一类(2h)1,4-苯并噻嗪类化合物及其制备方法和应用
一类(2h)1,4-苯并噻嗪类化合物及其制备方法和应用
【技术领域】
[0001] 本发明属于化学药物制备领域，具体涉及一类（2H) 1，4-苯并噻嗪类化合物及其 制备方法和应用。
【背景技术】
[0002] 苯并噻嗪骨架在药物化学中是一类重要的药效团。常见的苯并噻嗪类化合物有 1，2-苯并噻嗪和1，4-苯并噻嗪。目前对1，2-苯并噻嗪类化合物研宄比较多，其中已经上 市的昔康类非留体抗炎药就属于1，2-苯并噻嗪类药物。在1，4-苯并噻嗪类药物研宄方 面，抗菌、抗炎、抗高血压等活性研宄报道较多，但是对1，4-苯并噻嗪类化合物抗肿瘤活性 报道较少。
【发明内容】
[0003] 本发明的第一个目的是提供一种类具有抗肿瘤细胞活性的（2H) 1，4-苯并噻嗪类 化合物。
[0004] 本发明的（2H) 1，4-苯并噻嗪类化合物，其特征在于，结构式如式（1)所示：
[0005]
[0006] 其中R1为一个取代的H、Cl、Br或-OCH3基等，R2为甲基或乙基等。
[0007] 本发明的第二个目的是提供上述（2H) 1，4-苯并噻嗪类化合物的制备方法，其特 征在于，其合成过程如下：
[0009] 其合成步骤如下：
[0010] 苯并噻唑衍生物I
或乙炔 二甲酸二乙酯
旧享水溶液或乙醇水溶液中反应，然后再去除甲 醇或乙醇和水，纯化得到中间体
中间体
ER2OH 盐酸溶液中反应，然后去除R2OH和盐酸，纯化得到中间体
3间体
?三乙胺存在条件下，在二氯甲烷中反应，然后
去除二氯甲烷，经纯化得到（2Η)1，4-苯并噻嗪类化启 其中R1为一个 ， 取代的H、Cl、Br或-OCH3基，R 2为甲基或乙基。
[0011] 优选，所述的甲醇水溶液为体积比甲醇：水=5:1的混合液，所述的乙醇水溶液为 体积比乙醇：水=5:1的混合液。
[0012] 优选，所述的R2OH盐酸溶液是体积比R2OH :HC1 = 3:1的混合液。
[0013] 本发明的第三个目的是提供上述（2H) 1，4-苯并噻嗪类化合物在制备抗肿瘤药物 中的应用。
[0014] 所述的抗肿瘤药物优选为治疗人白血病、子宫颈癌、前列腺癌、淋巴瘤、人肺癌、人 乳腺癌或人急性早幼粒白血病的药物。
[0015] 本发明的第四个目的是提供一种抗肿瘤药物，其特征在于，含有有效量的作为活 性成分的上述（2H) 1，4-苯并噻嗪类化合物。
[0016] 所述的抗肿瘤药物优选为治疗人白血病、子宫颈癌、前列腺癌、淋巴瘤、人肺癌、人 乳腺癌或人急性早幼粒白血病的药物。
[0017] 本发明提供了一类具有抗肿瘤活性的（2H)1，4-苯并噻嗪类化合物及其制备方 法，本发明的提供的制备方法，其流程简单，价格低廉，适合于大规模生产，来源可靠稳定， 推广应用潜力大，并且该（2H) 1，4-苯并噻嗪类化合物抗肿瘤活性较强，具有进一步研宄开 发成抗肿瘤药物的潜力。
【具体实施方式】：
[0018] 以下实施例是对本发明的进一步说明，而不是对本发明的限制。
[0019] 实施例1 :
[0020] 化合物1的合成
[0021]
[0022] 将苯并噻挫IOg (74. lmmol, 1.0 eq.)、乙炔二甲酸二甲醋 11. 8mL(93. 33mmol, I. 3eq.)于甲醇（50mL):水（IOmL) = 5:1的溶液中回流反应过夜，蒸干 甲醇和水，经固体硅胶柱层析，过柱条件体积比石油醚：乙酸乙酯=3:1为洗脱液，洗脱馏 分经浓缩得17. 3g黄色固体目标（化合物1)，产率：79%。
[0023] 1H MMR(500MHz，CDCl3) δ :8. 96(s，1H)，7. 12-7. 06(m，3H), 7. 04-7. 01(m，1H)，3. 7 6(s，3H)，3.59(s，3H)，3.57(s，1H)，3.55(s，1H).;13CNMR(125MHz，CDC1 3)S:169.08，168. 50, 158. 36, 137. 30, 126. 71, 125. 93, 125. 34, 122. 28, HO. 21, 73. 03, 53. 73, 51. 90, 39. 76 ； MS-ESI m/z:296. 05[M+H]+。
[0024] 实施例2 :化合物2的合成
[0025]
[0026] 将苯并噻唑换为6-溴苯并噻唑，合成方法同实施列I，得到化合物2,产率：68%。
[0027] 4匪1?(50010^，0)(：13)3:8.71(8，1!1)，7.33((1，了 = 2.0!^，1!1)，7.29((1(1，了 = 9. 0, 2. OHz, 1H), 7. 07(d, J = 8. 5Hz, 1H), 6. 15 (d, J = 3. 5Hz, 1H), 4. 50 (d, J = 3.0Hz, lH)，3.74(s，3H)，3.72(s，3H). ;13C 匪R(125MHz, CDCl3) δ :168.85,167.13,161.19,13 2. 19, 129. 50, 129. 29, 123. 85, 121. 40, 118. 79, 53. 45, 53. 44, 50. 13, 41. 61 ；MS-ESI m/ z:395. 95[M+Na]+。
[0028] 实施例3 :化合物3的合成
[0029]
[0030] 将1(^(33.89臟〇1)实施列1的化合物1溶解于甲醇：盐酸=3:1(体积比）的4〇1111 溶液中回流四小时，蒸干甲醇和水，经固体硅胶柱层析，过柱条件体积比石油醚：乙酸乙酯 =4:1为洗脱液，洗脱馏分经浓缩得5. 9g黄色固体目标（化合物3)，产率：65 %。
[0031] 1H NMR (500MHz, CDCl3) δ ：7. 00 (dd, J = 7. 5, I Hz, I Η) , 6. 96 (t, J = 7. 5Hz, 1H), 6. 68 (t, J = 7. 5Hz, 1H), 6. 62 (d, J = 8Hz, 1H), 4. 71 (d, J = 4. 5Hz, 1H), 4. 26 (d, J =4. 5Hz，lH), 3.76 (s，3H), 3.59 (s，3H). ;13C 匪R (125MHz, CDCl3) δ :170.70,169.63,1 39. 55, 127. 43, 126. 51, 119. 03, 115. 93, 113. 30, 55. 63, 53. 19, 53. 07, 41. 47 ；MS-ESI m/ z:268. 06[M+H]+。
[0032] 实施例4 :化合物4的合成
[0033]
[0034] 将化合物I换为化合物2,合成方法同实施列3,得到化合物4,产率：58%。
[0035] 1H NMR (5 00MHz, CDCl3) δ ：7.13(d,J = 2.5Hz,lH),7.05(dd,J = 6. 5, 2. 0Hz, 1H), 6. 50 (d, J = 8. 5Hz, 1H), 4. 72 (t, J = 4. 0Hz, 1H), 4. 58 (d, J = 4.0Hz，lH)，4.27(d，J = 3.5Hz，lH)，3.77(s，3H)，3.75(s，3H). ;13C NMR(125MHz，CDC13)S : 170. 32, 169. 25, 138. 43, 129. 52, 129. 67, 117. 21, 115. 32, HO. 46, 55. 37, 53. 33, 53. 20, 41. 09;MS-ESI m/z:345. 97[M+H] +。
[0036] 实施例5 :化合物5的合成
[0037]
[0038] 将乙炔二甲酸二甲 酯换为乙炔二甲酸二乙酯，合成方法同实施列1，得到化合物
^ ， 合成方法同实施列3,得 到化合物4,产率：64%。
[0039] 1H NMR(500MHz，CDCl3) δ :7· 03 (d，J = 8Hz，1H)，6. 96 (t，J = 8Hz，1H)，6. 68 (t，J =7. 5Hz, 1H), 6. 63 (d, J = 8Hz, 1H), 4. 67 (d, J = 5Hz, 1H), 4. 57 (s, 1H), 4. 26-4. 15 (m, 5H), I. 26 (t, J = 7Hz，3H), I. 24 (t, J = 7Hz, 3H) · ;13C NMR (125MHz, CDCl3) δ :170.14,169.14,1 39. 85, 127. 43, 126. 45, 119. 01, 115. 91, 113. 80, 62. 17, 62. 14, 55. 82, 41. 94, 14. 12, 14. 05 ； MS-ESI m/z:296. 09[M+H]+。
[0040] 实施例六：化合物6的合成
[0041]
[0042] 将5g(18.7mmol，LOeq.)实施列3的化合物3与氯乙酰氯 4. 4ml (56. 2mmol, 3. Oeq.)在三乙胺 7. 9ml (43. 74mmo1,3. Oeq.)存在条件下，在 20ml 二氣 甲烷中搅拌过夜，旋掉二氯甲烷，经固体硅胶柱层析，过柱条件体积比石油醚：乙酸乙酯= 5:1为洗脱液，洗脱馏分经浓缩得5. 5g黄色固体目标（化合物6)，产率：86 %。
[0043] 1H NMR(500MHz，CDCl3) δ :7· 37-7. 27 (m，2H)，7. 25-7. 17 (m，2H)，5. 99 (s，1H)，4. 53 (d, J = 5. 5Hz, 1H), 4. 22 (d, J = 13. 5Hz, 1H), 4. 05 (d, J = 12. 5Hz, 1H), 3. 76 (s, 3H), 3. 65 (s ，3H). ;13C NMR(125MHz, CDCl3) δ :169. 44,167.83,166. 92,135. 67,128. 35, 127.80, 126. 84 ，126. 41，56. 75, 53. 48, 53. 14, 46. 20, 41. 42 ;MS-ESI m/z:344. 03[M+H] +。
[0044] 实施例7 :化合物7的合成
[0045]
[0046] 将化合物3换为化合物4,合成方法同实施列6,得到化合物7,产率：70%。
[0047] 1H NMR (500MHz，CDCl3) δ :7.43 (s，1H), 7.35 (dd，J = 8. 5, 1.5Hz，1H)，7.21 (d，J = 8. 5Hz, 1H), 6. 06 (s, 1H), 4. 22 (d, J = 13. 5Hz, 1H), 4. 11 (s, 1H), 3. 78 (s, 3H), 3. 68 (s, 3H).； 13C NMR(125MHz, CDCl3) δ :169. 28, 167. 39, 166. 92, 134. 07, 130. 35, 129. 55, 127. 44, 120. 8 0, 55. 68, 53. 58, 53. 30, 45. 28, 41. 11 ;MS-ESI m/z:443. 93[M+Na] +。
[0048] 实施例8 :化合物8的合成
[0049]
[0050] 将化合物3换为化合物5,合成方法同实施列6,得到化合物8,产率：76%。
[0051] 1H NMR (500MHz，CDCl3) δ :7. 35-7. 27 (m，2H)，7. 24-7. 18 (m，2H)，6. 02 (s，1H)，4. 51 (d，J = 5. 5Hz，1H)，4· 28-4. 18 (m，3H)，4· 16-3. 99 (m，3H)，I. 29 (t，J = 7Hz，3H)，I. 11 (t，J = 7Hz，3H). ;13C NMR(125MHz, CDCl3) δ :169. 07,167.32,166. 95,135. 60, 128.24, 127.65, 126 ? 60, 126. 44, 62. 71，62. 33, 56. 67, 46. 56, 41. 38, 14. 00, 13. 92 ;MS-ESI m/z :372. 06 [M+H] +。
[0052] 实施例9 :化合物的细胞毒活性
[0053] 正常培养条件下，癌细胞人白血病细胞K562、子宫颈癌细胞Hela、前列腺癌细胞 DU145、淋巴瘤细胞U937、人肺癌细胞A549、人乳腺癌细胞MCF-7和人急性早幼粒白血病细 胞株 HL60 在 RPMI 或 DMEM 的 10% FBS 和 1% penicillin/str印tomycin 的条件下培养（5% C02, 37°C )。用CCK8 (DOjinDo, Japan)方法计算细胞成活率。在384孔板中放置每孔中放 置400-800个癌细胞及各浓度的化合物，空白液作为对照，计算72h后细胞增殖并计算化合 物的IC 5tl值。实验结果如表1所示。
[0054] 表1 :化合物对各种肿瘤细胞的细胞毒活性
[0055]
【主权项】
1. (2H) 1,4-苯并噻嗪类化合物，其特征在于，结构式如式（1)所示：其中R1SlCKBr或-OCH3基，R 2为甲基或乙基。2. -种权利要求1所述的（2H) 1，4-苯并噻嗪类化合物的制备方法，其特征在于，其合 成步骤如下： 苯并噻唑衍生牧与乙炔二甲酸二甲酯 或乙炔二甲酸二 乙酯在甲醇水溶液或乙醇水溶液中反应，然后再去除甲醇或乙醇和 水，纯化得到中间伸中间体在R2OH盐酸溶液中反 应，然后去除R2OH和盐酸，纯化得到中间饵与氯乙酰氯在三乙胺存在条件下，在二氯甲烷中反应，然后去除二氯甲烷，经纯 化得到（2H) 1，4-苯并噻嗪类化合物其中&为H、Cl、Br或-OCH 3基， 馬为甲基或乙基。3. 根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述的甲醇水溶液为体积比甲醇：水 =5:1的混合液，所述的乙醇水溶液为体积比乙醇：水=5:1的混合液。4. 根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述的R2OH盐酸溶液是体积比R2OH : HCl = 3:1的混合液。5. 权利要求1所述的（2H) 1，4-苯并噻嗪类化合物在制备抗肿瘤药物中的应用。6. 根据权利要求5所述的应用，其特征在于，所述的抗肿瘤药物为治疗人白血病、子宫 颈癌、前列腺癌、淋巴瘤、人肺癌、人乳腺癌或人急性早幼粒白血病的药物。7. -种抗肿瘤药物，其特征在于，含有有效量的作为活性成分的权利要求1所述的 (2H) 1，4-苯并噻嗪类化合物。8. 根据权利要求7所述的抗肿瘤药物，其特征在于，所述的抗肿瘤药物为治疗人白血 病、子宫颈癌、前列腺癌、淋巴瘤、人肺癌、人乳腺癌或人急性早幼粒白血病的药物。
【专利摘要】本发明公开了一类(2H)1,4-苯并噻嗪类化合物及其制备方法和应用。(2H)1,4-苯并噻嗪类化合物，其结构式如式(1)所示，其中R1为H、Cl、Br或-OCH3基，R2为甲基或乙基。本发明的提供的制备方法，其流程简单，价格低廉，适合于大规模生产，来源可靠稳定，推广应用潜力大，并且该(2H)1,4-苯并噻嗪类化合物抗肿瘤活性较强，具有进一步研究开发成抗肿瘤药物的潜力。
【IPC分类】A61P35/02, A61P35/00, A61K31/5415, C07D279/16
【公开号】CN104892546
【申请号】CN201510383109
【发明人】汤勇, 刘永宏, 廖升荣
【申请人】中国科学院南海海洋研究所
【公开日】2015年9月9日
【申请日】2015年7月1日
【技术领域】
[0001] 本发明属于化学药物制备领域，具体涉及一类（2H) 1，4-苯并噻嗪类化合物及其 制备方法和应用。
【背景技术】
[0002] 苯并噻嗪骨架在药物化学中是一类重要的药效团。常见的苯并噻嗪类化合物有 1，2-苯并噻嗪和1，4-苯并噻嗪。目前对1，2-苯并噻嗪类化合物研宄比较多，其中已经上 市的昔康类非留体抗炎药就属于1，2-苯并噻嗪类药物。在1，4-苯并噻嗪类药物研宄方 面，抗菌、抗炎、抗高血压等活性研宄报道较多，但是对1，4-苯并噻嗪类化合物抗肿瘤活性 报道较少。
【发明内容】
[0003] 本发明的第一个目的是提供一种类具有抗肿瘤细胞活性的（2H) 1，4-苯并噻嗪类 化合物。
[0004] 本发明的（2H) 1，4-苯并噻嗪类化合物，其特征在于，结构式如式（1)所示：
[0005]
[0006] 其中R1为一个取代的H、Cl、Br或-OCH3基等，R2为甲基或乙基等。
[0007] 本发明的第二个目的是提供上述（2H) 1，4-苯并噻嗪类化合物的制备方法，其特 征在于，其合成过程如下：
[0009] 其合成步骤如下：
[0010] 苯并噻唑衍生物I
或乙炔 二甲酸二乙酯
旧享水溶液或乙醇水溶液中反应，然后再去除甲 醇或乙醇和水，纯化得到中间体
中间体
ER2OH 盐酸溶液中反应，然后去除R2OH和盐酸，纯化得到中间体
3间体
?三乙胺存在条件下，在二氯甲烷中反应，然后
去除二氯甲烷，经纯化得到（2Η)1，4-苯并噻嗪类化启 其中R1为一个 ， 取代的H、Cl、Br或-OCH3基，R 2为甲基或乙基。
[0011] 优选，所述的甲醇水溶液为体积比甲醇：水=5:1的混合液，所述的乙醇水溶液为 体积比乙醇：水=5:1的混合液。
[0012] 优选，所述的R2OH盐酸溶液是体积比R2OH :HC1 = 3:1的混合液。
[0013] 本发明的第三个目的是提供上述（2H) 1，4-苯并噻嗪类化合物在制备抗肿瘤药物 中的应用。
[0014] 所述的抗肿瘤药物优选为治疗人白血病、子宫颈癌、前列腺癌、淋巴瘤、人肺癌、人 乳腺癌或人急性早幼粒白血病的药物。
[0015] 本发明的第四个目的是提供一种抗肿瘤药物，其特征在于，含有有效量的作为活 性成分的上述（2H) 1，4-苯并噻嗪类化合物。
[0016] 所述的抗肿瘤药物优选为治疗人白血病、子宫颈癌、前列腺癌、淋巴瘤、人肺癌、人 乳腺癌或人急性早幼粒白血病的药物。
[0017] 本发明提供了一类具有抗肿瘤活性的（2H)1，4-苯并噻嗪类化合物及其制备方 法，本发明的提供的制备方法，其流程简单，价格低廉，适合于大规模生产，来源可靠稳定， 推广应用潜力大，并且该（2H) 1，4-苯并噻嗪类化合物抗肿瘤活性较强，具有进一步研宄开 发成抗肿瘤药物的潜力。
【具体实施方式】：
[0018] 以下实施例是对本发明的进一步说明，而不是对本发明的限制。
[0019] 实施例1 :
[0020] 化合物1的合成
[0021]
[0022] 将苯并噻挫IOg (74. lmmol, 1.0 eq.)、乙炔二甲酸二甲醋 11. 8mL(93. 33mmol, I. 3eq.)于甲醇（50mL):水（IOmL) = 5:1的溶液中回流反应过夜，蒸干 甲醇和水，经固体硅胶柱层析，过柱条件体积比石油醚：乙酸乙酯=3:1为洗脱液，洗脱馏 分经浓缩得17. 3g黄色固体目标（化合物1)，产率：79%。
[0023] 1H MMR(500MHz，CDCl3) δ :8. 96(s，1H)，7. 12-7. 06(m，3H), 7. 04-7. 01(m，1H)，3. 7 6(s，3H)，3.59(s，3H)，3.57(s，1H)，3.55(s，1H).;13CNMR(125MHz，CDC1 3)S:169.08，168. 50, 158. 36, 137. 30, 126. 71, 125. 93, 125. 34, 122. 28, HO. 21, 73. 03, 53. 73, 51. 90, 39. 76 ； MS-ESI m/z:296. 05[M+H]+。
[0024] 实施例2 :化合物2的合成
[0025]
[0026] 将苯并噻唑换为6-溴苯并噻唑，合成方法同实施列I，得到化合物2,产率：68%。
[0027] 4匪1?(50010^，0)(：13)3:8.71(8，1!1)，7.33((1，了 = 2.0!^，1!1)，7.29((1(1，了 = 9. 0, 2. OHz, 1H), 7. 07(d, J = 8. 5Hz, 1H), 6. 15 (d, J = 3. 5Hz, 1H), 4. 50 (d, J = 3.0Hz, lH)，3.74(s，3H)，3.72(s，3H). ;13C 匪R(125MHz, CDCl3) δ :168.85,167.13,161.19,13 2. 19, 129. 50, 129. 29, 123. 85, 121. 40, 118. 79, 53. 45, 53. 44, 50. 13, 41. 61 ；MS-ESI m/ z:395. 95[M+Na]+。
[0028] 实施例3 :化合物3的合成
[0029]
[0030] 将1(^(33.89臟〇1)实施列1的化合物1溶解于甲醇：盐酸=3:1(体积比）的4〇1111 溶液中回流四小时，蒸干甲醇和水，经固体硅胶柱层析，过柱条件体积比石油醚：乙酸乙酯 =4:1为洗脱液，洗脱馏分经浓缩得5. 9g黄色固体目标（化合物3)，产率：65 %。
[0031] 1H NMR (500MHz, CDCl3) δ ：7. 00 (dd, J = 7. 5, I Hz, I Η) , 6. 96 (t, J = 7. 5Hz, 1H), 6. 68 (t, J = 7. 5Hz, 1H), 6. 62 (d, J = 8Hz, 1H), 4. 71 (d, J = 4. 5Hz, 1H), 4. 26 (d, J =4. 5Hz，lH), 3.76 (s，3H), 3.59 (s，3H). ;13C 匪R (125MHz, CDCl3) δ :170.70,169.63,1 39. 55, 127. 43, 126. 51, 119. 03, 115. 93, 113. 30, 55. 63, 53. 19, 53. 07, 41. 47 ；MS-ESI m/ z:268. 06[M+H]+。
[0032] 实施例4 :化合物4的合成
[0033]
[0034] 将化合物I换为化合物2,合成方法同实施列3,得到化合物4,产率：58%。
[0035] 1H NMR (5 00MHz, CDCl3) δ ：7.13(d,J = 2.5Hz,lH),7.05(dd,J = 6. 5, 2. 0Hz, 1H), 6. 50 (d, J = 8. 5Hz, 1H), 4. 72 (t, J = 4. 0Hz, 1H), 4. 58 (d, J = 4.0Hz，lH)，4.27(d，J = 3.5Hz，lH)，3.77(s，3H)，3.75(s，3H). ;13C NMR(125MHz，CDC13)S : 170. 32, 169. 25, 138. 43, 129. 52, 129. 67, 117. 21, 115. 32, HO. 46, 55. 37, 53. 33, 53. 20, 41. 09;MS-ESI m/z:345. 97[M+H] +。
[0036] 实施例5 :化合物5的合成
[0037]
[0038] 将乙炔二甲酸二甲 酯换为乙炔二甲酸二乙酯，合成方法同实施列1，得到化合物
^ ， 合成方法同实施列3,得 到化合物4,产率：64%。
[0039] 1H NMR(500MHz，CDCl3) δ :7· 03 (d，J = 8Hz，1H)，6. 96 (t，J = 8Hz，1H)，6. 68 (t，J =7. 5Hz, 1H), 6. 63 (d, J = 8Hz, 1H), 4. 67 (d, J = 5Hz, 1H), 4. 57 (s, 1H), 4. 26-4. 15 (m, 5H), I. 26 (t, J = 7Hz，3H), I. 24 (t, J = 7Hz, 3H) · ;13C NMR (125MHz, CDCl3) δ :170.14,169.14,1 39. 85, 127. 43, 126. 45, 119. 01, 115. 91, 113. 80, 62. 17, 62. 14, 55. 82, 41. 94, 14. 12, 14. 05 ； MS-ESI m/z:296. 09[M+H]+。
[0040] 实施例六：化合物6的合成
[0041]
[0042] 将5g(18.7mmol，LOeq.)实施列3的化合物3与氯乙酰氯 4. 4ml (56. 2mmol, 3. Oeq.)在三乙胺 7. 9ml (43. 74mmo1,3. Oeq.)存在条件下，在 20ml 二氣 甲烷中搅拌过夜，旋掉二氯甲烷，经固体硅胶柱层析，过柱条件体积比石油醚：乙酸乙酯= 5:1为洗脱液，洗脱馏分经浓缩得5. 5g黄色固体目标（化合物6)，产率：86 %。
[0043] 1H NMR(500MHz，CDCl3) δ :7· 37-7. 27 (m，2H)，7. 25-7. 17 (m，2H)，5. 99 (s，1H)，4. 53 (d, J = 5. 5Hz, 1H), 4. 22 (d, J = 13. 5Hz, 1H), 4. 05 (d, J = 12. 5Hz, 1H), 3. 76 (s, 3H), 3. 65 (s ，3H). ;13C NMR(125MHz, CDCl3) δ :169. 44,167.83,166. 92,135. 67,128. 35, 127.80, 126. 84 ，126. 41，56. 75, 53. 48, 53. 14, 46. 20, 41. 42 ;MS-ESI m/z:344. 03[M+H] +。
[0044] 实施例7 :化合物7的合成
[0045]
[0046] 将化合物3换为化合物4,合成方法同实施列6,得到化合物7,产率：70%。
[0047] 1H NMR (500MHz，CDCl3) δ :7.43 (s，1H), 7.35 (dd，J = 8. 5, 1.5Hz，1H)，7.21 (d，J = 8. 5Hz, 1H), 6. 06 (s, 1H), 4. 22 (d, J = 13. 5Hz, 1H), 4. 11 (s, 1H), 3. 78 (s, 3H), 3. 68 (s, 3H).； 13C NMR(125MHz, CDCl3) δ :169. 28, 167. 39, 166. 92, 134. 07, 130. 35, 129. 55, 127. 44, 120. 8 0, 55. 68, 53. 58, 53. 30, 45. 28, 41. 11 ;MS-ESI m/z:443. 93[M+Na] +。
[0048] 实施例8 :化合物8的合成
[0049]
[0050] 将化合物3换为化合物5,合成方法同实施列6,得到化合物8,产率：76%。
[0051] 1H NMR (500MHz，CDCl3) δ :7. 35-7. 27 (m，2H)，7. 24-7. 18 (m，2H)，6. 02 (s，1H)，4. 51 (d，J = 5. 5Hz，1H)，4· 28-4. 18 (m，3H)，4· 16-3. 99 (m，3H)，I. 29 (t，J = 7Hz，3H)，I. 11 (t，J = 7Hz，3H). ;13C NMR(125MHz, CDCl3) δ :169. 07,167.32,166. 95,135. 60, 128.24, 127.65, 126 ? 60, 126. 44, 62. 71，62. 33, 56. 67, 46. 56, 41. 38, 14. 00, 13. 92 ;MS-ESI m/z :372. 06 [M+H] +。
[0052] 实施例9 :化合物的细胞毒活性
[0053] 正常培养条件下，癌细胞人白血病细胞K562、子宫颈癌细胞Hela、前列腺癌细胞 DU145、淋巴瘤细胞U937、人肺癌细胞A549、人乳腺癌细胞MCF-7和人急性早幼粒白血病细 胞株 HL60 在 RPMI 或 DMEM 的 10% FBS 和 1% penicillin/str印tomycin 的条件下培养（5% C02, 37°C )。用CCK8 (DOjinDo, Japan)方法计算细胞成活率。在384孔板中放置每孔中放 置400-800个癌细胞及各浓度的化合物，空白液作为对照，计算72h后细胞增殖并计算化合 物的IC 5tl值。实验结果如表1所示。
[0054] 表1 :化合物对各种肿瘤细胞的细胞毒活性
[0055]
【主权项】
1. (2H) 1,4-苯并噻嗪类化合物，其特征在于，结构式如式（1)所示：其中R1SlCKBr或-OCH3基，R 2为甲基或乙基。2. -种权利要求1所述的（2H) 1，4-苯并噻嗪类化合物的制备方法，其特征在于，其合 成步骤如下： 苯并噻唑衍生牧与乙炔二甲酸二甲酯 或乙炔二甲酸二 乙酯在甲醇水溶液或乙醇水溶液中反应，然后再去除甲醇或乙醇和 水，纯化得到中间伸中间体在R2OH盐酸溶液中反 应，然后去除R2OH和盐酸，纯化得到中间饵与氯乙酰氯在三乙胺存在条件下，在二氯甲烷中反应，然后去除二氯甲烷，经纯 化得到（2H) 1，4-苯并噻嗪类化合物其中&为H、Cl、Br或-OCH 3基， 馬为甲基或乙基。3. 根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述的甲醇水溶液为体积比甲醇：水 =5:1的混合液，所述的乙醇水溶液为体积比乙醇：水=5:1的混合液。4. 根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述的R2OH盐酸溶液是体积比R2OH : HCl = 3:1的混合液。5. 权利要求1所述的（2H) 1，4-苯并噻嗪类化合物在制备抗肿瘤药物中的应用。6. 根据权利要求5所述的应用，其特征在于，所述的抗肿瘤药物为治疗人白血病、子宫 颈癌、前列腺癌、淋巴瘤、人肺癌、人乳腺癌或人急性早幼粒白血病的药物。7. -种抗肿瘤药物，其特征在于，含有有效量的作为活性成分的权利要求1所述的 (2H) 1，4-苯并噻嗪类化合物。8. 根据权利要求7所述的抗肿瘤药物，其特征在于，所述的抗肿瘤药物为治疗人白血 病、子宫颈癌、前列腺癌、淋巴瘤、人肺癌、人乳腺癌或人急性早幼粒白血病的药物。
【专利摘要】本发明公开了一类(2H)1,4-苯并噻嗪类化合物及其制备方法和应用。(2H)1,4-苯并噻嗪类化合物，其结构式如式(1)所示，其中R1为H、Cl、Br或-OCH3基，R2为甲基或乙基。本发明的提供的制备方法，其流程简单，价格低廉，适合于大规模生产，来源可靠稳定，推广应用潜力大，并且该(2H)1,4-苯并噻嗪类化合物抗肿瘤活性较强，具有进一步研究开发成抗肿瘤药物的潜力。
【IPC分类】A61P35/02, A61P35/00, A61K31/5415, C07D279/16
【公开号】CN104892546
【申请号】CN201510383109
【发明人】汤勇, 刘永宏, 廖升荣
【申请人】中国科学院南海海洋研究所
【公开日】2015年9月9日
【申请日】2015年7月1日
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