一种2-硫代巴比妥酸衍生物的制备方法
一种2-硫代巴比妥酸衍生物的制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及有机合成和医药化学领域，具体为一种2-硫代巴比妥酸衍生物的制 备方法。
【背景技术】
[0002] 2-硫代巴比妥酸（2-Thiobarbituric acid，TBA)及其衍生物是一类重要的杂环 化合物，有着重要药用价值，快速麻醉药喷妥撒（Pentothal)，扩张冠脉及抗血栓形成的药 物潘生丁（Persantine)，以及抗凝血药替卡格雷中间体都含有2-硫代巴比妥酸衍生物的 片段。自1944年由Kohn和Liversedgd提出用于食品和生物材料中脂类氧化的检测和定 量的硫代巴比妥酸法（即TBA法）后，即被广泛应用，其应用程度居所有测试方法之首，但 关于2-硫代巴比妥酸类化合物的合成研宄还比较少。虽然有很多2-硫代巴比妥酸的衍生 物，但大多都是在以2-硫代巴比妥酸的5-位无取代基的原料基础上合成的，直接合成具有 不同取代基的硫代巴比妥酸的研宄较少。
【发明内容】
[0003] 本发明的目的是提供直接制备多种2-硫代巴比妥酸的衍生物的方法，所制备的 2-硫代巴比妥酸的衍生物分子式为C4H2_3N20 2SR，分子式结构式如式（I)所示。
[0004]
[0005] 其中R选自Cl~C5烷基或螺环环烷基、氨基盐酸盐、硝基、苯基、Cl~C3烷氧基 取代苯基、卤代苯基、卤代烷基取代苯基、萘基、吡啶基、2-巯基-4, 6-二羟基嘧啶基。优选 的，R选自Cl~C5烷基或螺环环烷基、氨基盐酸盐、硝基、苯基、Cl~C3烷基取代苯基、甲 氧基苯基、氟苯基、三氟甲基苯基、萘基、吡啶基、2-巯基-4, 6-二羟基嘧啶基。
[0006] 更优选的，R选自甲基（ch3-)、螺环环戊基（-c4h 8-)、氨基盐酸盐（一 NH2.HC1) 硝基（NO2-)、苯基（C6H5-)、对甲氧基（P-OCH 3C6H4-)、对氟苯基（P-FC6H4-)、对三氟甲基 苯基（P-CF 3C6H4-)、1-萘基（CiciH7-)、4-吡啶基（C 5H4N-)、2-巯基-4, 6-二羟基嘧啶基 (C4H4O2N2S-)。
[0007] 反应的通式为
[0008]
C
[0009] 反应步骤包括：
[0010] (1)在醇中加入金属钠，搅拌回流至金属钠溶解，加入硫脲和取代丙二酸二乙酯， 反应完全后，冷却至10~40°C ;优选为冷却至室温（15~25°C );
[0011] 取代丙二酸二乙酯与硫脲、金属钠的摩尔比为1 :1~2 :2~5 ;
[0012] (2)调节 pH 至 1 ~2。
[0013] 优选的，步骤（1)中，同取代基的丙二酸二乙酯，硫脲和乙醇钠的摩尔比为1:1~ 1. 5:2 ~4〇
[0014] 优选的，R =甲基、氨基盐酸盐、硝基、苯基、对甲氧苯基或2-巯基-4, 6-二羟基嘧 啶基时，步骤（2)产物可以用抽滤的方法分离固体，依次用醇、水和醇洗涤得到产品；或者R =螺环环戊基、对氟苯基、对三氟甲基苯基、1-萘基或4-吡啶基时，抽滤取滤液，去除溶剂 后层析分离得到产品。
[0015] 上述多种2-硫代巴比妥酸衍生物的制备方法，其特征是以丙二酸二乙酯为起始 原料，用不同方法生成一系列不同取代基的丙二酸二乙酯化合物，或直接购买的含不同取 代基的丙二酸二乙酯化合物在碱性试剂乙醇钠催化下和硫脲发生缩合反应生成不同取代 基的2-硫代巴比妥类化合物，所述的缩合反应不同取代基的丙二酸二乙酯、硫脲和乙醇钠 的摩尔比为1:1~1. 5:2~4。
[0016] 其中5-甲基-2-硫代巴比妥酸，即R= (-CH3)可用于合成设计非核苷类HIV-I逆 转录酶抑制剂的HEPT类似物等化合物，R =氨基盐酸盐（一 NH2. HC1)和硝基（-NO2)可用于 合成抗凝血药替卡格雷中间体2-丙硫基-4,6-二氯-5-硝基喃啶等化合物，R =螺环环戊 基（-C4H8-)、对甲氧基（P-OCH3C 6H4-)、对氟苯基（P-FC6H4-)、对三氟甲基苯基（P-CF 3C6H4-)、 1-萘基（CiciH7-)、4_吡啶基（C5H4N-)、2_巯基-4, 6-二羟基嘧啶基（C4H4O2N2S-)的2-硫代 巴比妥的衍生物是未被报道过的新化合物。
[0017] 本发明还提供了一种新的2-硫代巴比妥酸衍生物，结构如通式（I)所示，
[0018]
[0019] 其中R选自Cl~C5螺环环烷基、苯基、Cl~C3烷氧基取代苯基、卤代苯基、卤代 烷基取代苯基、萘基、吡啶基、2-巯基-4, 6-二羟基嘧啶基。更优选的，R为螺环环戊基、对 甲氧苯基、对氟苯基、对三氟甲基苯基、1-萘基、4-吡啶基、2-巯基-4, 6-二羟基嘧啶基。
[0020] 上述2-硫代巴比妥酸衍生物可作为中间体，用于制备非核苷类HIV-I逆转录酶抑 制剂。
[0021] 本发明提供一种非核苷类HIV-ι逆转录酶抑制剂，结构如式（II)所示，
[0022]
[0023] 其中R =对氟苯基或4-吡啶基。
[0024] 本发明提供了一种2-硫代巴比妥酸衍生物的制备方法，该方法可以还提供了新 的2-硫代巴比妥酸衍生物并将其用作中间体，为药物的合成提供更多中间体。
【具体实施方式】
[0025] 实施例1 5-甲基-2-硫代巴比妥酸的合成
[0026]
[0027] 在100mL的圆底烧瓶中，加入25ml无水乙醇，放入磁子搅拌，加入 660mg(28. 7mmol)金属钠，升温至回流，金属钠完全溶解后，加入I. 05g(13. 79mmol)硫 脲，IOmin后加入2g(11.48mmol)甲基丙乙酸二乙酯，TLC跟踪反应，甲基丙乙酸二乙酯 完全反应后，降温至室温，加入浓盐酸调pH = 1~2,抽滤分离，先用乙醇洗固相，然后 用少量水洗，再用乙醇洗，固体放入真空干燥箱中烘干，即得产品，产品为白色固体，得 到产品 I. 34g，收率为 73. 7 %。1H-NmrGOOMHz, DMS0-d6) δ : 12. 04(s, 2H), I. 7(s, 3H); 13C-NMR(K)OMHz, DMS0-d6) δ :173. 2, 160. 7,90. 7, 7. 8.
[0028] 5-甲基-2-硫代巴比妥酸（R = -CH3)可用于合成设计非核苷类HIV-I逆转录酶 抑制剂的HEPT类似物等化合物。
[0029] 实施例2环戊基螺环硫代巴比妥酸的合成 [0030] (1) 1，1-二甲酸乙酯环戊烷合成
[0031]
[0032] 在100mL的圆底烧瓶中，加入25ml无水乙醇，放入磁子搅拌，加入 580mg(25. 2mmol)金属钠，金属钠完全溶解且反应温度降到室温后，加入2g(12. 49mmol)丙 二酸二乙酯，升温到50°C后，反应混合物继续搅拌30min，加入2. 45g(ll. 35mmol) 1，4-二 溴丁烷，继续在50°C条件下反应30h后反应温度降到室温，减压蒸馏出溶剂，加入40ml 水，用乙酸乙酯2X40ml萃取，合并有机层用无水硫酸钠干燥，减压蒸馏出溶剂得粗产 品。粗产品用层析柱分离，干法上样，洗脱剂比例为石油醚：乙酸乙酯=20:1，以石油 醚：乙酸乙酯=10:1为展开剂Rf= 0. 6,产品为黄色油状物，得到产品I. 87g，收率为 70. 1 %。$-匪1?(40010^，〇)(：13)3:4.17(9，了 = 7.1，4!1)，2.19-2.15(111，4!1)，1.70- 1. 66 (m, 4H), 1. 24 (t, J = 7. OHz, 6H).
[0033] (2)环戊基螺环硫代巴比妥酸的合成
[0034]
[0035] 在100mL的圆底烧瓶中，加入25ml无水乙醇，放入磁子搅拌，，加入390mg(17mmol) 金属钠，升温至回流，金属钠完全溶解后，加入510mg(6. 7mmol)硫脲，IOmin后加入 Ig(4. 67mmol) 1，1-二甲酸乙酯环戊烧，TLC跟踪反应，1，1-二甲酸乙酯环戊烧完全反应 后，降温至室温，加入浓盐酸调pH = 1~2,抽滤分离，把滤液减压蒸馏出溶剂，用层析柱 分离，干法上样，洗脱剂比例为二氯甲烷：甲醇=100:1，以二氯甲烷：甲醇=50:1为展开 剂心=〇. 7,产品为白色固体，得到产品52〇mg，收率为56.3%。1H-Nmrgoomhzjmso-CI6) S:12.17(s，2H)，2.04(t，J = 7.2Hz，4H)，1.75-1.71(m，4H);13C-MMR(100MHz，DMS0-d6) δ :180. 0, 173. 0,57. 0,2 7. 2.
[0036] 实施例3 5-硝基-2-硫代巴比妥酸的合成
[0037]
[0038] 在100mL的圆底烧瓶中，加入25ml无水乙醇，放入磁子搅拌，加入 560mg(24. 35mmol)金属钠，升温至回流，金属钠完全溶解后，加入712mg(9. 35mmol)硫脲， IOmin后加入2g(9.75mmol)硝基丙乙酸二乙酯，TLC跟踪反应，硝基丙乙酸二乙酯完全 反应后，降温至室温，加入浓盐酸调pH = 1~2,抽滤分离，先用乙醇洗固相，然后用少量 水洗，再用乙醇洗，固体放入真空干燥箱中烘干，即得产品，产品为淡黄色固体，得到产品 I. 67g，收率为 90. 8 %。1H-NmrGOOMHz, DMS0-d6) δ : 11. 16(s，2H) ;13C-NMR(100MHz，DMSO) δ :175.3, 157. 6,115.7.
[0039] 实施例4 5-氨基盐酸盐-2-硫代巴比妥酸的合成
[0040]
[0041] 在100mL的圆底烧瓶中，加入25ml无水乙醇，放入磁子搅拌，加入 540mg(23. 5mmol)金属钠，升温至回流，金属钠完全溶解后，加入864mg(ll. 35mmol)硫脲， IOmin后加入2g (9. 45mmol)氣基丙二酸二乙醋，TLC跟踪反应，氣基丙乙酸二乙醋完全反应 后，降温至室温，加入浓盐酸调pH = 1~2,抽滤分离，用乙醇洗固相，然后用少量水洗，再用 乙醇洗，固体放入真空干燥箱中烘干，即得产品，产品为浅褐色固体，得到产品I. 48g，收率 为 80%。1H-NmrgoomHz1DMSO-CI6) δ :11.11 (s，2H)，8.53 (s，3H).
[0042] R =氨基盐酸盐（-NH2. HC1)和硝基（-NO2)可用于合成抗凝血药替卡格雷中间体 2-丙硫基-4,6-二氯-5-硝基嘧啶等化合物。
[0043] 实施例5 5-苯基-2-硫代巴比妥酸的合成
[0044]
[0045] 在100mL的圆底烧瓶中，加入25ml无水乙醇，放入磁子搅拌，加入 365mg(15. 87mmol)金属钠，升温至回流，金属钠完全溶解后，加入580mg(7. 62mmol)硫脲， IOmin后加入I. 5g (6. 35mmol)苯基丙二酸二乙醋，TLC跟踪反应，苯基丙二酸二乙醋完全反 应后，降温至室温，加入浓盐酸调pH = 1~2,抽滤分离，先用乙醇洗固相，然后用少量水洗， 再用乙醇洗，固体放入真空干燥箱中烘干，即得产品，产品为白色固体，得到产品I. 17g，收 率为 83. 5%。1H-NmrgoomHz1DMSO-CI6) δ :11. 84(S，2H)，7. 40(d，J = 6. 8Hz，2H)，7. 31(t，J =7.2Hz，2H)，7.21(d，J = 6·8，1Η) ;13C-匪R(100MHz，DMS0-d6) δ:173·5，160·5，132·5， 131. I, 128. 0, 126. 6,96. 8.
[0046] 实施例6 5-(4' -甲氧苯基）-2-硫代巴比妥酸的合成
[0047] (1)4-甲氧苯基丙二酸二乙酯的合成
[0048]
[0049] 在100mL的Schlenk瓶中，放入磁子，依次加入82mg(0· 43mmol)碘化亚铜， 105mg(0. 86mmol)邻P比啶甲酸和4. lg(12. 58mmol)碳酸铯，然后用氮气抽换气三次，用注 射器加入IOml 1,4-二氧六环、lg(4.27mmol)4-碘苯甲醚和1.37g(8.55mmol)丙二酸二 乙酯，在70°C下反应20h，20h后降低温度至室温，加入30ml饱和氯化按溶液，用乙酸乙 酯2X30ml萃取，合并有机层用无水硫酸钠干燥，减压蒸馏出溶剂得粗产品。粗产品用 层析柱分离，洗脱剂比例为石油醚：乙酸乙酯=20:1，以石油醚：乙酸乙酯=10:1为展开 剂R f= 0. 4,产品为无色油状物，得到产品850mg，收率为75. 1%。1H-NmrGOOMHz, CDCl3) δ ： 7. 35 (d, J = 8. 4Hz, 2H), 6. 91 (d, J = 8. 8Hz, 2H), 4. 57 (s, 1H), 4. 27-4. 19 (m, 4H), 3. 81 (s ,3H), I. 28 (t, J = 7. 2Hz, 6H).
[0050] (2) 5-(4' -甲氧苯基）-2-硫代巴比妥酸的合成
[0051]
[0052] 100mL的圆底烧瓶中，加入25ml无水乙醇，放入磁子搅拌，，加入185mg(8mmol) 金属钠，升温至回流，金属钠完全溶解后，加入310mg(4. lmmol)硫脲，IOmin后加入 850mg(3. 2mmol)4_甲氧基苯丙二酸二乙醋，TLC跟踪反应，4-甲氧苯基丙二酸二乙醋完全 反应后，降温至室温，加入浓盐酸调pH = 1~2,抽滤分离，先用乙醇洗固相，然后用少量水 洗，再用乙醇洗，真空干燥箱中烘干固体，即得产品，产品为白色固体，得到产品732mg，收率 为 91. 6 %。1H-NmrgoomHz1DMSO-CI6) δ :11. 79(S，2H)，7. 32(d，J = 8. 0,2H)，6. 87(d，J = 8· 4, 2Η)，3· 74 (s，3H) ;13C-NMR(100MHz，DMS0-d6) δ :172.7, 160.5, 157.9, 124.7, 113.4,95. 2, 55. 5.
[0053] 实施例7 5- (4 ' -氟苯基）-2-硫代巴比妥酸的合成
[0054] (1)1-氟-4-碘苯的合成
[0055]
[0056] 在100mL的圆底烧瓶中，加入IOml冰醋酸和5ml的醋酸酐，放入磁子搅拌，用冰水 浴降温至5~10°C后加入I. 7g(13. 4mmol)碘和0. 48g(2. 25mmol)高碘酸钠，保持温度不 变，缓慢滴加5ml浓硫酸，IOmin后缓慢加入I. 5g(15. 6mmol)氟苯，反应温度调至室温，反 应混合物继续搅拌5h，加入Ig溶于40ml冰水的亚硫酸钠，IOmin后停止搅拌，用二氯甲烧 2X40ml萃取，合并有机层用3X50ml饱和碳酸氢钠溶液洗绦，有机层用无水硫酸钠干燥。 减压蒸馏出溶剂，产品为黄色油状物，得到产品2.46g，收率为71 %。1H-Nmrgoomhz,⑶Ci3) δ : 7. 67-7. 64 (m，4H)，6. 89-6. 85 (m，2H) ·
[0057] (2)4-氟苯丙二酸二乙酯的合成
[0058]
[0059] 在100mL的Schlenk瓶中，放入磁子，依次加入107mg(0. 56mmol)碘化亚铜， 137mg(l. 12mmol)邻吡啶甲酸和5g(15. 35mmol)碳酸铯，然后用氮气抽换气三次，用注射 器加入 IOmll, 4-二氧六环，I. 25g(5. 63mmol) 1-氟-4-碘苯，I. 8g(ll. 24mmol)丙二酸二 乙酯，在70°C下反应20h，20h后降低温度至室温，加入40ml饱和氯化铵溶液，用乙酸乙酯 2X40ml萃取，合并有机层用无水硫酸钠干燥，减压蒸馏出溶剂得粗产品。粗产品用层析柱 分离，干法上样，洗脱剂比例为石油醚：乙酸乙酯=20:1，以石油醚：乙酸乙酯=10:1为展 开剂R f= 0. 6,产品为无色油状物，得到产品I. 04g，收率为71. 2%。1H-NmrGOOMHz,⑶Cl3) δ ： 7. 42-7. 39 (m, 2H), 7. 09-7. 05 (m, 2H), 4. 61 (s, 1H), 4. 26-4. 20 (m, 4H), 1. 32-1. 26 (m, 6H).
[0060] (3) 5-(4' -氟苯基）-2-硫代巴比妥酸的合成
[0061]
[0062] 在100mL的圆底烧瓶中，加入25ml无水乙醇，放入磁子搅拌，，加入 225mg(9. 8mmol)金属钠，升温至回流，金属钠完全溶解后，加入360mg(4. 73mmol)硫 脲，IOmin后加入Ig (3. 93mmol) 4-氟苯丙二酸二乙酯，TLC跟踪反应，4-氟苯丙二酸 二乙酯完全反应后，降温至室温，加入浓盐酸调pH = 1~2,抽滤分离，把滤液通过减 压蒸馏蒸掉溶剂，用层析柱分离，干法上样，洗脱剂比例为二氯甲烷：甲醇=20:1，以 二氯甲烷：甲醇=5:1为展开剂R f= 0. 3,产品为白色固体，得到产品820mg，收率为 87. 6 %。1H-NMR (400MHz，DMS0-d6) δ : 11. 96 (s，2H)，7. 43-7. 40 (m，2H)，7. 16-7. 12 (m，2H) ; 13C-NMRdOOMHz, DMS〇-d6) δ ： 173. 7, 162. , 160. 3, 160. 2, 133. 2, 133. I, 128. 2115. 0, 114. 8, 96. 3 ; 19F-NMR (115. 8).
[0063] 实施例8 5- (4 ' -三氟甲苯基）-2-硫代巴比妥酸的合成
[0064] (1)4-三氟甲苯基丙二酸二乙酯的合成
[0065]
[0066] 在100mL的Schlenk瓶中，放入磁子，依次加入105mg(0. 55mmol)碘化亚铜， 135mg(l. Immol)邻吡啶甲酸和5. 4g(16. 57mmol)碳酸铯，然后用氮气抽换气三次，用注射 器加入 IOmll, 4-二氧六环，I. 5g(5. 5mmol) 1-三氟甲基-4-碘苯，I. 76g(llmmol)丙二酸二 乙酯，在70°C下反应20h，20h后降低温度至室温，加入40ml饱和氯化铵溶液，用乙酸乙酯 2X40ml萃取，合并有机层用无水硫酸钠干燥。用层析柱分离，干法上样，洗脱剂比例为石油 醚：乙酸乙酯=20:1，以石油醚：乙酸乙酯=10:1为展开剂Rf = 0. 6,产品为无色油状物， 得到产品 I. 5g，收率为 89. 4%。1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ : 7. 65 (d, J = 8. 4Hz, 2H)，7. 57 (d，J =8. 0Hz，2H)，4· 69 (s，1H)，4· 30-4. 21 (m，4H)，I. 29 (t，J = 7. 2Hz，6H) ·
[0067] (2) 5- (4 ' -三氟甲苯基）-2-硫代巴比妥酸的合成
[0068]
[0069] 在100mL的圆底烧瓶中，加入25ml无水乙醇，放入磁子搅拌，，加入 285mg(12. 4mmol)金属钠，升温至回流，金属钠完全溶解后，加入450mg(5. 91mmol)硫脲， IOmin后加入I. 5g (4. 93mmol) 4-三氟甲苯基丙二酸二乙酯，TLC跟踪反应，4-三氟甲苯基丙 二酸二乙酯完全反应后，降温至室温，加入浓盐酸调pH = 1~2,抽滤分离，把滤液通过减压 蒸馏蒸掉溶剂，用层析柱分离，干法上样，洗脱剂比例为二氯甲烷：甲醇=20:1，以二氯甲 烷：甲醇=5:1为展开剂R f= 0. 4,产品为淡红色固体，得到产品714. 8mg，收率为50. 3%。 1H-Nmr(^omHzjDMSO-CI6) δ :11.51(s, 2H),7. 87(d, J = 8. 0, 2H), 7. 57 (d, J = 8. 0,2H)； 13C-NMRdOOMHz, DMS0-d6) δ ： 175. 5, 166. 4, 162. 5, 131. 2, 126. 4, 124. 5, 124. 3,82. 5.
[0070] 实施例9 5-0- -萘基）-2-硫代巴比妥酸的合成
[0071] (1)2_(1' -萘基）丙二酸二乙酯的合成
[0072]
[0073] 在100mL的Schlenk瓶中，放入磁子，依次加入150mg(0. 78mmol)碘化亚铜， 192mg(1.56mmol)邻吡啶甲酸和7. 6g(23. 32mmol)碳酸铯，然后用氮气抽换气三次，用注 射器加入 IOmll, 4-二氧六环，2g(7. 87mmol) 1-碘萘，2. 52g(15. 73mmol)丙二酸二乙醋，在 70°C下反应20h，20h后降低温度至室温，加入30ml饱和氯化铵溶液，用乙酸乙酯2 X 30ml 萃取，合并有机层用无水硫酸钠干燥。用层析柱分离，干法上样，洗脱剂比例为石油醚：乙 酸乙酯=20:1，以石油醚：乙酸乙酯=10:1为展开剂R f= 0. 6,产品为无色油状物，得到产 品 I. 83g，收率为 81. 2%。1H-NmrGOOMHz, CDCl3) δ :7. 98(d，J = 9· 0Hz，1H)，7. 87(q，J = 8. 5Hz, 2H), 7. 59-7. 49 (m, 4H), 5. 44 (s, 1H), 4. 31-4. 25 (m, 4H), I. 29 (t, J = 7. 5Hz, 6H).
[0074] (2) 5-0- -萘基）-2-硫代巴比妥酸的合成
[0075]
[0076] 在100mL的圆底烧瓶中，加入25ml无水乙醇，放入磁子搅拌，，加入 200mg(8. 7mmol)金属钠，升温至回流，金属钠完全溶解后，加入332mg(4. 36mmol)硫脲， IOmin后加入lg2-(萘-1-基）丙二酸二乙酯，TLC跟踪反应，2-0- -萘基）丙二酸二 乙酯完全反应后，降温至室温，加入浓盐酸调pH = 1~2,抽滤分离，把滤液通过减压蒸 馏蒸掉溶剂，用层析柱分离，干法上样，洗脱剂比例为二氯甲烷：甲醇=20:1，以二氯甲 烷：甲醇=5:1为展开剂R f= 0.3,产品为白色固体，得到产品768mg，收率为81. 2 %。 1H-NMR (400MHz, DMS〇-d6) δ ： 12. 14 (s, 2H), 7. 92 (q, J = 7. 6Hz, 2H), 7. 68 (d, J = 8. 4Hz, 2H) ,7. 54-7. 44 (m, 3H), 7. 35 (d, J = 6. 4Hz, 2H) ； 13C-NMR (IOOMHz, DMS〇-d6) δ ： 174. 4, 160. 7, 13 3. 9, 130. 4, 129. 6, 128. 5, 128. 3, 126. 2, 126. I, 126. 0, 95. 2.
[0077] 实施例10 5-(4' -吡啶）-2-硫代巴比妥酸的合成
[0078] (1)4-碘吡啶的合成
[0079]
[0080] 在100mL的圆底烧瓶中，加入30ml乙腈，放入磁子搅拌，加入4g(42. 5mmol)4-氨 基盐酸盐吡啶、5. 9g(50. 4mmol)亚硝酸异戊醋和12g(81.7mmol)碘化钠，温度升温至回 流，反应12h后，减压蒸馏出溶剂，加入40ml水，用乙酸乙酯2X40ml萃取，合并有机层用 无水硫酸钠干燥。层析柱分离，干法上样，洗脱剂比例为石油醚：乙酸乙酯=8:1，以石油 醚：乙酸乙酯=3:1为展开剂R f= 0. 7,产品为白色固体，得到产品2. 6g，收率为29. 9%。 IH-NMR (400MHz，CDCl3) δ : 8. 44-8. 07 (m，2H)，7. 86-7. 59 (m，2H) ·
[0081] (2) 2-(4吡啶）丙二酸二乙酯的合成
[0082]
[0083] 在100mL的Schlenk瓶中，放入磁子，依次加入128mg(6. 7mmol)碘化亚铜， 165mg(l. 34mmol)邻P比啶甲酸和6. 6g(20. 26mmol)碳酸铯，然后用氮气抽换气三次，用注射 器加入IOmll, 4-二氧六环，I. 25g(6. lmmol)4_碘吡啶，I. lg(6. 87mmol)丙二酸二乙醋，在 50°C下反应20h，20h后降低温度至室温，加入30ml饱和氯化铵溶液，用乙酸乙酯2 X 30ml 萃取，合并有机层用无水硫酸钠干燥，减压蒸馏出溶剂得粗产品。粗产品用层析柱分离，洗 脱剂比例为为石油醚：乙酸乙酯=10:1，以石油醚：乙酸乙酯=10:1为展开剂R f= 0. 3， 产品为无色油状物，得到产品ι· 2g，收率为75. l%。1H-Nmrgoomhz, cdci3) δ :7.35(d，j = 8. 4Hz, 2H), 6. 91 (d, J = 8. 8Hz, 2H), 4. 57 (s, 1H), 4. 27-4. 19 (m, 4H), 3. 81 (s, 1H), I. 28 (t, J =7. 2Hz, 6H).
[0084] (3) 5-(4' -吡啶）-2-硫代巴比妥酸的合成
[0085]
[0086] 在100mL的圆底烧瓶中，加入25ml无水乙醇，放入磁子搅拌，加入 290mg(12. 6mmol)金属钠，升温至回流，金属钠完全溶解后，加入462mg(6mmol)硫脲，IOmin 后加入I. 2g(5mmol) 2-(吡啶-4-基）丙二酸二乙酯，TLC跟踪反应，2-(4'-吡啶）丙二酸 二乙酯完全反应后，降温至室温，加入浓盐酸调pH = 1~2,抽滤分离，把滤液通过减压蒸 馏蒸掉溶剂粗产品。粗产品用层析柱分离，洗脱剂比例为为二氯甲烷：甲醇=20:1，以二氯 甲烷：甲醇=10:1为展开剂R f = 0. 7，产品为白色固体，得到产品487mg，收率为43. 5 %。 1H-NmrgoomHz1DMSO-CI6) δ :11. 47(S，1H)，9. 89( s，1H)，8. 90(d，J = 4· 8,2H)，，7. 91(d，J = 5. 6,2H) ；13C-NMR(100MHz, DMS0-d6) δ :178.8, 166.9, 143.7,127.9
[0087] 实施例11 2,2' -二巯基-4,4'，6,6' -四羟基-5, 5'联嘧啶的合成
[0088] (1)1，1，2, 2-乙烷四甲酸四乙酯的合成
[0089]
[0090] 在100mL的圆底烧瓶中，加入30ml二氯甲烧，放入磁子搅拌，加入3g(18. 73mmol) 丙二酸二乙醋，3. 5g(19. 66mmol)N_溴代丁二酰亚胺和640mg(3. 72mmol)对甲苯磺酸， 室温下反应40min后，减压蒸馏出溶剂，加入40ml水，用乙酸乙酯2X40ml萃取，合并 有机层用无水硫酸钠干燥，减压蒸馏出溶剂，加入30ml无水乙醇，放入磁子搅拌，加入 800mg(34. 78mmol)金属钠，温度升至 50 °C，IOmin 后加入 3g(18. 73mmol)丙二酸二乙 醋，保持温度50°C不变，ia后降低温到室温，减压蒸馏出溶剂干法上样，加入40ml水， 用乙酸乙酯2X40ml萃取，合并有机层用无水硫酸钠干燥，减压蒸馏出溶剂，用层析柱分 离，干法上样，洗脱剂比例为石油醚：乙酸乙酯=20:1，以石油醚：乙酸乙酯=10:1为展 开剂R f= 0. 7,产品为无色液体，得到产品2. lg，收率为36. 1 %。1H-NmrGOOMHz, CDCl3) δ ： 4. 30-4. 18 (m, 8H), 4. 157 (s, 2H), 1. 29 (t, 12H).
[0091] (2) 2, 2'-二巯基-4, 4'，6, 6'四羟基-5, 5'联嘧啶的合成
[0092]
[0093] 在100mL的圆底烧瓶中，加入25ml无水乙醇，放入磁子搅拌，，加入 180mg(7. 8mmol)金属钠，升温至回流，金属钠完全溶解后，加入300mg(3. 94mmol)硫 脲，IOmin后加入lg(3. 14mmol)合成的1，1，2, 2-乙烷四甲酸四乙酯，TLC跟踪反应，待 1，1，2, 2-乙烷四甲酸四乙酯完全反应后，降温至室温，加入浓盐酸调pH = 1~2,抽滤分 离，用乙醇洗固相，然后用少量水洗，再用乙醇洗，真空干燥箱中烘干固体，即得产品，产品 为淡黄色固体，得到产品 676mg，收率为 75. 2%ZH-NMR(400MHz，DMS0-d6) δ :11.83(s，4H); 13C-NMR(K)OMHz, DMS0-d6) δ : 173. 6, 161. 0, 88. 4·
[0094] R =螺环环戊基（-C4H8-)、对甲氧基（P-OCH3C6H 4-)、对氟苯基（P-FC6H4-)、对三氟 甲基苯基（P-CF 3C6H4-)、1_萘基（CiciH7-)、4_吡啶基（C 5H4N-)、2_巯基-4, 6-二羟基嘧啶基 (C4H4O2N2S-)的硫代巴比妥的衍生物是未被报道过的新化合物
[0095] 实施例12
[0096] 把化合物取代基为R = -CH3 (甲基）和新化合物取代基R =对氟苯基（P-FC6H4-)， 4-吡啶基（C5H4N-)应用于合成设计非核苷类HIV-I逆转录酶抑制剂的HEPT类似物，化学 通式如下：
[0097]
[0098] R = - CH3, P-FC6H4-, C 5H4N -
[0099] 合成步骤如下：
[01001
[0101] 反应试剂和反应条件：（a)底物i与硫脲、乙醇钠摩尔比I :1. 2 :2. 5,乙醇为溶剂， 回流反应4 - 8h ; (b)底物ii与对甲氧基氯节、氢氧化钠摩尔比1:1. 1:2. 5)，水为溶剂， 40°C下反应4 - 6h ; (c) 1.底物iii与对甲苯磺酰氯、碳酸钾摩尔比1:1. 1:3,二甲基甲酰胺 为溶剂，室温反应8 - 12 ;或者，2.底物iii与邻氟苄氰、60%氢化钠混合，二甲基甲酰胺为 溶剂，-5°C-25°C反应12-24h，底物c与邻氟苄氰、氢化钠按摩尔比1:1. l:2;(d)底物iv 与氢化钠摩尔比1:1. 5,二甲基甲酰胺为溶剂，室温下反应12 - 24h ; (e)底物V与30%氢化 钠溶液混合，室温下反应6 - 8h，底物e与氢化钠摩尔比1:2. 5。
[0102] 抗艾滋病的活性测评实验：用传代人T淋巴细胞MT-4细胞感染的实验病毒株 HIV-I 111 B来测定合成化合物的抗HIV-I活性和细胞毒性，采用对胞体抑制率为50%时 的药物浓度EC5tl为药效指标，对靶细胞产生50%抑制率时的药物浓度CC 5(|为药物细胞毒性 指标，选择指数SI (CC5cZEC5ci)为活性指标。同时用上市药物奈韦拉平为对照物，做平行实 验。实验测量结果如下：
[0103]
[0104] 由实验可以看出取代基R =对氟苯基（P-FC6H4-, EC5tl= 0. 21 μ M，CC 5。= 112. 14 μ M，SI = 534)，4-吡啶基（C5H4N-，EC5tl= 0· 16 μ M，CC5tl= 101. 12 μ M，SI = 632) 都有很好的抗HIV-I活性，与上市药物奈韦拉平相比（EC5tl= 0. 084 μ M，CC 5(|= 15. 02 μ M， SI = 541)，表现了相似或更高的活性。由此可知硫代巴比妥酸类衍生物在药物合成中有重 要应用，新合成的硫代巴比妥酸类衍生物化合物也表现出了很好的应用。
【主权项】
1. 一种2-硫代巴比妥酸衍生物的制备方法，其特征在于，所述2-硫代巴比妥酸衍生 物结构如通式（I)所示，其中R选自Cl~C5烷基或螺环环烷基、氨基盐酸盐、硝基、苯基、 Cl~C3烷氧基取代苯基、卤代苯基、卤代烷基取代苯基、萘基、吡啶基、2-巯基-4, 6-二羟 基嘧啶基；步骤包括： (1) 在醇中加入金属钠，搅拌回流至金属钠溶解，加入硫脲和取代丙二酸二乙酯，反 应完全后，冷却至10~40°C ;所述取代丙二酸二乙酯和硫脲、金属钠的摩尔比为I: (1~ 2) : (2 ~5); (2) 调节pH至1~2。2. 权利要求1所述2-硫代巴比妥酸衍生物的制备方法，其特征在于，所述R选自Cl~ C5烷基或螺环环烷基、氨基盐酸盐、硝基、苯基、Cl~C3烷基取代苯基、甲氧基苯基、氟苯 基、三氟甲基苯基、萘基、吡啶基、2-巯基-4, 6-二羟基嘧啶基。3. 权利要求1所述2-硫代巴比妥酸衍生物的制备方法，其特征在于，步骤 (1)中所述的醇为乙醇。4. 权利要求1所述2-硫代巴比妥酸衍生物的制备方法，其特征在于，步骤（1)中所述 的取代丙二酸二乙酯，硫脲和钠的摩尔比为I: (1. 2~1. 5) : (2~4)。5. 权利要求1所述2-硫代巴比妥酸衍生物的制备方法，其特征在于，R =甲基、氨基盐 酸盐、硝基、苯基、对甲氧基或2-巯基-4, 6-二羟基嘧啶基时，步骤（2)产物用抽滤的方法 分离固体，依次用醇、水和醇洗涤得到产品；或者R =螺环环戊基、对氟苯基、对三氟甲基苯 基、1-萘基或4-吡啶基时，抽滤取滤液，去除溶剂后层析分离得到产品。6. -种2-硫代巴比妥酸衍生物，其特征在于，结构如通式（I)所示，其中R选自Cl~C5螺环环烷基、苯基、Cl~C3烷氧基取代苯基、卤代苯基、卤代烷基 取代苯基、萘基、吡啶基、2-巯基-4, 6-二羟基嘧啶基。7. 权利要求6所述2-硫代巴比妥酸衍生物，其特征在于，R为螺环环戊基、对甲氧苯 基、对氟苯基、对三氟甲基苯基、1-萘基、4-吡啶基、2-巯基-4, 6-二羟基嘧啶基。8. 权利要求6或7所述2-硫代巴比妥酸衍生物在制备非核苷类HIV-I逆转录酶抑制 剂方面的应用。9. 一种非核苷类HIV-I逆转录酶抑制剂，其特征在于，结构如式（II)所示，其中R =对氟苯基或4-吡啶基。
【专利摘要】本发明涉及有机合成和医药化学领域，公开了一种2-硫代巴比妥酸衍生物的制备方法，用不同取代基的丙二酸二乙酯化合物，在碱性试剂乙醇钠催化下和硫脲发生缩合反应生成不同取代基的2-硫代巴比妥酸衍生物。所得到的硫代巴比妥酸类衍生物在药物合成中有重要应用，可以为药物的合成提供更多中间体。
【IPC分类】C07D239/56, C07D239/66, C07D239/70, C07D401/04, A61P31/18, A61K31/515
【公开号】CN104892528
【申请号】CN201510254485
【发明人】孙智华, 周晓坤, 戴伊如, 郑悦
【申请人】上海工程技术大学
【公开日】2015年9月9日
【申请日】2015年5月19日
【技术领域】
[0001] 本发明涉及有机合成和医药化学领域，具体为一种2-硫代巴比妥酸衍生物的制 备方法。
【背景技术】
[0002] 2-硫代巴比妥酸（2-Thiobarbituric acid，TBA)及其衍生物是一类重要的杂环 化合物，有着重要药用价值，快速麻醉药喷妥撒（Pentothal)，扩张冠脉及抗血栓形成的药 物潘生丁（Persantine)，以及抗凝血药替卡格雷中间体都含有2-硫代巴比妥酸衍生物的 片段。自1944年由Kohn和Liversedgd提出用于食品和生物材料中脂类氧化的检测和定 量的硫代巴比妥酸法（即TBA法）后，即被广泛应用，其应用程度居所有测试方法之首，但 关于2-硫代巴比妥酸类化合物的合成研宄还比较少。虽然有很多2-硫代巴比妥酸的衍生 物，但大多都是在以2-硫代巴比妥酸的5-位无取代基的原料基础上合成的，直接合成具有 不同取代基的硫代巴比妥酸的研宄较少。
【发明内容】
[0003] 本发明的目的是提供直接制备多种2-硫代巴比妥酸的衍生物的方法，所制备的 2-硫代巴比妥酸的衍生物分子式为C4H2_3N20 2SR，分子式结构式如式（I)所示。
[0004]
[0005] 其中R选自Cl~C5烷基或螺环环烷基、氨基盐酸盐、硝基、苯基、Cl~C3烷氧基 取代苯基、卤代苯基、卤代烷基取代苯基、萘基、吡啶基、2-巯基-4, 6-二羟基嘧啶基。优选 的，R选自Cl~C5烷基或螺环环烷基、氨基盐酸盐、硝基、苯基、Cl~C3烷基取代苯基、甲 氧基苯基、氟苯基、三氟甲基苯基、萘基、吡啶基、2-巯基-4, 6-二羟基嘧啶基。
[0006] 更优选的，R选自甲基（ch3-)、螺环环戊基（-c4h 8-)、氨基盐酸盐（一 NH2.HC1) 硝基（NO2-)、苯基（C6H5-)、对甲氧基（P-OCH 3C6H4-)、对氟苯基（P-FC6H4-)、对三氟甲基 苯基（P-CF 3C6H4-)、1-萘基（CiciH7-)、4-吡啶基（C 5H4N-)、2-巯基-4, 6-二羟基嘧啶基 (C4H4O2N2S-)。
[0007] 反应的通式为
[0008]
C
[0009] 反应步骤包括：
[0010] (1)在醇中加入金属钠，搅拌回流至金属钠溶解，加入硫脲和取代丙二酸二乙酯， 反应完全后，冷却至10~40°C ;优选为冷却至室温（15~25°C );
[0011] 取代丙二酸二乙酯与硫脲、金属钠的摩尔比为1 :1~2 :2~5 ;
[0012] (2)调节 pH 至 1 ~2。
[0013] 优选的，步骤（1)中，同取代基的丙二酸二乙酯，硫脲和乙醇钠的摩尔比为1:1~ 1. 5:2 ~4〇
[0014] 优选的，R =甲基、氨基盐酸盐、硝基、苯基、对甲氧苯基或2-巯基-4, 6-二羟基嘧 啶基时，步骤（2)产物可以用抽滤的方法分离固体，依次用醇、水和醇洗涤得到产品；或者R =螺环环戊基、对氟苯基、对三氟甲基苯基、1-萘基或4-吡啶基时，抽滤取滤液，去除溶剂 后层析分离得到产品。
[0015] 上述多种2-硫代巴比妥酸衍生物的制备方法，其特征是以丙二酸二乙酯为起始 原料，用不同方法生成一系列不同取代基的丙二酸二乙酯化合物，或直接购买的含不同取 代基的丙二酸二乙酯化合物在碱性试剂乙醇钠催化下和硫脲发生缩合反应生成不同取代 基的2-硫代巴比妥类化合物，所述的缩合反应不同取代基的丙二酸二乙酯、硫脲和乙醇钠 的摩尔比为1:1~1. 5:2~4。
[0016] 其中5-甲基-2-硫代巴比妥酸，即R= (-CH3)可用于合成设计非核苷类HIV-I逆 转录酶抑制剂的HEPT类似物等化合物，R =氨基盐酸盐（一 NH2. HC1)和硝基（-NO2)可用于 合成抗凝血药替卡格雷中间体2-丙硫基-4,6-二氯-5-硝基喃啶等化合物，R =螺环环戊 基（-C4H8-)、对甲氧基（P-OCH3C 6H4-)、对氟苯基（P-FC6H4-)、对三氟甲基苯基（P-CF 3C6H4-)、 1-萘基（CiciH7-)、4_吡啶基（C5H4N-)、2_巯基-4, 6-二羟基嘧啶基（C4H4O2N2S-)的2-硫代 巴比妥的衍生物是未被报道过的新化合物。
[0017] 本发明还提供了一种新的2-硫代巴比妥酸衍生物，结构如通式（I)所示，
[0018]
[0019] 其中R选自Cl~C5螺环环烷基、苯基、Cl~C3烷氧基取代苯基、卤代苯基、卤代 烷基取代苯基、萘基、吡啶基、2-巯基-4, 6-二羟基嘧啶基。更优选的，R为螺环环戊基、对 甲氧苯基、对氟苯基、对三氟甲基苯基、1-萘基、4-吡啶基、2-巯基-4, 6-二羟基嘧啶基。
[0020] 上述2-硫代巴比妥酸衍生物可作为中间体，用于制备非核苷类HIV-I逆转录酶抑 制剂。
[0021] 本发明提供一种非核苷类HIV-ι逆转录酶抑制剂，结构如式（II)所示，
[0022]
[0023] 其中R =对氟苯基或4-吡啶基。
[0024] 本发明提供了一种2-硫代巴比妥酸衍生物的制备方法，该方法可以还提供了新 的2-硫代巴比妥酸衍生物并将其用作中间体，为药物的合成提供更多中间体。
【具体实施方式】
[0025] 实施例1 5-甲基-2-硫代巴比妥酸的合成
[0026]
[0027] 在100mL的圆底烧瓶中，加入25ml无水乙醇，放入磁子搅拌，加入 660mg(28. 7mmol)金属钠，升温至回流，金属钠完全溶解后，加入I. 05g(13. 79mmol)硫 脲，IOmin后加入2g(11.48mmol)甲基丙乙酸二乙酯，TLC跟踪反应，甲基丙乙酸二乙酯 完全反应后，降温至室温，加入浓盐酸调pH = 1~2,抽滤分离，先用乙醇洗固相，然后 用少量水洗，再用乙醇洗，固体放入真空干燥箱中烘干，即得产品，产品为白色固体，得 到产品 I. 34g，收率为 73. 7 %。1H-NmrGOOMHz, DMS0-d6) δ : 12. 04(s, 2H), I. 7(s, 3H); 13C-NMR(K)OMHz, DMS0-d6) δ :173. 2, 160. 7,90. 7, 7. 8.
[0028] 5-甲基-2-硫代巴比妥酸（R = -CH3)可用于合成设计非核苷类HIV-I逆转录酶 抑制剂的HEPT类似物等化合物。
[0029] 实施例2环戊基螺环硫代巴比妥酸的合成 [0030] (1) 1，1-二甲酸乙酯环戊烷合成
[0031]
[0032] 在100mL的圆底烧瓶中，加入25ml无水乙醇，放入磁子搅拌，加入 580mg(25. 2mmol)金属钠，金属钠完全溶解且反应温度降到室温后，加入2g(12. 49mmol)丙 二酸二乙酯，升温到50°C后，反应混合物继续搅拌30min，加入2. 45g(ll. 35mmol) 1，4-二 溴丁烷，继续在50°C条件下反应30h后反应温度降到室温，减压蒸馏出溶剂，加入40ml 水，用乙酸乙酯2X40ml萃取，合并有机层用无水硫酸钠干燥，减压蒸馏出溶剂得粗产 品。粗产品用层析柱分离，干法上样，洗脱剂比例为石油醚：乙酸乙酯=20:1，以石油 醚：乙酸乙酯=10:1为展开剂Rf= 0. 6,产品为黄色油状物，得到产品I. 87g，收率为 70. 1 %。$-匪1?(40010^，〇)(：13)3:4.17(9，了 = 7.1，4!1)，2.19-2.15(111，4!1)，1.70- 1. 66 (m, 4H), 1. 24 (t, J = 7. OHz, 6H).
[0033] (2)环戊基螺环硫代巴比妥酸的合成
[0034]
[0035] 在100mL的圆底烧瓶中，加入25ml无水乙醇，放入磁子搅拌，，加入390mg(17mmol) 金属钠，升温至回流，金属钠完全溶解后，加入510mg(6. 7mmol)硫脲，IOmin后加入 Ig(4. 67mmol) 1，1-二甲酸乙酯环戊烧，TLC跟踪反应，1，1-二甲酸乙酯环戊烧完全反应 后，降温至室温，加入浓盐酸调pH = 1~2,抽滤分离，把滤液减压蒸馏出溶剂，用层析柱 分离，干法上样，洗脱剂比例为二氯甲烷：甲醇=100:1，以二氯甲烷：甲醇=50:1为展开 剂心=〇. 7,产品为白色固体，得到产品52〇mg，收率为56.3%。1H-Nmrgoomhzjmso-CI6) S:12.17(s，2H)，2.04(t，J = 7.2Hz，4H)，1.75-1.71(m，4H);13C-MMR(100MHz，DMS0-d6) δ :180. 0, 173. 0,57. 0,2 7. 2.
[0036] 实施例3 5-硝基-2-硫代巴比妥酸的合成
[0037]
[0038] 在100mL的圆底烧瓶中，加入25ml无水乙醇，放入磁子搅拌，加入 560mg(24. 35mmol)金属钠，升温至回流，金属钠完全溶解后，加入712mg(9. 35mmol)硫脲， IOmin后加入2g(9.75mmol)硝基丙乙酸二乙酯，TLC跟踪反应，硝基丙乙酸二乙酯完全 反应后，降温至室温，加入浓盐酸调pH = 1~2,抽滤分离，先用乙醇洗固相，然后用少量 水洗，再用乙醇洗，固体放入真空干燥箱中烘干，即得产品，产品为淡黄色固体，得到产品 I. 67g，收率为 90. 8 %。1H-NmrGOOMHz, DMS0-d6) δ : 11. 16(s，2H) ;13C-NMR(100MHz，DMSO) δ :175.3, 157. 6,115.7.
[0039] 实施例4 5-氨基盐酸盐-2-硫代巴比妥酸的合成
[0040]
[0041] 在100mL的圆底烧瓶中，加入25ml无水乙醇，放入磁子搅拌，加入 540mg(23. 5mmol)金属钠，升温至回流，金属钠完全溶解后，加入864mg(ll. 35mmol)硫脲， IOmin后加入2g (9. 45mmol)氣基丙二酸二乙醋，TLC跟踪反应，氣基丙乙酸二乙醋完全反应 后，降温至室温，加入浓盐酸调pH = 1~2,抽滤分离，用乙醇洗固相，然后用少量水洗，再用 乙醇洗，固体放入真空干燥箱中烘干，即得产品，产品为浅褐色固体，得到产品I. 48g，收率 为 80%。1H-NmrgoomHz1DMSO-CI6) δ :11.11 (s，2H)，8.53 (s，3H).
[0042] R =氨基盐酸盐（-NH2. HC1)和硝基（-NO2)可用于合成抗凝血药替卡格雷中间体 2-丙硫基-4,6-二氯-5-硝基嘧啶等化合物。
[0043] 实施例5 5-苯基-2-硫代巴比妥酸的合成
[0044]
[0045] 在100mL的圆底烧瓶中，加入25ml无水乙醇，放入磁子搅拌，加入 365mg(15. 87mmol)金属钠，升温至回流，金属钠完全溶解后，加入580mg(7. 62mmol)硫脲， IOmin后加入I. 5g (6. 35mmol)苯基丙二酸二乙醋，TLC跟踪反应，苯基丙二酸二乙醋完全反 应后，降温至室温，加入浓盐酸调pH = 1~2,抽滤分离，先用乙醇洗固相，然后用少量水洗， 再用乙醇洗，固体放入真空干燥箱中烘干，即得产品，产品为白色固体，得到产品I. 17g，收 率为 83. 5%。1H-NmrgoomHz1DMSO-CI6) δ :11. 84(S，2H)，7. 40(d，J = 6. 8Hz，2H)，7. 31(t，J =7.2Hz，2H)，7.21(d，J = 6·8，1Η) ;13C-匪R(100MHz，DMS0-d6) δ:173·5，160·5，132·5， 131. I, 128. 0, 126. 6,96. 8.
[0046] 实施例6 5-(4' -甲氧苯基）-2-硫代巴比妥酸的合成
[0047] (1)4-甲氧苯基丙二酸二乙酯的合成
[0048]
[0049] 在100mL的Schlenk瓶中，放入磁子，依次加入82mg(0· 43mmol)碘化亚铜， 105mg(0. 86mmol)邻P比啶甲酸和4. lg(12. 58mmol)碳酸铯，然后用氮气抽换气三次，用注 射器加入IOml 1,4-二氧六环、lg(4.27mmol)4-碘苯甲醚和1.37g(8.55mmol)丙二酸二 乙酯，在70°C下反应20h，20h后降低温度至室温，加入30ml饱和氯化按溶液，用乙酸乙 酯2X30ml萃取，合并有机层用无水硫酸钠干燥，减压蒸馏出溶剂得粗产品。粗产品用 层析柱分离，洗脱剂比例为石油醚：乙酸乙酯=20:1，以石油醚：乙酸乙酯=10:1为展开 剂R f= 0. 4,产品为无色油状物，得到产品850mg，收率为75. 1%。1H-NmrGOOMHz, CDCl3) δ ： 7. 35 (d, J = 8. 4Hz, 2H), 6. 91 (d, J = 8. 8Hz, 2H), 4. 57 (s, 1H), 4. 27-4. 19 (m, 4H), 3. 81 (s ,3H), I. 28 (t, J = 7. 2Hz, 6H).
[0050] (2) 5-(4' -甲氧苯基）-2-硫代巴比妥酸的合成
[0051]
[0052] 100mL的圆底烧瓶中，加入25ml无水乙醇，放入磁子搅拌，，加入185mg(8mmol) 金属钠，升温至回流，金属钠完全溶解后，加入310mg(4. lmmol)硫脲，IOmin后加入 850mg(3. 2mmol)4_甲氧基苯丙二酸二乙醋，TLC跟踪反应，4-甲氧苯基丙二酸二乙醋完全 反应后，降温至室温，加入浓盐酸调pH = 1~2,抽滤分离，先用乙醇洗固相，然后用少量水 洗，再用乙醇洗，真空干燥箱中烘干固体，即得产品，产品为白色固体，得到产品732mg，收率 为 91. 6 %。1H-NmrgoomHz1DMSO-CI6) δ :11. 79(S，2H)，7. 32(d，J = 8. 0,2H)，6. 87(d，J = 8· 4, 2Η)，3· 74 (s，3H) ;13C-NMR(100MHz，DMS0-d6) δ :172.7, 160.5, 157.9, 124.7, 113.4,95. 2, 55. 5.
[0053] 实施例7 5- (4 ' -氟苯基）-2-硫代巴比妥酸的合成
[0054] (1)1-氟-4-碘苯的合成
[0055]
[0056] 在100mL的圆底烧瓶中，加入IOml冰醋酸和5ml的醋酸酐，放入磁子搅拌，用冰水 浴降温至5~10°C后加入I. 7g(13. 4mmol)碘和0. 48g(2. 25mmol)高碘酸钠，保持温度不 变，缓慢滴加5ml浓硫酸，IOmin后缓慢加入I. 5g(15. 6mmol)氟苯，反应温度调至室温，反 应混合物继续搅拌5h，加入Ig溶于40ml冰水的亚硫酸钠，IOmin后停止搅拌，用二氯甲烧 2X40ml萃取，合并有机层用3X50ml饱和碳酸氢钠溶液洗绦，有机层用无水硫酸钠干燥。 减压蒸馏出溶剂，产品为黄色油状物，得到产品2.46g，收率为71 %。1H-Nmrgoomhz,⑶Ci3) δ : 7. 67-7. 64 (m，4H)，6. 89-6. 85 (m，2H) ·
[0057] (2)4-氟苯丙二酸二乙酯的合成
[0058]
[0059] 在100mL的Schlenk瓶中，放入磁子，依次加入107mg(0. 56mmol)碘化亚铜， 137mg(l. 12mmol)邻吡啶甲酸和5g(15. 35mmol)碳酸铯，然后用氮气抽换气三次，用注射 器加入 IOmll, 4-二氧六环，I. 25g(5. 63mmol) 1-氟-4-碘苯，I. 8g(ll. 24mmol)丙二酸二 乙酯，在70°C下反应20h，20h后降低温度至室温，加入40ml饱和氯化铵溶液，用乙酸乙酯 2X40ml萃取，合并有机层用无水硫酸钠干燥，减压蒸馏出溶剂得粗产品。粗产品用层析柱 分离，干法上样，洗脱剂比例为石油醚：乙酸乙酯=20:1，以石油醚：乙酸乙酯=10:1为展 开剂R f= 0. 6,产品为无色油状物，得到产品I. 04g，收率为71. 2%。1H-NmrGOOMHz,⑶Cl3) δ ： 7. 42-7. 39 (m, 2H), 7. 09-7. 05 (m, 2H), 4. 61 (s, 1H), 4. 26-4. 20 (m, 4H), 1. 32-1. 26 (m, 6H).
[0060] (3) 5-(4' -氟苯基）-2-硫代巴比妥酸的合成
[0061]
[0062] 在100mL的圆底烧瓶中，加入25ml无水乙醇，放入磁子搅拌，，加入 225mg(9. 8mmol)金属钠，升温至回流，金属钠完全溶解后，加入360mg(4. 73mmol)硫 脲，IOmin后加入Ig (3. 93mmol) 4-氟苯丙二酸二乙酯，TLC跟踪反应，4-氟苯丙二酸 二乙酯完全反应后，降温至室温，加入浓盐酸调pH = 1~2,抽滤分离，把滤液通过减 压蒸馏蒸掉溶剂，用层析柱分离，干法上样，洗脱剂比例为二氯甲烷：甲醇=20:1，以 二氯甲烷：甲醇=5:1为展开剂R f= 0. 3,产品为白色固体，得到产品820mg，收率为 87. 6 %。1H-NMR (400MHz，DMS0-d6) δ : 11. 96 (s，2H)，7. 43-7. 40 (m，2H)，7. 16-7. 12 (m，2H) ; 13C-NMRdOOMHz, DMS〇-d6) δ ： 173. 7, 162. , 160. 3, 160. 2, 133. 2, 133. I, 128. 2115. 0, 114. 8, 96. 3 ; 19F-NMR (115. 8).
[0063] 实施例8 5- (4 ' -三氟甲苯基）-2-硫代巴比妥酸的合成
[0064] (1)4-三氟甲苯基丙二酸二乙酯的合成
[0065]
[0066] 在100mL的Schlenk瓶中，放入磁子，依次加入105mg(0. 55mmol)碘化亚铜， 135mg(l. Immol)邻吡啶甲酸和5. 4g(16. 57mmol)碳酸铯，然后用氮气抽换气三次，用注射 器加入 IOmll, 4-二氧六环，I. 5g(5. 5mmol) 1-三氟甲基-4-碘苯，I. 76g(llmmol)丙二酸二 乙酯，在70°C下反应20h，20h后降低温度至室温，加入40ml饱和氯化铵溶液，用乙酸乙酯 2X40ml萃取，合并有机层用无水硫酸钠干燥。用层析柱分离，干法上样，洗脱剂比例为石油 醚：乙酸乙酯=20:1，以石油醚：乙酸乙酯=10:1为展开剂Rf = 0. 6,产品为无色油状物， 得到产品 I. 5g，收率为 89. 4%。1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ : 7. 65 (d, J = 8. 4Hz, 2H)，7. 57 (d，J =8. 0Hz，2H)，4· 69 (s，1H)，4· 30-4. 21 (m，4H)，I. 29 (t，J = 7. 2Hz，6H) ·
[0067] (2) 5- (4 ' -三氟甲苯基）-2-硫代巴比妥酸的合成
[0068]
[0069] 在100mL的圆底烧瓶中，加入25ml无水乙醇，放入磁子搅拌，，加入 285mg(12. 4mmol)金属钠，升温至回流，金属钠完全溶解后，加入450mg(5. 91mmol)硫脲， IOmin后加入I. 5g (4. 93mmol) 4-三氟甲苯基丙二酸二乙酯，TLC跟踪反应，4-三氟甲苯基丙 二酸二乙酯完全反应后，降温至室温，加入浓盐酸调pH = 1~2,抽滤分离，把滤液通过减压 蒸馏蒸掉溶剂，用层析柱分离，干法上样，洗脱剂比例为二氯甲烷：甲醇=20:1，以二氯甲 烷：甲醇=5:1为展开剂R f= 0. 4,产品为淡红色固体，得到产品714. 8mg，收率为50. 3%。 1H-Nmr(^omHzjDMSO-CI6) δ :11.51(s, 2H),7. 87(d, J = 8. 0, 2H), 7. 57 (d, J = 8. 0,2H)； 13C-NMRdOOMHz, DMS0-d6) δ ： 175. 5, 166. 4, 162. 5, 131. 2, 126. 4, 124. 5, 124. 3,82. 5.
[0070] 实施例9 5-0- -萘基）-2-硫代巴比妥酸的合成
[0071] (1)2_(1' -萘基）丙二酸二乙酯的合成
[0072]
[0073] 在100mL的Schlenk瓶中，放入磁子，依次加入150mg(0. 78mmol)碘化亚铜， 192mg(1.56mmol)邻吡啶甲酸和7. 6g(23. 32mmol)碳酸铯，然后用氮气抽换气三次，用注 射器加入 IOmll, 4-二氧六环，2g(7. 87mmol) 1-碘萘，2. 52g(15. 73mmol)丙二酸二乙醋，在 70°C下反应20h，20h后降低温度至室温，加入30ml饱和氯化铵溶液，用乙酸乙酯2 X 30ml 萃取，合并有机层用无水硫酸钠干燥。用层析柱分离，干法上样，洗脱剂比例为石油醚：乙 酸乙酯=20:1，以石油醚：乙酸乙酯=10:1为展开剂R f= 0. 6,产品为无色油状物，得到产 品 I. 83g，收率为 81. 2%。1H-NmrGOOMHz, CDCl3) δ :7. 98(d，J = 9· 0Hz，1H)，7. 87(q，J = 8. 5Hz, 2H), 7. 59-7. 49 (m, 4H), 5. 44 (s, 1H), 4. 31-4. 25 (m, 4H), I. 29 (t, J = 7. 5Hz, 6H).
[0074] (2) 5-0- -萘基）-2-硫代巴比妥酸的合成
[0075]
[0076] 在100mL的圆底烧瓶中，加入25ml无水乙醇，放入磁子搅拌，，加入 200mg(8. 7mmol)金属钠，升温至回流，金属钠完全溶解后，加入332mg(4. 36mmol)硫脲， IOmin后加入lg2-(萘-1-基）丙二酸二乙酯，TLC跟踪反应，2-0- -萘基）丙二酸二 乙酯完全反应后，降温至室温，加入浓盐酸调pH = 1~2,抽滤分离，把滤液通过减压蒸 馏蒸掉溶剂，用层析柱分离，干法上样，洗脱剂比例为二氯甲烷：甲醇=20:1，以二氯甲 烷：甲醇=5:1为展开剂R f= 0.3,产品为白色固体，得到产品768mg，收率为81. 2 %。 1H-NMR (400MHz, DMS〇-d6) δ ： 12. 14 (s, 2H), 7. 92 (q, J = 7. 6Hz, 2H), 7. 68 (d, J = 8. 4Hz, 2H) ,7. 54-7. 44 (m, 3H), 7. 35 (d, J = 6. 4Hz, 2H) ； 13C-NMR (IOOMHz, DMS〇-d6) δ ： 174. 4, 160. 7, 13 3. 9, 130. 4, 129. 6, 128. 5, 128. 3, 126. 2, 126. I, 126. 0, 95. 2.
[0077] 实施例10 5-(4' -吡啶）-2-硫代巴比妥酸的合成
[0078] (1)4-碘吡啶的合成
[0079]
[0080] 在100mL的圆底烧瓶中，加入30ml乙腈，放入磁子搅拌，加入4g(42. 5mmol)4-氨 基盐酸盐吡啶、5. 9g(50. 4mmol)亚硝酸异戊醋和12g(81.7mmol)碘化钠，温度升温至回 流，反应12h后，减压蒸馏出溶剂，加入40ml水，用乙酸乙酯2X40ml萃取，合并有机层用 无水硫酸钠干燥。层析柱分离，干法上样，洗脱剂比例为石油醚：乙酸乙酯=8:1，以石油 醚：乙酸乙酯=3:1为展开剂R f= 0. 7,产品为白色固体，得到产品2. 6g，收率为29. 9%。 IH-NMR (400MHz，CDCl3) δ : 8. 44-8. 07 (m，2H)，7. 86-7. 59 (m，2H) ·
[0081] (2) 2-(4吡啶）丙二酸二乙酯的合成
[0082]
[0083] 在100mL的Schlenk瓶中，放入磁子，依次加入128mg(6. 7mmol)碘化亚铜， 165mg(l. 34mmol)邻P比啶甲酸和6. 6g(20. 26mmol)碳酸铯，然后用氮气抽换气三次，用注射 器加入IOmll, 4-二氧六环，I. 25g(6. lmmol)4_碘吡啶，I. lg(6. 87mmol)丙二酸二乙醋，在 50°C下反应20h，20h后降低温度至室温，加入30ml饱和氯化铵溶液，用乙酸乙酯2 X 30ml 萃取，合并有机层用无水硫酸钠干燥，减压蒸馏出溶剂得粗产品。粗产品用层析柱分离，洗 脱剂比例为为石油醚：乙酸乙酯=10:1，以石油醚：乙酸乙酯=10:1为展开剂R f= 0. 3， 产品为无色油状物，得到产品ι· 2g，收率为75. l%。1H-Nmrgoomhz, cdci3) δ :7.35(d，j = 8. 4Hz, 2H), 6. 91 (d, J = 8. 8Hz, 2H), 4. 57 (s, 1H), 4. 27-4. 19 (m, 4H), 3. 81 (s, 1H), I. 28 (t, J =7. 2Hz, 6H).
[0084] (3) 5-(4' -吡啶）-2-硫代巴比妥酸的合成
[0085]
[0086] 在100mL的圆底烧瓶中，加入25ml无水乙醇，放入磁子搅拌，加入 290mg(12. 6mmol)金属钠，升温至回流，金属钠完全溶解后，加入462mg(6mmol)硫脲，IOmin 后加入I. 2g(5mmol) 2-(吡啶-4-基）丙二酸二乙酯，TLC跟踪反应，2-(4'-吡啶）丙二酸 二乙酯完全反应后，降温至室温，加入浓盐酸调pH = 1~2,抽滤分离，把滤液通过减压蒸 馏蒸掉溶剂粗产品。粗产品用层析柱分离，洗脱剂比例为为二氯甲烷：甲醇=20:1，以二氯 甲烷：甲醇=10:1为展开剂R f = 0. 7，产品为白色固体，得到产品487mg，收率为43. 5 %。 1H-NmrgoomHz1DMSO-CI6) δ :11. 47(S，1H)，9. 89( s，1H)，8. 90(d，J = 4· 8,2H)，，7. 91(d，J = 5. 6,2H) ；13C-NMR(100MHz, DMS0-d6) δ :178.8, 166.9, 143.7,127.9
[0087] 实施例11 2,2' -二巯基-4,4'，6,6' -四羟基-5, 5'联嘧啶的合成
[0088] (1)1，1，2, 2-乙烷四甲酸四乙酯的合成
[0089]
[0090] 在100mL的圆底烧瓶中，加入30ml二氯甲烧，放入磁子搅拌，加入3g(18. 73mmol) 丙二酸二乙醋，3. 5g(19. 66mmol)N_溴代丁二酰亚胺和640mg(3. 72mmol)对甲苯磺酸， 室温下反应40min后，减压蒸馏出溶剂，加入40ml水，用乙酸乙酯2X40ml萃取，合并 有机层用无水硫酸钠干燥，减压蒸馏出溶剂，加入30ml无水乙醇，放入磁子搅拌，加入 800mg(34. 78mmol)金属钠，温度升至 50 °C，IOmin 后加入 3g(18. 73mmol)丙二酸二乙 醋，保持温度50°C不变，ia后降低温到室温，减压蒸馏出溶剂干法上样，加入40ml水， 用乙酸乙酯2X40ml萃取，合并有机层用无水硫酸钠干燥，减压蒸馏出溶剂，用层析柱分 离，干法上样，洗脱剂比例为石油醚：乙酸乙酯=20:1，以石油醚：乙酸乙酯=10:1为展 开剂R f= 0. 7,产品为无色液体，得到产品2. lg，收率为36. 1 %。1H-NmrGOOMHz, CDCl3) δ ： 4. 30-4. 18 (m, 8H), 4. 157 (s, 2H), 1. 29 (t, 12H).
[0091] (2) 2, 2'-二巯基-4, 4'，6, 6'四羟基-5, 5'联嘧啶的合成
[0092]
[0093] 在100mL的圆底烧瓶中，加入25ml无水乙醇，放入磁子搅拌，，加入 180mg(7. 8mmol)金属钠，升温至回流，金属钠完全溶解后，加入300mg(3. 94mmol)硫 脲，IOmin后加入lg(3. 14mmol)合成的1，1，2, 2-乙烷四甲酸四乙酯，TLC跟踪反应，待 1，1，2, 2-乙烷四甲酸四乙酯完全反应后，降温至室温，加入浓盐酸调pH = 1~2,抽滤分 离，用乙醇洗固相，然后用少量水洗，再用乙醇洗，真空干燥箱中烘干固体，即得产品，产品 为淡黄色固体，得到产品 676mg，收率为 75. 2%ZH-NMR(400MHz，DMS0-d6) δ :11.83(s，4H); 13C-NMR(K)OMHz, DMS0-d6) δ : 173. 6, 161. 0, 88. 4·
[0094] R =螺环环戊基（-C4H8-)、对甲氧基（P-OCH3C6H 4-)、对氟苯基（P-FC6H4-)、对三氟 甲基苯基（P-CF 3C6H4-)、1_萘基（CiciH7-)、4_吡啶基（C 5H4N-)、2_巯基-4, 6-二羟基嘧啶基 (C4H4O2N2S-)的硫代巴比妥的衍生物是未被报道过的新化合物
[0095] 实施例12
[0096] 把化合物取代基为R = -CH3 (甲基）和新化合物取代基R =对氟苯基（P-FC6H4-)， 4-吡啶基（C5H4N-)应用于合成设计非核苷类HIV-I逆转录酶抑制剂的HEPT类似物，化学 通式如下：
[0097]
[0098] R = - CH3, P-FC6H4-, C 5H4N -
[0099] 合成步骤如下：
[01001
[0101] 反应试剂和反应条件：（a)底物i与硫脲、乙醇钠摩尔比I :1. 2 :2. 5,乙醇为溶剂， 回流反应4 - 8h ; (b)底物ii与对甲氧基氯节、氢氧化钠摩尔比1:1. 1:2. 5)，水为溶剂， 40°C下反应4 - 6h ; (c) 1.底物iii与对甲苯磺酰氯、碳酸钾摩尔比1:1. 1:3,二甲基甲酰胺 为溶剂，室温反应8 - 12 ;或者，2.底物iii与邻氟苄氰、60%氢化钠混合，二甲基甲酰胺为 溶剂，-5°C-25°C反应12-24h，底物c与邻氟苄氰、氢化钠按摩尔比1:1. l:2;(d)底物iv 与氢化钠摩尔比1:1. 5,二甲基甲酰胺为溶剂，室温下反应12 - 24h ; (e)底物V与30%氢化 钠溶液混合，室温下反应6 - 8h，底物e与氢化钠摩尔比1:2. 5。
[0102] 抗艾滋病的活性测评实验：用传代人T淋巴细胞MT-4细胞感染的实验病毒株 HIV-I 111 B来测定合成化合物的抗HIV-I活性和细胞毒性，采用对胞体抑制率为50%时 的药物浓度EC5tl为药效指标，对靶细胞产生50%抑制率时的药物浓度CC 5(|为药物细胞毒性 指标，选择指数SI (CC5cZEC5ci)为活性指标。同时用上市药物奈韦拉平为对照物，做平行实 验。实验测量结果如下：
[0103]
[0104] 由实验可以看出取代基R =对氟苯基（P-FC6H4-, EC5tl= 0. 21 μ M，CC 5。= 112. 14 μ M，SI = 534)，4-吡啶基（C5H4N-，EC5tl= 0· 16 μ M，CC5tl= 101. 12 μ M，SI = 632) 都有很好的抗HIV-I活性，与上市药物奈韦拉平相比（EC5tl= 0. 084 μ M，CC 5(|= 15. 02 μ M， SI = 541)，表现了相似或更高的活性。由此可知硫代巴比妥酸类衍生物在药物合成中有重 要应用，新合成的硫代巴比妥酸类衍生物化合物也表现出了很好的应用。
【主权项】
1. 一种2-硫代巴比妥酸衍生物的制备方法，其特征在于，所述2-硫代巴比妥酸衍生 物结构如通式（I)所示，其中R选自Cl~C5烷基或螺环环烷基、氨基盐酸盐、硝基、苯基、 Cl~C3烷氧基取代苯基、卤代苯基、卤代烷基取代苯基、萘基、吡啶基、2-巯基-4, 6-二羟 基嘧啶基；步骤包括： (1) 在醇中加入金属钠，搅拌回流至金属钠溶解，加入硫脲和取代丙二酸二乙酯，反 应完全后，冷却至10~40°C ;所述取代丙二酸二乙酯和硫脲、金属钠的摩尔比为I: (1~ 2) : (2 ~5); (2) 调节pH至1~2。2. 权利要求1所述2-硫代巴比妥酸衍生物的制备方法，其特征在于，所述R选自Cl~ C5烷基或螺环环烷基、氨基盐酸盐、硝基、苯基、Cl~C3烷基取代苯基、甲氧基苯基、氟苯 基、三氟甲基苯基、萘基、吡啶基、2-巯基-4, 6-二羟基嘧啶基。3. 权利要求1所述2-硫代巴比妥酸衍生物的制备方法，其特征在于，步骤 (1)中所述的醇为乙醇。4. 权利要求1所述2-硫代巴比妥酸衍生物的制备方法，其特征在于，步骤（1)中所述 的取代丙二酸二乙酯，硫脲和钠的摩尔比为I: (1. 2~1. 5) : (2~4)。5. 权利要求1所述2-硫代巴比妥酸衍生物的制备方法，其特征在于，R =甲基、氨基盐 酸盐、硝基、苯基、对甲氧基或2-巯基-4, 6-二羟基嘧啶基时，步骤（2)产物用抽滤的方法 分离固体，依次用醇、水和醇洗涤得到产品；或者R =螺环环戊基、对氟苯基、对三氟甲基苯 基、1-萘基或4-吡啶基时，抽滤取滤液，去除溶剂后层析分离得到产品。6. -种2-硫代巴比妥酸衍生物，其特征在于，结构如通式（I)所示，其中R选自Cl~C5螺环环烷基、苯基、Cl~C3烷氧基取代苯基、卤代苯基、卤代烷基 取代苯基、萘基、吡啶基、2-巯基-4, 6-二羟基嘧啶基。7. 权利要求6所述2-硫代巴比妥酸衍生物，其特征在于，R为螺环环戊基、对甲氧苯 基、对氟苯基、对三氟甲基苯基、1-萘基、4-吡啶基、2-巯基-4, 6-二羟基嘧啶基。8. 权利要求6或7所述2-硫代巴比妥酸衍生物在制备非核苷类HIV-I逆转录酶抑制 剂方面的应用。9. 一种非核苷类HIV-I逆转录酶抑制剂，其特征在于，结构如式（II)所示，其中R =对氟苯基或4-吡啶基。
【专利摘要】本发明涉及有机合成和医药化学领域，公开了一种2-硫代巴比妥酸衍生物的制备方法，用不同取代基的丙二酸二乙酯化合物，在碱性试剂乙醇钠催化下和硫脲发生缩合反应生成不同取代基的2-硫代巴比妥酸衍生物。所得到的硫代巴比妥酸类衍生物在药物合成中有重要应用，可以为药物的合成提供更多中间体。
【IPC分类】C07D239/56, C07D239/66, C07D239/70, C07D401/04, A61P31/18, A61K31/515
【公开号】CN104892528
【申请号】CN201510254485
【发明人】孙智华, 周晓坤, 戴伊如, 郑悦
【申请人】上海工程技术大学
【公开日】2015年9月9日
【申请日】2015年5月19日
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