曲前列尼尔中间体的制备方法
曲前列尼尔中间体的制备方法
【技术领域】
[0001 ] 本发明属于药物技术领域，具体涉及一种曲前列尼尔中间体的制备方法。
【背景技术】
[0002] 肺动脉高压（PAH)是一类由已知或未知原因引起的肺动脉内压力异常升高的疾 病或病理生理综合征，以肺小动脉的血管痉挛、内膜增生、中层肥厚、外膜增生、原位血栓形 成、不同程度的炎症和丛状改变等为特征，临床表现为肺动脉压进行性升高并最终导致右 心衰竭。肺动脉高压是一种预后很差的心血管疾病，发病率低，在欧洲和美国每年每百万人 中有1~2人发病，为罕见病，WHO定义PAH的诊断标准为：静息状态下肺动脉平均压大于 25mmHg(lmmHg = 0. 133kPa)，运动状态下大于30mmHg，国内尚无确切的流行病学资料。
[0003] 现有治疗药物方面，国外已有多种特异性抗肺动脉高压药物上市，包括生坦类药 物（安贝生坦、波生坦）、5型磷酸二酯酶抑制剂（西地那非、Tadalafil)、前列环素类药物 (伊洛前列素、曲前列尼尔、依前列醇）。国内针对肺动脉高压的特异性治疗药物很少，仅有 伊洛前列素（商品命：万他维）、波生坦（商品名：全可利）、安立生坦片（凡瑞克）获准上 市，目前治疗药物存在半衰期短、须通过放置在大静脉中的永久性导管，采用给药泵持续静 脉输注，可能会导致输注中断和血流感染等。因此，现有肺动脉高压治疗药物难以满足临床 需求，迫切需要引入新的有效药物。
[0004] 曲前列尼尔注射液为治疗肺动脉高压的有效注射制剂之一，国外临床试验数据显 示本品临床疗效确切、安全性优于其他已上市的前列环素类似物类药物。已在美国、加拿 大、澳大利亚和欧洲上市多年，且已在亚洲多个国家上市。本品稳定性较好，半衰期长，主要 采用皮下持续输注方式给药，也可持续静脉输注给药，皮下给药途径相对较为安全，可减少 严重感染败血症的风险。
[0005] 曲前列尼尔是由美国联合制药公司（United Therapeutics)研发，已在美国等国 家上市，是前列腺素类治疗肺动脉高压的药物，其化合物专利US4306075A已经过期。1999 年，United Therapeutics公司专利申请W09921830A1公开了一种制备曲前列尼尔的方法， 报道的合成路线如下：
[0006]
[0007] 而期刊 J. Org. Chem. 2004, 69, 1890-1902 优化了 W09921830A1 报道的制备工艺，并 公开了侧链化合物6的制备方法：
[0008]
[0009] 在上述制备方法中，工艺的难点在于化合物5与化合物6的缩合反应，因此，化合 物8是制备曲前列尼尔的关键中间体，在该制备方法中存在以下缺陷：
[0010] 1、由于在制备化合物8时，各中间体均为油状物，产品纯化困难，需多次进行柱层 析，溶剂消耗大，导致成本上升且环保压力大。
[0011] 2、克莱森重排反应为高温反应，醛基化合物本身的不稳定性及在高温长时间反应 会产生大量副产物高分子油状物，必需通过柱层析除去油状物，操作繁琐。
[0012] 3、PCC氧化时使用的重金属造成环境污染严重，且易造成产品重金属超标。
[0013] 4、制备化合物6时一方面用到正丁基锂，且需-40°C -50°C反应，另外用到价格较 昂贵的三甲基硅丙炔，导致化合物6成本过高，反应条件苛刻，工业应用价值低。
【发明内容】
[0014] 为了解决现有技术存在的问题，发明人在长期的研发过程中开发出一种新颖的制 备曲前列尼尔关键中间体（I )的方法，本发明反应条件温和，工艺成熟，质量稳定，非常适 于工业应用。
[0015] 本发明一方面提供一种式（I )化合物的制备方法，包括如下步骤：
[0016] 1)式（II)化合物与式（III)化合物或其酸式盐在缩合剂存在下反应得到式（IV) 化合物；
[0017] 2)式（IV )化合物与式（V )化合物反应得到式（I )化合物，反应式如下：
[0018]
[0019] 其中，R^R2各自独立的为羟基保护基。
[0020] 作为优选的方案，馬各自独立的选自C i_8烷基、C i_8烷氧C i_8烷基、卤取代C i_8 烷基、C3_8环烷基、苄基、C η烷氧基取代苄基、四氢吡喃基、-SiR 3R4R5、-C(O) R3;R 3、R4、1?5各 自独立的选自选自Cp8烷基、C 3_8环烷基。
[0021] 作为更进一步优选的方案，R1S苄基，R 2为2-四氢吡喃基。
[0022] 作为优选的方案，所述式（III)化合物酸式盐的酸是指有机酸或无机酸，所述的有 机酸选自三氟乙酸、三氯乙酸、甲烷磺酸、三氟甲磺酸、对甲苯磺酸或其混合物；无机酸选自 盐酸、硫酸、磷酸、氢溴酸、氢氟酸、氢碘酸、甲酸、醋酸或其混合物。
[0023] 作为更进一步优选的方案，所述式（III )化合物酸式盐的酸选自盐酸。
[0024] 作为优选的方案，所述的缩合剂选自DIC、DCC、HOBT、EDC. HC1、PyBOP、PyBroP、 HATU、HCTU、DEPBT、EEDQ、CDI 或其混合物。
[0025] 作为优选的方案，步骤2)中的加入相对于式（IV )化合物0. 5-10倍摩尔量的格 氏试剂，优选1. 0-2. 0倍摩尔量的格氏试剂，所述格氏试剂优选甲基溴化镁、乙基溴化镁、 甲基氯化镁、乙基氯化镁。
[0026] 进一步，所述式（II )化合物可以通过如下制备方法制得：
[0027]
[0028] 其中R1如式（I )化合物所定义，R6选自取代或未取代Cp8烷氧基、取代或未取 代C3_ 8环烷氧基，所述的取代基选自卤素 、C κ烷基、C κ烷氧基、C 3_8环烷基、C 3_8环烷氧基、 3-8元杂环基、3-8元杂环基氧基、C5_1(l芳基、C 5_1(|芳基氧基、5-10元杂芳基、5-10元杂芳基 氧基；所述的碱选自氢氧化钠，氢氧化钾，氢氧化锂、碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯或其混合物。
[0029] 进一步，所述式（IX )化合物又可以通过如下制备方法制得：
[0030]
[0031] 其中R1如式（I )化合物所定义，R6如上一步反应中式（IX )化合物所定义；所 述的碱为有机碱或无机碱，所述有机碱选自三甲胺、三乙胺、吡啶、哌啶、吗啉或其混合物， 所述无机碱选自碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯、碳酸氢钠、碳酸氢钾、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化 锂、醋酸钠或其混合物；
[0032] 进一步，所述式（VDI)化合物又可以通过如下制备方法制得：
[0033]
[0034] 其中R6如上一步反应中式（IX)化合物所定义，优选甲氧基、乙氧基；X为卤素，优 选溴。
[0035] 进一步，所述式（V )化合物可以通过如下制备方法制得：以式（XI)化合物为原 料制备所述式（V )化合物，制备方法如下：
[0039] 或者，
[0040]
[0041] 其中R2、R3、R4、R 5如式（I )化合物所定义，X为卤素
[0042] 更进一步，所述式（XI )化合物可以通过如下制备方法制得：
[0043]
[0044] 本发明另一方面提供一种以（S)-1，2-环氧庚烷为原料制备式（V )化合物的方 法，包括如下步骤：
[0045]
[0046] 其中R2如式（I )化合物所定义；X为卤素。
[0047] 作为优先的方案，当R2选自2-四氢吡喃基（THP)时，其具体制备方法如下：
[0048]
[0049] 本发明另一方面提供一种以（S)-1，2-环氧庚烷为原料制备式（V )化合物的方 法，包括如下步骤：
[0050]
[0051] 其中馬、馬、1?4、1?5如式（1)化合物所定义。
[0052] 作为优先的方案，当R2选自2-四氢吡喃基时，其具体制备方法如下：
[0053]
[0054] 本发明另一方面提供一种以（S)-1，2-环氧庚烷为原料制备式（V )化合物的方 法，包括如下步骤：
[0055]
[0056] 其中R2如式（I )化合物所定义；X为卤素。
[0057] 作为优先的方案，当R2选自2-四氢吡喃基时，其具体制备方法如下：
[0058]
[0059] 本发明又一方面提供一种制备式（I )化合物的新颖中间体式（IV )化合物：
[0060]
[0061] 其中，R1选自C ^烷基、C ^烷氧C ^烷基、卤取代C ^烷基、C 3_8环烷基、苄基、C ^ 烷氧基取代苄基、四氢吡喃基、_SiR3R4R5、-C (0) R3;R 3、R4、R5各自独立的选自选自C μ烷基、 C3_8环烷基。
[0062] 作为优先的方案，札选自甲基、乙基、叔丁基或苄基。
[0063] 与现有技术相比，本发明具有以下优势：
[0064] 1、本发明制备曲前列尼尔中间体（I )采用两步反应，反应条件温和，中间体 (I )纯度大于95%以上，工业应用前景广阔。
[0065] 2、本发明克莱森重排反应副产物可以通过随后的水解除去，式（W)化合物随后 羟基保护、酯水解后得到式（II )化合物是固体，容易重结晶纯化，避免了柱层析，且精制后 纯度可达98%以上，有利于后续反应的进行。
[0066] 3、本发明制备曲前列尼尔中间体（I )时得到一个新化合物即式（IV )化合物。 [0067] 4、本发明采用韦伯酰胺与炔负离子反应直接得到酮化合物（I )，避免了现有技 术中使用重金属（PCC氧化剂）造成的环境污染。
[0068] 5、本发明韦伯酰胺与炔负离子的反应可以通过格氏试剂在非常温和的条件（室 温至45°C)下反应，避免了工业上较困难超低温反应，简化了操作，大大减少了能耗。 [0069] 6、本发明以（S)-l，2_环氧庚烷式（XI)化合物为原料提供三种不同的方法制备 式（V )化合物，利用环氧化物选择性亲核反应开环得到单一取代物，反应条件温和操作方 便安全，原料与试剂简单易得且便宜，所得产品GC纯度可达90%以上，远高于现有技术报 道的GC纯度，适合工业应用。
[0070] 应理解，在本发明范围内中，本发明的上述各技术特征和在下文（如实施例）
[0071] 中具体描述的各技术特征之间都可以互相组合，从而构成新的或 优选的技术方 案。限于篇幅，在此不再一一累述。
【具体实施方式】
[0072] 详细说明：除非有相反陈述，下列用在说明书和权利要求书中的术语具有下述含 义。
[0073] "CV8烷基"指包括1至8个碳原子的直链烷基和含支链烷基，烷基指饱和的脂族 烃基团，Cch8是指不含碳原子或者Cp8烷基，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁 基、叔丁基、仲丁基、正戊基、1，1-二甲基丙基、1，2-二甲基丙基、2, 2-二甲基丙基、1-乙基 丙基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、正己基、1-乙基-2-甲基丙基、1，1，2-三甲基丙基、1，1-二 甲基丁基、1，2-二甲基丁基、2, 2-二甲基丁基、1，3-二甲基丁基、2-乙基丁基、2-甲基戊基、 3-甲基戊基、4-甲基戊基、2,3_二甲基丁基、正庚基、2-甲基己基、3-甲基己基、4-甲基己 基、5-甲基己基、2, 3-二甲基戊基、2,4_二甲基戊基、2, 2-二甲基戊基、3, 3-二甲基戊基、 2-乙基戊基、3-乙基戊基、正辛基、2,3_二甲基己基、2,4_二甲基己基、2,5_二甲基己基、 2,2_二甲基己基、3,3_二甲基己基、4,4_二甲基己基、2-乙基己基、3-乙基己基、4-乙基己 基、2-甲基-2-乙基戊基、2-甲基-3-乙基戊基或其各种支链异构体等。
[0074] 烷基可以是取代的或未取代的，当被取代时，取代基可以在任何可使用的连接点 上被取代，优选为一个或多个以下基团，独立地选自卤素、Cp8烷基、C i_8烷氧基、C 3_8环烷基、 c3_8环烷氧基、3-8元杂环基、3-8元杂环基氧基、C 5_1(|芳基、C 5_1(|芳基氧基、5-10元杂芳基、 5-10元杂芳基氧基的取代基所取代；
[0075] "环烷基"指饱和或部分不饱和单环或多环环状烃取代基，"C3_8环烷基"指包括3 至8个碳原子的环烷基，优选单环环烷基，例如：
[0076] 单环环烷基的非限制性实施例包含环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环己基、环 己烯基、环己二烯基、环庚基、环庚三烯基、环辛基等。
[0077] 多环环烷基包括螺环、稠环和桥环的环烷基。"螺环烷基"指单环之间共用一个碳 原子（称螺原子）的多环基团，这些可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭 的π电子系统。根据环与环之间共用螺原子的数目将螺环烷基分为单螺环烷基、双螺环烷 基基或多螺环烷基，螺环烷基的非限制性实施例包含：
[0078]
[0079] "稠环烷基"指系统中的每个环与体系中的其他环共享毗邻的一对碳原子的全碳 多环基团，其中一个或多个环可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π 电子系统。根据组成环的数目可以分为双环、三环、四环或多环稠环烷基，稠环烷基的非限 制性实施例包含：
[0080]
[0081] "桥环烷基"指任意两个环共用两个不直接连接的碳原子的全碳多环基团，这些可 以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统。根据组成环的数目可 以分为双环、三环、四环或多环桥环烷基，桥环烷基的非限制性实施例包含：
[0082]
[UUW」 尸阮番Jt B」以惆甘丁万番、求万番现求Jt阮番外丄，共T勺每件珀恂进按仕 一起的环为环烷基，非限制性实施例包括茚满基、四氢萘基、苯并环庚烷基等。
[0084] 环烷基可以是任选取代的或未取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以 下基团，独立地选自卤素、Cp 8烷基、C i_8烷氧基、C 3_8环烷基、C 3_8环烷氧基、3-8元杂环基、 3-8元杂环基氧基、C5_1(l芳基、C 5_1(|芳基氧基、5-10元杂芳基、5-10元杂芳基氧基；
[0085] "环烷氧基"指和-0_(未取代的环烷基），其中环烷基的定义如上所述。C3_ 8环烷 氧基指含3-8个碳的环烷基氧基，非限制性实施例包含环丙氧基、环丁氧基、环戊氧基、环 己氧基等。
[0086] 烷氧基可以是任选取代的或未取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以 下基团，独立地选自卤素、Cp8烷基、C i_8烷氧基、C 3_8环烷基、C 3_8环烷氧基、3-8元杂环基、 3-8元杂环基氧基、C5_1(l芳基、C 5_1(|芳基氧基、5-10元杂芳基、5-10元杂芳基氧基；
[0087] "杂环基"指饱和或部分不饱和单环或多环环状烃取代基，其中一个或多个环原子 选自氮、氧或S (0)r (其中r是整数0、1、2)的杂原子，但不包括-0-0-、-0-S-或-S-S-的环 部分，其余环原子为碳。"5-10元杂环基"指包含5至10个环原子的环基，"3-8元杂环基" 指包含3至8个环原子的环基。
[0088] "芳基"指全碳单环或稠合多环（也就是共享毗邻碳原子对的环）基团，具有共轭 的π电子体系的多环（即其带有相邻对碳原子的环）基团，"C5_1(l芳基"指含有5-10个碳 的全碳芳基，"5-10元芳基"指含有5-10个碳的全碳芳基，例如苯基和萘基。所述芳基环可 以稠合于杂芳基、杂环基或环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为芳基环，非限制 性实施例包含：
[0089] * *
ο
[0090] "杂芳基"指包含1至4个杂原子的杂芳族体系，所述杂原子包括氮、氧和S (0) 1(其 中r是整数0、1、2)的杂原子，5-7元杂芳基指含有5-7个环原子的杂芳族体系，5-10元杂 芳基指含有5-10个环原子的杂芳族体系，例如呋喃基、噻吩基、吡啶基、吡咯基、N-烷基吡 咯基、嘧啶基、吡嗪基、咪唑基、四唑基等。所述杂芳基环可以稠合于芳基、杂环基或环烷基 环上，其中与母体结构连接在一起的环为杂芳基环，非限制性实施例包含：
[0091]
[0092] "卤素"指氟、氯、溴或碘。
[0093] "-SiR3R4R5"指三烷基硅基，优选三甲基硅，三乙基硅，叔丁基二甲基硅等。
[0094] 术语"缩合剂"是指能引起缩合反应的试剂。缩合反应是指两个或多个有机分子 相互作用后以共价键结合成一个大分子，同时失去水或其他比较简单的无机或有机小分子 的反应。其中的小分子物质通常是水、氯化氢、甲醇或乙酸等。本发明中各种缩合剂的简称 对应的中文名称如表1所示。
[0095] 表1各种缩合剂的简称对应的中文名称
[0096]
[0098] 下面结合实施例对本发明做进一步详细、完整地说明，但决非限制本发明，本发明 也并非仅局限于实施例的内容。
[0099] 本发明的化合物结构是通过核磁共振（NMR)或/和液质联用色谱（LC-MS)来 确定的。NMR化学位移（δ)以百万分之一（ppm)的单位给出。NMR的测定是用Bruker AVANCE-400核磁仪，测定溶剂为氘代二甲基亚砜（DMS0-d 6)，氘代甲醇（⑶30D)和氘代氯仿 (⑶Cl3)内标为四甲基硅烷（TMS)。
[0100] 液质联用色谱LC-MS的测定用Agilent 1200Infinity Series质谱仪。HPLC的 测定使用安捷伦1200DAD高压液相色谱仪（Sunfire C18150X4. 6mm色谱柱）和Waters 2695-2996高压液相色谱仪（Gimini C18150 X 4. 6mm色谱柱）。
[0101] 薄层层析硅胶板使用烟台黄海HSGF254或青岛GF254硅胶板，TLC采用的规格是 0. 15mm~0. 20mm，薄层层析分离纯化产品采用的规格是0. 4mm~0. 5mm。柱层析一般使用 烟台黄海硅胶200~300目硅胶为载体。
[0102] 本发明实施例中的起始原料是已知的并且可以在市场上买到，或者可以采用或按 照本领域已知的方法来合成。
[0103] 在无特殊说明的情况下，本发明的所有反应均在连续的磁搅拌下，在干燥氮气或 氩气氛下进行，溶剂为干燥溶剂。
[0104] 在无特殊说明的情况下，实施例中的溶液是指水溶液。反应的温度为室温。室温 为最适宜的反应温度，为20°C~30°C。
[0105] 实施例中的反应进程的监测采用薄层色谱法（TLC)、液质连用色谱（LC-MS)或气 相色谱法（GC)反应所使用的展开剂体系有：二氯甲烷和甲醇体系，正己烷和乙酸乙酯体 系，石油醚和乙酸乙酯体系，丙酮，溶剂的体积比可根据化合物的极性不同而进行调节。
[0106] 柱层析的洗脱剂的体系包括：A :二氯甲烷和甲醇体系，B :正己烷和乙酸乙酯体 系，C :二氯甲烷和乙酸乙酯体系，D :乙酸乙酯和甲醇，溶剂的体积比根据化合物的极性不 同而进行调节，也可以加入少量的氨水和醋酸等进行调节。
[0107] 下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明 而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条 件或按照制造厂商所建议的条件。除非另外说明，否则百分比和份数按重量计算。
[0108] 除非另行定义，文中所使用的所有专业与科学用语与本领域熟练人员所熟悉的意 义相同。此外，任何与所记载内容相似或均等的方法及材料皆可应用于本发明方法中。文 中所述的较佳实施方法与材料仅作示范之用。
[0109] 实施例一
[0110]
[0111] 氮气保护下向反应瓶中加入1000 ml甲醇，搅拌下依次加入化合物3-羟基-苯甲 酸甲基酯 200. 0g(l. 314mol)、碳酸钾 218. 0g(l. 580mol)、碘化钠 20. 0g(0. 133mol)、溴丙烯 191. Og (I. 579mol)，加热至回流；搅拌反应7-9小时后，TLC检测原料反应完毕（展开剂： 石油醚：乙酸乙酯=4:1)，降温至25°C，将反应液过滤，减压浓缩至干；向残余物加入500ml 甲基叔丁基醚，过滤，滤液用15%氯化铵水溶液300ml洗涤一次，无水硫酸钠干燥，过滤，滤 液减压浓缩至干得淡黄色油状物3-烯丙氧基-苯甲酸甲基酯243. 5g (I. 267mol，摩尔收率： 96. 4%，HPLC 纯度 96. 5% )。
[0112] 实施例二
[0113]
[0114] 将3-烯丙氧基-苯甲酸甲基酯243. 5g(1.267mol)置于反应瓶中，升温至220°C 反应I. 0~3. 0小时，降温至60°C;向上述反应瓶中依次加入500ml甲基叔丁基醚和844ml lmol/L的氢氧化锂水溶液，调温至30-40°C搅拌反应过夜，降温至0~5°C，滴加117ml浓盐 酸调反应液pH = 1~2 ,用700ml甲基叔丁基醚萃取，有机相依次经饱和碳酸氢钠水溶液 (700ml X 2)、饱和氯化钠水溶液（500ml)洗绦，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩至干 得浅黄色半固体2-烯丙基-3-羟基-苯甲酸甲基酯193. 8g(l. 008mol，摩尔收率79. 6%， HPLC 纯度 96. 4% )。
[0115] 实施例三
[0116]
[0117] 将2-烯丙基-3-羟基-苯甲酸甲基酯193.8g(1.008mol)置于反应瓶中，加 入3000ml丙酮，然后再加入碘化钠14. 8g (0· 099mol)、碳酸铯393. 4g (I. 207mol)、苄溴 190. 6g (I. 112mol)，升温至回流。搅拌反应1-2小时，TLC分析原料反应完毕（展开剂： 石油醚：乙酸乙酯=4:1)，降温至室温，过滤，减压浓缩至干；加入300mL正己烷，用水 (200ml*3)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩至干得浅黄色油状物2-烯丙基-3-苯甲 氧基-苯甲酸甲基酯279. 8g(0. 991mol，摩尔收率98. 3%，HPLC纯度91. 1% )。
[0118] 实施例四
[0119]
[0120] 将2-烯丙基-3-苯甲氧基-苯甲酸甲基酯279.8g(0.991m〇l)置于反应瓶中，依 次加入3000ml四氢呋喃、1000 ml甲醇，15%氢氧化钾水溶液1115. 3g(2.981mol)，加热至 回流；反应4小时后，TLC分析原料反应完毕（展开剂：石油醚：乙酸乙酯=4:1)，降温至 50°C，减压浓缩除去甲醇与四氢呋喃。残留水相用甲基叔丁基醚（600mL*3)萃取，分出水 层，滴加3. Omol/L稀盐酸（约860mL)调节pH = 1~2,滴完搅拌反应1小时，过滤，滤饼 用1500ml石油醚打浆搅拌0. 5小时，过滤，滤饼60°C真空干燥3小时得类白色固体2-烯丙 基-3-苯甲氧基-苯甲酸 222. 8g(0. 830mol，收率 83. 8%，HPLC 纯度 99. 0% )。
[0121] 实施例五
[0122]
[0123] 氮气保护下，将2-烯丙基-3-苯甲氧基-苯甲酸40. 0g(0. 149moL)和N，0-二 甲基羟胺盐酸盐22.0g(0.224mol)置于反应瓶中，然后加入80mL N，N-二甲基甲酰胺， 搅拌下依次加入 H0BT20. lg(0. 149mol)、EDCI44. 3g(0. 224mol)、N，N-二异丙基乙胺 67. 4g (0. 552mol)，室温搅拌反应20小时，TLC分析原料反应完毕（展开剂：石油醚：乙酸乙 酯=4:1)，降温至0~5°C，加入400mL甲基叔丁基醚，然后滴加3%氢氧化钠水溶液335g， 滴加完毕后搅拌〇. 5小时，分出上层有机层，水层加入400ml甲基叔丁基醚萃取，合并有机 相；有机相依次经I. 2mol/L稀盐酸（500ml X 2)洗涤，饱和碳酸氢钠水溶液（300ml XI)洗 涤，无水硫酸钠干燥，过滤，45~50°C减压浓缩至干得黄色油状物2-烯丙基-3-苯甲氧 基-N-甲氧基-N-甲基-苯甲酰胺45. 3g(0. 145mol，摩尔收率97. 6%，HPLC纯度98. 1% )。
[0124] 1H NMR(400MHz，DMS0-d6) : δ 7. 48-7. 31 (m，5H)，7. 25 (t，J = 8Hz，1H)，7. 12 (d，J = 8Hz，1H)，6. 87 (d，J = 7. 6Hz，1H)，5. 88-5. 79 (m，1H)，5. 15 (s，2H)，4. 96-4. 91 (m，2H)，3. 44 ( br, 3H), 2. 29-3. 31 (m, 2H), 3. 22 (br, 3H).
[0125] 实施例六
[0126]
[0127] 氮气保护室温条件下，依次加入（6S)-6_((四氢-2H-吡喃基-2-基）氧 基）-癸-9-炔35. 6g (0· 149mol)和60mL四氢呋喃至反应瓶中，搅拌下滴加3. Omol/ L乙基溴化镁乙醚溶液50. 8mL(0. 152mol)，滴加完毕控温35~40°C，搅拌反应I. 5-2. O 小时。然后调温至25 °C，加入2-烯丙基-3-苯甲氧基-N-甲氧基-N-甲基苯甲酰胺 45. 3g(0. 145mol)的四氢呋喃（60mL)溶液，加毕升温至回流反应1小时，TLC检测原料反 应完毕（展开剂：石油醚：乙酸乙酯=4:1)，冷却至0°~5°C，加入100mL饱和氯化铵水 溶液淬灭反应；用甲基叔丁基醚（200mLX2)萃取混合液，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过 滤，滤液减压浓缩至干，过柱分离得淡黄色油状物（6S)-1-(2-烯丙基-3-(苯甲氧基）苯 基）-6-((四氢-2H-吡喃基-2-基）氧）^一烷基-2-炔-1-酮55. 2g(0. 113mol，收率 77. 9%，HPLC 纯度 98. 1% )。
[0128] 1H NMR (400MHz，CDCl3) : δ 7. 78-7. 73 (m，1H)，7. 44-7. 31 (m，5H)，7. 29-7. 24 (m，1H) ,7. 10 (dd, J = 7. 6, I. 6Hz, 1H), 6. 05-5. 96 (m, 1H), 5. 11 (s, 2H), 5. 03-4. 95 (m, 2H), 4. 66-4. 61 (m, 1H), 3. 92-3. 84 (m, 3H), 3. 76-3. 71 (m, 1H), 3. 50-3. 45 (m, 1H), 2. 64-2. 59 (m, 1H), 2. 50 (t, J = 7. 6Hz, 1H), I. 92-1. 25 (m, 16H), 0. 88 (t, J = 6. 8Hz, 3H).
[0129] 实施例七
[0130]
[0131] 将镁肩144. 0g(6. 0mol)、2000ml无水四氢呋喃、少量碘加入到反应瓶中，加热至 50°C，滴加溴代正丁烷548. Ig (4. Omol)，滴加过程中引发反应，深棕色溶液变成无色溶液， 控制滴加速度，维持温度55°C _60°C，60分钟滴毕。降至室温（25°C )搅拌反应2小时。静 置，氮气保护下分出上清液，得到2000ml灰黑色正丁基溴化镁四氢呋喃溶液（约2. Omol/ L)，待用。
[0132] 将（S)-环氧氯丙烷 350g(3.78mol)，碘化亚铜 72.37g(0.38mol)和 1000 ml 无水 四氢呋喃加入到另一反应瓶瓶中，降温至〇°c搅拌10分钟。将制备好的正丁基溴化镁四氢 呋喃溶液缓慢滴加到上述反应液中，控制滴加速度使内温低于10°c，约2h滴毕，升温至室 温（25°C )搅拌反应16小时，反应完全。冷却至0°C。缓慢滴加氯化铵饱和的15%氨水溶 液（600ml)淬灭反应，控制温度低于25°C，加毕，搅拌0. 5小时，抽滤，滤饼用1000 ml乙酸 乙酯洗涤，合并滤液有机相，依次用NH4Cl饱和的15%氨水溶液（400ml)、饱和NaCl水溶液 (400ml)各洗涤一次。50°C减压浓缩至干得油状物（S)-I-氯庚烷-2-醇粗品638. 4g (GC纯 度 75. 32% )。
[0133] 将（S)-I-氯庚烷-2-醇粗品（638. 4g)、2000ml甲基叔丁基醚加入到另一反应瓶 中，缓慢分批加入NaOH固体370g(9. 25mol)，室温（25°C )搅拌反应18小时，原料基本反 应完全，抽滤，滤液依次用水（400ml)、饱和食盐水（200ml)各洗绦一次，无水硫酸钠干燥， 40°C减压浓缩至干，将浓缩所得油状物减压重蒸，压力-0. 95mPa，收集70-75°C馏分，得无 色油状物（S)-1,2-环氧庚烷265. 8g(2. 329mol，摩尔收率61.6%，GC纯度86. 37% )。
[0134] 实施例八
[0135]
[0136] 氮气保护条件下，将（S)-l，2_环氧庚烷80.0 g加入到反应瓶中，依次加入400ml 四氢呋喃和CuI 13.4g(0.07mol)，降温至0~5°C，滴加515ml L7mol/L烯丙基氯化镁四 氢呋喃溶液（〇.876mol)，控制滴加速度保持反应液温度不超过5°C，约2小时滴加完毕，保 温〇°C搅拌1小时。GC检测原料反应完全。缓慢滴加15%氨水的饱和NH 4Cl溶液（800ml) 淬灭反应，控制温度不超过30°C。滴加完毕，析出大量固体，抽滤，滤饼用1000ml乙酸乙酯 洗涤，滤液分去水层，有机相依次用15 %氨水的饱和NH4Cl溶液（400mL)、饱和食盐水溶液 (200mL)洗涤各洗涤一次，无水硫酸钠干燥，减压浓缩至干得油状物（S)-辛-1-烯-5-醇 108. 8g(GC 纯度：78· 0% )。
[0137] 实施例九
[0138]
[0139] 将（S)-羊-1-那-b-脬iUS.Sg训八反胜胤干，然厄训八bbUml 一氯甲烷，搅 拌溶解，依次加入3, 4-二氢-2H-吡喃（DHP) 181. 4g (2. 16mol)，对甲苯磺酸吡啶盐 (PPTs) 9. Olg(0. 03mol)，室温（25°C )搅拌反应16-24小时，原料基本反应完全，反应液依 次用饱和NaHC03溶液（200mlX2)、饱和NaCl溶液（200mLX 1)洗涤，无水硫酸钠干燥，抽 滤，减压浓缩至干得油状物2-(((5)-辛-1-烯-5-基）氧）四氢-2!1-吡喃146.(^(6(：纯 度：69· 0% ) 〇
[0140] 实施例十
[0141]
[0142] 将2-(((5)-辛-1-烯-5-基）氧）四氢_2!1-吡喃146.(^、70〇1111二氯甲烷和吡啶 52. 8g (0. 670mol0加入到反应瓶中，将反应液降温至0~5°C，搅拌下分批加入三溴吡啶鑰 213. 8g(0. 670mol)，控制温度不超过5°C，约1小时添加完毕，保温0_5°C搅拌反应2小时， GC检测原料反应完全，控温0~5°C下滴加450ml饱和硫代硫酸钠淬灭反应，分去水层，有 机相依次用250ml饱和硫代硫酸钠溶液、250ml饱和食盐水各洗绦一次，无水硫酸钠干燥， 抽滤滤液减压浓缩至干得油状残留物。
[0143] 将油状物加入到另一反应瓶中，加入1000 ml四氢呋喃溶解，氮气保护下缓慢加入 氨基钠441. 2g(湿重，含二甲苯），加热升温至回流反应5~6小时，GC检测原料反应完 全，将反应液冷却至〇°C，滴加6 80ml饱和氯化按溶液淬灭反应，有大量固体析出，往混合液 中加入600ml乙酸乙醋和600ml水，搅拌至全溶，分液，水相用500ml乙酸乙醋萃取，合并 有机相，依次用300ml饱和NaHCO 3溶液、300ml饱和食盐水各洗涤一次，无水硫酸钠干燥， 抽滤，滤液加压浓缩至干，硅胶层析纯化得到油状物（6S)-6-((四氢-2H-吡喃基-2-基） 氧）_癸-9-炔95. 3g(0. 400mol，实施例八、九、十总摩尔收率65. 8%，GC纯度：94. 9% )。
[0144] 1H NMR (400MHz，CDCl3) : δ 4. 65-4. 68 (m，1H)，3. 87-3. 94 (m，1H)，3. 69-3. 74 (m，1H) ，3· 47-3. 52 (m，1H)，2· 31-2. 37 (m，1H)，2· 24 (dt，J = 2· 8, 7. 2Hz，1H)，I. 92-1. 95 (m，1H)，I. 68-1. 79 (m，4H)，I. 47-1. 59 (m，6H)，I. 28-1. 36 (m，6H)，0· 89 (t，J = 7· OHz，3H)
[0145] 实施例^^一
[0146]
[0147] 氮气保护下将I-三甲基硅基丙炔78. 7g(0. 701mol)溶于560mL无水四氢呋喃中， 冷却至-40°C -50°C，滴加2. 5mol/L正丁基锂正己烷溶液280mL，控制温度低于-35°C，约 30分钟滴毕，保温-40°C搅拌反应3小时，滴加用IOOmL四氢呋喃溶解的（S)-I, 2-环氧庚 烷40.0 g (实施例七制备），控制温度低于-20°C，30分钟滴毕，保温-40°C搅拌反应2小时， GC检测原料反应完全，滴加 IOOmL饱和氯化铵水溶液淬灭反应。加入200mL水和500mL乙 酸乙酯，分液，有机相用IOOmL饱和食盐水洗涤一次，无水硫酸钠干燥，减压浓缩至干得油 状物 105. 7g(GC 纯度：74.9% )。
[0148] 将上述油状物溶于800mL乙醇中，加入40gNa0H，室温（25°C )搅拌反应2小 时，GC检测原料反应完全，减压浓缩蒸去溶剂，加入500mL水和1000 mL乙酸乙酯，分 液，有机相用100mL*2饱和食盐水洗绦，无水硫酸钠干燥，减压浓缩至干得棕色油状物 (S)-辛-1-炔-5-醇 73. 9g(GC 纯度：68.4% )。
[0149] 实施例十二
[0150]
[0151] 将（S)-辛-1-炔-5-醇73. 9g溶于1500ml二氯甲烷中，加入3,4_二氢-2H-吡 喃（DHP)88. 3g(l. 050mol)和对甲苯磺酸吡啶盐（PPTs)8. 8g(0. 035mol)，室温（25°C )搅拌 反应24小时，GC检测原料反应完全，加入IOOmL饱和NaHCOjP 250mL二氯甲烷，分液，有机 相用IOOmL饱和食盐水洗涤一次。无水硫酸钠干燥，减压浓缩至干，硅胶层析纯化得到油状 物（6S) -6-((四氢-2H-吡喃基-2-基）氧）-癸-9-炔56. 2g (0. 236mol，实施例^^一、十二 总摩尔收率67. 3%，GC纯度：93.6% )。
[0152] 实施例十三
[0153]
[0154] 氮气保护下，将镁条 31. 5g(l. 312moL)、HgCl22. 5g(9. 2mmol)、碘粒（6 粒）加入反 应瓶中，然后再加入300ml乙醚，搅拌，加热至36°C回流，先加入5ml溴丙炔引发反应，温度 30-35°C，保持温度0~10°C下再滴加95ml溴丙炔，约I. 0小时滴加完毕，继续搅拌反应I. 0 小时，保持温度〇~l〇°C，加（S) -1，2-环氧庚烷50.0 g (实施例七制备），约0. 5小时加完， 继续搅拌I. 〇小时。降温至-l〇°C，控制25°C下滴加10 %氯化铵水溶液100mL，约0. 5小时加 完，加毕继续搅拌0. 5小时，过滤，分液，有机相依次经水（150ml)、饱和食盐水（150ml)各洗 涤一次，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩至干得黄色油状物（S)-辛-1-炔-5-醇62. 9g (GC 纯度 75.7% )。
[0155]
[0156] 氮气保护下，将（S)-辛-1-炔-5-醇62. 9g加入反应瓶中，然后加入400ml二 氯甲烷，搅拌，降温至〇°C，3, 4-二氢-2H-吡喃（DHP) 102. 9g(l. 223mol)和对甲苯磺酸吡 啶盐（PPTs)5. Ig g(0. 020mol)，保持温度20-25°C搅拌反应24小时，GC检测原料反应完 全，反应液用加饱和碳酸氢钠水溶液（400ml X 2)洗绦，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩 至干，硅胶层析纯化得黄色油状物（6S)-6-((四氢-2H-吡喃基-2-基）氧）-癸-9-炔 65.1 8(0,273!11〇1，实施例十三、十四总摩尔收率62.3%，6(：纯度：96.6%)。
[0157] 最后应当说明的是，以上实施例仅用以说明本发明的技术方案而非限制本发明， 尽管参照较佳实施例对本发明进行了详细说明，本领域的普通技术人员应当理解，可以对 发明的技术方案进行修改或者等同替换，而不脱离本发明技术方案的精神和范围，其均应 涵盖在本发明的权利要求范围内。
【主权项】
1. 式（I )化合物的制备方法，其特征在于，包括如下步骤： 1) 式（II )化合物与式（III)化合物或其酸式盐在缩合剂存在下反应得到式（IV)化 合物； 2) 式（IV )化合物与式（V )化合物反应得到式（I )化合物，反应式如下：其中，札、R2各自独立的为羟基保护基。2. 根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，R i、馬各自独立的选自C u烷基、C i_8烷 氧Cp8烷基、卤取代C u烷基、C 3_8环烷基、苄基、C u烷氧基取代苄基、四氢吡喃基、-SiR 3R4R5或-C (O) R3; R3、R4、R5各自独立的选自选自C ^烷基或C 3_8环烷基。3. 根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，R $苄基，R 2为2-四氢吡喃基。4. 根据权利要求1-3任一项所述的制备方法，其特征在于，所述式（III)化合物酸式盐 的酸是指有机酸或无机酸，所述的有机酸选自三氟乙酸、三氯乙酸、甲烷磺酸、三氟甲磺酸、 对甲苯磺酸或其混合物；无机酸选自盐酸、硫酸、磷酸、氢溴酸、氢氟酸、氢碘酸、甲酸、醋酸 或其混合物。5. 根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述的缩合剂选自DIC、DCC、Η0ΒΤ、 EDC. HC1、PyBOP、PyBroP、HATU、HCTU、DEPBT、EEDQ、CDI 或其混合物。6. 根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤2)中的加入相对于式（IV )化 合物0. 5-10倍摩尔量的格氏试剂，优选1. 0-2. 0倍摩尔量的格氏试剂，所述格氏试剂优选 甲基溴化镁、乙基溴化镁、甲基氯化镁或乙基氯化镁。7. 根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述式（II )化合物是由式（IX)化 合物在碱的作用下制得的，其中R1如权利要求1所定义，R6选自取代或未取代Cp8烷氧基、取代或未取代C 3_8环烷 氧基，所述的取代基选自卤素、Cp8烷基、C K烷氧基、C 3_8环烷基、C 3_8环烷氧基、3-8兀杂环 基、3-8元杂环基氧基、C5_1(l芳基、C 5_1(|芳基氧基、5-10元杂芳基或5-10元杂芳基氧基； 所述的碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯或其混合物。8. 根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于，所述式（K)化合物是由式（VIII) 化合物在碱的作用下制得的，其中R1如权利要求1所定义，R6如权利要求7所定义；所述的碱为有机碱或无机碱，所 述有机碱选自三甲胺、三乙胺、吡啶、哌啶、吗啉或其混合物，所述无机碱选自碳酸钾、碳酸 钠、碳酸铯、碳酸氢钠、碳酸氢钾、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、醋酸钠或其混合物。9. 根据权利要求8所述的制备方法，其特征在于，所述式（W)化合物的制备方法如 下：其中R6如权利要求7所定义，优选甲氧基、乙氧基；X为卤素，优选溴。10. 根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，以式（XI)化合物为原料制备所述 式（V )化合物，制备方法如下：其中R2、R3、R4、R5如权利要求1所定义，X为卤素。11. 根据权利要求10所述的制备方法，其特征在于，所述式（XI)化合物的制备方法如 下：12. -种式（V )化合物的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：其中R2如权利要求1所定义；X为卤素。13. 根据权利要求12所述的式（V )化合物的制备方法，其特征在于，当R2选自2-四 氢吡喃基时，其包括如下步骤：14. 一种式（V )化合物的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：其中R2、R3、R4、R5如权利要求1所定义。15. 根据权利要求14所述的式（V )化合物的制备方法，其特征在于，当R2选自2-四 氢吡喃基时，其包括如下步骤：16. -种式（V )化合物的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：其中R2如权利要求1所定义；X为卤素。17. 根据权利要求16所述的式（V )化合物的制备方法，其特征在于，当R2选自2-四 氢吡喃基时，其包括如下步骤：18. 式（IV )化合物：其中，R1选自C κ烷基、C κ烧氧C κ烷基、齒取代C κ烷基、C 3_8环烷基、苄基、C κ烧氧 基取代苄基、四氢吡喃基、_SiR3R4R5、-C (O) R3;R 3、R4、R5各自独立的选自选自C卜8烷基或C 3_8环烷基。19. 根据权利要求18所述的式（IV)化合物，其特征在于，R 1选自甲基、乙基、叔丁基 或苄基。
【专利摘要】本发明涉及曲前列尼尔中间体(Ⅰ)的制备方法，其包括：式(Ⅱ)化合物与式(Ⅲ)化合物或其酸式盐在缩合剂存在下反应得到式(Ⅳ)化合物；式(Ⅳ)化合物与式(Ⅴ)化合物反应得到式(Ⅰ)化合物。本发明采用韦伯酰胺与炔负离子反应直接得到酮化合物(Ⅰ)，避免了使用重金属(PCC氧化剂)造成的环境污染，同时也避免了采用丁基锂的低温反应方法，本发明反应条件温和，收率高、产品纯度好，工业应用前景广阔。
【IPC分类】C07C259/10, C07D309/12
【公开号】CN104892555
【申请号】CN201510093682
【发明人】王听中, 苏熠东, 冯卫东, 王宝珠, 成明, 吕爱锋
【申请人】江苏豪森药业股份有限公司, 上海翰森生物医药科技有限公司
【公开日】2015年9月9日
【申请日】2015年3月2日
【技术领域】
[0001 ] 本发明属于药物技术领域，具体涉及一种曲前列尼尔中间体的制备方法。
【背景技术】
[0002] 肺动脉高压（PAH)是一类由已知或未知原因引起的肺动脉内压力异常升高的疾 病或病理生理综合征，以肺小动脉的血管痉挛、内膜增生、中层肥厚、外膜增生、原位血栓形 成、不同程度的炎症和丛状改变等为特征，临床表现为肺动脉压进行性升高并最终导致右 心衰竭。肺动脉高压是一种预后很差的心血管疾病，发病率低，在欧洲和美国每年每百万人 中有1~2人发病，为罕见病，WHO定义PAH的诊断标准为：静息状态下肺动脉平均压大于 25mmHg(lmmHg = 0. 133kPa)，运动状态下大于30mmHg，国内尚无确切的流行病学资料。
[0003] 现有治疗药物方面，国外已有多种特异性抗肺动脉高压药物上市，包括生坦类药 物（安贝生坦、波生坦）、5型磷酸二酯酶抑制剂（西地那非、Tadalafil)、前列环素类药物 (伊洛前列素、曲前列尼尔、依前列醇）。国内针对肺动脉高压的特异性治疗药物很少，仅有 伊洛前列素（商品命：万他维）、波生坦（商品名：全可利）、安立生坦片（凡瑞克）获准上 市，目前治疗药物存在半衰期短、须通过放置在大静脉中的永久性导管，采用给药泵持续静 脉输注，可能会导致输注中断和血流感染等。因此，现有肺动脉高压治疗药物难以满足临床 需求，迫切需要引入新的有效药物。
[0004] 曲前列尼尔注射液为治疗肺动脉高压的有效注射制剂之一，国外临床试验数据显 示本品临床疗效确切、安全性优于其他已上市的前列环素类似物类药物。已在美国、加拿 大、澳大利亚和欧洲上市多年，且已在亚洲多个国家上市。本品稳定性较好，半衰期长，主要 采用皮下持续输注方式给药，也可持续静脉输注给药，皮下给药途径相对较为安全，可减少 严重感染败血症的风险。
[0005] 曲前列尼尔是由美国联合制药公司（United Therapeutics)研发，已在美国等国 家上市，是前列腺素类治疗肺动脉高压的药物，其化合物专利US4306075A已经过期。1999 年，United Therapeutics公司专利申请W09921830A1公开了一种制备曲前列尼尔的方法， 报道的合成路线如下：
[0006]
[0007] 而期刊 J. Org. Chem. 2004, 69, 1890-1902 优化了 W09921830A1 报道的制备工艺，并 公开了侧链化合物6的制备方法：
[0008]
[0009] 在上述制备方法中，工艺的难点在于化合物5与化合物6的缩合反应，因此，化合 物8是制备曲前列尼尔的关键中间体，在该制备方法中存在以下缺陷：
[0010] 1、由于在制备化合物8时，各中间体均为油状物，产品纯化困难，需多次进行柱层 析，溶剂消耗大，导致成本上升且环保压力大。
[0011] 2、克莱森重排反应为高温反应，醛基化合物本身的不稳定性及在高温长时间反应 会产生大量副产物高分子油状物，必需通过柱层析除去油状物，操作繁琐。
[0012] 3、PCC氧化时使用的重金属造成环境污染严重，且易造成产品重金属超标。
[0013] 4、制备化合物6时一方面用到正丁基锂，且需-40°C -50°C反应，另外用到价格较 昂贵的三甲基硅丙炔，导致化合物6成本过高，反应条件苛刻，工业应用价值低。
【发明内容】
[0014] 为了解决现有技术存在的问题，发明人在长期的研发过程中开发出一种新颖的制 备曲前列尼尔关键中间体（I )的方法，本发明反应条件温和，工艺成熟，质量稳定，非常适 于工业应用。
[0015] 本发明一方面提供一种式（I )化合物的制备方法，包括如下步骤：
[0016] 1)式（II)化合物与式（III)化合物或其酸式盐在缩合剂存在下反应得到式（IV) 化合物；
[0017] 2)式（IV )化合物与式（V )化合物反应得到式（I )化合物，反应式如下：
[0018]
[0019] 其中，R^R2各自独立的为羟基保护基。
[0020] 作为优选的方案，馬各自独立的选自C i_8烷基、C i_8烷氧C i_8烷基、卤取代C i_8 烷基、C3_8环烷基、苄基、C η烷氧基取代苄基、四氢吡喃基、-SiR 3R4R5、-C(O) R3;R 3、R4、1?5各 自独立的选自选自Cp8烷基、C 3_8环烷基。
[0021] 作为更进一步优选的方案，R1S苄基，R 2为2-四氢吡喃基。
[0022] 作为优选的方案，所述式（III)化合物酸式盐的酸是指有机酸或无机酸，所述的有 机酸选自三氟乙酸、三氯乙酸、甲烷磺酸、三氟甲磺酸、对甲苯磺酸或其混合物；无机酸选自 盐酸、硫酸、磷酸、氢溴酸、氢氟酸、氢碘酸、甲酸、醋酸或其混合物。
[0023] 作为更进一步优选的方案，所述式（III )化合物酸式盐的酸选自盐酸。
[0024] 作为优选的方案，所述的缩合剂选自DIC、DCC、HOBT、EDC. HC1、PyBOP、PyBroP、 HATU、HCTU、DEPBT、EEDQ、CDI 或其混合物。
[0025] 作为优选的方案，步骤2)中的加入相对于式（IV )化合物0. 5-10倍摩尔量的格 氏试剂，优选1. 0-2. 0倍摩尔量的格氏试剂，所述格氏试剂优选甲基溴化镁、乙基溴化镁、 甲基氯化镁、乙基氯化镁。
[0026] 进一步，所述式（II )化合物可以通过如下制备方法制得：
[0027]
[0028] 其中R1如式（I )化合物所定义，R6选自取代或未取代Cp8烷氧基、取代或未取 代C3_ 8环烷氧基，所述的取代基选自卤素 、C κ烷基、C κ烷氧基、C 3_8环烷基、C 3_8环烷氧基、 3-8元杂环基、3-8元杂环基氧基、C5_1(l芳基、C 5_1(|芳基氧基、5-10元杂芳基、5-10元杂芳基 氧基；所述的碱选自氢氧化钠，氢氧化钾，氢氧化锂、碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯或其混合物。
[0029] 进一步，所述式（IX )化合物又可以通过如下制备方法制得：
[0030]
[0031] 其中R1如式（I )化合物所定义，R6如上一步反应中式（IX )化合物所定义；所 述的碱为有机碱或无机碱，所述有机碱选自三甲胺、三乙胺、吡啶、哌啶、吗啉或其混合物， 所述无机碱选自碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯、碳酸氢钠、碳酸氢钾、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化 锂、醋酸钠或其混合物；
[0032] 进一步，所述式（VDI)化合物又可以通过如下制备方法制得：
[0033]
[0034] 其中R6如上一步反应中式（IX)化合物所定义，优选甲氧基、乙氧基；X为卤素，优 选溴。
[0035] 进一步，所述式（V )化合物可以通过如下制备方法制得：以式（XI)化合物为原 料制备所述式（V )化合物，制备方法如下：
[0039] 或者，
[0040]
[0041] 其中R2、R3、R4、R 5如式（I )化合物所定义，X为卤素
[0042] 更进一步，所述式（XI )化合物可以通过如下制备方法制得：
[0043]
[0044] 本发明另一方面提供一种以（S)-1，2-环氧庚烷为原料制备式（V )化合物的方 法，包括如下步骤：
[0045]
[0046] 其中R2如式（I )化合物所定义；X为卤素。
[0047] 作为优先的方案，当R2选自2-四氢吡喃基（THP)时，其具体制备方法如下：
[0048]
[0049] 本发明另一方面提供一种以（S)-1，2-环氧庚烷为原料制备式（V )化合物的方 法，包括如下步骤：
[0050]
[0051] 其中馬、馬、1?4、1?5如式（1)化合物所定义。
[0052] 作为优先的方案，当R2选自2-四氢吡喃基时，其具体制备方法如下：
[0053]
[0054] 本发明另一方面提供一种以（S)-1，2-环氧庚烷为原料制备式（V )化合物的方 法，包括如下步骤：
[0055]
[0056] 其中R2如式（I )化合物所定义；X为卤素。
[0057] 作为优先的方案，当R2选自2-四氢吡喃基时，其具体制备方法如下：
[0058]
[0059] 本发明又一方面提供一种制备式（I )化合物的新颖中间体式（IV )化合物：
[0060]
[0061] 其中，R1选自C ^烷基、C ^烷氧C ^烷基、卤取代C ^烷基、C 3_8环烷基、苄基、C ^ 烷氧基取代苄基、四氢吡喃基、_SiR3R4R5、-C (0) R3;R 3、R4、R5各自独立的选自选自C μ烷基、 C3_8环烷基。
[0062] 作为优先的方案，札选自甲基、乙基、叔丁基或苄基。
[0063] 与现有技术相比，本发明具有以下优势：
[0064] 1、本发明制备曲前列尼尔中间体（I )采用两步反应，反应条件温和，中间体 (I )纯度大于95%以上，工业应用前景广阔。
[0065] 2、本发明克莱森重排反应副产物可以通过随后的水解除去，式（W)化合物随后 羟基保护、酯水解后得到式（II )化合物是固体，容易重结晶纯化，避免了柱层析，且精制后 纯度可达98%以上，有利于后续反应的进行。
[0066] 3、本发明制备曲前列尼尔中间体（I )时得到一个新化合物即式（IV )化合物。 [0067] 4、本发明采用韦伯酰胺与炔负离子反应直接得到酮化合物（I )，避免了现有技 术中使用重金属（PCC氧化剂）造成的环境污染。
[0068] 5、本发明韦伯酰胺与炔负离子的反应可以通过格氏试剂在非常温和的条件（室 温至45°C)下反应，避免了工业上较困难超低温反应，简化了操作，大大减少了能耗。 [0069] 6、本发明以（S)-l，2_环氧庚烷式（XI)化合物为原料提供三种不同的方法制备 式（V )化合物，利用环氧化物选择性亲核反应开环得到单一取代物，反应条件温和操作方 便安全，原料与试剂简单易得且便宜，所得产品GC纯度可达90%以上，远高于现有技术报 道的GC纯度，适合工业应用。
[0070] 应理解，在本发明范围内中，本发明的上述各技术特征和在下文（如实施例）
[0071] 中具体描述的各技术特征之间都可以互相组合，从而构成新的或 优选的技术方 案。限于篇幅，在此不再一一累述。
【具体实施方式】
[0072] 详细说明：除非有相反陈述，下列用在说明书和权利要求书中的术语具有下述含 义。
[0073] "CV8烷基"指包括1至8个碳原子的直链烷基和含支链烷基，烷基指饱和的脂族 烃基团，Cch8是指不含碳原子或者Cp8烷基，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁 基、叔丁基、仲丁基、正戊基、1，1-二甲基丙基、1，2-二甲基丙基、2, 2-二甲基丙基、1-乙基 丙基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、正己基、1-乙基-2-甲基丙基、1，1，2-三甲基丙基、1，1-二 甲基丁基、1，2-二甲基丁基、2, 2-二甲基丁基、1，3-二甲基丁基、2-乙基丁基、2-甲基戊基、 3-甲基戊基、4-甲基戊基、2,3_二甲基丁基、正庚基、2-甲基己基、3-甲基己基、4-甲基己 基、5-甲基己基、2, 3-二甲基戊基、2,4_二甲基戊基、2, 2-二甲基戊基、3, 3-二甲基戊基、 2-乙基戊基、3-乙基戊基、正辛基、2,3_二甲基己基、2,4_二甲基己基、2,5_二甲基己基、 2,2_二甲基己基、3,3_二甲基己基、4,4_二甲基己基、2-乙基己基、3-乙基己基、4-乙基己 基、2-甲基-2-乙基戊基、2-甲基-3-乙基戊基或其各种支链异构体等。
[0074] 烷基可以是取代的或未取代的，当被取代时，取代基可以在任何可使用的连接点 上被取代，优选为一个或多个以下基团，独立地选自卤素、Cp8烷基、C i_8烷氧基、C 3_8环烷基、 c3_8环烷氧基、3-8元杂环基、3-8元杂环基氧基、C 5_1(|芳基、C 5_1(|芳基氧基、5-10元杂芳基、 5-10元杂芳基氧基的取代基所取代；
[0075] "环烷基"指饱和或部分不饱和单环或多环环状烃取代基，"C3_8环烷基"指包括3 至8个碳原子的环烷基，优选单环环烷基，例如：
[0076] 单环环烷基的非限制性实施例包含环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环己基、环 己烯基、环己二烯基、环庚基、环庚三烯基、环辛基等。
[0077] 多环环烷基包括螺环、稠环和桥环的环烷基。"螺环烷基"指单环之间共用一个碳 原子（称螺原子）的多环基团，这些可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭 的π电子系统。根据环与环之间共用螺原子的数目将螺环烷基分为单螺环烷基、双螺环烷 基基或多螺环烷基，螺环烷基的非限制性实施例包含：
[0078]
[0079] "稠环烷基"指系统中的每个环与体系中的其他环共享毗邻的一对碳原子的全碳 多环基团，其中一个或多个环可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π 电子系统。根据组成环的数目可以分为双环、三环、四环或多环稠环烷基，稠环烷基的非限 制性实施例包含：
[0080]
[0081] "桥环烷基"指任意两个环共用两个不直接连接的碳原子的全碳多环基团，这些可 以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统。根据组成环的数目可 以分为双环、三环、四环或多环桥环烷基，桥环烷基的非限制性实施例包含：
[0082]
[UUW」 尸阮番Jt B」以惆甘丁万番、求万番现求Jt阮番外丄，共T勺每件珀恂进按仕 一起的环为环烷基，非限制性实施例包括茚满基、四氢萘基、苯并环庚烷基等。
[0084] 环烷基可以是任选取代的或未取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以 下基团，独立地选自卤素、Cp 8烷基、C i_8烷氧基、C 3_8环烷基、C 3_8环烷氧基、3-8元杂环基、 3-8元杂环基氧基、C5_1(l芳基、C 5_1(|芳基氧基、5-10元杂芳基、5-10元杂芳基氧基；
[0085] "环烷氧基"指和-0_(未取代的环烷基），其中环烷基的定义如上所述。C3_ 8环烷 氧基指含3-8个碳的环烷基氧基，非限制性实施例包含环丙氧基、环丁氧基、环戊氧基、环 己氧基等。
[0086] 烷氧基可以是任选取代的或未取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以 下基团，独立地选自卤素、Cp8烷基、C i_8烷氧基、C 3_8环烷基、C 3_8环烷氧基、3-8元杂环基、 3-8元杂环基氧基、C5_1(l芳基、C 5_1(|芳基氧基、5-10元杂芳基、5-10元杂芳基氧基；
[0087] "杂环基"指饱和或部分不饱和单环或多环环状烃取代基，其中一个或多个环原子 选自氮、氧或S (0)r (其中r是整数0、1、2)的杂原子，但不包括-0-0-、-0-S-或-S-S-的环 部分，其余环原子为碳。"5-10元杂环基"指包含5至10个环原子的环基，"3-8元杂环基" 指包含3至8个环原子的环基。
[0088] "芳基"指全碳单环或稠合多环（也就是共享毗邻碳原子对的环）基团，具有共轭 的π电子体系的多环（即其带有相邻对碳原子的环）基团，"C5_1(l芳基"指含有5-10个碳 的全碳芳基，"5-10元芳基"指含有5-10个碳的全碳芳基，例如苯基和萘基。所述芳基环可 以稠合于杂芳基、杂环基或环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为芳基环，非限制 性实施例包含：
[0089] * *
ο
[0090] "杂芳基"指包含1至4个杂原子的杂芳族体系，所述杂原子包括氮、氧和S (0) 1(其 中r是整数0、1、2)的杂原子，5-7元杂芳基指含有5-7个环原子的杂芳族体系，5-10元杂 芳基指含有5-10个环原子的杂芳族体系，例如呋喃基、噻吩基、吡啶基、吡咯基、N-烷基吡 咯基、嘧啶基、吡嗪基、咪唑基、四唑基等。所述杂芳基环可以稠合于芳基、杂环基或环烷基 环上，其中与母体结构连接在一起的环为杂芳基环，非限制性实施例包含：
[0091]
[0092] "卤素"指氟、氯、溴或碘。
[0093] "-SiR3R4R5"指三烷基硅基，优选三甲基硅，三乙基硅，叔丁基二甲基硅等。
[0094] 术语"缩合剂"是指能引起缩合反应的试剂。缩合反应是指两个或多个有机分子 相互作用后以共价键结合成一个大分子，同时失去水或其他比较简单的无机或有机小分子 的反应。其中的小分子物质通常是水、氯化氢、甲醇或乙酸等。本发明中各种缩合剂的简称 对应的中文名称如表1所示。
[0095] 表1各种缩合剂的简称对应的中文名称
[0096]
[0098] 下面结合实施例对本发明做进一步详细、完整地说明，但决非限制本发明，本发明 也并非仅局限于实施例的内容。
[0099] 本发明的化合物结构是通过核磁共振（NMR)或/和液质联用色谱（LC-MS)来 确定的。NMR化学位移（δ)以百万分之一（ppm)的单位给出。NMR的测定是用Bruker AVANCE-400核磁仪，测定溶剂为氘代二甲基亚砜（DMS0-d 6)，氘代甲醇（⑶30D)和氘代氯仿 (⑶Cl3)内标为四甲基硅烷（TMS)。
[0100] 液质联用色谱LC-MS的测定用Agilent 1200Infinity Series质谱仪。HPLC的 测定使用安捷伦1200DAD高压液相色谱仪（Sunfire C18150X4. 6mm色谱柱）和Waters 2695-2996高压液相色谱仪（Gimini C18150 X 4. 6mm色谱柱）。
[0101] 薄层层析硅胶板使用烟台黄海HSGF254或青岛GF254硅胶板，TLC采用的规格是 0. 15mm~0. 20mm，薄层层析分离纯化产品采用的规格是0. 4mm~0. 5mm。柱层析一般使用 烟台黄海硅胶200~300目硅胶为载体。
[0102] 本发明实施例中的起始原料是已知的并且可以在市场上买到，或者可以采用或按 照本领域已知的方法来合成。
[0103] 在无特殊说明的情况下，本发明的所有反应均在连续的磁搅拌下，在干燥氮气或 氩气氛下进行，溶剂为干燥溶剂。
[0104] 在无特殊说明的情况下，实施例中的溶液是指水溶液。反应的温度为室温。室温 为最适宜的反应温度，为20°C~30°C。
[0105] 实施例中的反应进程的监测采用薄层色谱法（TLC)、液质连用色谱（LC-MS)或气 相色谱法（GC)反应所使用的展开剂体系有：二氯甲烷和甲醇体系，正己烷和乙酸乙酯体 系，石油醚和乙酸乙酯体系，丙酮，溶剂的体积比可根据化合物的极性不同而进行调节。
[0106] 柱层析的洗脱剂的体系包括：A :二氯甲烷和甲醇体系，B :正己烷和乙酸乙酯体 系，C :二氯甲烷和乙酸乙酯体系，D :乙酸乙酯和甲醇，溶剂的体积比根据化合物的极性不 同而进行调节，也可以加入少量的氨水和醋酸等进行调节。
[0107] 下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明 而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条 件或按照制造厂商所建议的条件。除非另外说明，否则百分比和份数按重量计算。
[0108] 除非另行定义，文中所使用的所有专业与科学用语与本领域熟练人员所熟悉的意 义相同。此外，任何与所记载内容相似或均等的方法及材料皆可应用于本发明方法中。文 中所述的较佳实施方法与材料仅作示范之用。
[0109] 实施例一
[0110]
[0111] 氮气保护下向反应瓶中加入1000 ml甲醇，搅拌下依次加入化合物3-羟基-苯甲 酸甲基酯 200. 0g(l. 314mol)、碳酸钾 218. 0g(l. 580mol)、碘化钠 20. 0g(0. 133mol)、溴丙烯 191. Og (I. 579mol)，加热至回流；搅拌反应7-9小时后，TLC检测原料反应完毕（展开剂： 石油醚：乙酸乙酯=4:1)，降温至25°C，将反应液过滤，减压浓缩至干；向残余物加入500ml 甲基叔丁基醚，过滤，滤液用15%氯化铵水溶液300ml洗涤一次，无水硫酸钠干燥，过滤，滤 液减压浓缩至干得淡黄色油状物3-烯丙氧基-苯甲酸甲基酯243. 5g (I. 267mol，摩尔收率： 96. 4%，HPLC 纯度 96. 5% )。
[0112] 实施例二
[0113]
[0114] 将3-烯丙氧基-苯甲酸甲基酯243. 5g(1.267mol)置于反应瓶中，升温至220°C 反应I. 0~3. 0小时，降温至60°C;向上述反应瓶中依次加入500ml甲基叔丁基醚和844ml lmol/L的氢氧化锂水溶液，调温至30-40°C搅拌反应过夜，降温至0~5°C，滴加117ml浓盐 酸调反应液pH = 1~2 ,用700ml甲基叔丁基醚萃取，有机相依次经饱和碳酸氢钠水溶液 (700ml X 2)、饱和氯化钠水溶液（500ml)洗绦，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩至干 得浅黄色半固体2-烯丙基-3-羟基-苯甲酸甲基酯193. 8g(l. 008mol，摩尔收率79. 6%， HPLC 纯度 96. 4% )。
[0115] 实施例三
[0116]
[0117] 将2-烯丙基-3-羟基-苯甲酸甲基酯193.8g(1.008mol)置于反应瓶中，加 入3000ml丙酮，然后再加入碘化钠14. 8g (0· 099mol)、碳酸铯393. 4g (I. 207mol)、苄溴 190. 6g (I. 112mol)，升温至回流。搅拌反应1-2小时，TLC分析原料反应完毕（展开剂： 石油醚：乙酸乙酯=4:1)，降温至室温，过滤，减压浓缩至干；加入300mL正己烷，用水 (200ml*3)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩至干得浅黄色油状物2-烯丙基-3-苯甲 氧基-苯甲酸甲基酯279. 8g(0. 991mol，摩尔收率98. 3%，HPLC纯度91. 1% )。
[0118] 实施例四
[0119]
[0120] 将2-烯丙基-3-苯甲氧基-苯甲酸甲基酯279.8g(0.991m〇l)置于反应瓶中，依 次加入3000ml四氢呋喃、1000 ml甲醇，15%氢氧化钾水溶液1115. 3g(2.981mol)，加热至 回流；反应4小时后，TLC分析原料反应完毕（展开剂：石油醚：乙酸乙酯=4:1)，降温至 50°C，减压浓缩除去甲醇与四氢呋喃。残留水相用甲基叔丁基醚（600mL*3)萃取，分出水 层，滴加3. Omol/L稀盐酸（约860mL)调节pH = 1~2,滴完搅拌反应1小时，过滤，滤饼 用1500ml石油醚打浆搅拌0. 5小时，过滤，滤饼60°C真空干燥3小时得类白色固体2-烯丙 基-3-苯甲氧基-苯甲酸 222. 8g(0. 830mol，收率 83. 8%，HPLC 纯度 99. 0% )。
[0121] 实施例五
[0122]
[0123] 氮气保护下，将2-烯丙基-3-苯甲氧基-苯甲酸40. 0g(0. 149moL)和N，0-二 甲基羟胺盐酸盐22.0g(0.224mol)置于反应瓶中，然后加入80mL N，N-二甲基甲酰胺， 搅拌下依次加入 H0BT20. lg(0. 149mol)、EDCI44. 3g(0. 224mol)、N，N-二异丙基乙胺 67. 4g (0. 552mol)，室温搅拌反应20小时，TLC分析原料反应完毕（展开剂：石油醚：乙酸乙 酯=4:1)，降温至0~5°C，加入400mL甲基叔丁基醚，然后滴加3%氢氧化钠水溶液335g， 滴加完毕后搅拌〇. 5小时，分出上层有机层，水层加入400ml甲基叔丁基醚萃取，合并有机 相；有机相依次经I. 2mol/L稀盐酸（500ml X 2)洗涤，饱和碳酸氢钠水溶液（300ml XI)洗 涤，无水硫酸钠干燥，过滤，45~50°C减压浓缩至干得黄色油状物2-烯丙基-3-苯甲氧 基-N-甲氧基-N-甲基-苯甲酰胺45. 3g(0. 145mol，摩尔收率97. 6%，HPLC纯度98. 1% )。
[0124] 1H NMR(400MHz，DMS0-d6) : δ 7. 48-7. 31 (m，5H)，7. 25 (t，J = 8Hz，1H)，7. 12 (d，J = 8Hz，1H)，6. 87 (d，J = 7. 6Hz，1H)，5. 88-5. 79 (m，1H)，5. 15 (s，2H)，4. 96-4. 91 (m，2H)，3. 44 ( br, 3H), 2. 29-3. 31 (m, 2H), 3. 22 (br, 3H).
[0125] 实施例六
[0126]
[0127] 氮气保护室温条件下，依次加入（6S)-6_((四氢-2H-吡喃基-2-基）氧 基）-癸-9-炔35. 6g (0· 149mol)和60mL四氢呋喃至反应瓶中，搅拌下滴加3. Omol/ L乙基溴化镁乙醚溶液50. 8mL(0. 152mol)，滴加完毕控温35~40°C，搅拌反应I. 5-2. O 小时。然后调温至25 °C，加入2-烯丙基-3-苯甲氧基-N-甲氧基-N-甲基苯甲酰胺 45. 3g(0. 145mol)的四氢呋喃（60mL)溶液，加毕升温至回流反应1小时，TLC检测原料反 应完毕（展开剂：石油醚：乙酸乙酯=4:1)，冷却至0°~5°C，加入100mL饱和氯化铵水 溶液淬灭反应；用甲基叔丁基醚（200mLX2)萃取混合液，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过 滤，滤液减压浓缩至干，过柱分离得淡黄色油状物（6S)-1-(2-烯丙基-3-(苯甲氧基）苯 基）-6-((四氢-2H-吡喃基-2-基）氧）^一烷基-2-炔-1-酮55. 2g(0. 113mol，收率 77. 9%，HPLC 纯度 98. 1% )。
[0128] 1H NMR (400MHz，CDCl3) : δ 7. 78-7. 73 (m，1H)，7. 44-7. 31 (m，5H)，7. 29-7. 24 (m，1H) ,7. 10 (dd, J = 7. 6, I. 6Hz, 1H), 6. 05-5. 96 (m, 1H), 5. 11 (s, 2H), 5. 03-4. 95 (m, 2H), 4. 66-4. 61 (m, 1H), 3. 92-3. 84 (m, 3H), 3. 76-3. 71 (m, 1H), 3. 50-3. 45 (m, 1H), 2. 64-2. 59 (m, 1H), 2. 50 (t, J = 7. 6Hz, 1H), I. 92-1. 25 (m, 16H), 0. 88 (t, J = 6. 8Hz, 3H).
[0129] 实施例七
[0130]
[0131] 将镁肩144. 0g(6. 0mol)、2000ml无水四氢呋喃、少量碘加入到反应瓶中，加热至 50°C，滴加溴代正丁烷548. Ig (4. Omol)，滴加过程中引发反应，深棕色溶液变成无色溶液， 控制滴加速度，维持温度55°C _60°C，60分钟滴毕。降至室温（25°C )搅拌反应2小时。静 置，氮气保护下分出上清液，得到2000ml灰黑色正丁基溴化镁四氢呋喃溶液（约2. Omol/ L)，待用。
[0132] 将（S)-环氧氯丙烷 350g(3.78mol)，碘化亚铜 72.37g(0.38mol)和 1000 ml 无水 四氢呋喃加入到另一反应瓶瓶中，降温至〇°c搅拌10分钟。将制备好的正丁基溴化镁四氢 呋喃溶液缓慢滴加到上述反应液中，控制滴加速度使内温低于10°c，约2h滴毕，升温至室 温（25°C )搅拌反应16小时，反应完全。冷却至0°C。缓慢滴加氯化铵饱和的15%氨水溶 液（600ml)淬灭反应，控制温度低于25°C，加毕，搅拌0. 5小时，抽滤，滤饼用1000 ml乙酸 乙酯洗涤，合并滤液有机相，依次用NH4Cl饱和的15%氨水溶液（400ml)、饱和NaCl水溶液 (400ml)各洗涤一次。50°C减压浓缩至干得油状物（S)-I-氯庚烷-2-醇粗品638. 4g (GC纯 度 75. 32% )。
[0133] 将（S)-I-氯庚烷-2-醇粗品（638. 4g)、2000ml甲基叔丁基醚加入到另一反应瓶 中，缓慢分批加入NaOH固体370g(9. 25mol)，室温（25°C )搅拌反应18小时，原料基本反 应完全，抽滤，滤液依次用水（400ml)、饱和食盐水（200ml)各洗绦一次，无水硫酸钠干燥， 40°C减压浓缩至干，将浓缩所得油状物减压重蒸，压力-0. 95mPa，收集70-75°C馏分，得无 色油状物（S)-1,2-环氧庚烷265. 8g(2. 329mol，摩尔收率61.6%，GC纯度86. 37% )。
[0134] 实施例八
[0135]
[0136] 氮气保护条件下，将（S)-l，2_环氧庚烷80.0 g加入到反应瓶中，依次加入400ml 四氢呋喃和CuI 13.4g(0.07mol)，降温至0~5°C，滴加515ml L7mol/L烯丙基氯化镁四 氢呋喃溶液（〇.876mol)，控制滴加速度保持反应液温度不超过5°C，约2小时滴加完毕，保 温〇°C搅拌1小时。GC检测原料反应完全。缓慢滴加15%氨水的饱和NH 4Cl溶液（800ml) 淬灭反应，控制温度不超过30°C。滴加完毕，析出大量固体，抽滤，滤饼用1000ml乙酸乙酯 洗涤，滤液分去水层，有机相依次用15 %氨水的饱和NH4Cl溶液（400mL)、饱和食盐水溶液 (200mL)洗涤各洗涤一次，无水硫酸钠干燥，减压浓缩至干得油状物（S)-辛-1-烯-5-醇 108. 8g(GC 纯度：78· 0% )。
[0137] 实施例九
[0138]
[0139] 将（S)-羊-1-那-b-脬iUS.Sg训八反胜胤干，然厄训八bbUml 一氯甲烷，搅 拌溶解，依次加入3, 4-二氢-2H-吡喃（DHP) 181. 4g (2. 16mol)，对甲苯磺酸吡啶盐 (PPTs) 9. Olg(0. 03mol)，室温（25°C )搅拌反应16-24小时，原料基本反应完全，反应液依 次用饱和NaHC03溶液（200mlX2)、饱和NaCl溶液（200mLX 1)洗涤，无水硫酸钠干燥，抽 滤，减压浓缩至干得油状物2-(((5)-辛-1-烯-5-基）氧）四氢-2!1-吡喃146.(^(6(：纯 度：69· 0% ) 〇
[0140] 实施例十
[0141]
[0142] 将2-(((5)-辛-1-烯-5-基）氧）四氢_2!1-吡喃146.(^、70〇1111二氯甲烷和吡啶 52. 8g (0. 670mol0加入到反应瓶中，将反应液降温至0~5°C，搅拌下分批加入三溴吡啶鑰 213. 8g(0. 670mol)，控制温度不超过5°C，约1小时添加完毕，保温0_5°C搅拌反应2小时， GC检测原料反应完全，控温0~5°C下滴加450ml饱和硫代硫酸钠淬灭反应，分去水层，有 机相依次用250ml饱和硫代硫酸钠溶液、250ml饱和食盐水各洗绦一次，无水硫酸钠干燥， 抽滤滤液减压浓缩至干得油状残留物。
[0143] 将油状物加入到另一反应瓶中，加入1000 ml四氢呋喃溶解，氮气保护下缓慢加入 氨基钠441. 2g(湿重，含二甲苯），加热升温至回流反应5~6小时，GC检测原料反应完 全，将反应液冷却至〇°C，滴加6 80ml饱和氯化按溶液淬灭反应，有大量固体析出，往混合液 中加入600ml乙酸乙醋和600ml水，搅拌至全溶，分液，水相用500ml乙酸乙醋萃取，合并 有机相，依次用300ml饱和NaHCO 3溶液、300ml饱和食盐水各洗涤一次，无水硫酸钠干燥， 抽滤，滤液加压浓缩至干，硅胶层析纯化得到油状物（6S)-6-((四氢-2H-吡喃基-2-基） 氧）_癸-9-炔95. 3g(0. 400mol，实施例八、九、十总摩尔收率65. 8%，GC纯度：94. 9% )。
[0144] 1H NMR (400MHz，CDCl3) : δ 4. 65-4. 68 (m，1H)，3. 87-3. 94 (m，1H)，3. 69-3. 74 (m，1H) ，3· 47-3. 52 (m，1H)，2· 31-2. 37 (m，1H)，2· 24 (dt，J = 2· 8, 7. 2Hz，1H)，I. 92-1. 95 (m，1H)，I. 68-1. 79 (m，4H)，I. 47-1. 59 (m，6H)，I. 28-1. 36 (m，6H)，0· 89 (t，J = 7· OHz，3H)
[0145] 实施例^^一
[0146]
[0147] 氮气保护下将I-三甲基硅基丙炔78. 7g(0. 701mol)溶于560mL无水四氢呋喃中， 冷却至-40°C -50°C，滴加2. 5mol/L正丁基锂正己烷溶液280mL，控制温度低于-35°C，约 30分钟滴毕，保温-40°C搅拌反应3小时，滴加用IOOmL四氢呋喃溶解的（S)-I, 2-环氧庚 烷40.0 g (实施例七制备），控制温度低于-20°C，30分钟滴毕，保温-40°C搅拌反应2小时， GC检测原料反应完全，滴加 IOOmL饱和氯化铵水溶液淬灭反应。加入200mL水和500mL乙 酸乙酯，分液，有机相用IOOmL饱和食盐水洗涤一次，无水硫酸钠干燥，减压浓缩至干得油 状物 105. 7g(GC 纯度：74.9% )。
[0148] 将上述油状物溶于800mL乙醇中，加入40gNa0H，室温（25°C )搅拌反应2小 时，GC检测原料反应完全，减压浓缩蒸去溶剂，加入500mL水和1000 mL乙酸乙酯，分 液，有机相用100mL*2饱和食盐水洗绦，无水硫酸钠干燥，减压浓缩至干得棕色油状物 (S)-辛-1-炔-5-醇 73. 9g(GC 纯度：68.4% )。
[0149] 实施例十二
[0150]
[0151] 将（S)-辛-1-炔-5-醇73. 9g溶于1500ml二氯甲烷中，加入3,4_二氢-2H-吡 喃（DHP)88. 3g(l. 050mol)和对甲苯磺酸吡啶盐（PPTs)8. 8g(0. 035mol)，室温（25°C )搅拌 反应24小时，GC检测原料反应完全，加入IOOmL饱和NaHCOjP 250mL二氯甲烷，分液，有机 相用IOOmL饱和食盐水洗涤一次。无水硫酸钠干燥，减压浓缩至干，硅胶层析纯化得到油状 物（6S) -6-((四氢-2H-吡喃基-2-基）氧）-癸-9-炔56. 2g (0. 236mol，实施例^^一、十二 总摩尔收率67. 3%，GC纯度：93.6% )。
[0152] 实施例十三
[0153]
[0154] 氮气保护下，将镁条 31. 5g(l. 312moL)、HgCl22. 5g(9. 2mmol)、碘粒（6 粒）加入反 应瓶中，然后再加入300ml乙醚，搅拌，加热至36°C回流，先加入5ml溴丙炔引发反应，温度 30-35°C，保持温度0~10°C下再滴加95ml溴丙炔，约I. 0小时滴加完毕，继续搅拌反应I. 0 小时，保持温度〇~l〇°C，加（S) -1，2-环氧庚烷50.0 g (实施例七制备），约0. 5小时加完， 继续搅拌I. 〇小时。降温至-l〇°C，控制25°C下滴加10 %氯化铵水溶液100mL，约0. 5小时加 完，加毕继续搅拌0. 5小时，过滤，分液，有机相依次经水（150ml)、饱和食盐水（150ml)各洗 涤一次，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩至干得黄色油状物（S)-辛-1-炔-5-醇62. 9g (GC 纯度 75.7% )。
[0155]
[0156] 氮气保护下，将（S)-辛-1-炔-5-醇62. 9g加入反应瓶中，然后加入400ml二 氯甲烷，搅拌，降温至〇°C，3, 4-二氢-2H-吡喃（DHP) 102. 9g(l. 223mol)和对甲苯磺酸吡 啶盐（PPTs)5. Ig g(0. 020mol)，保持温度20-25°C搅拌反应24小时，GC检测原料反应完 全，反应液用加饱和碳酸氢钠水溶液（400ml X 2)洗绦，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩 至干，硅胶层析纯化得黄色油状物（6S)-6-((四氢-2H-吡喃基-2-基）氧）-癸-9-炔 65.1 8(0,273!11〇1，实施例十三、十四总摩尔收率62.3%，6(：纯度：96.6%)。
[0157] 最后应当说明的是，以上实施例仅用以说明本发明的技术方案而非限制本发明， 尽管参照较佳实施例对本发明进行了详细说明，本领域的普通技术人员应当理解，可以对 发明的技术方案进行修改或者等同替换，而不脱离本发明技术方案的精神和范围，其均应 涵盖在本发明的权利要求范围内。
【主权项】
1. 式（I )化合物的制备方法，其特征在于，包括如下步骤： 1) 式（II )化合物与式（III)化合物或其酸式盐在缩合剂存在下反应得到式（IV)化 合物； 2) 式（IV )化合物与式（V )化合物反应得到式（I )化合物，反应式如下：其中，札、R2各自独立的为羟基保护基。2. 根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，R i、馬各自独立的选自C u烷基、C i_8烷 氧Cp8烷基、卤取代C u烷基、C 3_8环烷基、苄基、C u烷氧基取代苄基、四氢吡喃基、-SiR 3R4R5或-C (O) R3; R3、R4、R5各自独立的选自选自C ^烷基或C 3_8环烷基。3. 根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，R $苄基，R 2为2-四氢吡喃基。4. 根据权利要求1-3任一项所述的制备方法，其特征在于，所述式（III)化合物酸式盐 的酸是指有机酸或无机酸，所述的有机酸选自三氟乙酸、三氯乙酸、甲烷磺酸、三氟甲磺酸、 对甲苯磺酸或其混合物；无机酸选自盐酸、硫酸、磷酸、氢溴酸、氢氟酸、氢碘酸、甲酸、醋酸 或其混合物。5. 根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述的缩合剂选自DIC、DCC、Η0ΒΤ、 EDC. HC1、PyBOP、PyBroP、HATU、HCTU、DEPBT、EEDQ、CDI 或其混合物。6. 根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤2)中的加入相对于式（IV )化 合物0. 5-10倍摩尔量的格氏试剂，优选1. 0-2. 0倍摩尔量的格氏试剂，所述格氏试剂优选 甲基溴化镁、乙基溴化镁、甲基氯化镁或乙基氯化镁。7. 根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述式（II )化合物是由式（IX)化 合物在碱的作用下制得的，其中R1如权利要求1所定义，R6选自取代或未取代Cp8烷氧基、取代或未取代C 3_8环烷 氧基，所述的取代基选自卤素、Cp8烷基、C K烷氧基、C 3_8环烷基、C 3_8环烷氧基、3-8兀杂环 基、3-8元杂环基氧基、C5_1(l芳基、C 5_1(|芳基氧基、5-10元杂芳基或5-10元杂芳基氧基； 所述的碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯或其混合物。8. 根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于，所述式（K)化合物是由式（VIII) 化合物在碱的作用下制得的，其中R1如权利要求1所定义，R6如权利要求7所定义；所述的碱为有机碱或无机碱，所 述有机碱选自三甲胺、三乙胺、吡啶、哌啶、吗啉或其混合物，所述无机碱选自碳酸钾、碳酸 钠、碳酸铯、碳酸氢钠、碳酸氢钾、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、醋酸钠或其混合物。9. 根据权利要求8所述的制备方法，其特征在于，所述式（W)化合物的制备方法如 下：其中R6如权利要求7所定义，优选甲氧基、乙氧基；X为卤素，优选溴。10. 根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，以式（XI)化合物为原料制备所述 式（V )化合物，制备方法如下：其中R2、R3、R4、R5如权利要求1所定义，X为卤素。11. 根据权利要求10所述的制备方法，其特征在于，所述式（XI)化合物的制备方法如 下：12. -种式（V )化合物的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：其中R2如权利要求1所定义；X为卤素。13. 根据权利要求12所述的式（V )化合物的制备方法，其特征在于，当R2选自2-四 氢吡喃基时，其包括如下步骤：14. 一种式（V )化合物的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：其中R2、R3、R4、R5如权利要求1所定义。15. 根据权利要求14所述的式（V )化合物的制备方法，其特征在于，当R2选自2-四 氢吡喃基时，其包括如下步骤：16. -种式（V )化合物的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：其中R2如权利要求1所定义；X为卤素。17. 根据权利要求16所述的式（V )化合物的制备方法，其特征在于，当R2选自2-四 氢吡喃基时，其包括如下步骤：18. 式（IV )化合物：其中，R1选自C κ烷基、C κ烧氧C κ烷基、齒取代C κ烷基、C 3_8环烷基、苄基、C κ烧氧 基取代苄基、四氢吡喃基、_SiR3R4R5、-C (O) R3;R 3、R4、R5各自独立的选自选自C卜8烷基或C 3_8环烷基。19. 根据权利要求18所述的式（IV)化合物，其特征在于，R 1选自甲基、乙基、叔丁基 或苄基。
【专利摘要】本发明涉及曲前列尼尔中间体(Ⅰ)的制备方法，其包括：式(Ⅱ)化合物与式(Ⅲ)化合物或其酸式盐在缩合剂存在下反应得到式(Ⅳ)化合物；式(Ⅳ)化合物与式(Ⅴ)化合物反应得到式(Ⅰ)化合物。本发明采用韦伯酰胺与炔负离子反应直接得到酮化合物(Ⅰ)，避免了使用重金属(PCC氧化剂)造成的环境污染，同时也避免了采用丁基锂的低温反应方法，本发明反应条件温和，收率高、产品纯度好，工业应用前景广阔。
【IPC分类】C07C259/10, C07D309/12
【公开号】CN104892555
【申请号】CN201510093682
【发明人】王听中, 苏熠东, 冯卫东, 王宝珠, 成明, 吕爱锋
【申请人】江苏豪森药业股份有限公司, 上海翰森生物医药科技有限公司
【公开日】2015年9月9日
【申请日】2015年3月2日
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