一种脱水穿心莲内酯二琥珀酸半酯的纯化方法
一种脱水穿心莲内酯二琥珀酸半酯的纯化方法
【技术领域】
[0001]本发明属于药物化学技术领域，具体涉及一种脱水穿心莲内酯二琥珀酸半酯的纯化方法。
【背景技术】
[0002]穿心莲为爵床科植物，在我国主产地为广东、福建等湿热地区，又名一见喜、印度草或苦胆草等，具有清热解毒，凉血消肿等作用，常用于治疗胃肠炎、急性菌痢、感冒、流脑、肺炎等疾病。穿心莲中含有多种苦味素，多为二萜类化合物，其主要成分为穿心莲内酯、脱氧穿心莲内醋、穿心莲烧和穿心莲酬等，其中穿心莲内醋、脱氧穿心莲内醋含量$父尚，而且这两种成分也是穿心莲发挥解热消炎作用的主要活性成分。
[0003]穿心莲内酯分子量较大，难溶于水，以往临床上主要是口服剂型药物。为方便临床使用，20世纪70年代以来，药物研宄人员在穿心莲内酯的修饰和结构改造方面做了大量的工作，比如对穿心莲内酯活泼羟基选择性酯化、双键的氧化、加成、还原以及分子内部环化和内酯环替换等反应。通过在内酯环和二萜环上引入不同的亲水基团，增加化合物水溶性，目前已开发出多种穿心莲内酯及其衍生物的注射剂，其中穿琥宁和炎琥宁两大注射剂产品长期占据穿心莲内酯药物市场的主导地位。
[0004]脱水穿心莲内酯二琥珀酸半酯，化学名为14-脱羟-11，12-二脱氢穿心莲内酯-3，19-二琥珀酸半酯，白色针状固体，熔点137.6?139.2°C。作为合成穿琥宁和炎琥宁的关键中间体，如果不对其进行纯化，导致最终得到的穿琥宁和炎琥宁收率偏低、颜色偏黄、杂质总含量超出国家药品质量标准且难除去。目前报道的穿心莲内酯二琥珀酸半酯提取分离工艺有胡士高(安徽医药，2006，10(3): 173-174)乙醇重结晶法，曾超(河南大学硕士论文，2007)柱层析分离法，侯茜茜(河南师范大学硕士论文，2014)活性炭吸附法，而采用超临界流体萃取技术未曾见报道。
[0005]超临界流体萃取(SCFE)技术在医药、化工等领域已有几十年的历史，具有高扩散能力、低粘度和高可压缩性等特点。CO2由于其无毒、不可燃、价廉易得和临界温度接近室温等优点而成为最有吸引力的超临界流体。“穿心莲内酯在超临界0)2萃取中晶体的形成与生长”(《电子显微学报》2003年第5期)中报道超临界CO2反应釜中能同步萃取结晶穿心莲内酯，且在体系压力低于25MPa的条件下，穿心莲内酯与其它杂质在超临界CO2中因结晶板表面吸附力、分子重力和分子间作用力的差异，结晶效果形成梯度结晶分布，进而能分离出纯度很高的穿心莲内酯。“夹带剂对穿心莲内酯超临界萃取的影响”(《中成药》2011年第6期)研宄了在超临界0)2萃取穿心莲内酯时加入无毒的夹带剂(如乙醇、水、乙酸)能够进一步提尚结晶率，提尚广品纯度。
【发明内容】
[0006]本发明解决的技术问题是提供了一种脱水穿心莲内酯二琥珀酸半酯的纯化方法。
[0007]本发明的技术方案为:一种脱水穿心莲内酯二琥珀酸半酯的纯化方法，其特征在于包括以下步骤:
(I)脱水穿心莲内酯二琥珀酸半酯粗品的合成，在惰性气体保护下，以穿心莲内酯和琥珀酸酐为原料，无水吡啶为溶剂，搅拌升温至回流状态反应，反应过程由TLC监控，反应结束后反应液冷却至70°C以下，在反应液中倒入质量为反应液质量8-12倍的酸液，于60°C搅拌得到橙黄色固体物质，抽滤干燥后得到脱水穿心莲内酯二琥珀酸半酯粗品，所述的酸液为pH=5-6的盐酸或乙酸溶液；
(2 )脱水穿心莲内酯二琥珀酸半酯的精制，在脱水穿心莲内酯二琥珀酸半酯粗品中加入质量为脱水穿心莲内酯二琥珀酸半酯粗品质量15%-25%的夹带剂，放入超临界反应釜中，超临界反应釜内放置有结晶架，关闭阀门，通入CO2使体系压力为5-25MPa，并控制体系温度为50-80°C，搅拌l_4h后释放0)2使脱水穿心莲内酯二琥珀酸半酯在结晶架上析出得到脱水穿心莲内酯二琥珀酸半酯纯品，所述的夹带剂为纯水、甲醇、乙醇或异丙醇中的一种或多种。
[0008]本发明在对脱水穿心莲内酯二琥珀酸半酯进行分散结晶时选用pH为5-6的盐酸或乙酸溶液作为分散剂，选用超临界CO2进行脱水穿心莲内酯二琥珀酸半酯的萃取结晶精制，得到产品通过外标法测得纯度在99%以上。
【具体实施方式】
[0009]以下通过实施例对本发明的上述内容做进一步详细说明，但不应该将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实施例，凡基于本发明上述内容实现的技术均属于本发明的范围。
[0010]实施例1
将穿心莲内醋(10g，28.5mmol)和琥泊酸酐(8g，80mmol)充分混勾，加入装有机械搅拌、回流冷凝管和温度计的10ml四口瓶中，在氮气保护下，加入无水吡啶30ml，搅拌升温至回流状态，控温反应10h，溶液逐渐由透明无色变为黄红色，反应过程由TLC监控(二氯:无水乙醇:冰乙酸=40:1:1)，反应结束后反应液冷却到70°C以下，然后将反应液逐步倒入配好的pH=5-6的盐酸或乙酸溶液中，其中盐酸或乙酸溶液的质量为反应液质量的8-12倍，强力机械搅拌分散，得到黄色固体物质，干燥后得脱水穿心莲内酯二琥珀酸半酯粗品13.22g (收率 88%，纯度 85%) ο
[0011]实施例2
称取实施例1得到的脱水穿心莲内酯二琥珀酸半酯粗品9g与甲醇(0.45g，质量分数为5%)和纯水(0.9g，质量分数为10%)混合，将混合物全部移入超临界反应釜中，使其处于结晶架的下端，关闭出口阀门，以15L/min的流速向超临界反应釜内通入CO2，直至压力达到8Mpa，温度设为70°C，以350r/min的转速搅拌，2h后释放C02，结晶板上有晶体析出，得到脱水穿心莲内酯二琥珀酸半酯7.76g，纯度为99.18%，结晶率86.22%。
[0012]实施例3
称取实施例1得到的脱水穿心莲内酯二琥珀酸半酯粗品9g与甲醇(0.45，质量分数为5%)和纯水(0.9g，质量分数为10%)混合，将混合后的固液混合物全部移入超临界反应釜中，使其处于结晶架的下端，关闭出口阀门，以15L/min的流速向超临界反应釜内通入C02，直至压力达到lOMpa，温度设为70°C，以350r/min的转速搅拌，2h后释放CO2，结晶板上有晶体析出，得到脱水穿心莲内 酯二琥珀酸半酯8.23g，纯度为91.31%，结晶率91.42%。
[0013]实施例4
称取实施例1得到的脱水穿心莲内酯二琥珀酸半酯粗品9g与甲醇(0.45g，质量分数为5%)和纯水(0.9g，质量分数为10%)混合，将混合后的固液混合物全部移入超临界反应釜中，使其处于结晶架的下端，关闭出口阀门，以15L/min的流速向超临界反应釜内通入C02，直至压力达到6Mpa，温度设为70°C，以350r/min的转速搅拌，2h后释放C02，结晶板上有晶体析出，得到脱水穿心莲内酯二琥珀酸半酯8.14g，纯度为92.25%，结晶率90.44%。
[0014]实施例5
称取实施例1得到的脱水穿心莲内酯二琥珀酸半酯粗品9g与甲醇(0.45g，质量分数为5%)和纯水(0.9g，质量分数为10%)混合，将混合后的固液混合物全部移入超临界反应釜中，使其处于结晶架的下端，关闭出口阀门，以15L/min的流速向超临界反应釜内通入C02，直至压力达到8Mpa，温度设为80°C，以350r/min的转速搅拌，2h后释放C02，结晶板上有晶体析出，得到脱水穿心莲内酯二琥珀酸半酯8.03g，纯度为93.57%，结晶率89.18%。
[0015]实施例6
称取实施例1得到的脱水穿心莲内酯二琥珀酸半酯粗品9g与甲醇(0.45g，质量分数为5%)和纯水(0.9g，质量分数为10%)混合，将混合后的固液混合物全部移入超临界反应釜中，使其处于结晶架的下端，关闭出口阀门，以15L/min的流速向超临界反应釜内通入C02，直至压力达到5Mpa，温度设为50°C，以350r/min的转速搅拌，2h后释放C02，结晶板上有晶体析出，得到脱水穿心莲内酯二琥珀酸半酯7.96g，纯度为94.33%，结晶率88.44%。
[0016]实施例7
称取实施例1得到的脱水穿心莲内酯二琥珀酸半酯粗品9g与甲醇(0.9g，质量分数为10%)和乙醇(1.35g，质量分数为15%)混合，将混合后的固液混合物全部移入超临界反应釜中，使其处于结晶架的下端，关闭出口阀门，以15L/min的流速向超临界反应釜内通入C02，直至压力达到25Mpa，温度设为70°C，以350r/min的转速搅拌，Ih后释放C02，结晶板上有晶体析出，得到脱水穿心莲内酯二琥珀酸半酯8.32g，纯度为89.77%，结晶率92.44%。
[0017]实施例8
称取实施例1得到的脱水穿心莲内酯二琥珀酸半酯粗品9g与乙醇(0.9g，质量分数为10%)和异丙醇(0.9g，质量分数为10%)混合，将混合后的固液混合物全部移入超临界反应釜中，使其处于结晶架的下端，关闭出口阀门，以15L/min的流速向超临界反应釜内通入CO2,直至压力达到8Mpa，温度设为70°C，以350r/min的转速搅拌，1.5h后释放C02，结晶板上有晶体析出，得到脱水穿心莲内酯二琥珀酸半酯8.26g，纯度为90.39%，结晶率91.81%。
[0018]实施例9
称取实施例1得到的脱水穿心莲内酯二琥珀酸半酯粗品9g与甲醇(1.35g，质量分数为15%)混合，将混合后的固液混合物全部移入超临界反应Il中，并且注意料液的最大高度不能没及结晶板的下端，关闭出口阀门，以15L/min的流速向超临界反应釜内通入CO2，直至压力达到lOMpa，温度设为70°C，以350r/min的转速搅拌，4h后释放CO2，结晶板上有晶体析出，最后得到脱水穿心莲内酯二琥珀酸半酯8.53g，纯度为87.64%，结晶率94.77%。
[0019]实施例10
称取实施例1得到的脱水穿心莲内酯二琥珀酸半酯粗品9g与纯水(1.35g，质量分数为15%)混合，将混合后的固液混合物全部移入超临界反应Il中，并且注意料液的最大高度不能没及结晶板的下端，关闭出口阀门，以15L/min的流速向超临界反应釜内通入CO2，直至压力达到lOMpa，温度设为70°C，以350r/min的转速搅拌，2h后释放CO2，结晶板上有晶体析出，最后得到脱水穿心莲内酯二琥珀酸半酯8.45g，纯度为88.42%，结晶率93.91%。
[0020]以上实施例描述了本发明的基本原理、主要特征及优点。本行业的技术人员应该了解，本发明不受上述实施例的限制，上述实施例和说明书中描述的只是说明本发明的原理，在不脱离本发明原理的范围下，本发明还会有各种变化和改进，这些变化和改进均落入本发明保护的范围内。
【主权项】
1.一种脱水穿心莲内酯二琥珀酸半酯的纯化方法，其特征在于包括以下步骤:(1)脱水穿心莲内酯二琥珀酸半酯粗品的合成，在惰性气体保护下，以穿心莲内酯和琥珀酸酐为原料，无水吡啶为溶剂，搅拌升温至回流状态反应10h，反应结束后反应液冷却至70°C以下，在反应液中倒入质量为反应液质量8-12倍的酸液，然后于60°C搅拌得到橙黄色固体物质，抽滤干燥后得到脱水穿心莲内酯二琥珀酸半酯粗品，所述的酸液为pH=5-6的盐酸或乙酸溶液；(2)脱水穿心莲内酯二琥珀酸半酯的精制，在脱水穿心莲内酯二琥珀酸半酯粗品中加入质量为脱水穿心莲内酯二琥珀酸半酯粗品质量5%的甲醇和质量为脱水穿心莲内酯二琥珀酸半酯粗品质量10%的纯水，放入超临界反应釜中，超临界反应釜内放置有结晶架，关闭阀门，通入CO2使体系压力为8MPa，并控制体系温度为70°C，搅拌2h后释放CO 2使脱水穿心莲内酯二琥珀酸半酯在结晶架上析出得到纯度为99.18%的脱水穿心莲内酯二琥珀酸半酯纯品。
【专利摘要】本发明公开了一种脱水穿心莲内酯二琥珀酸半酯的纯化方法。本发明在对脱水穿心莲内酯二琥珀酸半酯进行分散结晶时选用pH=5-6的盐酸或乙酸溶液作为分散剂，选用超临界CO2进行脱水穿心莲内酯二琥珀酸半酯的萃取结晶精制，得到产品的收率在80%以上，纯度在98%以上。
【IPC分类】C07D307/58
【公开号】CN104892552
【申请号】CN201510258638
【发明人】徐桂清, 赵靓琳, 姜玉钦, 李世宁, 毛龙飞, 董文佩, 李伟
【申请人】河南师范大学
【公开日】2015年9月9日
【申请日】2015年5月20日
【技术领域】
[0001]本发明属于药物化学技术领域，具体涉及一种脱水穿心莲内酯二琥珀酸半酯的纯化方法。
【背景技术】
[0002]穿心莲为爵床科植物，在我国主产地为广东、福建等湿热地区，又名一见喜、印度草或苦胆草等，具有清热解毒，凉血消肿等作用，常用于治疗胃肠炎、急性菌痢、感冒、流脑、肺炎等疾病。穿心莲中含有多种苦味素，多为二萜类化合物，其主要成分为穿心莲内酯、脱氧穿心莲内醋、穿心莲烧和穿心莲酬等，其中穿心莲内醋、脱氧穿心莲内醋含量$父尚，而且这两种成分也是穿心莲发挥解热消炎作用的主要活性成分。
[0003]穿心莲内酯分子量较大，难溶于水，以往临床上主要是口服剂型药物。为方便临床使用，20世纪70年代以来，药物研宄人员在穿心莲内酯的修饰和结构改造方面做了大量的工作，比如对穿心莲内酯活泼羟基选择性酯化、双键的氧化、加成、还原以及分子内部环化和内酯环替换等反应。通过在内酯环和二萜环上引入不同的亲水基团，增加化合物水溶性，目前已开发出多种穿心莲内酯及其衍生物的注射剂，其中穿琥宁和炎琥宁两大注射剂产品长期占据穿心莲内酯药物市场的主导地位。
[0004]脱水穿心莲内酯二琥珀酸半酯，化学名为14-脱羟-11，12-二脱氢穿心莲内酯-3，19-二琥珀酸半酯，白色针状固体，熔点137.6?139.2°C。作为合成穿琥宁和炎琥宁的关键中间体，如果不对其进行纯化，导致最终得到的穿琥宁和炎琥宁收率偏低、颜色偏黄、杂质总含量超出国家药品质量标准且难除去。目前报道的穿心莲内酯二琥珀酸半酯提取分离工艺有胡士高(安徽医药，2006，10(3): 173-174)乙醇重结晶法，曾超(河南大学硕士论文，2007)柱层析分离法，侯茜茜(河南师范大学硕士论文，2014)活性炭吸附法，而采用超临界流体萃取技术未曾见报道。
[0005]超临界流体萃取(SCFE)技术在医药、化工等领域已有几十年的历史，具有高扩散能力、低粘度和高可压缩性等特点。CO2由于其无毒、不可燃、价廉易得和临界温度接近室温等优点而成为最有吸引力的超临界流体。“穿心莲内酯在超临界0)2萃取中晶体的形成与生长”(《电子显微学报》2003年第5期)中报道超临界CO2反应釜中能同步萃取结晶穿心莲内酯，且在体系压力低于25MPa的条件下，穿心莲内酯与其它杂质在超临界CO2中因结晶板表面吸附力、分子重力和分子间作用力的差异，结晶效果形成梯度结晶分布，进而能分离出纯度很高的穿心莲内酯。“夹带剂对穿心莲内酯超临界萃取的影响”(《中成药》2011年第6期)研宄了在超临界0)2萃取穿心莲内酯时加入无毒的夹带剂(如乙醇、水、乙酸)能够进一步提尚结晶率，提尚广品纯度。
【发明内容】
[0006]本发明解决的技术问题是提供了一种脱水穿心莲内酯二琥珀酸半酯的纯化方法。
[0007]本发明的技术方案为:一种脱水穿心莲内酯二琥珀酸半酯的纯化方法，其特征在于包括以下步骤:
(I)脱水穿心莲内酯二琥珀酸半酯粗品的合成，在惰性气体保护下，以穿心莲内酯和琥珀酸酐为原料，无水吡啶为溶剂，搅拌升温至回流状态反应，反应过程由TLC监控，反应结束后反应液冷却至70°C以下，在反应液中倒入质量为反应液质量8-12倍的酸液，于60°C搅拌得到橙黄色固体物质，抽滤干燥后得到脱水穿心莲内酯二琥珀酸半酯粗品，所述的酸液为pH=5-6的盐酸或乙酸溶液；
(2 )脱水穿心莲内酯二琥珀酸半酯的精制，在脱水穿心莲内酯二琥珀酸半酯粗品中加入质量为脱水穿心莲内酯二琥珀酸半酯粗品质量15%-25%的夹带剂，放入超临界反应釜中，超临界反应釜内放置有结晶架，关闭阀门，通入CO2使体系压力为5-25MPa，并控制体系温度为50-80°C，搅拌l_4h后释放0)2使脱水穿心莲内酯二琥珀酸半酯在结晶架上析出得到脱水穿心莲内酯二琥珀酸半酯纯品，所述的夹带剂为纯水、甲醇、乙醇或异丙醇中的一种或多种。
[0008]本发明在对脱水穿心莲内酯二琥珀酸半酯进行分散结晶时选用pH为5-6的盐酸或乙酸溶液作为分散剂，选用超临界CO2进行脱水穿心莲内酯二琥珀酸半酯的萃取结晶精制，得到产品通过外标法测得纯度在99%以上。
【具体实施方式】
[0009]以下通过实施例对本发明的上述内容做进一步详细说明，但不应该将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实施例，凡基于本发明上述内容实现的技术均属于本发明的范围。
[0010]实施例1
将穿心莲内醋(10g，28.5mmol)和琥泊酸酐(8g，80mmol)充分混勾，加入装有机械搅拌、回流冷凝管和温度计的10ml四口瓶中，在氮气保护下，加入无水吡啶30ml，搅拌升温至回流状态，控温反应10h，溶液逐渐由透明无色变为黄红色，反应过程由TLC监控(二氯:无水乙醇:冰乙酸=40:1:1)，反应结束后反应液冷却到70°C以下，然后将反应液逐步倒入配好的pH=5-6的盐酸或乙酸溶液中，其中盐酸或乙酸溶液的质量为反应液质量的8-12倍，强力机械搅拌分散，得到黄色固体物质，干燥后得脱水穿心莲内酯二琥珀酸半酯粗品13.22g (收率 88%，纯度 85%) ο
[0011]实施例2
称取实施例1得到的脱水穿心莲内酯二琥珀酸半酯粗品9g与甲醇(0.45g，质量分数为5%)和纯水(0.9g，质量分数为10%)混合，将混合物全部移入超临界反应釜中，使其处于结晶架的下端，关闭出口阀门，以15L/min的流速向超临界反应釜内通入CO2，直至压力达到8Mpa，温度设为70°C，以350r/min的转速搅拌，2h后释放C02，结晶板上有晶体析出，得到脱水穿心莲内酯二琥珀酸半酯7.76g，纯度为99.18%，结晶率86.22%。
[0012]实施例3
称取实施例1得到的脱水穿心莲内酯二琥珀酸半酯粗品9g与甲醇(0.45，质量分数为5%)和纯水(0.9g，质量分数为10%)混合，将混合后的固液混合物全部移入超临界反应釜中，使其处于结晶架的下端，关闭出口阀门，以15L/min的流速向超临界反应釜内通入C02，直至压力达到lOMpa，温度设为70°C，以350r/min的转速搅拌，2h后释放CO2，结晶板上有晶体析出，得到脱水穿心莲内 酯二琥珀酸半酯8.23g，纯度为91.31%，结晶率91.42%。
[0013]实施例4
称取实施例1得到的脱水穿心莲内酯二琥珀酸半酯粗品9g与甲醇(0.45g，质量分数为5%)和纯水(0.9g，质量分数为10%)混合，将混合后的固液混合物全部移入超临界反应釜中，使其处于结晶架的下端，关闭出口阀门，以15L/min的流速向超临界反应釜内通入C02，直至压力达到6Mpa，温度设为70°C，以350r/min的转速搅拌，2h后释放C02，结晶板上有晶体析出，得到脱水穿心莲内酯二琥珀酸半酯8.14g，纯度为92.25%，结晶率90.44%。
[0014]实施例5
称取实施例1得到的脱水穿心莲内酯二琥珀酸半酯粗品9g与甲醇(0.45g，质量分数为5%)和纯水(0.9g，质量分数为10%)混合，将混合后的固液混合物全部移入超临界反应釜中，使其处于结晶架的下端，关闭出口阀门，以15L/min的流速向超临界反应釜内通入C02，直至压力达到8Mpa，温度设为80°C，以350r/min的转速搅拌，2h后释放C02，结晶板上有晶体析出，得到脱水穿心莲内酯二琥珀酸半酯8.03g，纯度为93.57%，结晶率89.18%。
[0015]实施例6
称取实施例1得到的脱水穿心莲内酯二琥珀酸半酯粗品9g与甲醇(0.45g，质量分数为5%)和纯水(0.9g，质量分数为10%)混合，将混合后的固液混合物全部移入超临界反应釜中，使其处于结晶架的下端，关闭出口阀门，以15L/min的流速向超临界反应釜内通入C02，直至压力达到5Mpa，温度设为50°C，以350r/min的转速搅拌，2h后释放C02，结晶板上有晶体析出，得到脱水穿心莲内酯二琥珀酸半酯7.96g，纯度为94.33%，结晶率88.44%。
[0016]实施例7
称取实施例1得到的脱水穿心莲内酯二琥珀酸半酯粗品9g与甲醇(0.9g，质量分数为10%)和乙醇(1.35g，质量分数为15%)混合，将混合后的固液混合物全部移入超临界反应釜中，使其处于结晶架的下端，关闭出口阀门，以15L/min的流速向超临界反应釜内通入C02，直至压力达到25Mpa，温度设为70°C，以350r/min的转速搅拌，Ih后释放C02，结晶板上有晶体析出，得到脱水穿心莲内酯二琥珀酸半酯8.32g，纯度为89.77%，结晶率92.44%。
[0017]实施例8
称取实施例1得到的脱水穿心莲内酯二琥珀酸半酯粗品9g与乙醇(0.9g，质量分数为10%)和异丙醇(0.9g，质量分数为10%)混合，将混合后的固液混合物全部移入超临界反应釜中，使其处于结晶架的下端，关闭出口阀门，以15L/min的流速向超临界反应釜内通入CO2,直至压力达到8Mpa，温度设为70°C，以350r/min的转速搅拌，1.5h后释放C02，结晶板上有晶体析出，得到脱水穿心莲内酯二琥珀酸半酯8.26g，纯度为90.39%，结晶率91.81%。
[0018]实施例9
称取实施例1得到的脱水穿心莲内酯二琥珀酸半酯粗品9g与甲醇(1.35g，质量分数为15%)混合，将混合后的固液混合物全部移入超临界反应Il中，并且注意料液的最大高度不能没及结晶板的下端，关闭出口阀门，以15L/min的流速向超临界反应釜内通入CO2，直至压力达到lOMpa，温度设为70°C，以350r/min的转速搅拌，4h后释放CO2，结晶板上有晶体析出，最后得到脱水穿心莲内酯二琥珀酸半酯8.53g，纯度为87.64%，结晶率94.77%。
[0019]实施例10
称取实施例1得到的脱水穿心莲内酯二琥珀酸半酯粗品9g与纯水(1.35g，质量分数为15%)混合，将混合后的固液混合物全部移入超临界反应Il中，并且注意料液的最大高度不能没及结晶板的下端，关闭出口阀门，以15L/min的流速向超临界反应釜内通入CO2，直至压力达到lOMpa，温度设为70°C，以350r/min的转速搅拌，2h后释放CO2，结晶板上有晶体析出，最后得到脱水穿心莲内酯二琥珀酸半酯8.45g，纯度为88.42%，结晶率93.91%。
[0020]以上实施例描述了本发明的基本原理、主要特征及优点。本行业的技术人员应该了解，本发明不受上述实施例的限制，上述实施例和说明书中描述的只是说明本发明的原理，在不脱离本发明原理的范围下，本发明还会有各种变化和改进，这些变化和改进均落入本发明保护的范围内。
【主权项】
1.一种脱水穿心莲内酯二琥珀酸半酯的纯化方法，其特征在于包括以下步骤:(1)脱水穿心莲内酯二琥珀酸半酯粗品的合成，在惰性气体保护下，以穿心莲内酯和琥珀酸酐为原料，无水吡啶为溶剂，搅拌升温至回流状态反应10h，反应结束后反应液冷却至70°C以下，在反应液中倒入质量为反应液质量8-12倍的酸液，然后于60°C搅拌得到橙黄色固体物质，抽滤干燥后得到脱水穿心莲内酯二琥珀酸半酯粗品，所述的酸液为pH=5-6的盐酸或乙酸溶液；(2)脱水穿心莲内酯二琥珀酸半酯的精制，在脱水穿心莲内酯二琥珀酸半酯粗品中加入质量为脱水穿心莲内酯二琥珀酸半酯粗品质量5%的甲醇和质量为脱水穿心莲内酯二琥珀酸半酯粗品质量10%的纯水，放入超临界反应釜中，超临界反应釜内放置有结晶架，关闭阀门，通入CO2使体系压力为8MPa，并控制体系温度为70°C，搅拌2h后释放CO 2使脱水穿心莲内酯二琥珀酸半酯在结晶架上析出得到纯度为99.18%的脱水穿心莲内酯二琥珀酸半酯纯品。
【专利摘要】本发明公开了一种脱水穿心莲内酯二琥珀酸半酯的纯化方法。本发明在对脱水穿心莲内酯二琥珀酸半酯进行分散结晶时选用pH=5-6的盐酸或乙酸溶液作为分散剂，选用超临界CO2进行脱水穿心莲内酯二琥珀酸半酯的萃取结晶精制，得到产品的收率在80%以上，纯度在98%以上。
【IPC分类】C07D307/58
【公开号】CN104892552
【申请号】CN201510258638
【发明人】徐桂清, 赵靓琳, 姜玉钦, 李世宁, 毛龙飞, 董文佩, 李伟
【申请人】河南师范大学
【公开日】2015年9月9日
【申请日】2015年5月20日
最新回复(0)