一种盐酸决奈达隆的晶体及其制备方法和含有该晶体的药物组合物的制作方法
一种盐酸决奈达隆的晶体及其制备方法和含有该晶体的药物组合物的制作方法
【技术领域】
[0001] 本发明属于化学药物技术领域，涉及一种盐酸决奈达隆的晶体及其制备方法和含 有该晶体的药物组合物。
【背景技术】
[0002] 盐酸决奈达隆（式I)，英文名：Dronedarone hydrochloride，其CAS号为 141625-93-6,化学名为N-[2-正丁基-3-[4-[3-(二正丁胺基）丙氧基]苯甲酰基]-5-苯 并呋喃基]甲磺酰胺盐酸盐，是法国赛诺菲-安万特公司开发的抗心律失常药物，该药与胺 碘酮具有类似的结构和电生理作用，但它不含碘，故不会引起与碘相关的不良反应，为后者 的替代更新药物。2009年7月经FDA批准首次在美国上市。本品适用于心房颤动和心房扑 动患者的心律控制、维持窦性心律和减慢室性心律，临床主要用于治疗心律失常。
[0003]
[0004] 专利US5223510及W003040120公开了盐酸决奈达隆及其制备方法，通过丙酮精制 得到，熔点为mp 143°，后续称之为原研原料晶型I。
[0005] 有关盐酸决奈达隆的合成报道的专利及文献较多，大多采用丙酮作为精制溶剂制 备盐酸决奈达隆。CN103044369A公开了采用溶媒结晶的方式在室温下提取盐酸决奈达隆 粗品中的盐酸决奈达隆的制备方法，其中，所述溶媒结晶过程所用的第一溶剂选自甲醇、乙 醇、乙腈、二氯甲烷、三氯甲烷、N，N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜组成的组中的一种或多种； 所述溶媒结晶过程所用的第二溶剂选自乙腈、纯化水、丙酮、乙酸乙酯、甲基乙基酮、丙醇、 甲苯、四氢呋喃、二恶烷、乙酸丁酯组成的组中的一种或多种。
[0006] 另有文献报道盐酸决奈达隆的其他晶型及物理形态制备方法，如：
[0007] Marom Ehud等，报道了盐酸决奈达隆的无定形，通过将盐酸决奈达隆用单一溶剂 溶解后，再蒸除溶剂得到，其 IR 特征峰为 774, 806, 843, 905, 972, 1053, 1150, 1249, 1331，13 72, 1422, 1461，1502, 1572, 1598, 1637, 2513, 2620, 2871，2958, 3064CHT1。同时还对比了原研 原料晶型I与无定形的XRPD图谱。
[0008] Stohandl Jiri等，报道了盐酸决奈达隆的多晶型，通过决奈达隆在2-丁酮中成 盐，随后由2-丁酮结晶得到，熔点113-115°C，其XRH)特征峰为7.7, 13. 0, 13. 8, 15. 7,21.4 ，21·7,26·2±0·2°。
[0009] CN103694206A公开了采用乙腈、叔丁醇、四氢呋喃、二氧六环和乙醚、异丙醚制备 盐酸决奈达隆新晶型π的方法。
[0010] 以及决奈达隆碱晶型的制备方法，如US20110230553公开了一种采用溶媒法制备 决奈达隆碱晶型B的方法，采用选自水溶剂，水/甲醇，乙醇，1-丙醇，2-丙醇，2-丁醇，异 丁醇，叔丁醇，1-戊醇，丙酮，甲基乙基酮，异丁基甲基酮，甲酸乙酯，乙酸甲酯，乙酸丙酯，乙 酸异丙酯，乙酸丁酯，异丁基，四氢呋喃，二异丙基醚，甲基叔丁基醚，甲苯，乙腈，二氯甲烷， 1，4-二恶烷和氯仿等制备决奈达隆碱晶型A的饱和溶液，加入二异丙基醚和甲基叔丁基醚 等抗溶剂使其有晶型A转化为晶型Β。
[0011] 由于盐酸决奈达隆晶型I的质量稳定性和生物利用度等具有优异的效果，仍作为 该药品的主要原料形态使用。但是，目前，现有技术公开的制备盐酸决奈达隆晶型I的方去 除杂质效果较好，但收率较低，仍需进一步研宄开发更利于产业化应用的制备方法，提高产 品收率，降低成本。
【发明内容】
[0012] 本发明针对以上现有技术中存在的缺陷，其目的之一在于提供一种决奈达隆的晶 体及含有该晶体的药物组合物
[0013] 本发明与现有技术相比具有如下突出的优点及有益效果：
[0014] 一种盐酸决奈达隆的晶体，所述晶体为晶型I，所述晶体纯度大于99. 9%，且不含 有去丁基降解产物。
[0015] 所述晶体为盐酸决奈达隆晶型I，其XRD图谱如图1所示，检测结果如图2所示。
[0016] X射线衍射检测条件为：
[0017] 采用岛津PXRD-600型X射线衍射仪，在Cu靶K a 1射线，管流电压：40.0 kV，电流： 30. 0mA，步长0.02。条件下测定2 Θ范围：5。-40°。
[0018] 本发明再一目的在于特别涉及一种前述盐酸决奈达隆晶体的精制方法及由其获 得的决奈达隆晶体原料和含有该晶体的药物组合物。
[0019] 具体的如下：
[0020] 一种盐酸决奈达隆晶体的精制方法，精制方法采用溶媒结晶的方式在室温下提取 盐酸决奈达隆粗品中的盐酸决奈达隆，其中，溶媒结晶过程所用的第一溶剂为有机溶剂，选 自甲醇、乙醇、乙腈、二氯甲烷、三氯甲烷、N，N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜组成的组中的一 种或多种；溶媒结晶过程所用的第二溶剂选用甲基叔丁基醚。
[0021] 在本发明的又一种优选的实施例中，第一溶剂为甲醇或乙醇，第二溶剂为甲基叔 丁基醚。
[0022] 上述精制方法中的溶媒结晶的步骤包括：步骤S1、将盐酸决奈达隆粗品溶解在第 一溶剂中形成溶液；步骤S2、向溶液中加入第二溶剂析出白色物质，进行固液分离得到白 色固体和混合液；以及步骤S3、减压干燥白色固体得到精制的盐酸决奈达隆。
[0023] 优选第一种溶剂用量为：盐酸决奈达隆重量g :第一种溶剂体积mL = I : 1~8 (优 选1 :1，可节省溶媒用量）。且第二种溶剂用量为：第一种溶剂体积mL :第二种溶剂体积mL =1 :5~15 (优选1 :7,可节省溶媒用量，且收率最优）。
[0024] 精制温度为室温条件下，指的是25°C ±5°C。干燥条件可选择实验室常规干燥条 件，优选为25°C - 40°C下真空干燥。
[0025] 通过上述方法制备得到的盐酸决奈达隆晶体，为晶型I，所述晶体纯度大于 99. 9 %，且不含有去丁基降解产物。
[0026] 所述晶体为盐酸决奈达隆晶型I，其XRD图谱如图1所示，检测结果如图2所示。
[0027] 另外，进一步提供一种含有前述一种前述方法获得高质量的盐酸决奈达隆晶体的 药物组合物，其中含有一种以上的药学上可接受的赋形剂。
[0028] 所得药物组合物包括固体制剂，如片剂，颗粒剂，胶囊剂，混悬剂等；也包括溶液制 剂，如口服溶液等等。由于盐酸决奈达隆晶体的高纯度和高质量，有利于获得更优异的药物 组合物。
[0029] 本发明与现有技术相比具有如下突出的优点及有益效果：
[0030] (1).本发明提供了一种盐酸决奈达隆晶体，为晶型I，所述晶体纯度大于99. 9%， 且不含有去丁基降解产物；
[0031] (2).本发明提供了一种盐酸决奈达隆晶体的制备方法，工艺简单，制备条件温和， 收率为95~98%，相对于现有技术大幅提高产品收率，降低成本，更大限度的降低杂质限 量，去除去丁基降解产物杂质。
[0032] (3).本发明提供了一种高质量的盐酸决奈达隆晶体的药物组合物，不仅具有优异 的纯度，其在保存过程中具有优异的质量稳定性，从而提高所制备药物组合物的品质，对于 产品的临床应用有效性和安全性提供了良好保证。
【附图说明】
[0033] 图1，盐酸决奈达隆晶型I的XRD图谱。
[0034] 图2,盐酸决奈达隆晶型I的XRD检测结果。
【具体实施方式】
[0035] 下面结合实施例和附图对本发明作进一步详细的描述，但发明的实施方式不限于 此。
[0036] 实施例1 一种盐酸决奈达隆晶体及其制备方法
[0037] -种盐酸决奈达隆晶体的精制方法，精制方法采用溶媒结晶的方式在室温下提取 盐酸决奈达隆粗品中的盐酸决奈达隆，其中，溶媒结晶过程所用的第一溶剂为甲醇；溶媒结 晶过程所用的第二溶剂选用甲基叔丁基醚。
[0038] 优选第一种溶剂用量为：盐酸决奈达隆重量g :第一种溶剂体积mL = 1 :1或1 :5， 且第二种溶剂用量为：第一种溶剂体积mL :第二种溶剂体积mL = 1 :5或1 :15。更优选方 案盐酸决奈达隆重量g :第一种溶剂体积mL= 1 :1，且第一种溶剂体积mL :第二种溶剂体积 mL = 1:7〇
[0039] 上述精制方法中的溶媒结晶的步骤包括：步骤S1、将盐酸决奈达隆粗品溶解在第 一溶剂中形成溶液；步骤S2、向溶液中加入第二溶剂析出白色物质，进行固液分离得到白 色固体和混合液；以及步骤S3、减压干燥白色固体得到精制的盐酸决奈达隆。
[0040] 采用岛津PXRD-600型X射线衍射仪，在Cu靶K a 1射线，管流电压：40.0 kV，电流： 30. 0mA，步长0.02。条件下测定2 Θ范围：5。-40°。
[0041] 所得晶体如盐酸决奈达隆晶型I的XRD图谱如图1和检测结果如图2所示。
[0042] 实施例2 -种盐酸决奈达隆晶体及其制备方法
[0043] -种盐酸决奈达隆晶体的精制方法，精制方法采用溶媒结晶的方式在室温下提取 盐酸决奈达隆粗品中的盐酸决奈达隆，其中，溶媒结晶过程所用的第一溶剂为乙醇；溶媒结 晶过程所用的第二溶剂选用甲基叔丁基醚。
[0044] 优选第一种溶剂用量为：盐酸决奈达隆重量g :第一种溶剂体积mL = 1 :2或1 :5。 且第二种溶剂用量为：第一种溶剂体积mL :第二种溶剂体积mL = 1 :5或1 :15。
[0045] 上述精制方法中的溶媒结晶的步骤包括：步骤S1、将盐酸决奈达隆粗品溶解 在第 一溶剂中形成溶液；步骤S2、向溶液中加入第二溶剂析出白色物质，进行固液分离得到白 色固体和混合液；以及步骤S3、减压干燥白色固体得到精制的盐酸决奈达隆。
[0046] 实施例3 -种盐酸决奈达隆晶体及其制备方法
[0047] -种盐酸决奈达隆晶体的精制方法，精制方法采用溶媒结晶的方式在室温下提取 盐酸决奈达隆粗品中的盐酸决奈达隆，其中，溶媒结晶过程所用的第一溶剂为二氯甲烷；溶 媒结晶过程所用的第二溶剂选用甲基叔丁基醚。
[0048] 优选第一种溶剂用量为：盐酸决奈达隆重量g :第一种溶剂体积mL = 1 :1或1 :5。 且第二种溶剂用量为：第一种溶剂体积mL :第二种溶剂体积mL = 1 :5或1 :15。
[0049] 上述精制方法中的溶媒结晶的步骤包括：步骤S1、将盐酸决奈达隆粗品溶解在第 一溶剂中形成溶液；步骤S2、向溶液中加入第二溶剂析出白色物质，进行固液分离得到白 色固体和混合液；以及步骤S3、减压干燥白色固体得到精制的盐酸决奈达隆。
[0050] 实施例4 一种盐酸决奈达隆晶体及其制备方法
[0051 ] -种盐酸决奈达隆晶体的精制方法，精制方法采用溶媒结晶的方式在室温下提取 盐酸决奈达隆粗品中的盐酸决奈达隆，其中，溶媒结晶过程所用的第一溶剂为乙腈；溶媒结 晶过程所用的第二溶剂选用甲基叔丁基醚。
[0052] 优选第一种溶剂用量为：盐酸决奈达隆重量g :第一种溶剂体积mL = 1 :2或1 :5。 且第二种溶剂用量为：第一种溶剂体积mL :第二种溶剂体积mL = 1 :5或1 :15。
[0053] 上述精制方法中的溶媒结晶的步骤包括：步骤S1、将盐酸决奈达隆粗品溶解在第 一溶剂中形成溶液；步骤S2、向溶液中加入第二溶剂析出白色物质，进行固液分离得到白 色固体和混合液；以及步骤S3、减压干燥白色固体得到精制的盐酸决奈达隆。
[0054] 实施例5 -种盐酸决奈达隆晶体及其制备方法
[0055] -种盐酸决奈达隆晶体的精制方法，精制方法采用溶媒结晶的方式在室温下提取 盐酸决奈达隆粗品中的盐酸决奈达隆，其中，溶媒结晶过程所用的第一溶剂为N，N-二甲基 甲酰胺；溶媒结晶过程所用的第二溶剂选用甲基叔丁基醚。
[0056] 优选第一种溶剂用量为：盐酸决奈达隆重量g :第一种溶剂体积mL = 1 :1或1 :5。 且第二种溶剂用量为：第一种溶剂体积mL :第二种溶剂体积mL = 1 :5或1 :15。
[0057] 上述精制方法中的溶媒结晶的步骤包括：步骤S1、将盐酸决奈达隆粗品溶解在第 一溶剂中形成溶液；步骤S2、向溶液中加入第二溶剂析出白色物质，进行固液分离得到白 色固体和混合液；以及步骤S3、减压干燥白色固体得到精制的盐酸决奈达隆。
[0058] 实施例6 -种盐酸决奈达隆晶体及其制备方法
[0059] -种盐酸决奈达隆晶体的精制方法，精制方法采用溶媒结晶的方式在室温下提 取盐酸决奈达隆粗品中的盐酸决奈达隆，其中，溶媒结晶过程所用的第一溶剂为任一溶剂 (如甲醇）：另一溶剂（如乙醇）按体积比1 :1〇 - 10 :1的混合溶剂；溶媒结晶过程所用的 第二溶剂选用甲基叔丁基醚。
[0060] 优选第一种溶剂用量为：盐酸决奈达隆重量g :第一种溶剂体积mL = 1 :1或1 :5。 且第二种溶剂用量为：第一种溶剂体积mL :第二种溶剂体积mL = 1 :5或1 :15。
[0061] 上述精制方法中的溶媒结晶的步骤包括：步骤S1、将盐酸决奈达隆粗品溶解在第 一溶剂中形成溶液；步骤S2、向溶液中加入第二溶剂析出白色物质，进行固液分离得到白 色固体和混合液；以及步骤S3、减压干燥白色固体得到精制的盐酸决奈达隆。
[0062] 前述实施例2-6制备得到实施例1相同的晶型I。
[0063] 对比实施例1
[0064] 取3. OOg待处理样品，向该待处理样品加入9ml甲醇形成溶液，在70r/min的速度 下搅拌该溶液，同时向该溶液中以2. 5ml/min的速度滴加25ml乙酸乙酯后以同样的滴加速 度缓缓滴加3ml纯化水有白色固体析出，以3. 5/min的速度滴加8ml乙酸乙酯，有大量白色 固体粉末析出，继续搅拌2h后过滤分离白色固体和混合液，得到的滤饼用乙酸乙酯洗涤， 将洗涤后的滤饼在50°C下减压干燥12h得白色固体粉末2. 54g，对比实施例1中盐酸决奈 达隆的收率以及纯度，去丁基降解产物含量见表1。
[0065] 对比实施例2
[0066] 取3. OOg待处理样品，向该待处理样品加入15ml二甲基亚砜形成溶液，在70r/min 的速度下搅拌该溶液，同时向该溶液中以3ml/min的速度滴加四氢呋喃至25ml时有白色固 体析出，以5ml/min的速度继续滴加四氢呋喃至45ml时有大量白色固体析出，继续搅拌2h 后过滤分离白色固体和混合液，得到的滤饼用四氢呋喃洗涤，将洗涤后的滤饼在50°C下减 压干燥8h得白色固体粉末2. 33g，对比实施例2中盐酸决奈达隆的收率以及纯度，去丁基降 解产物含量见表1。
[0067] 实施例7效果对比例
[0068] 实施例1一6、对比实验1一2所得的盐酸决奈达隆通过以下方法测定检测方法检 测
[0069] 纯度和去丁基降解产物检测方法参照《中国药典》2010版第二部附录VD的高效 液相色谱法。仪器：Agilent高效液相色谱仪，使用C18色谱柱，流动相A为乙腈-0. 03mol/ L磷酸二氢钾溶液（用磷酸调至pH 3.0)(58 : 42)，流动相B为乙腈，梯度洗脱；检测波 长220nm，参照文献（丁逸梅，盐酸决奈达隆有关物质的HPLC法测定，《中国医药工业杂志》 2013年10期）。结果如下表1 :
[0070] 表 1
[0071]
[0072] 其中，A =盐酸决奈达隆重量g :第一种溶剂体积mL ;B =第二种溶剂用量为：第一 种溶剂体积mL :第二种溶剂体积mL。
[0073] 综上，本发明提供的制备方法，获得了质量更优的盐酸决奈达隆晶体，其中去丁基 降解产物完全去除，纯度更高，产品质量更优，晶型I的转化收率大幅提高，降低生产成本。
[0074] 上述实施例为本发明较佳的实施方式，但本发明的实施方式并不受上述实施例的 限制，其他的任何未背离本发明的精神实质与原理下所作的改变、修饰、替代、组合、简化， 均应为等效的置换方式，都包含在本发明的保护范围之内。
【主权项】
1. 一种盐酸决奈达隆的晶体，所述晶体为晶型I，所述晶体纯度大于99. 9%，且不含有 去丁基降解产物，所述晶体XRD图谱如图1所示。2. -种盐酸决奈达隆晶体的精制方法，精制方法采用溶媒结晶的方式在室温下提取盐 酸决奈达隆粗品中的盐酸决奈达隆，其中，溶媒结晶过程所用的第一溶剂为有机溶剂；溶媒 结晶过程所用的第二溶剂选用甲基叔丁基醚。3. 根据权利要求2所述的一种盐酸决奈达隆晶体的精制方法，其特征在于，优选第一 溶剂选自甲醇、乙醇、乙腈、二氯甲烷、三氯甲烷、N，N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜组成的组 中的一种或多种。4. 根据权利要求2或3所述的一种盐酸决奈达隆晶体的精制方法，其特征在于，上述精 制方法中的溶媒结晶的步骤包括：步骤S1、将盐酸决奈达隆粗品溶解在第一溶剂中形成溶 液；步骤S2、向溶液中加入第二溶剂析出白色物质，进行固液分离得到白色固体和混合液； 以及步骤S3、减压干燥白色固体得到精制的盐酸决奈达隆。5. 根据权利要求2- 4任一权利要求所述的一种盐酸决奈达隆晶体的精制方法，其特 征在于，优选第一种溶剂用量为：盐酸决奈达隆重量g:第一种溶剂体积mL= 1 :1~8。6. 根据权利要求2- 4任一权利要求所述的一种盐酸决奈达隆晶体的精制方法，其特 征在于，优选第二种溶剂用量为：第一种溶剂体积mL:第二种溶剂体积mL= 1 :5~15。7. 根据权利要求5所述的一种盐酸决奈达隆晶体的精制方法，其特征在于，优选第二 种溶剂用量为：第一种溶剂体积mL:第二种溶剂体积mL= 1 :5~15。8. 根据权利要求2- 7任一权利要求所述的一种盐酸决奈达隆晶体的精制方法，其特 征在于，通过所述方法制备得到权利要求1所述的盐酸决奈达隆晶体。9. 一种药物组合物，其特征在于，权利要求1所述的盐酸决奈达隆晶体，以及一种以上 的药学上可接受的赋形剂，所得药物组合物包括固体制剂，如片剂，颗粒剂，胶囊剂，混悬剂 等；也包括溶液制剂，如口服溶液等等。10. 根据权利要求9所述的药物组合物，其特征在于，所述的盐酸决奈达隆晶体通过权 利要求2-7任一权利要求所述的精制方法制备得到。
【专利摘要】本发明提供了一种盐酸决奈达隆的晶体，所述晶体为晶型I，所述晶体纯度大于99.9％，且不含有去丁基降解产物。所述晶体通过精制方法采用溶媒结晶的方式在室温下提取盐酸决奈达隆粗品中的盐酸决奈达隆，其中，溶媒结晶过程所用的第一溶剂为有机溶剂；溶媒结晶过程所用的第二溶剂选用甲基叔丁基醚。所述精制方法工艺简单，制备条件温和，收率为90～98％，相对于现有技术大幅提高产品收率，降低成本，更大限度的降低杂质限量，去除去丁基降解产物杂质。本发明提供了一种高质量的盐酸决奈达隆晶体的药物组合物，不仅具有优异的纯度，其在保存过程中具有优异的质量稳定性，从而大幅提高所制备药物组合物的品质。
【IPC分类】C07D307/80, A61P9/06, A61K31/343
【公开号】CN104892553
【申请号】CN201510202979
【发明人】张昌中, 吕星星
【申请人】惠州信立泰药业有限公司, 山东信立泰药业有限公司, 深圳信立泰药业股份有限公司
【公开日】2015年9月9日
【申请日】2015年4月27日
【技术领域】
[0001] 本发明属于化学药物技术领域，涉及一种盐酸决奈达隆的晶体及其制备方法和含 有该晶体的药物组合物。
【背景技术】
[0002] 盐酸决奈达隆（式I)，英文名：Dronedarone hydrochloride，其CAS号为 141625-93-6,化学名为N-[2-正丁基-3-[4-[3-(二正丁胺基）丙氧基]苯甲酰基]-5-苯 并呋喃基]甲磺酰胺盐酸盐，是法国赛诺菲-安万特公司开发的抗心律失常药物，该药与胺 碘酮具有类似的结构和电生理作用，但它不含碘，故不会引起与碘相关的不良反应，为后者 的替代更新药物。2009年7月经FDA批准首次在美国上市。本品适用于心房颤动和心房扑 动患者的心律控制、维持窦性心律和减慢室性心律，临床主要用于治疗心律失常。
[0003]
[0004] 专利US5223510及W003040120公开了盐酸决奈达隆及其制备方法，通过丙酮精制 得到，熔点为mp 143°，后续称之为原研原料晶型I。
[0005] 有关盐酸决奈达隆的合成报道的专利及文献较多，大多采用丙酮作为精制溶剂制 备盐酸决奈达隆。CN103044369A公开了采用溶媒结晶的方式在室温下提取盐酸决奈达隆 粗品中的盐酸决奈达隆的制备方法，其中，所述溶媒结晶过程所用的第一溶剂选自甲醇、乙 醇、乙腈、二氯甲烷、三氯甲烷、N，N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜组成的组中的一种或多种； 所述溶媒结晶过程所用的第二溶剂选自乙腈、纯化水、丙酮、乙酸乙酯、甲基乙基酮、丙醇、 甲苯、四氢呋喃、二恶烷、乙酸丁酯组成的组中的一种或多种。
[0006] 另有文献报道盐酸决奈达隆的其他晶型及物理形态制备方法，如：
[0007] Marom Ehud等，报道了盐酸决奈达隆的无定形，通过将盐酸决奈达隆用单一溶剂 溶解后，再蒸除溶剂得到，其 IR 特征峰为 774, 806, 843, 905, 972, 1053, 1150, 1249, 1331，13 72, 1422, 1461，1502, 1572, 1598, 1637, 2513, 2620, 2871，2958, 3064CHT1。同时还对比了原研 原料晶型I与无定形的XRPD图谱。
[0008] Stohandl Jiri等，报道了盐酸决奈达隆的多晶型，通过决奈达隆在2-丁酮中成 盐，随后由2-丁酮结晶得到，熔点113-115°C，其XRH)特征峰为7.7, 13. 0, 13. 8, 15. 7,21.4 ，21·7,26·2±0·2°。
[0009] CN103694206A公开了采用乙腈、叔丁醇、四氢呋喃、二氧六环和乙醚、异丙醚制备 盐酸决奈达隆新晶型π的方法。
[0010] 以及决奈达隆碱晶型的制备方法，如US20110230553公开了一种采用溶媒法制备 决奈达隆碱晶型B的方法，采用选自水溶剂，水/甲醇，乙醇，1-丙醇，2-丙醇，2-丁醇，异 丁醇，叔丁醇，1-戊醇，丙酮，甲基乙基酮，异丁基甲基酮，甲酸乙酯，乙酸甲酯，乙酸丙酯，乙 酸异丙酯，乙酸丁酯，异丁基，四氢呋喃，二异丙基醚，甲基叔丁基醚，甲苯，乙腈，二氯甲烷， 1，4-二恶烷和氯仿等制备决奈达隆碱晶型A的饱和溶液，加入二异丙基醚和甲基叔丁基醚 等抗溶剂使其有晶型A转化为晶型Β。
[0011] 由于盐酸决奈达隆晶型I的质量稳定性和生物利用度等具有优异的效果，仍作为 该药品的主要原料形态使用。但是，目前，现有技术公开的制备盐酸决奈达隆晶型I的方去 除杂质效果较好，但收率较低，仍需进一步研宄开发更利于产业化应用的制备方法，提高产 品收率，降低成本。
【发明内容】
[0012] 本发明针对以上现有技术中存在的缺陷，其目的之一在于提供一种决奈达隆的晶 体及含有该晶体的药物组合物
[0013] 本发明与现有技术相比具有如下突出的优点及有益效果：
[0014] 一种盐酸决奈达隆的晶体，所述晶体为晶型I，所述晶体纯度大于99. 9%，且不含 有去丁基降解产物。
[0015] 所述晶体为盐酸决奈达隆晶型I，其XRD图谱如图1所示，检测结果如图2所示。
[0016] X射线衍射检测条件为：
[0017] 采用岛津PXRD-600型X射线衍射仪，在Cu靶K a 1射线，管流电压：40.0 kV，电流： 30. 0mA，步长0.02。条件下测定2 Θ范围：5。-40°。
[0018] 本发明再一目的在于特别涉及一种前述盐酸决奈达隆晶体的精制方法及由其获 得的决奈达隆晶体原料和含有该晶体的药物组合物。
[0019] 具体的如下：
[0020] 一种盐酸决奈达隆晶体的精制方法，精制方法采用溶媒结晶的方式在室温下提取 盐酸决奈达隆粗品中的盐酸决奈达隆，其中，溶媒结晶过程所用的第一溶剂为有机溶剂，选 自甲醇、乙醇、乙腈、二氯甲烷、三氯甲烷、N，N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜组成的组中的一 种或多种；溶媒结晶过程所用的第二溶剂选用甲基叔丁基醚。
[0021] 在本发明的又一种优选的实施例中，第一溶剂为甲醇或乙醇，第二溶剂为甲基叔 丁基醚。
[0022] 上述精制方法中的溶媒结晶的步骤包括：步骤S1、将盐酸决奈达隆粗品溶解在第 一溶剂中形成溶液；步骤S2、向溶液中加入第二溶剂析出白色物质，进行固液分离得到白 色固体和混合液；以及步骤S3、减压干燥白色固体得到精制的盐酸决奈达隆。
[0023] 优选第一种溶剂用量为：盐酸决奈达隆重量g :第一种溶剂体积mL = I : 1~8 (优 选1 :1，可节省溶媒用量）。且第二种溶剂用量为：第一种溶剂体积mL :第二种溶剂体积mL =1 :5~15 (优选1 :7,可节省溶媒用量，且收率最优）。
[0024] 精制温度为室温条件下，指的是25°C ±5°C。干燥条件可选择实验室常规干燥条 件，优选为25°C - 40°C下真空干燥。
[0025] 通过上述方法制备得到的盐酸决奈达隆晶体，为晶型I，所述晶体纯度大于 99. 9 %，且不含有去丁基降解产物。
[0026] 所述晶体为盐酸决奈达隆晶型I，其XRD图谱如图1所示，检测结果如图2所示。
[0027] 另外，进一步提供一种含有前述一种前述方法获得高质量的盐酸决奈达隆晶体的 药物组合物，其中含有一种以上的药学上可接受的赋形剂。
[0028] 所得药物组合物包括固体制剂，如片剂，颗粒剂，胶囊剂，混悬剂等；也包括溶液制 剂，如口服溶液等等。由于盐酸决奈达隆晶体的高纯度和高质量，有利于获得更优异的药物 组合物。
[0029] 本发明与现有技术相比具有如下突出的优点及有益效果：
[0030] (1).本发明提供了一种盐酸决奈达隆晶体，为晶型I，所述晶体纯度大于99. 9%， 且不含有去丁基降解产物；
[0031] (2).本发明提供了一种盐酸决奈达隆晶体的制备方法，工艺简单，制备条件温和， 收率为95~98%，相对于现有技术大幅提高产品收率，降低成本，更大限度的降低杂质限 量，去除去丁基降解产物杂质。
[0032] (3).本发明提供了一种高质量的盐酸决奈达隆晶体的药物组合物，不仅具有优异 的纯度，其在保存过程中具有优异的质量稳定性，从而提高所制备药物组合物的品质，对于 产品的临床应用有效性和安全性提供了良好保证。
【附图说明】
[0033] 图1，盐酸决奈达隆晶型I的XRD图谱。
[0034] 图2,盐酸决奈达隆晶型I的XRD检测结果。
【具体实施方式】
[0035] 下面结合实施例和附图对本发明作进一步详细的描述，但发明的实施方式不限于 此。
[0036] 实施例1 一种盐酸决奈达隆晶体及其制备方法
[0037] -种盐酸决奈达隆晶体的精制方法，精制方法采用溶媒结晶的方式在室温下提取 盐酸决奈达隆粗品中的盐酸决奈达隆，其中，溶媒结晶过程所用的第一溶剂为甲醇；溶媒结 晶过程所用的第二溶剂选用甲基叔丁基醚。
[0038] 优选第一种溶剂用量为：盐酸决奈达隆重量g :第一种溶剂体积mL = 1 :1或1 :5， 且第二种溶剂用量为：第一种溶剂体积mL :第二种溶剂体积mL = 1 :5或1 :15。更优选方 案盐酸决奈达隆重量g :第一种溶剂体积mL= 1 :1，且第一种溶剂体积mL :第二种溶剂体积 mL = 1:7〇
[0039] 上述精制方法中的溶媒结晶的步骤包括：步骤S1、将盐酸决奈达隆粗品溶解在第 一溶剂中形成溶液；步骤S2、向溶液中加入第二溶剂析出白色物质，进行固液分离得到白 色固体和混合液；以及步骤S3、减压干燥白色固体得到精制的盐酸决奈达隆。
[0040] 采用岛津PXRD-600型X射线衍射仪，在Cu靶K a 1射线，管流电压：40.0 kV，电流： 30. 0mA，步长0.02。条件下测定2 Θ范围：5。-40°。
[0041] 所得晶体如盐酸决奈达隆晶型I的XRD图谱如图1和检测结果如图2所示。
[0042] 实施例2 -种盐酸决奈达隆晶体及其制备方法
[0043] -种盐酸决奈达隆晶体的精制方法，精制方法采用溶媒结晶的方式在室温下提取 盐酸决奈达隆粗品中的盐酸决奈达隆，其中，溶媒结晶过程所用的第一溶剂为乙醇；溶媒结 晶过程所用的第二溶剂选用甲基叔丁基醚。
[0044] 优选第一种溶剂用量为：盐酸决奈达隆重量g :第一种溶剂体积mL = 1 :2或1 :5。 且第二种溶剂用量为：第一种溶剂体积mL :第二种溶剂体积mL = 1 :5或1 :15。
[0045] 上述精制方法中的溶媒结晶的步骤包括：步骤S1、将盐酸决奈达隆粗品溶解 在第 一溶剂中形成溶液；步骤S2、向溶液中加入第二溶剂析出白色物质，进行固液分离得到白 色固体和混合液；以及步骤S3、减压干燥白色固体得到精制的盐酸决奈达隆。
[0046] 实施例3 -种盐酸决奈达隆晶体及其制备方法
[0047] -种盐酸决奈达隆晶体的精制方法，精制方法采用溶媒结晶的方式在室温下提取 盐酸决奈达隆粗品中的盐酸决奈达隆，其中，溶媒结晶过程所用的第一溶剂为二氯甲烷；溶 媒结晶过程所用的第二溶剂选用甲基叔丁基醚。
[0048] 优选第一种溶剂用量为：盐酸决奈达隆重量g :第一种溶剂体积mL = 1 :1或1 :5。 且第二种溶剂用量为：第一种溶剂体积mL :第二种溶剂体积mL = 1 :5或1 :15。
[0049] 上述精制方法中的溶媒结晶的步骤包括：步骤S1、将盐酸决奈达隆粗品溶解在第 一溶剂中形成溶液；步骤S2、向溶液中加入第二溶剂析出白色物质，进行固液分离得到白 色固体和混合液；以及步骤S3、减压干燥白色固体得到精制的盐酸决奈达隆。
[0050] 实施例4 一种盐酸决奈达隆晶体及其制备方法
[0051 ] -种盐酸决奈达隆晶体的精制方法，精制方法采用溶媒结晶的方式在室温下提取 盐酸决奈达隆粗品中的盐酸决奈达隆，其中，溶媒结晶过程所用的第一溶剂为乙腈；溶媒结 晶过程所用的第二溶剂选用甲基叔丁基醚。
[0052] 优选第一种溶剂用量为：盐酸决奈达隆重量g :第一种溶剂体积mL = 1 :2或1 :5。 且第二种溶剂用量为：第一种溶剂体积mL :第二种溶剂体积mL = 1 :5或1 :15。
[0053] 上述精制方法中的溶媒结晶的步骤包括：步骤S1、将盐酸决奈达隆粗品溶解在第 一溶剂中形成溶液；步骤S2、向溶液中加入第二溶剂析出白色物质，进行固液分离得到白 色固体和混合液；以及步骤S3、减压干燥白色固体得到精制的盐酸决奈达隆。
[0054] 实施例5 -种盐酸决奈达隆晶体及其制备方法
[0055] -种盐酸决奈达隆晶体的精制方法，精制方法采用溶媒结晶的方式在室温下提取 盐酸决奈达隆粗品中的盐酸决奈达隆，其中，溶媒结晶过程所用的第一溶剂为N，N-二甲基 甲酰胺；溶媒结晶过程所用的第二溶剂选用甲基叔丁基醚。
[0056] 优选第一种溶剂用量为：盐酸决奈达隆重量g :第一种溶剂体积mL = 1 :1或1 :5。 且第二种溶剂用量为：第一种溶剂体积mL :第二种溶剂体积mL = 1 :5或1 :15。
[0057] 上述精制方法中的溶媒结晶的步骤包括：步骤S1、将盐酸决奈达隆粗品溶解在第 一溶剂中形成溶液；步骤S2、向溶液中加入第二溶剂析出白色物质，进行固液分离得到白 色固体和混合液；以及步骤S3、减压干燥白色固体得到精制的盐酸决奈达隆。
[0058] 实施例6 -种盐酸决奈达隆晶体及其制备方法
[0059] -种盐酸决奈达隆晶体的精制方法，精制方法采用溶媒结晶的方式在室温下提 取盐酸决奈达隆粗品中的盐酸决奈达隆，其中，溶媒结晶过程所用的第一溶剂为任一溶剂 (如甲醇）：另一溶剂（如乙醇）按体积比1 :1〇 - 10 :1的混合溶剂；溶媒结晶过程所用的 第二溶剂选用甲基叔丁基醚。
[0060] 优选第一种溶剂用量为：盐酸决奈达隆重量g :第一种溶剂体积mL = 1 :1或1 :5。 且第二种溶剂用量为：第一种溶剂体积mL :第二种溶剂体积mL = 1 :5或1 :15。
[0061] 上述精制方法中的溶媒结晶的步骤包括：步骤S1、将盐酸决奈达隆粗品溶解在第 一溶剂中形成溶液；步骤S2、向溶液中加入第二溶剂析出白色物质，进行固液分离得到白 色固体和混合液；以及步骤S3、减压干燥白色固体得到精制的盐酸决奈达隆。
[0062] 前述实施例2-6制备得到实施例1相同的晶型I。
[0063] 对比实施例1
[0064] 取3. OOg待处理样品，向该待处理样品加入9ml甲醇形成溶液，在70r/min的速度 下搅拌该溶液，同时向该溶液中以2. 5ml/min的速度滴加25ml乙酸乙酯后以同样的滴加速 度缓缓滴加3ml纯化水有白色固体析出，以3. 5/min的速度滴加8ml乙酸乙酯，有大量白色 固体粉末析出，继续搅拌2h后过滤分离白色固体和混合液，得到的滤饼用乙酸乙酯洗涤， 将洗涤后的滤饼在50°C下减压干燥12h得白色固体粉末2. 54g，对比实施例1中盐酸决奈 达隆的收率以及纯度，去丁基降解产物含量见表1。
[0065] 对比实施例2
[0066] 取3. OOg待处理样品，向该待处理样品加入15ml二甲基亚砜形成溶液，在70r/min 的速度下搅拌该溶液，同时向该溶液中以3ml/min的速度滴加四氢呋喃至25ml时有白色固 体析出，以5ml/min的速度继续滴加四氢呋喃至45ml时有大量白色固体析出，继续搅拌2h 后过滤分离白色固体和混合液，得到的滤饼用四氢呋喃洗涤，将洗涤后的滤饼在50°C下减 压干燥8h得白色固体粉末2. 33g，对比实施例2中盐酸决奈达隆的收率以及纯度，去丁基降 解产物含量见表1。
[0067] 实施例7效果对比例
[0068] 实施例1一6、对比实验1一2所得的盐酸决奈达隆通过以下方法测定检测方法检 测
[0069] 纯度和去丁基降解产物检测方法参照《中国药典》2010版第二部附录VD的高效 液相色谱法。仪器：Agilent高效液相色谱仪，使用C18色谱柱，流动相A为乙腈-0. 03mol/ L磷酸二氢钾溶液（用磷酸调至pH 3.0)(58 : 42)，流动相B为乙腈，梯度洗脱；检测波 长220nm，参照文献（丁逸梅，盐酸决奈达隆有关物质的HPLC法测定，《中国医药工业杂志》 2013年10期）。结果如下表1 :
[0070] 表 1
[0071]
[0072] 其中，A =盐酸决奈达隆重量g :第一种溶剂体积mL ;B =第二种溶剂用量为：第一 种溶剂体积mL :第二种溶剂体积mL。
[0073] 综上，本发明提供的制备方法，获得了质量更优的盐酸决奈达隆晶体，其中去丁基 降解产物完全去除，纯度更高，产品质量更优，晶型I的转化收率大幅提高，降低生产成本。
[0074] 上述实施例为本发明较佳的实施方式，但本发明的实施方式并不受上述实施例的 限制，其他的任何未背离本发明的精神实质与原理下所作的改变、修饰、替代、组合、简化， 均应为等效的置换方式，都包含在本发明的保护范围之内。
【主权项】
1. 一种盐酸决奈达隆的晶体，所述晶体为晶型I，所述晶体纯度大于99. 9%，且不含有 去丁基降解产物，所述晶体XRD图谱如图1所示。2. -种盐酸决奈达隆晶体的精制方法，精制方法采用溶媒结晶的方式在室温下提取盐 酸决奈达隆粗品中的盐酸决奈达隆，其中，溶媒结晶过程所用的第一溶剂为有机溶剂；溶媒 结晶过程所用的第二溶剂选用甲基叔丁基醚。3. 根据权利要求2所述的一种盐酸决奈达隆晶体的精制方法，其特征在于，优选第一 溶剂选自甲醇、乙醇、乙腈、二氯甲烷、三氯甲烷、N，N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜组成的组 中的一种或多种。4. 根据权利要求2或3所述的一种盐酸决奈达隆晶体的精制方法，其特征在于，上述精 制方法中的溶媒结晶的步骤包括：步骤S1、将盐酸决奈达隆粗品溶解在第一溶剂中形成溶 液；步骤S2、向溶液中加入第二溶剂析出白色物质，进行固液分离得到白色固体和混合液； 以及步骤S3、减压干燥白色固体得到精制的盐酸决奈达隆。5. 根据权利要求2- 4任一权利要求所述的一种盐酸决奈达隆晶体的精制方法，其特 征在于，优选第一种溶剂用量为：盐酸决奈达隆重量g:第一种溶剂体积mL= 1 :1~8。6. 根据权利要求2- 4任一权利要求所述的一种盐酸决奈达隆晶体的精制方法，其特 征在于，优选第二种溶剂用量为：第一种溶剂体积mL:第二种溶剂体积mL= 1 :5~15。7. 根据权利要求5所述的一种盐酸决奈达隆晶体的精制方法，其特征在于，优选第二 种溶剂用量为：第一种溶剂体积mL:第二种溶剂体积mL= 1 :5~15。8. 根据权利要求2- 7任一权利要求所述的一种盐酸决奈达隆晶体的精制方法，其特 征在于，通过所述方法制备得到权利要求1所述的盐酸决奈达隆晶体。9. 一种药物组合物，其特征在于，权利要求1所述的盐酸决奈达隆晶体，以及一种以上 的药学上可接受的赋形剂，所得药物组合物包括固体制剂，如片剂，颗粒剂，胶囊剂，混悬剂 等；也包括溶液制剂，如口服溶液等等。10. 根据权利要求9所述的药物组合物，其特征在于，所述的盐酸决奈达隆晶体通过权 利要求2-7任一权利要求所述的精制方法制备得到。
【专利摘要】本发明提供了一种盐酸决奈达隆的晶体，所述晶体为晶型I，所述晶体纯度大于99.9％，且不含有去丁基降解产物。所述晶体通过精制方法采用溶媒结晶的方式在室温下提取盐酸决奈达隆粗品中的盐酸决奈达隆，其中，溶媒结晶过程所用的第一溶剂为有机溶剂；溶媒结晶过程所用的第二溶剂选用甲基叔丁基醚。所述精制方法工艺简单，制备条件温和，收率为90～98％，相对于现有技术大幅提高产品收率，降低成本，更大限度的降低杂质限量，去除去丁基降解产物杂质。本发明提供了一种高质量的盐酸决奈达隆晶体的药物组合物，不仅具有优异的纯度，其在保存过程中具有优异的质量稳定性，从而大幅提高所制备药物组合物的品质。
【IPC分类】C07D307/80, A61P9/06, A61K31/343
【公开号】CN104892553
【申请号】CN201510202979
【发明人】张昌中, 吕星星
【申请人】惠州信立泰药业有限公司, 山东信立泰药业有限公司, 深圳信立泰药业股份有限公司
【公开日】2015年9月9日
【申请日】2015年4月27日
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