或 5 ; X = 1 或 2 ; y = 〇 或 1 ; M选自钠、钙或镁，当M选自钙或镁时，步骤（1)中在加入碱M(OH)x或金属氧化物MxO的 同时、之前或之后加入有机胺、氨气或氨水。2. 根据权利要求1所述的一种α -氨基酸类化合物的合成及纯化方法，其特征在于： 所述有机胺选自甲胺，二甲胺，三甲胺，乙胺，二乙胺，三乙胺或丙胺，所述氨水的浓度为 3~30%或氨气，氨或胺用量为底物取代的α -氨基腈（II )或取代的海因类化合物（III)的 0. 5~6当量。3. 根据权利要求1所述的一种α -氨基酸类化合物的合成及纯化方法，其特征在于： 当M选自钙或镁时，步骤（1)中还加有催化剂，所述催化剂为季铵盐类和季膦盐类催化剂或 分子量400~8000的聚乙二醇，季铵盐类和季膦盐类催化剂选自四烷基硫酸铵、四烷基硫酸 氢铵、四烷基磷酸铵、四烷基磷酸二氢铵、三乙基苄基硫酸铵、四烷基氯化铵、三乙基苄基氯 化铵，以及四烷基硫酸膦、四烷基磷酸膦、三乙基苄基硫酸膦、三乙基苄基氯化膦，所述烷基 选自C1-C16的链烃，所述催化剂用量为底物重量的0. 5~10%。4. 根据权利要求1-3任一项所述的一种α -氨基酸类化合物的合成及纯化方法，其特 征在于：所述碱M(OH)x或金属氧化物MxO的加入摩尔量为取代的α-氨基腈（Π )或取代 的海因类化合物（III)摩尔量的1~4倍。5. 根据权利要求1-3任一项所述的一种α -氨基酸类化合物的合成及纯化方法，其特 征在于：所述醇水混合溶剂中醇选自C1-C4的醇，优选甲醇、乙醇、乙二醇、丙醇、异丙醇、丁 醇，异丁醇或叔丁醇，醇和水的比例为1:20~1:5 (w/w)。6. 根据权利要求1-3任一项所述的一种α -氨基酸类化合物的合成及纯化方法，其特 征在于：所述步骤（1)的反应温度控制在80~200°C。7. 根据权利要求1-3任一项所述的一种α -氨基酸类化合物的合成及纯化方法，其特 征在于：所述步骤（1)的反应压力为〇· IMPa ~10Mpa。8. 根据权利要求1-3任一项所述的一种α -氨基酸类化合物的合成及纯化方法，其特 征在于：所述步骤（2)的碳酸铵或碳酸氢铵或通入二氧化碳的量为底物取代的α -氨基腈 (II )或取代的海因类化合物（III)的0· 5~3当量。9. 根据权利要求1-3任一项所述的一种α -氨基酸类化合物的合成及纯化方法，其特 征在于：对步骤（2)得到的α -氨基酸类化合物用醇溶剂进行重结晶的方法进行提纯，醇 溶剂选自甲醇，乙醇和丙醇中的一种或两种及以上。10. 根据权利要求1-3任一项所述的一种α -氨基酸类化合物的合成及纯化方法，其特 征在于：包括步骤⑶对所得沉淀MxHyCO^过灼烧可进行回收利用到步骤⑴中，具体方 法如下： 当MxHyCO3为碳酸钙时，通过灼烧回收CO2和氧化妈，CO 2循环再用于步骤⑵中和反应， 氧化钙回用于步骤（1)的水解反应工艺； 当MxHyCO3为碳酸镁时，通过灼烧回收CO2和氧化镁，CO 2循环再用于步骤⑵的中和反 应，氧化镁回用于步骤（1)的水解反应； 当MxHyCO3为碳酸氢钠时，作为弱碱中和酸使用。
【专利摘要】本发明涉及一种α-氨基酸类化合物的合成及纯化方法，其特征在于包括如下步骤：(1)将取代的α-氨基腈或取代的海因类化合物在加入碱M(OH)x或金属氧化物MxO，加入水或醇水混合溶剂中，加热反应得到α-氨基酸盐；(2)向步骤(1)的溶液中加入碳酸铵或碳酸氢铵或通入二氧化碳，分离得到滤液和沉淀MxHyCO3，对滤液进行减压浓缩后,在醇溶剂中重结晶，得到α-氨基酸类化合物(I)。本发明方法简单，得到的α-氨基酸类化合物收率高，纯度高，同时可实现物料的循环利用和清洁生产，本发明方法尤其适合水溶性大α-氨基酸类化合物的合成。
【IPC分类】C07C229/22, C07F9/30, C07C323/58, C07D233/64, C07C319/20, C07C227/16
【公开号】CN104892521
【申请号】CN201510113479
【发明人】贾成国, 王双珠, 史秀肖, 马彩霞, 范立攀, 张银霄, 杨达
【申请人】河北威远生化农药有限公司
【公开日】2015年9月9日
【申请日】2015年3月16日
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