阿考替胺中间体的一种改进的制备方法
阿考替胺中间体的一种改进的制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及一种阿考替胺中间体的一种改进的制备方法，具体而言，本发明涉及 式（I )阿考替胺中间体的一种改进的制备方法
[0002]
[0003] 其中：R为甲基或乙基
【背景技术】
[0004] 阿考替胺（Acotiamide)是日本安斯泰来制药公司研发的乙酰胆碱酯酶抑制剂，具 有改善胃肠动力障碍的效果，用于消化动力障碍的预防和治疗剂（W09636619 )，临床上主要 用于治疗功能性消化不良导致的餐后的饱胀感，上腹部饱胀，早期满腹感。
[0005] 式（I )化合物是阿考替胺制备过程中的关键中间体，
[0006]
[0007] 其中：R为甲基或乙基
[0008] 现有技术对该化合物有以下两种制备方法：
[0009] 方法一 ：TO9636619报道了 2-[N-(4, 5-二甲氧基-2-羟基苯甲酰基）氨 基]-4-(乙氧羰基）-1，3-噻唑的合成。以2, 4, 5-三甲氧基苯甲酰氯与2-氨基-4-乙氧 羰基-1，3-噻唑为原料，进行缩合反应，再通过脱烷基化反应得到式（I )化合物（R=C2H5)
[0010]
[0011] 方法二：TO2006022252报道了 2-[(2_羟基-4, 5-二甲氧基苯甲酰）氨 基]-1，3-噻唑-4-羧酸甲酯的合成。以2-羟基-4, 5-二甲氧基苯甲酸和苯酚为原料，先 进行酯化反应，得到2-羟基-4, 5-二甲氧基苯甲酸苯酯。再与2-氨基-1，3-噻唑-4-羧 酸甲酯进行缩合反应，得到式（I )化合物（R=CH3),即2-[N-(4, 5-二甲氧基-2-羟基苯甲 酰基）氨基]-4-(甲氧羰基）_1，3-噻唑。
[0012]
[0013] 在上述技术中，方法一需要经过脱甲基化反应，脱甲基反应选择性较差，会产生很 多副反应，不利于工业化生产；方法二需要经过2步反应，操作复杂。
【发明内容】
[0014] 为了降低生产成本，我们开发了一条方法简便、易于操作、收率高、成本低的改进 的制备式（I )阿考替胺中间体的一种生产工艺，该工艺反应条件温和，不需高温反应，原 料价格低，对环境友好，适宜工业化生产。
[0015] 本发明涉及合成式（I )阿考替胺中间体的一种改进的制备方法
[0016] 其中：R为甲基或乙基
[0017]
[0018] 其特征在于该制备方法以2-羟基-4, 5-二甲氧基苯甲酸为原料，与2-氨 基-1，3-噻唑-4-羧酸甲酯或2-氨基-1，3-噻唑-4-羧酸乙酯进行缩合反应，得 到 2-[N-(4, 5-二甲氧基-2-羟基苯甲酰基）氨基]-4-(乙氧羰基）-1，3-噻唑或 2- [N- (4, 5-二甲氧基-2-羟基苯甲酰基）氨基]-4-(甲氧羰基）-1，3-噻唑，该缩合反应在 缩合剂和反应促进剂存在的条件下，在有机溶剂中进行。
[0019] 本发明的通式（I )的制备工艺可以通过下面的反应式进一步说明：
[0021] 其中，R为甲基或乙基。
[0022] 在上述反应中，我们尝试了多种缩合剂，包括Ν，Ν' -二环己基脲（D⑶)、Ν，Ν' -二 环己基碳二亚胺（DCC)、二异丙基碳二亚胺（DIC)、1-(3_二甲胺基丙基）-3_乙基碳二亚胺 (EDCI)和Ν，Ν'-羰基二咪唑（⑶I)等。我们意外地发现，以DCC做为反应缩合剂，产品纯度 方面优于其它缩合剂。
[0023] 由于2-羟基-4, 5-二甲氧基苯甲酸在甲醇、乙醇、丙酮、石油醚、Ν，N-二甲基甲酰 胺、四氢呋喃、二氯甲烷、氯仿、氯苯、乙酸乙酯、乙腈、甲苯、二甲苯等多种有机溶剂中溶解 度低，在反应液中形成混悬液，以DCC做缩合剂进行缩合反应仍存在反应时间长，反应收率 较低的问题。为解决这一问题，我们又考察了不同的反应促进剂，包括吡啶、4-二甲氨基吡 陡、4-异丙基吡陡、吡啶盐酸盐、吡啶对甲苯磺酸盐、4-二甲氨基吡啶盐酸盐、4-二甲氨基 吡啶对甲苯磺酸盐、Ν，N-二甲基苯胺、1-羟基苯并三唑等。
[0024] 经过大量多次试验，我们发现以4-二甲氨基吡啶（DMP)及其盐做反应促进剂， 在反应时间、反应收率、反应条件、后处理及产品纯度等方面均优于其它反应促进剂。由于 DMP的吡啶氮原子具有很强的亲核性，进攻酸中亲电的羰基碳形成活性中间体，从而有利 于噻唑中氮原子的亲核进攻，有利于反应的进行。经过大量多次试验，我们还意外地发现， 以4-二甲氨基吡啶（DMP)及其盐做反应促进剂，可以增加2-羟基-4, 5-二甲氧基苯甲酸 在反应溶剂中的溶解性，进而使反应时间大大缩短。
[0025] 在大量实验的基础上，确定本发明采用的技术方案为：一种阿考替胺中间体的一 种改进的制备方法，该方法以2-羟基-4, 5-二甲氧基苯甲酸为原料，与2-氨基-1，3-噻 唑-4-羧酸甲酯或2-氨基-1，3-噻唑-4-羧酸乙酯进行缩合反应，该反应以DCC为缩合剂， 在反应促进剂存在的条件下，在有机溶剂中进行反应，得到2-[Ν-(4, 5-二甲氧基-2-羟基 苯甲酰基）氨基]-4-(乙氧羰基）-1，3-噻唑或2- [Ν- (4, 5-二甲氧基-2-羟基苯甲酰基） 氨基]-4-(甲氧羰基）-1，3-噻唑。
[0026] 反应促进剂可以选自吡陡、4-二甲氨基吡陡、4-异丙基吡陡、吡啶盐酸盐、吡啶对 甲苯磺酸盐、4-二甲氨基吡啶盐酸盐、4-二甲氨基吡啶对甲苯磺酸盐等；反应促进剂优选 自4-二甲氨基吡啶盐酸盐和4-二甲氨基吡啶对甲苯磺酸盐；反应促进剂更进一步优选 4_二甲氨基吡啶对甲苯磺酸盐。
[0027] 反应溶剂可选自甲苯、二甲苯、四氢呋喃、乙腈、氯苯、氯仿等。反应溶剂优选自甲 苯、二甲苯、四氢呋喃和乙腈。
[0028] 本发明的通式（I )的制备工艺包括如下步骤：
[0029] (1)向反应容器中加入2-羟基-4, 5-二甲氧基苯甲酸及2-氨基-1，3-噻唑-4-羧 酸甲酯或2-氨基-1，3-噻唑-4-羧酸乙酯，反应溶剂、DCC及反应促进剂；
[0030] (2) 2-羟基-4, 5-二甲氧基苯甲酸与DCC的摩尔比为1:1-1. 1 ;
[0031] (3) 2-羟基-4, 5-二甲氧基苯甲酸与反应促进剂的摩尔比为1:0. 1
[0032] (4)反应溶剂可选自甲苯、二甲苯、四氢呋喃、乙腈等。
[0033] (5)反应温度为 20_40°C。
[0034] 与现有技术相比，本发明具有如下优点：
[0035] (1)本制备方法采用的各种反应原料易得，价格便宜；
[0036] (2)本制备方法反应温度为20_40°C，不需要高温反应，操作安全。
[0037] (3)本制备方法简化了生产工艺，降低了生产成本。
[0038] 缩写
[0039] N, Ν'-二环己基碳二亚胺（DCC)
[0040] 4-二甲氨基吡啶（DMAP)
[0041] 对甲苯磺酸（PTSA)
[0042] 四氢呋喃（THF)
[0043] 4-二甲氨基吡啶盐酸盐（DMAP · HCl)
[0044] 4-二甲氨基吡啶对甲苯磺酸盐（DMAP · PTSA)
【具体实施方式】
[0045] 下面对本发明的【具体实施方式】作进一步详细描述。
[0046] 以下实施例用于说明本发明，但不用来限制本发明的范围。
[0047] 2-[(2-羟基-4, 5-二甲氧基苯甲酰）氨基]-1，3-噻唑-4-羧酸甲酯的制备：
[0048] 实施例1 :
[0049] 将 50mmol (9. 9g)2_ 羟基 _4, 5_ 二甲氧基苯甲酸、50mmol (7. 9g)2_ 氛基-1，3_ 喔 唑-4-羧酸甲酯悬浮于60ml乙腈，在搅拌条件下加入11.3g (55mmol)DCC。搅拌下，室温 反应36小时（TLC法检测反应)，原料消耗完毕，向反应体系中滴加 I. 3ml冰醋酸。过滤除 去不溶物，滤液浓缩除去乙腈，浓缩液用乙酸乙酯稀释，稀释液经减压蒸除溶剂，残余物经 过硅胶色谱纯化(二氯甲烷/甲醇洗脱剂比例15/1 )，得到目标化合物6. 4g，纯度99 . 56%，收 率 37. 8%。
[0050] 实施例2 :
[0051] 将 50mmol (9. 9g)2_ 羟基 _4, 5_ 二甲氧基苯甲酸、50mmol (7. 9g)2_ 氛基-1，3_ 喔 唑-4-羧酸甲酯悬浮于60ml乙腈，加入5. 5mmol(0. 7g)DMAP，室温下搅拌20min。在搅拌条 件下加入11.3g (55mmol)DCC。搅拌下，室温反应24小时（TLC法检测反应)。待原料消耗 完毕，向反应体系中滴加1.3ml冰醋酸。过滤除去不溶物，滤液浓缩除去乙腈，浓缩液用乙 酸乙酯稀释，稀释液经减压蒸除溶剂，残余物经过硅胶色谱纯化(二氯甲烷/甲醇洗脱剂比 例15/1 )，得到目标化合物6. 7g，纯度99. 36%，收率39. 7%。
[0052] 实施例3 :
[0053] 将 50mmol (9. 9g)2_ 羟基-4, 5_ 二甲氧基苯甲酸、50mmol (7. 9g)2_ 氛基-1，3_ 喔 唑-4-羧酸甲酯悬浮于60ml甲苯，加入5mmol(0.6g)DMAP，室温下搅拌20min。在搅拌条件 下加入10. 3g (50mmol)DCC。搅拌下，常温反应24小时（TLC法检测反应)。待原料消耗完 毕，向反应体系中滴加 I. 3ml冰醋酸。过滤除去不溶物，滤液浓缩除去甲苯，浓缩液用乙酸 乙酯稀释，稀释液经减压蒸除溶剂，残余物经过硅胶色谱纯化(二氯甲烷/甲醇洗脱剂比例 15/1 )，得到目标化合物6. 8g，纯度99. 22%，收率40. 1%。
[0054] 实施例 4-11:
[0055] 以DMP · HC1、吡啶、4-异丙基吡啶、吡啶盐酸盐、吡啶对甲苯磺酸盐、N，N-二甲基 苯胺和1-羟基苯并三唑（HOBT)代替DMAP，以类似实施例3的方法制备2-[N-(4, 5-二甲氧 基-2-羟基苯甲酰基）氨基]-4-(乙氧羰基）-1，3-噻唑。
[0056]
[0057] 实施例11 :DMAP · PTSA的制备
[0058] 将IOmmol (2. 5g)四水合对甲苯磺酸溶于IOml甲苯中，分水回流制得无水对甲苯 磺酸。向该对甲苯磺酸甲苯溶液中加入1〇臟〇1(1.248)0嫩?，30°〇条件下搅拌2〇111；[11。反 应液冷却至室温，得到DMP · PTSA，白色晶体。
[0059] 实施例12 :
[0060] 将 0· Imol (19. 8g) 2_ 羟基 _4, 5_ 二甲氧基苯甲酸、0· 105mol (16. 6g) 2_ 氛 基-1,3-噻唑-4-羧酸甲酯悬浮于90ml甲苯，加入0. 01mol(2. 9g)DMAP · PTSA，20°C条件 下搅拌20min。在搅拌条件下加入0.1mol (20. 6g)DCC，20°C条件下搅拌反应20小时，TLC 检测原料消耗完毕。过滤除去不溶物，滤液浓缩除去甲苯，浓缩液用乙酸乙酯稀释，稀释液 经减压蒸除溶剂，残余物经过硅胶色谱纯化(二氯甲烷/甲醇洗脱剂比例15/1)，得到目标 化合物12g，纯度99. 72%，收率71. 3%。
[0061] 实施例13 :
[0062] 将 0· Imol (19. 8g) 2_ 羟基 _4, 5_ 二甲氧基苯甲酸、0· 105mol (16. 6g) 2_ 氛 基-1，3-噻唑-4-羧酸甲酯悬浮于90ml甲苯，加入0.0 lmol (2. 9g)DMAP .PTSAdCTC条件下 搅拌20min。加入0. 105mol (21.7g)DCC，升温至30°C，在30°C条件下搅拌反应20小时， TLC检测原料消耗完毕。过滤除去不溶物，滤液浓缩除去甲苯，浓缩液用乙酸乙酯稀释，稀释 液经减压蒸除溶剂，残余物经过硅胶色谱纯化(二氯甲烷/甲醇洗脱剂比例15/1)，得到目 标化合物11. 9g，纯度99. 70%，收率71%。
[0063] 实施例14 :
[0064] 将 0· Imol (19. 8g) 2_ 羟基 _4, 5_ 二甲氧基苯甲酸、0· 105mol (16. 6g) 2_ 氛 基-1,3-噻唑-4-羧酸甲酯悬浮于90ml甲苯，加入0. 01mol(2. 9g)DMAP · PTSA，20°C条件 下搅拌20min。加入0.1 lmol (22. 7g)DCC，升温至35°C，在35°C条件下搅拌反应20小时， TLC检测原料消耗完毕。过滤除去不溶物，滤液浓缩除去甲苯，浓缩液用乙酸乙酯稀释，稀释 液经减压蒸除溶剂，残余物经过硅胶色谱纯化(二氯甲烷/甲醇洗脱剂比例15/1 )，得到目 标化合物13. 3g，纯度99. 73%，收率78. 9%。
[0065] 实施例15 :
[0066] 将 0· Imol (19. 8g) 2_ 羟基 _4, 5_ 二甲氧基苯甲酸、0· 105mol (16. 6g) 2_ 氛 基-1,3-噻唑-4-羧酸甲酯悬浮于90ml甲苯，加入0. 01mol(2. 9g)DMAP · PTSA，20°C条件 下搅拌20min。加入0.1 lmol (22. 7g)DCC，升温至40°C，在40°C条件下搅拌反应20小时， TLC检测原料消耗完毕。过滤除去不溶物，滤液浓缩除去甲苯，浓缩液用乙酸乙酯稀释，稀释 液经减压蒸除溶剂，残余物经过硅胶色谱纯化(二氯甲烷/甲醇洗脱剂比例15/1 )，得到目 标化合物7. lg，纯度97. 2%，收率42. 1%。
[0067] 实施例 16-19 :
[0068] 分别以THF、二甲苯、乙腈、氯仿代替甲苯，以类似实施例14的方法获得 2-[N-(4, 5-二甲氧基-2-羟基苯甲酰基）氨基]-4-(乙氧羰基）-1，3-噻唑。
[0069]
[0070]
[0071] 实施例20 :2-[N-(4, 5-二甲氧基-2-羟基苯甲酰基）氨基]-4-(乙氧羰 基）-1，3_噻唑的制备
[0072] 用2-氨基-1，3-噻唑-4-羧酸乙酯代替2-氨基-1，3-噻唑-4-羧酸甲酯，以 类似实施例13的方法获得2-[N-(4, 5-二甲氧基-2-羟基苯甲酰基）氨基]-4-(乙氧羰 基）-1,3-噻唑。
[0073] 1H-NMR (CDC13) δ 1. 35-1. 41 (m，3H)，3. 91 (s，6H)，4. 37-4. 40 (m，2H)，6. 55 (s，1H) ，7.27(S，1H)，7.91 (s，1H)，10.55 (br，重水交换消失），IL 56 (br，重水交换消失）。
【主权项】
1. 制备式（I )阿考替胺中间体的一种改进的方法，其中：R为甲基或乙基 其特征在于：使2-羟基-4, 5-二甲氧基苯甲酸与式（II)化合物在缩合剂和反应促进剂存在的条件下，在有机溶剂中进行缩合反应。2. 权利要求1所述的方法，其特征在于缩合反应的缩合剂为Ν，Ν'-二环己基碳二亚胺。3. 权利要求1所述的方法，其特征在于缩合反应的促进剂选自吡陡、4-二甲氨基吡啶、 4-异丙基吡啶、吡啶盐酸盐、吡啶对甲苯磺酸盐、4-二甲氨基吡啶盐酸盐和4-二甲氨基吡 啶对甲苯磺酸盐。4. 权利要求3所述的方法，其特征在于缩合反应的促进剂优选自4-二甲氨基吡啶盐酸 盐和4-二甲氨基吡啶对甲苯磺酸盐。5. 权利要求4所述的方法，其特征在于缩合反应的促进剂为4-二甲氨基吡啶对甲苯磺 酸盐。6. 权利要求1-5中任一项所述的方法，其特征在于缩合反应的有机溶剂选自甲苯、二 甲苯、四氢呋喃、乙腈、氯苯、二氯甲烷和氯仿。7. 权利要求6所述的方法，其特征在于缩合反应的有机溶剂优选自甲苯、二甲苯、四氢 呋喃和乙腈。
【专利摘要】本发明涉及式(Ⅰ)阿考替胺中间体的一种改进的制备方法，其中:R为甲基或乙基其方法包括2-羟基-4,5-二甲氧基苯甲酸与2-氨基-1,3-噻唑-4-羧酸甲酯（或乙酯）在缩合剂和反应促进剂存在的条件下，在有机溶剂中进行缩合反应。该方法反应原料易得，价格便宜，适于工业化生产。
【IPC分类】C07D277/56
【公开号】CN104892544
【申请号】CN201410077206
【发明人】吴滨
【申请人】北京海步国际医药科技发展有限公司
【公开日】2015年9月9日
【申请日】2014年3月4日
【技术领域】
[0001] 本发明涉及一种阿考替胺中间体的一种改进的制备方法，具体而言，本发明涉及 式（I )阿考替胺中间体的一种改进的制备方法
[0002]
[0003] 其中：R为甲基或乙基
【背景技术】
[0004] 阿考替胺（Acotiamide)是日本安斯泰来制药公司研发的乙酰胆碱酯酶抑制剂，具 有改善胃肠动力障碍的效果，用于消化动力障碍的预防和治疗剂（W09636619 )，临床上主要 用于治疗功能性消化不良导致的餐后的饱胀感，上腹部饱胀，早期满腹感。
[0005] 式（I )化合物是阿考替胺制备过程中的关键中间体，
[0006]
[0007] 其中：R为甲基或乙基
[0008] 现有技术对该化合物有以下两种制备方法：
[0009] 方法一 ：TO9636619报道了 2-[N-(4, 5-二甲氧基-2-羟基苯甲酰基）氨 基]-4-(乙氧羰基）-1，3-噻唑的合成。以2, 4, 5-三甲氧基苯甲酰氯与2-氨基-4-乙氧 羰基-1，3-噻唑为原料，进行缩合反应，再通过脱烷基化反应得到式（I )化合物（R=C2H5)
[0010]
[0011] 方法二：TO2006022252报道了 2-[(2_羟基-4, 5-二甲氧基苯甲酰）氨 基]-1，3-噻唑-4-羧酸甲酯的合成。以2-羟基-4, 5-二甲氧基苯甲酸和苯酚为原料，先 进行酯化反应，得到2-羟基-4, 5-二甲氧基苯甲酸苯酯。再与2-氨基-1，3-噻唑-4-羧 酸甲酯进行缩合反应，得到式（I )化合物（R=CH3),即2-[N-(4, 5-二甲氧基-2-羟基苯甲 酰基）氨基]-4-(甲氧羰基）_1，3-噻唑。
[0012]
[0013] 在上述技术中，方法一需要经过脱甲基化反应，脱甲基反应选择性较差，会产生很 多副反应，不利于工业化生产；方法二需要经过2步反应，操作复杂。
【发明内容】
[0014] 为了降低生产成本，我们开发了一条方法简便、易于操作、收率高、成本低的改进 的制备式（I )阿考替胺中间体的一种生产工艺，该工艺反应条件温和，不需高温反应，原 料价格低，对环境友好，适宜工业化生产。
[0015] 本发明涉及合成式（I )阿考替胺中间体的一种改进的制备方法
[0016] 其中：R为甲基或乙基
[0017]
[0018] 其特征在于该制备方法以2-羟基-4, 5-二甲氧基苯甲酸为原料，与2-氨 基-1，3-噻唑-4-羧酸甲酯或2-氨基-1，3-噻唑-4-羧酸乙酯进行缩合反应，得 到 2-[N-(4, 5-二甲氧基-2-羟基苯甲酰基）氨基]-4-(乙氧羰基）-1，3-噻唑或 2- [N- (4, 5-二甲氧基-2-羟基苯甲酰基）氨基]-4-(甲氧羰基）-1，3-噻唑，该缩合反应在 缩合剂和反应促进剂存在的条件下，在有机溶剂中进行。
[0019] 本发明的通式（I )的制备工艺可以通过下面的反应式进一步说明：
[0021] 其中，R为甲基或乙基。
[0022] 在上述反应中，我们尝试了多种缩合剂，包括Ν，Ν' -二环己基脲（D⑶)、Ν，Ν' -二 环己基碳二亚胺（DCC)、二异丙基碳二亚胺（DIC)、1-(3_二甲胺基丙基）-3_乙基碳二亚胺 (EDCI)和Ν，Ν'-羰基二咪唑（⑶I)等。我们意外地发现，以DCC做为反应缩合剂，产品纯度 方面优于其它缩合剂。
[0023] 由于2-羟基-4, 5-二甲氧基苯甲酸在甲醇、乙醇、丙酮、石油醚、Ν，N-二甲基甲酰 胺、四氢呋喃、二氯甲烷、氯仿、氯苯、乙酸乙酯、乙腈、甲苯、二甲苯等多种有机溶剂中溶解 度低，在反应液中形成混悬液，以DCC做缩合剂进行缩合反应仍存在反应时间长，反应收率 较低的问题。为解决这一问题，我们又考察了不同的反应促进剂，包括吡啶、4-二甲氨基吡 陡、4-异丙基吡陡、吡啶盐酸盐、吡啶对甲苯磺酸盐、4-二甲氨基吡啶盐酸盐、4-二甲氨基 吡啶对甲苯磺酸盐、Ν，N-二甲基苯胺、1-羟基苯并三唑等。
[0024] 经过大量多次试验，我们发现以4-二甲氨基吡啶（DMP)及其盐做反应促进剂， 在反应时间、反应收率、反应条件、后处理及产品纯度等方面均优于其它反应促进剂。由于 DMP的吡啶氮原子具有很强的亲核性，进攻酸中亲电的羰基碳形成活性中间体，从而有利 于噻唑中氮原子的亲核进攻，有利于反应的进行。经过大量多次试验，我们还意外地发现， 以4-二甲氨基吡啶（DMP)及其盐做反应促进剂，可以增加2-羟基-4, 5-二甲氧基苯甲酸 在反应溶剂中的溶解性，进而使反应时间大大缩短。
[0025] 在大量实验的基础上，确定本发明采用的技术方案为：一种阿考替胺中间体的一 种改进的制备方法，该方法以2-羟基-4, 5-二甲氧基苯甲酸为原料，与2-氨基-1，3-噻 唑-4-羧酸甲酯或2-氨基-1，3-噻唑-4-羧酸乙酯进行缩合反应，该反应以DCC为缩合剂， 在反应促进剂存在的条件下，在有机溶剂中进行反应，得到2-[Ν-(4, 5-二甲氧基-2-羟基 苯甲酰基）氨基]-4-(乙氧羰基）-1，3-噻唑或2- [Ν- (4, 5-二甲氧基-2-羟基苯甲酰基） 氨基]-4-(甲氧羰基）-1，3-噻唑。
[0026] 反应促进剂可以选自吡陡、4-二甲氨基吡陡、4-异丙基吡陡、吡啶盐酸盐、吡啶对 甲苯磺酸盐、4-二甲氨基吡啶盐酸盐、4-二甲氨基吡啶对甲苯磺酸盐等；反应促进剂优选 自4-二甲氨基吡啶盐酸盐和4-二甲氨基吡啶对甲苯磺酸盐；反应促进剂更进一步优选 4_二甲氨基吡啶对甲苯磺酸盐。
[0027] 反应溶剂可选自甲苯、二甲苯、四氢呋喃、乙腈、氯苯、氯仿等。反应溶剂优选自甲 苯、二甲苯、四氢呋喃和乙腈。
[0028] 本发明的通式（I )的制备工艺包括如下步骤：
[0029] (1)向反应容器中加入2-羟基-4, 5-二甲氧基苯甲酸及2-氨基-1，3-噻唑-4-羧 酸甲酯或2-氨基-1，3-噻唑-4-羧酸乙酯，反应溶剂、DCC及反应促进剂；
[0030] (2) 2-羟基-4, 5-二甲氧基苯甲酸与DCC的摩尔比为1:1-1. 1 ;
[0031] (3) 2-羟基-4, 5-二甲氧基苯甲酸与反应促进剂的摩尔比为1:0. 1
[0032] (4)反应溶剂可选自甲苯、二甲苯、四氢呋喃、乙腈等。
[0033] (5)反应温度为 20_40°C。
[0034] 与现有技术相比，本发明具有如下优点：
[0035] (1)本制备方法采用的各种反应原料易得，价格便宜；
[0036] (2)本制备方法反应温度为20_40°C，不需要高温反应，操作安全。
[0037] (3)本制备方法简化了生产工艺，降低了生产成本。
[0038] 缩写
[0039] N, Ν'-二环己基碳二亚胺（DCC)
[0040] 4-二甲氨基吡啶（DMAP)
[0041] 对甲苯磺酸（PTSA)
[0042] 四氢呋喃（THF)
[0043] 4-二甲氨基吡啶盐酸盐（DMAP · HCl)
[0044] 4-二甲氨基吡啶对甲苯磺酸盐（DMAP · PTSA)
【具体实施方式】
[0045] 下面对本发明的【具体实施方式】作进一步详细描述。
[0046] 以下实施例用于说明本发明，但不用来限制本发明的范围。
[0047] 2-[(2-羟基-4, 5-二甲氧基苯甲酰）氨基]-1，3-噻唑-4-羧酸甲酯的制备：
[0048] 实施例1 :
[0049] 将 50mmol (9. 9g)2_ 羟基 _4, 5_ 二甲氧基苯甲酸、50mmol (7. 9g)2_ 氛基-1，3_ 喔 唑-4-羧酸甲酯悬浮于60ml乙腈，在搅拌条件下加入11.3g (55mmol)DCC。搅拌下，室温 反应36小时（TLC法检测反应)，原料消耗完毕，向反应体系中滴加 I. 3ml冰醋酸。过滤除 去不溶物，滤液浓缩除去乙腈，浓缩液用乙酸乙酯稀释，稀释液经减压蒸除溶剂，残余物经 过硅胶色谱纯化(二氯甲烷/甲醇洗脱剂比例15/1 )，得到目标化合物6. 4g，纯度99 . 56%，收 率 37. 8%。
[0050] 实施例2 :
[0051] 将 50mmol (9. 9g)2_ 羟基 _4, 5_ 二甲氧基苯甲酸、50mmol (7. 9g)2_ 氛基-1，3_ 喔 唑-4-羧酸甲酯悬浮于60ml乙腈，加入5. 5mmol(0. 7g)DMAP，室温下搅拌20min。在搅拌条 件下加入11.3g (55mmol)DCC。搅拌下，室温反应24小时（TLC法检测反应)。待原料消耗 完毕，向反应体系中滴加1.3ml冰醋酸。过滤除去不溶物，滤液浓缩除去乙腈，浓缩液用乙 酸乙酯稀释，稀释液经减压蒸除溶剂，残余物经过硅胶色谱纯化(二氯甲烷/甲醇洗脱剂比 例15/1 )，得到目标化合物6. 7g，纯度99. 36%，收率39. 7%。
[0052] 实施例3 :
[0053] 将 50mmol (9. 9g)2_ 羟基-4, 5_ 二甲氧基苯甲酸、50mmol (7. 9g)2_ 氛基-1，3_ 喔 唑-4-羧酸甲酯悬浮于60ml甲苯，加入5mmol(0.6g)DMAP，室温下搅拌20min。在搅拌条件 下加入10. 3g (50mmol)DCC。搅拌下，常温反应24小时（TLC法检测反应)。待原料消耗完 毕，向反应体系中滴加 I. 3ml冰醋酸。过滤除去不溶物，滤液浓缩除去甲苯，浓缩液用乙酸 乙酯稀释，稀释液经减压蒸除溶剂，残余物经过硅胶色谱纯化(二氯甲烷/甲醇洗脱剂比例 15/1 )，得到目标化合物6. 8g，纯度99. 22%，收率40. 1%。
[0054] 实施例 4-11:
[0055] 以DMP · HC1、吡啶、4-异丙基吡啶、吡啶盐酸盐、吡啶对甲苯磺酸盐、N，N-二甲基 苯胺和1-羟基苯并三唑（HOBT)代替DMAP，以类似实施例3的方法制备2-[N-(4, 5-二甲氧 基-2-羟基苯甲酰基）氨基]-4-(乙氧羰基）-1，3-噻唑。
[0056]
[0057] 实施例11 :DMAP · PTSA的制备
[0058] 将IOmmol (2. 5g)四水合对甲苯磺酸溶于IOml甲苯中，分水回流制得无水对甲苯 磺酸。向该对甲苯磺酸甲苯溶液中加入1〇臟〇1(1.248)0嫩?，30°〇条件下搅拌2〇111；[11。反 应液冷却至室温，得到DMP · PTSA，白色晶体。
[0059] 实施例12 :
[0060] 将 0· Imol (19. 8g) 2_ 羟基 _4, 5_ 二甲氧基苯甲酸、0· 105mol (16. 6g) 2_ 氛 基-1,3-噻唑-4-羧酸甲酯悬浮于90ml甲苯，加入0. 01mol(2. 9g)DMAP · PTSA，20°C条件 下搅拌20min。在搅拌条件下加入0.1mol (20. 6g)DCC，20°C条件下搅拌反应20小时，TLC 检测原料消耗完毕。过滤除去不溶物，滤液浓缩除去甲苯，浓缩液用乙酸乙酯稀释，稀释液 经减压蒸除溶剂，残余物经过硅胶色谱纯化(二氯甲烷/甲醇洗脱剂比例15/1)，得到目标 化合物12g，纯度99. 72%，收率71. 3%。
[0061] 实施例13 :
[0062] 将 0· Imol (19. 8g) 2_ 羟基 _4, 5_ 二甲氧基苯甲酸、0· 105mol (16. 6g) 2_ 氛 基-1，3-噻唑-4-羧酸甲酯悬浮于90ml甲苯，加入0.0 lmol (2. 9g)DMAP .PTSAdCTC条件下 搅拌20min。加入0. 105mol (21.7g)DCC，升温至30°C，在30°C条件下搅拌反应20小时， TLC检测原料消耗完毕。过滤除去不溶物，滤液浓缩除去甲苯，浓缩液用乙酸乙酯稀释，稀释 液经减压蒸除溶剂，残余物经过硅胶色谱纯化(二氯甲烷/甲醇洗脱剂比例15/1)，得到目 标化合物11. 9g，纯度99. 70%，收率71%。
[0063] 实施例14 :
[0064] 将 0· Imol (19. 8g) 2_ 羟基 _4, 5_ 二甲氧基苯甲酸、0· 105mol (16. 6g) 2_ 氛 基-1,3-噻唑-4-羧酸甲酯悬浮于90ml甲苯，加入0. 01mol(2. 9g)DMAP · PTSA，20°C条件 下搅拌20min。加入0.1 lmol (22. 7g)DCC，升温至35°C，在35°C条件下搅拌反应20小时， TLC检测原料消耗完毕。过滤除去不溶物，滤液浓缩除去甲苯，浓缩液用乙酸乙酯稀释，稀释 液经减压蒸除溶剂，残余物经过硅胶色谱纯化(二氯甲烷/甲醇洗脱剂比例15/1 )，得到目 标化合物13. 3g，纯度99. 73%，收率78. 9%。
[0065] 实施例15 :
[0066] 将 0· Imol (19. 8g) 2_ 羟基 _4, 5_ 二甲氧基苯甲酸、0· 105mol (16. 6g) 2_ 氛 基-1,3-噻唑-4-羧酸甲酯悬浮于90ml甲苯，加入0. 01mol(2. 9g)DMAP · PTSA，20°C条件 下搅拌20min。加入0.1 lmol (22. 7g)DCC，升温至40°C，在40°C条件下搅拌反应20小时， TLC检测原料消耗完毕。过滤除去不溶物，滤液浓缩除去甲苯，浓缩液用乙酸乙酯稀释，稀释 液经减压蒸除溶剂，残余物经过硅胶色谱纯化(二氯甲烷/甲醇洗脱剂比例15/1 )，得到目 标化合物7. lg，纯度97. 2%，收率42. 1%。
[0067] 实施例 16-19 :
[0068] 分别以THF、二甲苯、乙腈、氯仿代替甲苯，以类似实施例14的方法获得 2-[N-(4, 5-二甲氧基-2-羟基苯甲酰基）氨基]-4-(乙氧羰基）-1，3-噻唑。
[0069]
[0070]
[0071] 实施例20 :2-[N-(4, 5-二甲氧基-2-羟基苯甲酰基）氨基]-4-(乙氧羰 基）-1，3_噻唑的制备
[0072] 用2-氨基-1，3-噻唑-4-羧酸乙酯代替2-氨基-1，3-噻唑-4-羧酸甲酯，以 类似实施例13的方法获得2-[N-(4, 5-二甲氧基-2-羟基苯甲酰基）氨基]-4-(乙氧羰 基）-1,3-噻唑。
[0073] 1H-NMR (CDC13) δ 1. 35-1. 41 (m，3H)，3. 91 (s，6H)，4. 37-4. 40 (m，2H)，6. 55 (s，1H) ，7.27(S，1H)，7.91 (s，1H)，10.55 (br，重水交换消失），IL 56 (br，重水交换消失）。
【主权项】
1. 制备式（I )阿考替胺中间体的一种改进的方法，其中：R为甲基或乙基 其特征在于：使2-羟基-4, 5-二甲氧基苯甲酸与式（II)化合物在缩合剂和反应促进剂存在的条件下，在有机溶剂中进行缩合反应。2. 权利要求1所述的方法，其特征在于缩合反应的缩合剂为Ν，Ν'-二环己基碳二亚胺。3. 权利要求1所述的方法，其特征在于缩合反应的促进剂选自吡陡、4-二甲氨基吡啶、 4-异丙基吡啶、吡啶盐酸盐、吡啶对甲苯磺酸盐、4-二甲氨基吡啶盐酸盐和4-二甲氨基吡 啶对甲苯磺酸盐。4. 权利要求3所述的方法，其特征在于缩合反应的促进剂优选自4-二甲氨基吡啶盐酸 盐和4-二甲氨基吡啶对甲苯磺酸盐。5. 权利要求4所述的方法，其特征在于缩合反应的促进剂为4-二甲氨基吡啶对甲苯磺 酸盐。6. 权利要求1-5中任一项所述的方法，其特征在于缩合反应的有机溶剂选自甲苯、二 甲苯、四氢呋喃、乙腈、氯苯、二氯甲烷和氯仿。7. 权利要求6所述的方法，其特征在于缩合反应的有机溶剂优选自甲苯、二甲苯、四氢 呋喃和乙腈。
【专利摘要】本发明涉及式(Ⅰ)阿考替胺中间体的一种改进的制备方法，其中:R为甲基或乙基其方法包括2-羟基-4,5-二甲氧基苯甲酸与2-氨基-1,3-噻唑-4-羧酸甲酯（或乙酯）在缩合剂和反应促进剂存在的条件下，在有机溶剂中进行缩合反应。该方法反应原料易得，价格便宜，适于工业化生产。
【IPC分类】C07D277/56
【公开号】CN104892544
【申请号】CN201410077206
【发明人】吴滨
【申请人】北京海步国际医药科技发展有限公司
【公开日】2015年9月9日
【申请日】2014年3月4日
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