手性3-取代1,3,4,5-四氢-1,4-苯二氮*-2-酮的合成工艺的制作方法
手性3-取代1,3,4,5-四氢-1,4-苯二氮*-2-酮的合成工艺的制作方法
【技术领域】
[0001] 该专利涉及有机合成、药物合成、有机化工的领域，具体的讲，就是从氨基酸酰胺 和邻卤苄卤一步合成手性3-取代1，3, 4, 5-四氢-1，4-苯二氮罩-2-酮类化合物。
【背景技术】
[0002] 苯二氮草类药物多为1，4-苯二氮罩-2-酮的衍生物，临床常用的有三十多种。虽 然母体结构相同，但不同衍生物在抗焦虑、抗惊厥、镇静催眠、肌肉松弛和安定作用却各有 侧重。1，4-苯二氮草-2-酮类药物在50年代末被发现，初型为安定和利服宁。该类化合物 具有良好的生物活性，应用广泛，是很多药物的核心结构，如阿片受体拮抗剂、血管加压素 受体拮抗剂、抗癫痫药物、抗焦虑药、抗生素、抗艾滋药物、消炎药、安眠药等。 除了 1，4-苯二氮罩-2-酮类骨架的地西泮、溴西泮，卡马西泮，氯硝西泮、氯氮平 等苯二氮罩类药物之外，1，3, 4, 5-四氢苯并[e] [1，4]二氮罩-2-酮骨架的化合物也 显示了多种的药理活性，例如，内皮素受体拮抗剂（J. Med. Chem. 2004, 47, 2776-2795)， 抗艾滋病（Bioorg. Med. Chem. 1999, 7, 2427 - 2436)，抗局部缺血（Bioorg. Med. Chem. Lett. 2007, 17, 1326-1331)，RAR 相关的孤儿受体 γ 调节剂（W02013/64231A1, 2013)等。 主要有四种合成1，3, 4, 5-四氢苯并[e] [1，4]二氮草-2-酮类化合物的方法：（1) 通过1，3-二氢苯并[e][l，4]二氮罩-2-酮类化合物的[2+2]环加成反应（2)，（2) 通过2-硝基苯甲醛和氨基酸酯的缩合、还原烷基化、催化氢化、分子内环合（Bioorg. Chem. 2009, 37, 90-95 ;W02013/64231A1，2013)，（3)邻硝基苄溴或甲磺酸酯和氨基酸酯的 亲核取代反应、还原环合反应（Bioorg. Med. Chem. Lett. 2007, 17, 1326-1331 ;Synthesis 2005, 2005, 1881 - 1887)，（4)邻硝基苯胺和α -溴乙酸酯作为起始原料经过亲核取代反 应、氢化、缩合（Bioorg. Med. Chem. 1999, 7, 2427 - 2436)。总之，这些合成方法至少需要两步 以上的合成操作过程。 本专利公开一种新的合成工艺，采用铜催化氨基酸酰胺和邻卤苄卤的串联的亲核取代 反应和C-N偶联得到1，3, 4, 5-四氢苯并[e] [1，4]二氮罩-2-酮。
【发明内容】
[0005] 本发明提供一种手性3-取代1，3, 4, 5-四氢苯并[e][l，4]二氮罩-2-酮类化合 物的合成工艺。
[0006] 本发明公开的3-取代1，3, 4, 5-四氢苯并[e][l，4]二氮罩-2-酮类化合物的合 成工艺由一步完成，即在碱存在下，铜催化手性芳基乳酰胺和卤代芳烃发生选择性C-N偶 联反应一步合成手性芳基乳酰芳胺。
[0007] 结合下面的实施例更详细地阐述本发明，并不认为它们是对本发明范围的限制。 【具体实施方式】 实施例一 L构型苯丙氨酰胺（0. 75毫摩尔）、邻碘苄溴（0. 5毫摩尔）、碘化亚铜（0. 05毫摩尔）、 碳酸钾（1毫摩尔）和N，N'_二甲基甲酰胺（5毫升）装于带有磁力搅拌棒的、烘干的磨 口试管中，用翻口橡皮塞密封该试管，用高纯氩气置换三次。然后，在110摄氏度下加热搅 拌24小时。待反应混合液冷却至室温，加水淬灭，然后用15毫升乙酸乙酯萃取3次，合并 有机相，用无水硫酸镁干燥、过滤、减压旋转浓缩，粗产物用硅胶柱层析，以石油醚和乙酸乙 酯的混合溶剂（PE:EA = 5:1至1:1)洗脱得到3-苄基1，3, 4, 5-四氢苯并[e] [1，4]二氮 罩-2-酮，产率92%。该苯基乳酰苯胺在液相色谱仪上用手性液相色谱柱日本大赛璐公 司生产的Chiralcel OJ-H色谱柱（4. 6毫米直径X 250毫米长X 5微米粒径）（流动相： 正己烷/异丙醇体积比70:30)进行对映体过量分析，在室温下检测的出峰时间为16.3 分钟（R构型）和26. 6分钟（S构型），分析结果显示该产物的对映体过量值为96. 8% ee (S构型）。（S)-3-苄基-1，3, 4, 5-四氢苯并[e][l，4]二氮罩-2-酮，浅黄色固体，熔点 169-171 °C，[a]D13-28(c0.4，acetone).1H NMR(400MHz，CDCl3) S7.83(s，lH)，7.31(dd，J =7. 7, I. 4Hz, 1H), 7. 27 (d, J = 2. 4Hz, 1H), 7. 26 - 7. 19 (m, 5H), 7. 15 (td, J = 7. 4, I. 1Hz, 1H), 6. 96 (d, J = 7. 8Hz, 1H), 4. 11 (d, J = 13. 7Hz, 1H), 3. 87 (d, J = 13. 7Hz, 1H), 3. 74 (dd, J = 7. 8, 5. 6Hz, 1H), 3. 26 (dd, J = 13. 8, 5. 6Hz, 1H), 2. 94 (dd, J = 13. 8, 7. 8Hz, 1H). 13C NMR(101MHz, CDCl3) δ 176. 91(s), 138. 05(s), 137. 23(s), 133. 12(s), 130. 60 (s), 129. 08 (d, J = 17. 8Hz), 127. 39 (d, J = 46. 8Hz), 124. 29 (s), 62. 96 (s), 52. 95 (s ),39. 47 (s). 实施例二 用DL构型苯丙氨酰胺代替实施例一中的L构型苯基乳酰胺，得到消旋的3-苄 基-1，3, 4, 5-四氢苯并[e] [1，4]二氮章-2-酮，产率为90%。 实施例三 用D-丙氨酰胺代替实施例一中的L-苯丙氨酰胺，得到（R) -3-苄基-1，3, 4, 5-四氢苯 并[e][l，4]二氮罩-2-酮，产率为90%，96% ee(R构型）。 实施例四 用L-丙氨酰胺代替实施例一中的L-苯丙氨酰胺，得到S构型3-甲基-1，3, 4, 5-四 氢苯并[e] [1，4]二氮罩-2-酮，产率78 %，白色固体，熔点170-172 °C，[ α ] D13-289(c 0.1，丙酮）.? NMR(400MHz，CDCl3)S7.50(s，lH)，7.34(s，lH)，7.31(d，J = 7. 4Hz, 2H) ,1.22- 7. 16 (m, 1H), 6. 98 (d, J = 7. 9Hz, 1H), 4. 16 (d, J = 12. 9Hz, 1H), 3. 92 (d, J =12. 9Hz, 1H), 3. 59 (q, J = 6. 6Hz, 1H), I. 33 (d, J = 6. 6Hz, 2H), I. 27 (s, 1H). 13C NMR (101MHz, CDCl3) δ 174. 98 (s)，137. 61 (s)，131. 09 (s)，129. 77 (s)，128. 70 (s)，125. 43 (s )，120. 81 (s)，53. 45 (s)，48. 97 (s)，16. 92 (s) · 实施例五 用L-正丁氨酰胺代替实施例一中的L-苯丙氨酰胺，得到S构型3-乙 基-1，3, 4, 5-四氢苯并[e] [1，4]二氮罩-2-酮，产率56 %，白色固体，烙点 109-112 °C，[a]D13+317(c 0.1，丙酮）.? NMR(400MHz，CDC13) S7.66(s，lH)，7.27(d，J =4. 8Hz, 3H) , 7. 20 - 7. 13 (m, 1H) , 6. 97 (d, J = 7. 8Hz , I Η) , 4. 11 (d, J = 13. 1Hz, 1H), 3. 90 (d, J = 13. 1Hz, 1H), 3. 34 (t, J = 6. 6Hz, 1H), I. 91 (tt, J = 14. 5, 7. 4Hz, 1H), I. 58 (dt, J = 21.1,6. 9Hz, 1H), 0. 94 (td, J = 7. 5, 3. 1Hz, 3H). 13C NMR (101MHz, CDCl3) δ 174. 93 (s)，137. 74 (s)，131. 54 (s)，129. 82 (s)，128. 81 (s) ，125. 52 (s)，120. 98 (s)，59. 92 (s)，49. 11 (s)，24. 73 (s)，10. 95 (s) · IR(KBr)，v ( cm_1)3436, 2964, 2878, 2817, 1671, 1583, 1488, 1390, 1290, 757, 621. HRMS (ESI-TOF) m/z calcd for C11H15N20[M+H+] 191. 1179 ；found 191.1168. 实施例六 用L-缬氨酰胺代替实施例一中的L-苯丙氨酰胺，得到S构型3-异丙基-1，3, 4, 5-四 氢苯并[e][l，4]二氮罩-2-酮，产率85%，浅黄色固体，熔点116-118°C，[a]D13+58(c 0.5，acetone).1HNMR(400MHz，CDCl3)S 7.88 - 7.80(m，lH)，7.51(d，J = 2.7Hz，lH)，7.34-7. 28 (m, 3H), 7. 18 - 7. 12 (m, 2H), 7. 01 - 6. 93 (m, 1H), 3. 97 - 3. 82 (m, 2H), 3. 69 (d, J = 4. 2Hz, 1H), 2. 21 (dd, J = 13. 7, 6. 8Hz, 1H), 2. 10 (ddd, J = 9. 2, 6. 9, 3. 5Hz, 1H), 0. 96 -0. 93 (m, 6H) . 13C NMR (101MHz, CDCl3) δ 175.37(s), 139.81(s), 129.65-129. 24 (m), 128. 65 (d, J = 8. 4Hz), 125. 20 (s) , 120. 88 (s), 67. 53 (s) , 65. 17 (s ),57. 58 (s), 53. 49 (s) , 31. 38 (d, J = 6. 8Hz), 18. 80 - 17. 22 (m). IR(KBr), v ( cm_1)3392, 3254, 2954, 2924, 2855, 1631, 1458, 1384, 1259, 1093, 1011, 755, 718, 603. HRMS(ESI-TOF)m/z calcd for C12H17N20[M+H+]205. 1335 ；found 205.1319. 实施例七 用L-亮氨酰胺代替实施例一中的L-苯丙氨酰胺，得到S构型3-异丁基-1，3, 4, 5-四 氢苯并[e][l，4]二氮罩-2-酮，产率 91%，浅黄色固体，熔点117-120°C，[a]D13+269(c 〇· 2，丙酮）· 1H Mffi(400MHz，CDCl3)S8.02(s，lH)，7.59(d，J = 8.5Hz，lH)，7.19-7. 11 (m, 1H), 6. 96 (d, J = 7. 9Hz, 1H), 4. 11 (d, J = 13. 1Hz, 1H), 3. 91 (dd, J = 13. 2, 7. 1Hz, 1H), 3. 47 (dd, J = 7. 3, 6. 1Hz, 1H), 2. 96 (s, 3H), 2. 88 (s, 3H), L 43 (dd, J = 6. 0, 3. 6Hz, 1H), 0. 92 (dd, J = 8. 5, 5. 2Hz, 1H), 0. 85 (dd, J = 6. 4, I. 6Hz, 5H), 0. 74 (d, J = 6. 4Hz, 1H). 13C 匪R(101MHz, CDCl3) δ 175. 63(s), 137. 87(s), 131. 44(s), 129. 72(s), 128 ? 76 (s)，125. 36 (s)，120. 99 (s)，56. 42 (s)，49. 03 (s)，40. 31 (s)，24. 84 (s)，22. 73 (d, J = 83. 0Hz). 实施例八 用L-苯甘氨酰胺代替实施例一中的L-苯丙氨酰胺，得到S构型3-苯 基-1，3, 4, 5-四氢苯并[e] [1，4]二氮罩-2-酮，产率58 %，黄色固体，熔点 145-147 °C，[a]D13+6(c 0.1，丙酮）.屮匪1?(400厘取，0)30)0)3)59.02(8，1!1)，7.41- 7. 36 (m, 2H), 7. 32 - 7. 18 (m, 5H), 7. 16 - 7. 09 (m, 2H), 4. 69 (d, J = 2. 3Hz, 1H), 4. 05 (q, J = 14. 1Hz, 2H), 2. 10(s, 1H). 13C NMR(101MHz, CDCl3) δ 174. 21(s), 138. 56(s), 137. 35(s), 131 .81 (s), 129. 31 (s), 128. 68 (s), 128. 50 (d, J=L 3Hz), 128. 09 (s), 125. 15 (s), 120. 84 (d, J =8. 4Hz), 64. 98 (d, J = 12. 0Hz), 49. 35 (s). IR(KBr) v (cm-1) 3428, 2921, 2856, 1670, 1588, 1490, 1379, 756, 704, 665. HRMS (ESI-TOF)m/z calcd for C15H15N20[1+^1239. 1179 ；found 239. 1147. 实施例九 用L-脯氨酰胺代替实施例一中的L-苯丙氨酰胺，得到S构型2, 3, 10, Ila-四 氢-IH-苯并[e]吡咯并[l，2-a] [1，4]二氮罩-11(5H)_酮，产率68%，白色固体，熔点 131-133°C，[a]D13+341(c 0.1，丙酮）.屮匪1?(4001取，0)30)0)3)3 9.02(8，1!1)，7.41-7. 28(m, 2H), 7. 14(ddd, J = 12. 8, 9. 6, 4. 4Hz, 2H), 3. 93 (d, J = 11. 5Hz, 1H), 3. 53 (dd, J =8. 2, 3. 0Hz, 2H), 3. OO - 2. 95 (m, 1H), 2. 55 - 2. 48 (m, 1H), 2. 43 - 2. 37 (m, 1H), I. 93 -I. 85(m, 1H), I. 83 - I. 68(m, 2H). 13C NMR(101MHz, CD3OTCD3)S 172.03(s)，139.85(s)，131. 84 (s)，130. 58 (s)，129. 26 (s)，125. 46 (s)，121. 90 (d，J = 5. 8Hz)，62. 24 (s)，55. 46 (d，J = 3. 2Hz)，54. 57 (s)，24. 98 (s)，24. 53 (s) · 实施例十 用L-色氨酰胺代替实施例一中的L-苯丙氨酰胺，得到S构型3-((3-吲哚基） 甲基）-1，3, 4, 5-四氢苯并[e] [1，4]二氮罩-2-酮，产率75 %，白色固体，烙点 135-137°C，[a]D13+312(c 0.2,丙酮）.? NMR(400MHz，CD3COCD3) S8.95(s，lH)，7.51(d，J =7. 9Hz, 1H), 7. 32(d, J = 8. 1Hz, 1H), 7. 18 (ddd, J = 12.5,10.0,4.4Hz,4H),7.08-7. 00 (m, 3H), 6. 93 (dd, J = 11. 0, 3. 9Hz, 1H), 4. 09 - 3. 94 (m, 2H), 3. 83 (dd, J = 12. 7, 7. 4Hz, 1H), 3. 29 (dd, J = 14. 3, 5. 9Hz, 1H), 2. 97 - 2. 91 (m, 1H), I. 19 (t, J = 7. 1Hz, 1H). 13C NMR(101MHz, CDCl3) δ 174. 59(s), 137. 43(s), 136. 29(s), 131. 25(s), 129. 5 l(s), 128. 67 (s), 125. 31(s), 123. 64 (s), 122. 04(s), 120. 89 (s), 119. 45 (s), 118. 97 (s), 11 1. 70 (s)，111. 31 (s)，59. 22 (s)，49. 38 (s)，27. 45 (s) · 实施例十一 用L-酪氨酰胺代替实施例一中的L-苯丙氨酰胺，得到S构型3-(4-羟 基苄基）_1，3, 4, 5-四氢苯并[e][l，4]二氮罩-2-酮，产率90 %，黄色固 体，熔点 166-168 °C，[a]D13+l〇7(c O^dcetone).1!!匪R(400MHz，DMS0-d6) δ 9. 74 (s, 1H), 9. 05 (s, 1H), 7. 20 - 7. 08 (m, 2H), 6. 99 (t, J = 7. 0Hz, 1H) ,6.94- 6. 83 (m, 3H), 6. 52 (d, J = 8. 4Hz, 2H), 3. 77 - 3. 58 (m, 2H), 3. 23 (t, J = 6. 6Hz, 1H), 2. 87 - 2. 79(m, 2H), 2. 66(s, 1H). 13C 匪R(101MHz，DMS0-d6) δ 172. 71(s), 155. 50(s), 138. 62(s ),131. 31 (s), 130. 19 (s), 129. 27 (d, J = 11. 5Hz), 127. 88 (d, J = 27. 6Hz), 124. 31 (s) ，120. 51 (s)，114. 81 (s)，59. 75 (s)，48. 26 (s)，36. 23 (s) · IR(KBr) v (01^)3255, 3172, 2 900,2841,1662,1612,1513,1266,1232,1100,758, 621. HRMS(ESI-TOF)m/z calcd for C16H17N202[M+H+]269. 1285 ；found 269. 1258. 实施例十二 用I-溴-2-溴甲基-4-甲氧基苯代替实施例一中的邻碘苄溴，得到（S)-3-苄 基-7-甲氧基-4, 5-二氢-IH-苯并[e] [1，4]二氮罩-2-酮，产率82%，白色固体，熔 点 188-190 °C，[a]D13+205 (c 0.1，丙酮）.屮匪1?(40010^，0)(：13)3 7.51(8，1!1)，7.27- 7. 23 (m, 5H) , 7. 22 - 7. 18 (m, 2H) , 6. 89 (d, J = 8. 6Hz , IH) , 6. 8 I (dd, J = 8. 6, 2. 8Hz, 1H), 6. 76 (d, J = 2. 8Hz, 1H), 4. 07 (d, J = 13. 4Hz, 1H), 3. 79 (s, 3H), 3. 66 (dd, J =7. 7, 5. 9Hz, 1H), 3. 20(dd, J = 13. 8, 5. 8Hz, 1H), 2. 89 (dd, J = 13. 8, 7. 7Hz, 1H). 13C NMR(101MHz, CDCl3) δ 173. 28 (s)，157. 56 (s)，138. 37 (s)，132. 88 (s)，129. 63 (s)，128. 60( s)，126. 64 (s)，122. 43 (s)，114. 79 (s)，114. 02 (s)，58. 97 (s)，55. 71 (s)，49. 22 (s)，37. 67 (s). IR(KBr) v (cm-1) 3432, 3240, 3030, 2925, 2844, 1672, 1502, 1251, 1031, 755, 699, 514. HRMS(ESI-TOF)m/z calcd for C17H19N202[M+H+]283. 1441 ；found 283.1415. 实施例十三 用5-溴-6-(溴甲基）苯并[d][l，3]间二氧环戊烯代替实施例一中的邻碘苄 溴，得到（S)-7-苄基-8,9-二氢-5H-[1，3]二氧环戊烯并[4'，5' ：4,5]苯并[l，2-e] [1，4]二氮罩-6(7H)_ 酮，产率 47 %，白色固体，熔点 158-160 °C，[a]D13+lll(c 0.1，丙酮）.? MMR(400MHz，CD3C0D3)S8.78(s，lH)，7.27(d，J = 2.9Hz，2H)，7.23-7. 20 (m, 4H), 6. 85 (s, 1H), 6. 00 (dd, J = 4. 5, 0. 9Hz, 2H), 3. 89 (d, J = 13. 1Hz, 1H), 3. 74 (d, J =13. 4Hz, 2H) , 3. 58 - 3. 52 (m, 1H) , 3. I 6 - 3 . 0 8 (m, I Η) , 2. 10 (s, 1H) . 13C NMR(101MHz，CD3COD3) δ 172.78 - 172. 53 (m), 140. 36 (s)，130. 38 (s)，128. 95 (s)，127. 31 (s) ,126. 85(s), 113. 04(s), HO. 77 (s), 109. 74 (s), 103. 28 (s), 102. 38(s), 63. 84(s), 52. 45 (s ),38. 26 (s). IR(KBr) v (cm-1) 3379, 3249, 3033, 2908, 2772, 1666, 1478, 1232, 1034, 927, 733 ,695. HRMS (ESI-TO F)m/z calcd for C17H17N203 [M+H+] 297. 1234 ；found 297.1214. 实施例十四 用I-溴-2-氯甲基-5-氟苯代替实施例一中的邻碘苄溴，得到（S)-3-苄 基-8-氟-4, 5-二氢-IH-苯并[e] [1，4]二氮罩-2-酮，产率89%，浅黄色固体，烙点 111-113?，[a]D13-29(c 0.4,丙酮）.屮匪1?(400皿取，〇)(：13)3 7.28 - 7.23(111，5!1)，7.14-7. 09 (m, 2H), 7. 02 (ddd, J= 11. 0, 8. 5, 4. 3Hz, 2H), 6. 87 (td, J = 8. 2, 2. 6Hz, 1H), 3. 81 (d, J =13. 7Hz, 1H), 3. 56(d, J = 13. 7Hz, 1H), 3. 31 (dd, J = 10.1 , 4. 0Hz, 1H), 3. 23 (dd, J = 13. 8,3. 9Hz, 1H),2. 69(dd, J= 13. 8, 10. 2Hz, 1H).13C NMR(101MHz,CDC13) δ 176. 81(s), 163 ? 14 (s)，137. 21 (s)，131. 39 (d, J = 8. 7Hz), 129. 04 (d, J= 10.3Hz), 127. 18 (s)，117. 24 (d, J =24.7Hz)，114.01 (d，J = 20.9Hz) ,62.94 (s) ,49.95 (s) ,39.48 (s) · IR(KBr) v (01^)3362, 3269,3144, 2933,1669, 1605, 1487, 1394, 1228, 900, 732, 648. HRMS(ESI-TOF)m/z calcd for C16H16ClFN2Na0[M+NaHCl+] 329. 0827 ;found 329. 0780. 实施例十五 用I-溴-2-溴甲基-3-氯苯代替实施例一中的邻碘苄溴，得到（S)-3-苄 基-7-氯-4, 5-二氢-IH-苯并[e] [1，4]二氮罩-2-酮，产率42 %，黄色 固体，熔点 100-102 °C，[a]D13+59(c (LSiaCetone)-1H 匪R(400MHz, CDCl3) δ 7. 31 (d, J = 2. 0Hz, 1H), 7. 29 (d, J = I. 6Hz, 1H), 7. 18 - 7. 13 (m, 4H), 7. 09 (d, J =2. 2Hz, 1H) , 3. 78 (d, J = 14. 1Hz, 1H) , 3. 64 - 3. 55 (m, 1H) , 3. 34 (dt, J = 11. 0, 5. 5Hz, 1H), 3. 26 - 3. 20 (m, 1H), 2. 72 (dd, J = 13. 9, 10. 1Hz, 1H), I. 88 (s, 1H), I. 25 (s, 1H), 0. 89 - 0. 82 (m, 1H). 13C NMR(101MHz, CDCl3) δ 176. 71 (s), 138 .23 (s), 137. 09 (s), 132. 80 (s), 132. 14 (s), 130. 81 (s), 129. 95 (s), 129. 06 (d, J =3. 2Hz), 128. 77 (s), 127. 25 (s), 63. 05 (s), 50. 11 (s), 39. 45 (s). IR(KBr), v ( cm_1)3356, 3181, 2924, 2860, 1651, 1467, 1401, 1098, 822, 734, 698, 564. HRMS (ESI-TOF) m/z calcd for C16H16C12N2Na0[M+NaHCl+] 345. 0532 ；found 345.0487. 实施例十六 用I-溴-2-溴甲基-3-氯苯代替实施例一中的邻碘苄溴，得到（S)-3-苄 基-6-氯-4, 5-二氢-IH-苯并[e][l，4]二氮草-2-酮，产率80 %，黄色固体，熔点 98-100 °C，[a]D13-38(c O^dcetone).1!! NMR(400MHz，CD3COCD3) S7.34(s，lH)，7.31-7. 16 (m, 7H), 3. 99 (d, J = 12. 7Hz, 1H), 3. 90 (d, J = 12. 7Hz, 1H), 3. 31 (dd, J = 9. 8, 4. 3Hz, 1H), 3. 15 - 3. 08 (m, 1H), 2. 90 (s, 2H), 2. 68 (dd, J = 13. 8, 9. 8Hz, 1H). 13C NMR (101MHz，CD3COCD3) δ 175. 98 (s)，138. 95 (s)，136. 55 (s)，135. 94 (s)，130. 52 (s)，129. 87 (s)，129. 34 (d，J = 3. 2Hz)，127. 41 (s)，64. OO (s)，48. 13 (s)，40. 13 (s) · IR (KBr) v (cm-1) 33 79, 3196, 3063, 2926, 2857, 1720, 1657, 1433, 1389, 1322, 1085, 773, 697. HRMS(ESI-TOF)m/z calcd for C16H16C12N2Na0[M+NaHCl+] 345. 0532 ；found 345.0486. 实施例十七 用I-溴-2-溴甲基-4-三氟甲基苯代替实施例一中的邻碘苄溴，得到（S)-3-苄 基-7-三氟甲基_4, 5-二氢-IH-苯并[e] [1，4]二氮罩-2-酮，产率82 %，黄色 固体，熔点 74-76 °C，[a]D13-18(c 0.6，丙酮）.? NMR(400MHz，CDC13) S7.45(d，J =I. 9Hz, 1H), 7. 42 (d, J = 5. 1Hz, 2H), 7. 37 (d, J = 8. 2Hz, 1H), 7. 27 (d, J = 3. 1Hz, 1H), 7. 17 - 7. 12 (m, 3H), 6. 24 (d, J = 3. 0Hz, 1H), 4. 15 - 4. 08 (m, 1H), 3. 87 (d, J =14.1Hz, 1H), 3.68 (d, J = 14.1Hz, 1H), 3.36 (dd, J = 10. 0,4.1Hz, 1H), 3.26 (dd, J = 13. 9,4. 1Hz，1H)，1.94(s，1H).13C NMR(101MHz，CDC13)S 176. 39(s)，137. 36(d，J = 5. 2Hz )，136. 76 (s)，129. 94 (s)，128. 95 (s)，128. 72 (d，J = 2. 4Hz)，126. 91 (s)，126. 47 (d，J = 3. 7Hz)，h25. 25 (t，J = 3. 7Hz)，124. 76 (s)，122. 06 (s)，62. 94 (s)，49. 82 (s)，39. 13 (s) · IR (KBr), v (cm-1) 3376, 3193, 2925, 2859, 1656, 1405, 1330, 1172, 1126, 1082, 831, 698, 519. HRMS (ESI-TOF)m/z calcd for C17H16ClF3N2Na0[M+NaHCl+] 379. 0795 ；found 379.0756. 实施例十八 溴化亚铜代替实施例一中的碘化亚铜，（S)-3-苄基1，3, 4, 5-四氢苯并[e] [1，4]二氮 罩-2-酮的产率为54%。 实施例十九 溴化亚铜代替实施例一中的碘化亚铜，（S)-3-苄基1，3, 4, 5-四氢苯并[e] [1，4]二氮 罩-2-酮的产率为46%。 实施例二十 碳酸铯代替实施例一中的碳酸钾，（S)-3-苄基1，3, 4, 5-四氢苯并[e][l，4]二氮罩 -2-酮的产率为90%。 实施例二十一 Ν，Ν'-二甲基乙酰胺代替实施例一中的Ν，Ν'-二甲基甲酰胺，（S)-3-苄基1，3, 4, 5-四 氢苯并[e][l，4]二氮罩-2-酮的产率为87%。 实施例二十二 用90°C的反应温度代替实施例一中的IKTC的反应温度时，S构型苯基乳酰苯胺的产 率为82%。 实施例二十三 用12小时代替实施例一中的24小时的反应时间时，S构型苯基乳酰苯胺的产率为 47%。 实施例二十三 用L构型苯丙氨酰胺（0. 5毫摩尔）和邻碘苄溴（0. 75毫摩尔）代替实施例一中的L 构型苯丙氨酰胺（〇. 75毫摩尔）和邻碘苄溴（0. 5毫摩尔）原料用量时，S构型苯基乳酰苯 胺的产率为84%。
【主权项】
1. 一种手性3-取代1，3, 4, 5-四氢-1，4-苯二氮罩_ -2-酮的合成工艺，其特征在于：在铜催化剂和碱的存在下，手性氨基酸酰胺和邻齒苄齒发生反应生成手性手性3-取代 1，3, 4, 5-四氢-1，4-苯二氮罩.-2-酮。2. 权利要求书1所述的一种手性3-取代1，3, 4, 5-四氢-1，4-苯二氮：^ -2-酮的合成 工艺，其特征在于所说的手性氨基酸酰胺指的是L构型、D构型和DL构型氨基酸酰胺；氨基 酸酰胺指的是丙氨酰胺、正丁氨酰胺、缬氨酰胺、亮氨酰胺、脯氨酰胺、苯甘氨酰胺、苯丙氨 酰胺、色胺酰胺、酪氨酰胺；邻齒苄齒指的是邻碘苄溴、邻溴苄溴、邻氯苄溴、邻溴苄氯以及 苯环上有氯、氟、甲氧基取代基的这些化合物；手性氨基酸酰胺和邻卤苄卤的比率为1. 5:1 至1:1.5(摩尔比）。3. 权利要求书1所述的一种手性3-取代1，3, 4, 5-四氢-1，4-苯二氮:罩_ -2-酮的合 成工艺，其特征在于所说的铜催化剂指的是碘化亚铜、溴化亚铜和氯化亚铜；铜盐用量为邻 卤苄卤用量的10% (摩尔）。4. 权利要求书1所述的一种手性3-取代1，3, 4, 5-四氢-1，4-苯二氮:罩_ -2-酮的合 成工艺，其特征在于所说的碱指的是碳酸钾和碳酸铯；碱的用量为邻卤苄卤用量的2倍摩 尔量。5. 权利要求书1所述的一种手性3-取代1，3, 4, 5-四氢-1，4-苯二氮|罩_ -2-酮的合 成工艺，其特征在于所说的反应温度为90到110摄氏度；反应时间为12到24小时。
【专利摘要】手性3-取代1,3,4,5-四氢-1,4-苯二氮-2-酮类化合物可用作药物和有机中间体。本发明公开手性3-取代1,3,4,5-四氢-1,4-苯二氮-2-酮类化合物的合成工艺，即在铜催化剂和碱的存在下，手性氨基酸酰胺和邻卤苄卤反应，高产率、高对映体纯地得到手性3-取代1,3,4,5-四氢-1,4-苯二氮-2-酮类化合物。
【IPC分类】C07D243/14
【公开号】CN104892532
【申请号】CN201510260092
【发明人】曾庆乐, 陆冬明, 周立宏
【申请人】成都理工大学
【公开日】2015年9月9日
【申请日】2015年5月20日
【技术领域】
[0001] 该专利涉及有机合成、药物合成、有机化工的领域，具体的讲，就是从氨基酸酰胺 和邻卤苄卤一步合成手性3-取代1，3, 4, 5-四氢-1，4-苯二氮罩-2-酮类化合物。
【背景技术】
[0002] 苯二氮草类药物多为1，4-苯二氮罩-2-酮的衍生物，临床常用的有三十多种。虽 然母体结构相同，但不同衍生物在抗焦虑、抗惊厥、镇静催眠、肌肉松弛和安定作用却各有 侧重。1，4-苯二氮草-2-酮类药物在50年代末被发现，初型为安定和利服宁。该类化合物 具有良好的生物活性，应用广泛，是很多药物的核心结构，如阿片受体拮抗剂、血管加压素 受体拮抗剂、抗癫痫药物、抗焦虑药、抗生素、抗艾滋药物、消炎药、安眠药等。 除了 1，4-苯二氮罩-2-酮类骨架的地西泮、溴西泮，卡马西泮，氯硝西泮、氯氮平 等苯二氮罩类药物之外，1，3, 4, 5-四氢苯并[e] [1，4]二氮罩-2-酮骨架的化合物也 显示了多种的药理活性，例如，内皮素受体拮抗剂（J. Med. Chem. 2004, 47, 2776-2795)， 抗艾滋病（Bioorg. Med. Chem. 1999, 7, 2427 - 2436)，抗局部缺血（Bioorg. Med. Chem. Lett. 2007, 17, 1326-1331)，RAR 相关的孤儿受体 γ 调节剂（W02013/64231A1, 2013)等。 主要有四种合成1，3, 4, 5-四氢苯并[e] [1，4]二氮草-2-酮类化合物的方法：（1) 通过1，3-二氢苯并[e][l，4]二氮罩-2-酮类化合物的[2+2]环加成反应（2)，（2) 通过2-硝基苯甲醛和氨基酸酯的缩合、还原烷基化、催化氢化、分子内环合（Bioorg. Chem. 2009, 37, 90-95 ;W02013/64231A1，2013)，（3)邻硝基苄溴或甲磺酸酯和氨基酸酯的 亲核取代反应、还原环合反应（Bioorg. Med. Chem. Lett. 2007, 17, 1326-1331 ;Synthesis 2005, 2005, 1881 - 1887)，（4)邻硝基苯胺和α -溴乙酸酯作为起始原料经过亲核取代反 应、氢化、缩合（Bioorg. Med. Chem. 1999, 7, 2427 - 2436)。总之，这些合成方法至少需要两步 以上的合成操作过程。 本专利公开一种新的合成工艺，采用铜催化氨基酸酰胺和邻卤苄卤的串联的亲核取代 反应和C-N偶联得到1，3, 4, 5-四氢苯并[e] [1，4]二氮罩-2-酮。
【发明内容】
[0005] 本发明提供一种手性3-取代1，3, 4, 5-四氢苯并[e][l，4]二氮罩-2-酮类化合 物的合成工艺。
[0006] 本发明公开的3-取代1，3, 4, 5-四氢苯并[e][l，4]二氮罩-2-酮类化合物的合 成工艺由一步完成，即在碱存在下，铜催化手性芳基乳酰胺和卤代芳烃发生选择性C-N偶 联反应一步合成手性芳基乳酰芳胺。
[0007] 结合下面的实施例更详细地阐述本发明，并不认为它们是对本发明范围的限制。 【具体实施方式】 实施例一 L构型苯丙氨酰胺（0. 75毫摩尔）、邻碘苄溴（0. 5毫摩尔）、碘化亚铜（0. 05毫摩尔）、 碳酸钾（1毫摩尔）和N，N'_二甲基甲酰胺（5毫升）装于带有磁力搅拌棒的、烘干的磨 口试管中，用翻口橡皮塞密封该试管，用高纯氩气置换三次。然后，在110摄氏度下加热搅 拌24小时。待反应混合液冷却至室温，加水淬灭，然后用15毫升乙酸乙酯萃取3次，合并 有机相，用无水硫酸镁干燥、过滤、减压旋转浓缩，粗产物用硅胶柱层析，以石油醚和乙酸乙 酯的混合溶剂（PE:EA = 5:1至1:1)洗脱得到3-苄基1，3, 4, 5-四氢苯并[e] [1，4]二氮 罩-2-酮，产率92%。该苯基乳酰苯胺在液相色谱仪上用手性液相色谱柱日本大赛璐公 司生产的Chiralcel OJ-H色谱柱（4. 6毫米直径X 250毫米长X 5微米粒径）（流动相： 正己烷/异丙醇体积比70:30)进行对映体过量分析，在室温下检测的出峰时间为16.3 分钟（R构型）和26. 6分钟（S构型），分析结果显示该产物的对映体过量值为96. 8% ee (S构型）。（S)-3-苄基-1，3, 4, 5-四氢苯并[e][l，4]二氮罩-2-酮，浅黄色固体，熔点 169-171 °C，[a]D13-28(c0.4，acetone).1H NMR(400MHz，CDCl3) S7.83(s，lH)，7.31(dd，J =7. 7, I. 4Hz, 1H), 7. 27 (d, J = 2. 4Hz, 1H), 7. 26 - 7. 19 (m, 5H), 7. 15 (td, J = 7. 4, I. 1Hz, 1H), 6. 96 (d, J = 7. 8Hz, 1H), 4. 11 (d, J = 13. 7Hz, 1H), 3. 87 (d, J = 13. 7Hz, 1H), 3. 74 (dd, J = 7. 8, 5. 6Hz, 1H), 3. 26 (dd, J = 13. 8, 5. 6Hz, 1H), 2. 94 (dd, J = 13. 8, 7. 8Hz, 1H). 13C NMR(101MHz, CDCl3) δ 176. 91(s), 138. 05(s), 137. 23(s), 133. 12(s), 130. 60 (s), 129. 08 (d, J = 17. 8Hz), 127. 39 (d, J = 46. 8Hz), 124. 29 (s), 62. 96 (s), 52. 95 (s ),39. 47 (s). 实施例二 用DL构型苯丙氨酰胺代替实施例一中的L构型苯基乳酰胺，得到消旋的3-苄 基-1，3, 4, 5-四氢苯并[e] [1，4]二氮章-2-酮，产率为90%。 实施例三 用D-丙氨酰胺代替实施例一中的L-苯丙氨酰胺，得到（R) -3-苄基-1，3, 4, 5-四氢苯 并[e][l，4]二氮罩-2-酮，产率为90%，96% ee(R构型）。 实施例四 用L-丙氨酰胺代替实施例一中的L-苯丙氨酰胺，得到S构型3-甲基-1，3, 4, 5-四 氢苯并[e] [1，4]二氮罩-2-酮，产率78 %，白色固体，熔点170-172 °C，[ α ] D13-289(c 0.1，丙酮）.? NMR(400MHz，CDCl3)S7.50(s，lH)，7.34(s，lH)，7.31(d，J = 7. 4Hz, 2H) ,1.22- 7. 16 (m, 1H), 6. 98 (d, J = 7. 9Hz, 1H), 4. 16 (d, J = 12. 9Hz, 1H), 3. 92 (d, J =12. 9Hz, 1H), 3. 59 (q, J = 6. 6Hz, 1H), I. 33 (d, J = 6. 6Hz, 2H), I. 27 (s, 1H). 13C NMR (101MHz, CDCl3) δ 174. 98 (s)，137. 61 (s)，131. 09 (s)，129. 77 (s)，128. 70 (s)，125. 43 (s )，120. 81 (s)，53. 45 (s)，48. 97 (s)，16. 92 (s) · 实施例五 用L-正丁氨酰胺代替实施例一中的L-苯丙氨酰胺，得到S构型3-乙 基-1，3, 4, 5-四氢苯并[e] [1，4]二氮罩-2-酮，产率56 %，白色固体，烙点 109-112 °C，[a]D13+317(c 0.1，丙酮）.? NMR(400MHz，CDC13) S7.66(s，lH)，7.27(d，J =4. 8Hz, 3H) , 7. 20 - 7. 13 (m, 1H) , 6. 97 (d, J = 7. 8Hz , I Η) , 4. 11 (d, J = 13. 1Hz, 1H), 3. 90 (d, J = 13. 1Hz, 1H), 3. 34 (t, J = 6. 6Hz, 1H), I. 91 (tt, J = 14. 5, 7. 4Hz, 1H), I. 58 (dt, J = 21.1,6. 9Hz, 1H), 0. 94 (td, J = 7. 5, 3. 1Hz, 3H). 13C NMR (101MHz, CDCl3) δ 174. 93 (s)，137. 74 (s)，131. 54 (s)，129. 82 (s)，128. 81 (s) ，125. 52 (s)，120. 98 (s)，59. 92 (s)，49. 11 (s)，24. 73 (s)，10. 95 (s) · IR(KBr)，v ( cm_1)3436, 2964, 2878, 2817, 1671, 1583, 1488, 1390, 1290, 757, 621. HRMS (ESI-TOF) m/z calcd for C11H15N20[M+H+] 191. 1179 ；found 191.1168. 实施例六 用L-缬氨酰胺代替实施例一中的L-苯丙氨酰胺，得到S构型3-异丙基-1，3, 4, 5-四 氢苯并[e][l，4]二氮罩-2-酮，产率85%，浅黄色固体，熔点116-118°C，[a]D13+58(c 0.5，acetone).1HNMR(400MHz，CDCl3)S 7.88 - 7.80(m，lH)，7.51(d，J = 2.7Hz，lH)，7.34-7. 28 (m, 3H), 7. 18 - 7. 12 (m, 2H), 7. 01 - 6. 93 (m, 1H), 3. 97 - 3. 82 (m, 2H), 3. 69 (d, J = 4. 2Hz, 1H), 2. 21 (dd, J = 13. 7, 6. 8Hz, 1H), 2. 10 (ddd, J = 9. 2, 6. 9, 3. 5Hz, 1H), 0. 96 -0. 93 (m, 6H) . 13C NMR (101MHz, CDCl3) δ 175.37(s), 139.81(s), 129.65-129. 24 (m), 128. 65 (d, J = 8. 4Hz), 125. 20 (s) , 120. 88 (s), 67. 53 (s) , 65. 17 (s ),57. 58 (s), 53. 49 (s) , 31. 38 (d, J = 6. 8Hz), 18. 80 - 17. 22 (m). IR(KBr), v ( cm_1)3392, 3254, 2954, 2924, 2855, 1631, 1458, 1384, 1259, 1093, 1011, 755, 718, 603. HRMS(ESI-TOF)m/z calcd for C12H17N20[M+H+]205. 1335 ；found 205.1319. 实施例七 用L-亮氨酰胺代替实施例一中的L-苯丙氨酰胺，得到S构型3-异丁基-1，3, 4, 5-四 氢苯并[e][l，4]二氮罩-2-酮，产率 91%，浅黄色固体，熔点117-120°C，[a]D13+269(c 〇· 2，丙酮）· 1H Mffi(400MHz，CDCl3)S8.02(s，lH)，7.59(d，J = 8.5Hz，lH)，7.19-7. 11 (m, 1H), 6. 96 (d, J = 7. 9Hz, 1H), 4. 11 (d, J = 13. 1Hz, 1H), 3. 91 (dd, J = 13. 2, 7. 1Hz, 1H), 3. 47 (dd, J = 7. 3, 6. 1Hz, 1H), 2. 96 (s, 3H), 2. 88 (s, 3H), L 43 (dd, J = 6. 0, 3. 6Hz, 1H), 0. 92 (dd, J = 8. 5, 5. 2Hz, 1H), 0. 85 (dd, J = 6. 4, I. 6Hz, 5H), 0. 74 (d, J = 6. 4Hz, 1H). 13C 匪R(101MHz, CDCl3) δ 175. 63(s), 137. 87(s), 131. 44(s), 129. 72(s), 128 ? 76 (s)，125. 36 (s)，120. 99 (s)，56. 42 (s)，49. 03 (s)，40. 31 (s)，24. 84 (s)，22. 73 (d, J = 83. 0Hz). 实施例八 用L-苯甘氨酰胺代替实施例一中的L-苯丙氨酰胺，得到S构型3-苯 基-1，3, 4, 5-四氢苯并[e] [1，4]二氮罩-2-酮，产率58 %，黄色固体，熔点 145-147 °C，[a]D13+6(c 0.1，丙酮）.屮匪1?(400厘取，0)30)0)3)59.02(8，1!1)，7.41- 7. 36 (m, 2H), 7. 32 - 7. 18 (m, 5H), 7. 16 - 7. 09 (m, 2H), 4. 69 (d, J = 2. 3Hz, 1H), 4. 05 (q, J = 14. 1Hz, 2H), 2. 10(s, 1H). 13C NMR(101MHz, CDCl3) δ 174. 21(s), 138. 56(s), 137. 35(s), 131 .81 (s), 129. 31 (s), 128. 68 (s), 128. 50 (d, J=L 3Hz), 128. 09 (s), 125. 15 (s), 120. 84 (d, J =8. 4Hz), 64. 98 (d, J = 12. 0Hz), 49. 35 (s). IR(KBr) v (cm-1) 3428, 2921, 2856, 1670, 1588, 1490, 1379, 756, 704, 665. HRMS (ESI-TOF)m/z calcd for C15H15N20[1+^1239. 1179 ；found 239. 1147. 实施例九 用L-脯氨酰胺代替实施例一中的L-苯丙氨酰胺，得到S构型2, 3, 10, Ila-四 氢-IH-苯并[e]吡咯并[l，2-a] [1，4]二氮罩-11(5H)_酮，产率68%，白色固体，熔点 131-133°C，[a]D13+341(c 0.1，丙酮）.屮匪1?(4001取，0)30)0)3)3 9.02(8，1!1)，7.41-7. 28(m, 2H), 7. 14(ddd, J = 12. 8, 9. 6, 4. 4Hz, 2H), 3. 93 (d, J = 11. 5Hz, 1H), 3. 53 (dd, J =8. 2, 3. 0Hz, 2H), 3. OO - 2. 95 (m, 1H), 2. 55 - 2. 48 (m, 1H), 2. 43 - 2. 37 (m, 1H), I. 93 -I. 85(m, 1H), I. 83 - I. 68(m, 2H). 13C NMR(101MHz, CD3OTCD3)S 172.03(s)，139.85(s)，131. 84 (s)，130. 58 (s)，129. 26 (s)，125. 46 (s)，121. 90 (d，J = 5. 8Hz)，62. 24 (s)，55. 46 (d，J = 3. 2Hz)，54. 57 (s)，24. 98 (s)，24. 53 (s) · 实施例十 用L-色氨酰胺代替实施例一中的L-苯丙氨酰胺，得到S构型3-((3-吲哚基） 甲基）-1，3, 4, 5-四氢苯并[e] [1，4]二氮罩-2-酮，产率75 %，白色固体，烙点 135-137°C，[a]D13+312(c 0.2,丙酮）.? NMR(400MHz，CD3COCD3) S8.95(s，lH)，7.51(d，J =7. 9Hz, 1H), 7. 32(d, J = 8. 1Hz, 1H), 7. 18 (ddd, J = 12.5,10.0,4.4Hz,4H),7.08-7. 00 (m, 3H), 6. 93 (dd, J = 11. 0, 3. 9Hz, 1H), 4. 09 - 3. 94 (m, 2H), 3. 83 (dd, J = 12. 7, 7. 4Hz, 1H), 3. 29 (dd, J = 14. 3, 5. 9Hz, 1H), 2. 97 - 2. 91 (m, 1H), I. 19 (t, J = 7. 1Hz, 1H). 13C NMR(101MHz, CDCl3) δ 174. 59(s), 137. 43(s), 136. 29(s), 131. 25(s), 129. 5 l(s), 128. 67 (s), 125. 31(s), 123. 64 (s), 122. 04(s), 120. 89 (s), 119. 45 (s), 118. 97 (s), 11 1. 70 (s)，111. 31 (s)，59. 22 (s)，49. 38 (s)，27. 45 (s) · 实施例十一 用L-酪氨酰胺代替实施例一中的L-苯丙氨酰胺，得到S构型3-(4-羟 基苄基）_1，3, 4, 5-四氢苯并[e][l，4]二氮罩-2-酮，产率90 %，黄色固 体，熔点 166-168 °C，[a]D13+l〇7(c O^dcetone).1!!匪R(400MHz，DMS0-d6) δ 9. 74 (s, 1H), 9. 05 (s, 1H), 7. 20 - 7. 08 (m, 2H), 6. 99 (t, J = 7. 0Hz, 1H) ,6.94- 6. 83 (m, 3H), 6. 52 (d, J = 8. 4Hz, 2H), 3. 77 - 3. 58 (m, 2H), 3. 23 (t, J = 6. 6Hz, 1H), 2. 87 - 2. 79(m, 2H), 2. 66(s, 1H). 13C 匪R(101MHz，DMS0-d6) δ 172. 71(s), 155. 50(s), 138. 62(s ),131. 31 (s), 130. 19 (s), 129. 27 (d, J = 11. 5Hz), 127. 88 (d, J = 27. 6Hz), 124. 31 (s) ，120. 51 (s)，114. 81 (s)，59. 75 (s)，48. 26 (s)，36. 23 (s) · IR(KBr) v (01^)3255, 3172, 2 900,2841,1662,1612,1513,1266,1232,1100,758, 621. HRMS(ESI-TOF)m/z calcd for C16H17N202[M+H+]269. 1285 ；found 269. 1258. 实施例十二 用I-溴-2-溴甲基-4-甲氧基苯代替实施例一中的邻碘苄溴，得到（S)-3-苄 基-7-甲氧基-4, 5-二氢-IH-苯并[e] [1，4]二氮罩-2-酮，产率82%，白色固体，熔 点 188-190 °C，[a]D13+205 (c 0.1，丙酮）.屮匪1?(40010^，0)(：13)3 7.51(8，1!1)，7.27- 7. 23 (m, 5H) , 7. 22 - 7. 18 (m, 2H) , 6. 89 (d, J = 8. 6Hz , IH) , 6. 8 I (dd, J = 8. 6, 2. 8Hz, 1H), 6. 76 (d, J = 2. 8Hz, 1H), 4. 07 (d, J = 13. 4Hz, 1H), 3. 79 (s, 3H), 3. 66 (dd, J =7. 7, 5. 9Hz, 1H), 3. 20(dd, J = 13. 8, 5. 8Hz, 1H), 2. 89 (dd, J = 13. 8, 7. 7Hz, 1H). 13C NMR(101MHz, CDCl3) δ 173. 28 (s)，157. 56 (s)，138. 37 (s)，132. 88 (s)，129. 63 (s)，128. 60( s)，126. 64 (s)，122. 43 (s)，114. 79 (s)，114. 02 (s)，58. 97 (s)，55. 71 (s)，49. 22 (s)，37. 67 (s). IR(KBr) v (cm-1) 3432, 3240, 3030, 2925, 2844, 1672, 1502, 1251, 1031, 755, 699, 514. HRMS(ESI-TOF)m/z calcd for C17H19N202[M+H+]283. 1441 ；found 283.1415. 实施例十三 用5-溴-6-(溴甲基）苯并[d][l，3]间二氧环戊烯代替实施例一中的邻碘苄 溴，得到（S)-7-苄基-8,9-二氢-5H-[1，3]二氧环戊烯并[4'，5' ：4,5]苯并[l，2-e] [1，4]二氮罩-6(7H)_ 酮，产率 47 %，白色固体，熔点 158-160 °C，[a]D13+lll(c 0.1，丙酮）.? MMR(400MHz，CD3C0D3)S8.78(s，lH)，7.27(d，J = 2.9Hz，2H)，7.23-7. 20 (m, 4H), 6. 85 (s, 1H), 6. 00 (dd, J = 4. 5, 0. 9Hz, 2H), 3. 89 (d, J = 13. 1Hz, 1H), 3. 74 (d, J =13. 4Hz, 2H) , 3. 58 - 3. 52 (m, 1H) , 3. I 6 - 3 . 0 8 (m, I Η) , 2. 10 (s, 1H) . 13C NMR(101MHz，CD3COD3) δ 172.78 - 172. 53 (m), 140. 36 (s)，130. 38 (s)，128. 95 (s)，127. 31 (s) ,126. 85(s), 113. 04(s), HO. 77 (s), 109. 74 (s), 103. 28 (s), 102. 38(s), 63. 84(s), 52. 45 (s ),38. 26 (s). IR(KBr) v (cm-1) 3379, 3249, 3033, 2908, 2772, 1666, 1478, 1232, 1034, 927, 733 ,695. HRMS (ESI-TO F)m/z calcd for C17H17N203 [M+H+] 297. 1234 ；found 297.1214. 实施例十四 用I-溴-2-氯甲基-5-氟苯代替实施例一中的邻碘苄溴，得到（S)-3-苄 基-8-氟-4, 5-二氢-IH-苯并[e] [1，4]二氮罩-2-酮，产率89%，浅黄色固体，烙点 111-113?，[a]D13-29(c 0.4,丙酮）.屮匪1?(400皿取，〇)(：13)3 7.28 - 7.23(111，5!1)，7.14-7. 09 (m, 2H), 7. 02 (ddd, J= 11. 0, 8. 5, 4. 3Hz, 2H), 6. 87 (td, J = 8. 2, 2. 6Hz, 1H), 3. 81 (d, J =13. 7Hz, 1H), 3. 56(d, J = 13. 7Hz, 1H), 3. 31 (dd, J = 10.1 , 4. 0Hz, 1H), 3. 23 (dd, J = 13. 8,3. 9Hz, 1H),2. 69(dd, J= 13. 8, 10. 2Hz, 1H).13C NMR(101MHz,CDC13) δ 176. 81(s), 163 ? 14 (s)，137. 21 (s)，131. 39 (d, J = 8. 7Hz), 129. 04 (d, J= 10.3Hz), 127. 18 (s)，117. 24 (d, J =24.7Hz)，114.01 (d，J = 20.9Hz) ,62.94 (s) ,49.95 (s) ,39.48 (s) · IR(KBr) v (01^)3362, 3269,3144, 2933,1669, 1605, 1487, 1394, 1228, 900, 732, 648. HRMS(ESI-TOF)m/z calcd for C16H16ClFN2Na0[M+NaHCl+] 329. 0827 ;found 329. 0780. 实施例十五 用I-溴-2-溴甲基-3-氯苯代替实施例一中的邻碘苄溴，得到（S)-3-苄 基-7-氯-4, 5-二氢-IH-苯并[e] [1，4]二氮罩-2-酮，产率42 %，黄色 固体，熔点 100-102 °C，[a]D13+59(c (LSiaCetone)-1H 匪R(400MHz, CDCl3) δ 7. 31 (d, J = 2. 0Hz, 1H), 7. 29 (d, J = I. 6Hz, 1H), 7. 18 - 7. 13 (m, 4H), 7. 09 (d, J =2. 2Hz, 1H) , 3. 78 (d, J = 14. 1Hz, 1H) , 3. 64 - 3. 55 (m, 1H) , 3. 34 (dt, J = 11. 0, 5. 5Hz, 1H), 3. 26 - 3. 20 (m, 1H), 2. 72 (dd, J = 13. 9, 10. 1Hz, 1H), I. 88 (s, 1H), I. 25 (s, 1H), 0. 89 - 0. 82 (m, 1H). 13C NMR(101MHz, CDCl3) δ 176. 71 (s), 138 .23 (s), 137. 09 (s), 132. 80 (s), 132. 14 (s), 130. 81 (s), 129. 95 (s), 129. 06 (d, J =3. 2Hz), 128. 77 (s), 127. 25 (s), 63. 05 (s), 50. 11 (s), 39. 45 (s). IR(KBr), v ( cm_1)3356, 3181, 2924, 2860, 1651, 1467, 1401, 1098, 822, 734, 698, 564. HRMS (ESI-TOF) m/z calcd for C16H16C12N2Na0[M+NaHCl+] 345. 0532 ；found 345.0487. 实施例十六 用I-溴-2-溴甲基-3-氯苯代替实施例一中的邻碘苄溴，得到（S)-3-苄 基-6-氯-4, 5-二氢-IH-苯并[e][l，4]二氮草-2-酮，产率80 %，黄色固体，熔点 98-100 °C，[a]D13-38(c O^dcetone).1!! NMR(400MHz，CD3COCD3) S7.34(s，lH)，7.31-7. 16 (m, 7H), 3. 99 (d, J = 12. 7Hz, 1H), 3. 90 (d, J = 12. 7Hz, 1H), 3. 31 (dd, J = 9. 8, 4. 3Hz, 1H), 3. 15 - 3. 08 (m, 1H), 2. 90 (s, 2H), 2. 68 (dd, J = 13. 8, 9. 8Hz, 1H). 13C NMR (101MHz，CD3COCD3) δ 175. 98 (s)，138. 95 (s)，136. 55 (s)，135. 94 (s)，130. 52 (s)，129. 87 (s)，129. 34 (d，J = 3. 2Hz)，127. 41 (s)，64. OO (s)，48. 13 (s)，40. 13 (s) · IR (KBr) v (cm-1) 33 79, 3196, 3063, 2926, 2857, 1720, 1657, 1433, 1389, 1322, 1085, 773, 697. HRMS(ESI-TOF)m/z calcd for C16H16C12N2Na0[M+NaHCl+] 345. 0532 ；found 345.0486. 实施例十七 用I-溴-2-溴甲基-4-三氟甲基苯代替实施例一中的邻碘苄溴，得到（S)-3-苄 基-7-三氟甲基_4, 5-二氢-IH-苯并[e] [1，4]二氮罩-2-酮，产率82 %，黄色 固体，熔点 74-76 °C，[a]D13-18(c 0.6，丙酮）.? NMR(400MHz，CDC13) S7.45(d，J =I. 9Hz, 1H), 7. 42 (d, J = 5. 1Hz, 2H), 7. 37 (d, J = 8. 2Hz, 1H), 7. 27 (d, J = 3. 1Hz, 1H), 7. 17 - 7. 12 (m, 3H), 6. 24 (d, J = 3. 0Hz, 1H), 4. 15 - 4. 08 (m, 1H), 3. 87 (d, J =14.1Hz, 1H), 3.68 (d, J = 14.1Hz, 1H), 3.36 (dd, J = 10. 0,4.1Hz, 1H), 3.26 (dd, J = 13. 9,4. 1Hz，1H)，1.94(s，1H).13C NMR(101MHz，CDC13)S 176. 39(s)，137. 36(d，J = 5. 2Hz )，136. 76 (s)，129. 94 (s)，128. 95 (s)，128. 72 (d，J = 2. 4Hz)，126. 91 (s)，126. 47 (d，J = 3. 7Hz)，h25. 25 (t，J = 3. 7Hz)，124. 76 (s)，122. 06 (s)，62. 94 (s)，49. 82 (s)，39. 13 (s) · IR (KBr), v (cm-1) 3376, 3193, 2925, 2859, 1656, 1405, 1330, 1172, 1126, 1082, 831, 698, 519. HRMS (ESI-TOF)m/z calcd for C17H16ClF3N2Na0[M+NaHCl+] 379. 0795 ；found 379.0756. 实施例十八 溴化亚铜代替实施例一中的碘化亚铜，（S)-3-苄基1，3, 4, 5-四氢苯并[e] [1，4]二氮 罩-2-酮的产率为54%。 实施例十九 溴化亚铜代替实施例一中的碘化亚铜，（S)-3-苄基1，3, 4, 5-四氢苯并[e] [1，4]二氮 罩-2-酮的产率为46%。 实施例二十 碳酸铯代替实施例一中的碳酸钾，（S)-3-苄基1，3, 4, 5-四氢苯并[e][l，4]二氮罩 -2-酮的产率为90%。 实施例二十一 Ν，Ν'-二甲基乙酰胺代替实施例一中的Ν，Ν'-二甲基甲酰胺，（S)-3-苄基1，3, 4, 5-四 氢苯并[e][l，4]二氮罩-2-酮的产率为87%。 实施例二十二 用90°C的反应温度代替实施例一中的IKTC的反应温度时，S构型苯基乳酰苯胺的产 率为82%。 实施例二十三 用12小时代替实施例一中的24小时的反应时间时，S构型苯基乳酰苯胺的产率为 47%。 实施例二十三 用L构型苯丙氨酰胺（0. 5毫摩尔）和邻碘苄溴（0. 75毫摩尔）代替实施例一中的L 构型苯丙氨酰胺（〇. 75毫摩尔）和邻碘苄溴（0. 5毫摩尔）原料用量时，S构型苯基乳酰苯 胺的产率为84%。
【主权项】
1. 一种手性3-取代1，3, 4, 5-四氢-1，4-苯二氮罩_ -2-酮的合成工艺，其特征在于：在铜催化剂和碱的存在下，手性氨基酸酰胺和邻齒苄齒发生反应生成手性手性3-取代 1，3, 4, 5-四氢-1，4-苯二氮罩.-2-酮。2. 权利要求书1所述的一种手性3-取代1，3, 4, 5-四氢-1，4-苯二氮：^ -2-酮的合成 工艺，其特征在于所说的手性氨基酸酰胺指的是L构型、D构型和DL构型氨基酸酰胺；氨基 酸酰胺指的是丙氨酰胺、正丁氨酰胺、缬氨酰胺、亮氨酰胺、脯氨酰胺、苯甘氨酰胺、苯丙氨 酰胺、色胺酰胺、酪氨酰胺；邻齒苄齒指的是邻碘苄溴、邻溴苄溴、邻氯苄溴、邻溴苄氯以及 苯环上有氯、氟、甲氧基取代基的这些化合物；手性氨基酸酰胺和邻卤苄卤的比率为1. 5:1 至1:1.5(摩尔比）。3. 权利要求书1所述的一种手性3-取代1，3, 4, 5-四氢-1，4-苯二氮:罩_ -2-酮的合 成工艺，其特征在于所说的铜催化剂指的是碘化亚铜、溴化亚铜和氯化亚铜；铜盐用量为邻 卤苄卤用量的10% (摩尔）。4. 权利要求书1所述的一种手性3-取代1，3, 4, 5-四氢-1，4-苯二氮:罩_ -2-酮的合 成工艺，其特征在于所说的碱指的是碳酸钾和碳酸铯；碱的用量为邻卤苄卤用量的2倍摩 尔量。5. 权利要求书1所述的一种手性3-取代1，3, 4, 5-四氢-1，4-苯二氮|罩_ -2-酮的合 成工艺，其特征在于所说的反应温度为90到110摄氏度；反应时间为12到24小时。
【专利摘要】手性3-取代1,3,4,5-四氢-1,4-苯二氮-2-酮类化合物可用作药物和有机中间体。本发明公开手性3-取代1,3,4,5-四氢-1,4-苯二氮-2-酮类化合物的合成工艺，即在铜催化剂和碱的存在下，手性氨基酸酰胺和邻卤苄卤反应，高产率、高对映体纯地得到手性3-取代1,3,4,5-四氢-1,4-苯二氮-2-酮类化合物。
【IPC分类】C07D243/14
【公开号】CN104892532
【申请号】CN201510260092
【发明人】曾庆乐, 陆冬明, 周立宏
【申请人】成都理工大学
【公开日】2015年9月9日
【申请日】2015年5月20日
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