一类二苯乙烯香豆素类衍生物及其制备方法与用图
一类二苯乙烯香豆素类衍生物及其制备方法与用图
【技术领域】
[0001] 本发明涉及药物合成技术领域，具体涉及一类新型二苯乙烯香豆素类衍生物及制 备方法与用途。
【背景技术】
[0002] 香豆素是具有苯并α -吡喃酮结构的一类化合物，它在不同种属的植物中都具有 广泛的分布和用途，特别是在伞形科、芸香科、菊科、豆科、茄科等植物中，也存在于动物和 微生物中，如发光真菌的亮菌素类、海洋真菌中分离出的异香豆素等。香豆素类化合物具有 十分重要的药理作用，如抗肿瘤、抗HIV、抗氧化、抗心律失常、抗炎镇痛及抗菌。
[0003] 香豆素的抗肿瘤活性引起了国内外的广泛关注。华法林钠是最早应用于抗癌 研宄的香?素 （The Johns Hopkins Medical Journal, 1968，123(6) :305)，它对 V2 癌细 胞株具有明显的生物活性。Ngo等从越南滇南溪桫中分离出多种香豆素 （Chemical and Pharmaceutical Bulletin，2010,58(ll):1487)，其中以（E)-4-(l-羟丙基）-5,7-二 羟基-6-(3, 7-二甲基-2, 6-辛二烯基）-8-(3-甲基-1-氧代丁基）香豆素为代表化 合物，能抑制多种癌细胞株的生长。香豆素同时还表现出抗炎活性，可以在水肿液中 产生刺激促使机体产生相应的酶而消除蛋白等物质，因此可以用于治疗水肿（British Journal of Experimental Pathology, 1975, 56 (6): 554)。化合物白茅苷在体外研宄中 表现出对脂多糖刺激的小鼠巨细胞有抗炎作用（Journal of Agricultural and Food Chemistry, 2012, 60(7)，1673)。
[0004] 天然产物白藜芦醇是一种具有二苯乙烯骨架的植物抗毒素，属于黄酮类的多酚化 合物。1939年首次从毛叶藜芦的根部提取而获得，在自然界中广泛存在于葡萄、红酒、桑椹、 花生等植物中，具有顺式和反式两种结构，在紫外照射下可以相互转化，自然界中主要以反 式结构存在。它具有广泛的药理作用，如抗癌症、抗氧化、抗菌抗炎、神经作用和对肝脏的保 护作用等。由于它具有选择性差、结构单一以及生物利用度低等特点，因此目前的研宄热点 集中在对其衍生物的开发，以期筛选出高效、低毒且选择性好的二苯乙烯类衍生物。
[0005] 依据药物拼合原理以及药物分子的结构设计理念，本发明在白藜芦醇的二苯乙烯 分子骨架上引入香豆素结构，设计和合成出了一系列新型二苯乙烯-香豆素杂合型分子， 并且生物活性测试结果表明这类化合物对单胺氧化酶（ΜΑ0-Α和ΜΑ0-Β)具有良好的抑制活 性，并且对MAO-B有着良好的选择性。
【发明内容】
[0006] 本发明所要解决的技术问题在于提供一种对单胺氧化酶具有良好抑制活性的新 型二苯乙烯香豆素类衍生物及制备方法与用途。
[0007] 本发明所要解决的技术问题采用以下的技术方案来实现：
[0008] -类二苯乙烯香豆素类衍生物，其结构通式如式（1)所示：
[0009]
[0010] 其 中 1^选 自-H、-OCH 3、-CH3、-Br 或-OCH2CH3; R 2选 自-H、-〇CH3、-CH3、-Cl、-Br、-OCH 2CH3或-N(CH 3)2;R 3选自-H、-OCH 3、-CH3、-F、-Cl、-Br 或-CH2CH = CH2; R 4选自-H 或-OCH 3。
[0011] 上述二苯乙烯香豆素类衍生物的制备方法，包括下列步骤：
[0012] (1)先向N，N-二甲基甲酰胺中加入白藜芦醇三甲醚（a)，然后于冰浴中缓慢滴加 三氯氧磷，滴加完毕后恢复至室温反应，Ih后停止反应，随后将反应液逐滴加入到冰水与乙 酸乙酯的混合溶液中，再分次加入碳酸钠固体直至无气泡产生，搅拌过夜后析出淡黄色固 体，抽滤、干燥，最后柱层析分离得到化合物A :
[0013]
[0014] (2)先向乙酰乙酸乙酯中加入取代水杨醛（b)，再加入哌啶，搅拌5min后加入无水 乙醇，继续搅拌反应直至不再产生沉淀，随后反应液抽滤，同时先用石油醚洗涤，再用少量 乙醇洗涤，最后干燥后得到化合物B :
[0015]
[0016] (3)向无水乙醇中加入化合物A和化合物B，所得混合液于45°C水浴条件搅拌反应 5min，再加入哌啶，反应24h后停止反应，抽滤、干燥，最后柱层析分离得到目标产物。
[0017]
[0018] 其中：步骤⑵中所述取代水杨醛的通式如⑵所示：
[0019]
[0020] 其 中 R1 选 自-H、-〇CH 3、-CH3、-Br 或 _0(：!12(：!13;1?2选 自-H、-〇CH 3、-CH3、-Cl、-Br、-OCH2CH3或-N(CH 3)2;R 3选自-H、-OCH 3、-CH3、-F、-Cl、-Br 或-CH2CH = CH2; R 4选自-H 或-OCH 3。
[0021] 步骤（1)中所述白藜芦醇三甲醚与所述三氯氧磷的摩尔比为1:1，冰水与乙酸乙 酯的体积比为5:1，N，N-二甲基甲酰胺的用量为每毫摩尔白藜芦醇三甲醚用0. 5mL。
[0022] 步骤（2)中所述乙酰乙酸乙酯与所述取代水杨醛的摩尔比为1:1，哌啶的用量为 每毫摩尔乙酰乙酸乙酯用0.05mL，无水乙醇的用量为每毫摩尔取代水杨醛用lmL。
[0023] 步骤（3)中所述化合物A与所述化合物B的摩尔比为1.5:1，哌啶的用量为每毫摩 尔化合物B用0. 05mL，无水乙醇的用量为每毫摩尔化合物B用10mL。
[0024] 本发明还公开了上述二苯乙烯香豆素类衍生物在制备单胺氧化酶抑制剂中的应 用。
[0025] 本发明的有益效果是：
[0026] (1)本发明的合成路线的工艺简单易行，且反应收率较高；
[0027] (2)本发明所合成的化合物对单胺氧化酶具有良好的抑制活性及选择性；
[0028] (3)本发明可对筛选得到的较优化合物结构进行进一步优化，从而提高其对单胺 氧化酶的抑制活性及选择性。
【具体实施方式】
[0029] 为了使本发明实现的技术手段、创作特征、达成目的与功效易于了解，下面结合具 体实施例，进一步阐述本发明。
[0030] 实施例1 :3-((E)-3-(2,4-二甲氧基-6-(4-甲氧基苯乙烯基）苯基）丙烯酰 基）-2H-吡喃-2-酮（化合物1)的制备
[0031]
[0032] (1)取IOOmL圆底烧瓶，在冰水浴下加入N，N-二甲基甲酰胺（30mL)，另外称取白 藜芦醇三甲醚（13. 5g，0.075mol)，用IOmL N，N-二甲基甲酰胺溶解，然后将其加入圆底烧 瓶中，再缓慢滴加三氯氧磷（7mL，0.075mol)，滴加完毕后恢复至室温反应，搅拌反应lh。反 应结束后取一个1000 mL烧杯，加500mL冰水和IOOmL乙酸乙酯，然后将反应液逐滴加入其 中，搅拌下分次加入碳酸钠固体直至无气泡产生，过夜析出淡黄色固体，抽滤、干燥，柱层析 得（E)-2, 4-二甲氧基-6-(4-甲氧基苯乙烯）苯甲醛（化合物A)。产物为黄色固体，收 率 92. 7 %，熔点 108-109 °C。1H NMR (DMS0-d6) : 3. 78 (s, 3H)，3. 90 (s, 3H)，3. 92 (s, 3H)，6. 6 3 (s, 1H), 6. 91 (s, 1H), 6. 97 (d, 2H, J = 7. 9Hz), 7. 21 (d, 1H, J = 16. 2Hz), 7. 50 (d, 2H, J = 7. 9Hz)，7· 95 (d, 1H, J = 16. 2Hz)，10. 41 (s, 1H) · MS (ESI) : 299. 3 (C18H18O4, [M+H] +)。
[0033] (2)在IOOmL圆底烧瓶中加入乙酰乙酸乙酯（lOmmol，I. 26mL)、水杨醛 (lOmmol, I. 22g)，再加入哌啶（0. 5mL)，室温搅拌5min后加入无水乙醇（IOmL)，继续搅拌反 应直至不再产生沉淀为止，真空抽滤，然后先用石油醚将颜色脱去，再用少量乙醇洗涤，静 置烘干，得到化合物3-乙酰基-2H-苯并吡喃-2-酮。
[0034] (3)室温下先向IOOmL圆底烧瓶中加入无水乙醇（IOmL)，再加入化合物 A(l. 5mmol，0· 447g)和 3-乙酰基-2H-苯并吡喃-2-酮（1.0 mmol, 0· 188g)，混合物 于45°C水浴条件搅拌反应5min，再加入哌啶（0. 5mL)。反应24h后撤去水浴真空抽 滤，取滤饼干燥后柱层析得到化合物1。产物为淡黄色固体粉末，收率是75%，熔点 110-113 °C。1H NMR (600MHz，DMS0) δ 8.58 (s，lH)，7.99 (d，J = 15.9Hz，1H)，7.88 (d，J = 7. 6Hz, 1H), 7. 70 (dd, J = 11. 4, 4. 2Hz, 1H), 7. 52 (dd, J = 14. 6, 12. 4Hz, 3H), 7. 42 (d, J = 8. 3Hz, 1H), 7. 38 (t, J = 7. 5Hz, 1H), 7. 31 (t, J = 13. 4Hz, 1H), 7. 11 - 7. 03 (m, 1H), 6. 88 (d, J =8. 6Hz, 2H), 6. 81 (d, J = I. 8Hz, 1H), 6. 56 (d, J = I. 7Hz, 1H), 3. 86 (d, J = 5. 6Hz, 6H), 3. 75(s, 3H). 13C NMR(151MHz，DMS0) δ 190. 68(s), 164. 97(s), 163. 98(s), 162 ? 36 (s)，161. 57 (s)，157. 43 (s)，149. 66 (s)，144. 62 (s)，141. 43 (s)，137. 13 (s)，135. 39 (s )，133. 41 (s)，132. 45 (s)，131. 33 (s)，129. 72 (s)，128. 85 (s)，128. 00(s), 127. 14 (s)，121 ? 46 (s)，119. 24 (s)，117. 49 (s)，117. 22 (s)，107. 13 (s)，100. 83 (s)，59. 04 (s)，58. 63 (s)， 58. 25 (s). MS(EI) :469. 16 (C29H24O6, [M+H]+). Anal. Calcd for C29H24O6: C, 74. 35 ；H, 5. 16 ； 0, 20. 49% ；Found:C, 74. 33 ；H, 5. 16 ；0, 20. 51% .
[0035] 实施例2 :3- ((E) -3- (2, 4-二甲氧基-6- (4-甲氧苯乙烯基）苯基）丙烯酰 基）-8-甲氧基-2H-苯并吡喃-2-酮（化合物2)的制备
[0036]
[0037] 制备方法同实施例1。区别在于以3-甲氧基水杨醛代替水杨醛，得到 黄棕色固体粉末目标化合物，收率63%，熔点115-116 °C。1H NMR(600MHz，CDCl3) δ 8. 44 (s, 1H) , 8. 23 (d, J = 15. 7Hz, 1H) , 7. 92 (d, J = 15. 7Hz, 1H), 7. 49 (d, J =8. 7Hz, 2H), 7. 38 (d, J = 16. 0Hz, 1H), 7. 22 (d, J = 7. 9Hz, 1H), 7. 18 (dd, J = 7. 8, I. 3Hz, 1H), 7. 13 (dd, J = 8. 0, I. 2Hz, 1H), 6. 91 (dd, J = 17. 3, 12. 4Hz, 3H), 6. 71 (d, J =2. 3Hz, 1H), 6. 41 (d, J = 2. 3Hz, 1H), 3. 96 (s, 3H), 3. 91 (s, 3H), 3. 88 (s, 3H), 3. 83 (s, 3H )· 13C 匪R(151MHz, cdcl3) δ 190. 23 (s)，164. 60 (s)，164. 03 (s)，162. 26 (s)，161. 19 (s)，I 49. 77 (s)，149. 68 (s)，147. 46 (s)，145. 20 (s)，141. 81 (s)，135. 04 (s)，132. 52 (s)，130. 89 (s)，129. 21 (s)，129. 07 (s)，127. 55 (s)，127. 19 (s)，123. 61 (s)，121. 91 (s)，118. 43 (s)，I 17. 99 (s), 116. 81 (s), 106. 38 (s), 100. 21 (s), 58. 95(s), 58. 31 (s), 58. 09(s), 57. 97 (s). MS(EI) :469. 16 (C30H26O7, [M+H]+). Anal. Calcd for C30H26O7 :C, 72. 28 ；H, 5. 26 ；0, 22. 47 % ； Found:72. 21 ；H, 5. 24 ；0, 22. 56% .
[0038] 实施例3 :3- ((E) -3- (2, 4-二甲氧基-6- (4-甲氧苯乙烯基）苯基）丙烯酰 基）-7-甲氧基-2H-苯并吡喃-2-酮（化合物3)的制备
[0039]
[0040] 制备方法同实施例1，区别在于以4-甲氧基水杨醛代替水杨醛，得到 黄色固体粉末目标化合物，收率69 %，熔点137-139 °C。1H NMR(600MHz，DMS0) δ 8. 59 (s, 1H), 8. 19 (s, 1H), 8. 02 - 7. 95 (m, 2H), 7. 82 (d, J = 8. 7Hz, 1H) ,7.68-7. 61 (m, 2H) , 7. 53 (d, J = 8. 7Hz, 2H) , 7. 33 (d, J = 16. 1Hz, 1H) , 7. 22 (d, J =8. 7Hz, 1H) , 7. 08 (d, J = 16. 1Hz, 1H) , 6. 90 (d, J = 8.7Hz,2H),3.88- 3. 84 (m，9H), 3.75 (s，3H). 13C NMR (151MHz, DMSO) δ 190. 16 (s)，164. 61 (s)，164. 02 (s)，162. 26 (s)，161. 96 (s)，158. 88 (s)，152. 32 (s)，149. 44 (s)，145. 20 (s)，141. 83 (s)，135. 02 (s)，I 32. 49 (s)，131. 35 (s)，129. 19 (s)，129. 10 (s)，127. 59 (s)，124. 77 (s)，121. 57 (s)，120. 34 (s )，117. 23 (s)，116. 79 (s)，113. 47 (s)，106. 40 (s)，100. 21 (s)，59. 63 (s)，59. 35 (s)，59. 07 (s ),58. 25 (s). MS(EI) :469. 17 (C30H26O7, [M+H]+). Anal. Calcd for C30H26O7: C, 72. 28 ；H, 5. 26 ； 0, 22. 47% ；Found:C, 72. 31 ；H, 5. 25 ；0, 22. 45% .
[0041] 实施例4:3-((E)-3-(2,4-二甲氧基-6-(4-甲氧苯乙烯基）苯基）丙烯酰 基）-6-甲氧基-2H-苯并吡喃-2-酮（化合物4)的制备
[0042]
[0043] 制备方法同实施例1，区别在于以5-甲氧基水杨醛代替水杨醛，得到黄色固 体粉末目标化合物，收率 65%，熔点 123-124 °C。1H NMR(600MHz，CDCl3) δ 8.41 (d，J = 5. 2Hz, 1H), 8. 24 (d, J = 15. 7Hz, 1H), 7. 94 - 7. 88 (m, 1H), 7. 52 - 7. 48 (m, 2H), 7. 39 (d, J =16. 0Hz, 1H), 7. 27 (dd, J = 7. 0, 4. 9Hz, 1H), 7. 20 - 7. 17 (m, 1H), 7. 00 (d, J = 2. 9Hz, 1H), 6. 92 (t, J = 9. 3Hz, 1H), 6. 91 - 6. 89 (m, 2H), 6. 71 (d, J = 2. 3Hz, 1H), 6. 41 (d, J =2. 3Hz, 1H), 3. 92(s, 3H), 3. 89(s, 3H), 3. 85(s, 3H), 3. 83(s, 3H). 13C NMR(151MHz, CDCl3) δ 190. 33 (s), 164. 61 (s), 164. 02 (s), 162. 26 (s), 161. 96 (s), 158. 88 (s), 152. 32 (s), 149. 4 4 (s)，145. 20 (s)，141. 83 (s)，135. 02 (s)，132. 49 (s)，130. 91 (s)，129. 19 (s)，129. 10 (s)，12 7. 59 (s)，124. 77 (s)，121. 57 (s)，120. 34 (s)，118. 40 (s)，116. 79 (s)，113. 47 (s)，106. 40 (s )，100. 21 (s)，58. 54 (s)，58. 35 (s)，58. ll(s)，57. 98 (s) .MS (EI) :469. 17 (C3tlH26O7, [M+H]+)· Anal. Calcd for C30H26O7: C, 72. 28 ；H, 5. 26 ；0, 22. 47 % ；Found: C, 72. 31 ；H, 5. 27 ； 0, 22. 43% .
[0044] 实施例5:3-((E)-3-(2,4-二甲氧基-6-(4-甲氧苯乙烯基）苯基）丙烯酰 基）-5-甲氧基-2H-苯并吡喃-2-酮（化合物5)的制备
[0045]
[0046] 制备方法同实施例1，区别在于以6-甲氧基水杨醛代替水杨醛，得到 黄色固体粉末目标化合物，收率63 %，熔点122-124 °C。1H NMR(600MHz，CDCl3) δ 8. 92 - 8. 88(m, 1H), 8. 23(d, J = 15. 7Hz, 1H), 7. 92 (d, J = 15. 7Hz, 1H), 7. 52 (t, J = 5. 4Hz, 1H), 7. 52 - 7. 49 (m, 2H), 7. 42 (t, J = 10. 9Hz, 1H), 6. 96 - 6. 91 (m, 2H), 6. 90 (d, J = 8. 7Hz, 2H), 6. 72 (t, J = 5. 1Hz, 2H), 6. 42 (d, J = 2. 3Hz, 1H), 3. 95 (s, 3H), 3. 92 (s, 3H), 3. 9 O (s，3H)，3· 83 (s，3H) · 13C NMR (151MHz，CDCl3) δ 190. 35 (S)，164. 51 (S)，163. 98 (S)，162. 24 (s)，161. 94 (s)，160. 43 (s)，158. 75 (s)，145. 38 (s)，145. 05 (s)，141. 45 (s)，137. 33 (s)，134 ? 87 (s)，132. 53 (s)，130. 90 (s)，129. 36 (s)，127. 60 (s)，126. 81 (s)，118. 56 (s)，116. 77 (s) ，112. 41 (s)，111. 39 (s)，107. 87 (s)，106. 23 (s)，100. 21 (s)，58. 78 (s)，58. 35 (s)，58. 12 (s ),57. 99 (s). MS(EI) :469. 17 (C30H26O7, [M+H]+). Anal. Calcd for C30H26O7: C, 72. 28 ；H, 5. 26 ； 0, 22. 47% ；Found:C, 72. 28 ；H, 5. 27 ；0, 22. 46% .
[0047] 实施例6:3-((E)-3-(2,4-二甲氧基-6-(4-甲氧苯乙烯基）苯基）丙烯酰 基）-8-甲基-2H-苯并吡喃-2-酮（化合物6)的制备
[0048]
[0049] 制备方法同实施例1，区别在于以3-甲基水杨醛代替水杨醛，得到黄色固 体粉末目标化合物，收率 65 %，熔点 166-169 °C。1H NMR (600MHz，CDCl3) δ 8. 47 (d，J =2. 3Hz, 1H), 8. 24(d, J = 15. 7Hz, 1H), 7. 94 (d, J = 15. 7Hz, 1H), 7. 50 (d, J = 8. 7Hz, 2H) , 7. 45 (dd, J = 10. 0, 7. 3Hz, 2H), 7. 39 (t, J = 14. 0Hz, 1H), 7. 24-7. 18 (m, 1H), 6. 96 - 6. 88 (m, 3H), 6. 72 (d, J = 2. 2Hz, 1H), 6. 42 (d, J = 2. 1Hz, 1H), 3. 93 (s ，3H)，3.89(s，3H)，3.83(d，J = 1.6Hz，3H)，2.47(s，3H).13C NMR(151MHz，CDC13)S190.38 (s)，164. 58 (s)，164. 03 (s)，162. 26 (s)，161. 97 (s)，156. 13 (s)，150. 13 (s)，145. 22 (s)，14 1. 77 (s)，137. 69 (s)，135. 01 (s)，132. 53 (s)，130. 90 (s)，130. 15 (s)，129. 15 (s)，128. 81 (s ),127. 57 (s), 126. 99 (s), 121. 04(s), 118. 43 (s), 116. 79(s), 106. 36(s), 100. 24(s), 58. 35 (s)，58. 11 (s)，57. 98 (s)，18. 08 (s) .MS (EI) :483. 17 (C30H26O6, [M+H]+)· Anal. Calcd for C30H2606:C, 74. 67 ；H, 5. 43 ；0, 19. 89% ；Found:C, 74. 63 ；H, 5. 43 ；0, 19. 93% .
[0050] 实施例7:3-((E)-3-(2,4-二甲氧基-6-(4-甲氧苯乙烯基）苯基）丙烯酰 基）-7-甲基-2H-苯并吡喃-2-酮（化合物7)的制备
[0051] 、
[0052] 制备方法同实施例1，区别在于以4-甲基水杨醛代替水杨醛，得到黄色固体粉 末目标化合物，收率 70%，熔点 155-159°〇。屮匪1?(60010^，0)(：13)6 8.47(8，1!1)，8.25-8. 21 (m, 1H), 7. 96 - 7. 91 (m, 1H), 7. 49 (dd, J = 8. 2, 5. 7Hz, 3H), 7. 42 - 7. 38 (m, 1H) ,7.16-7. 11 (m, 2H) , 6. 93 (d, J = I 6. OHz , I Η) , 6. 9 1 - 6. 8 9 (m, 2H) , 6. 7 I (d, J = 2. 3Hz, 1H), 6. 41 (d, J = 2. 3Hz, 1H), 3. 92 (s, 3H), 3. 89 (s, 3H), 3. 83 (s, 3H), 2. 47 (s, 3H). 13C NMR(151MHz, CDCl3) δ 190. 29 (s), 164. 54 (s), 163. 99 (s), 162. 25 (s), 162. 08 (s), 157 .94(s), 149. 87(s), 148. 34(s), 145. 13(s), 141. 62 (s), 134. 95(s), 132. 53(s), 132. 16( s)，130. 90 (s), 129. 20 (s), 128. 75 (s), 127. 62 (s), 119. 39 (s), 118. 98 (s), 118. 50 (s)，I 16. 79 (s), 106. 35 (s), 100. 22(s), 96. 69 (s), 58. 35 (s), 58. 11 (s), 57. 98(s), 32. 34 (s). MS(EI) :483. 17 (C30H26O6, [M+H]+). Anal. Calcd for C30H26O6 :C, 74. 67 ；H, 5. 43 ；0, 19. 89 % ； Found:C, 74. 66 ；H, 5. 43 ；0, 19. 90% .
[0 053] 实施例8 :3- ((E) -3- (2, 4-二甲氧基-6- (4-甲氧苯乙烯基）苯基）丙烯酰 基）-6-甲基-2H-吡喃-2-酮（化合物8)的制备
[0054]
[0055] 制备方法同实施例1，区别在于以5-甲基水杨醛代替水杨醛，得到黄色固体粉末 目标化合物，收率 61 %，熔点 143-146 °C。1H NMR(600MHz, CDCl3) δ 8.42 (s，lH), 8.24 (d, J =15. 7Hz, 1H) , 7. 91 (d, J = I 5. 7Hz, IH) , 7. 50 (d, J = 8. 7Hz, 2H) , 7. 43 -7. 37 (m, 3H), 7. 24 (d, J = 8. 4Hz, 1H), 6. 95 - 6. 91 (m, 1H), 6. 90 (d, J = 8. 7Hz, 2H), 6. 71 (d, J =2. 3Hz, 1H), 6. 41 (d, J = 2. 2Hz, 1H), 3. 92 (s, 3H), 3. 89 (s, 3H), 3. 83 (s, 3H), 2. 41 (s, 3 H). 13C 匪R(151MHz, CDCl3) δ 190. 35 (s)，164. 59 (s)，164. 00(s), 162. 26 (s)，162. 01 (s)， 155. 91 (s)，149. 68 (s)，145. 17 (s)，141. 76 (s)，137. 56 (s)，137. 20 (s)，134. 99 (s)，132. 5 l(s), 132.04(s), 130.90(s), 129. 14(s), 128.84(s), 127.61(s), 121.05(s), 118.97(s), 116. 79 (s), 106. 38 (s), 100. 21 (s), 96. 69 (s), 58. 35(s), 58. 11 (s), 57. 98(s), 23. 36 (s). MS(EI) :483. 17 (C30H26O6, [M+H]+). Anal. Calcd for C30H26O6 :C, 74. 67 ；H, 5. 43 ；0, 19. 89 % ； Found:C, 74. 61 ；H, 5. 44 ；0, 19. 94% .
[0056] 实施例9:3-((E)-3-(2,4-二甲氧基-6-(4-甲氧苯乙烯基）苯基）丙烯酰 基）-6-氟-2H-苯并吡喃-2-酮（化合物9)的制备
[0057] Α η η
[0058] 制备方法同实施例1，区别在于以5-氟水杨醛代替水杨醛，得到黄色固体粉末 目标化合物，收率 40 %，熔点 131-132 °C。1H NMR(600MHz, CDCl3) δ 8.38 (s，lH), 8.25 (d, J =15. 7Hz, 1H), 7. 87 (d, J = 15. 7Hz, 1H), 7. 50 (d, J = 8. 6Hz, 2H), 7. 38 (d, J = 16. 0Hz, 1H), 7. 34 - 7. 31 (m, 2H), 6. 95 - 6. 89 (m, 3H), 6. 71 (d, J = 2. 2Hz, 1H), 6. 42 (d, J = 2.1Hz，1H)，3.92(s，3H)，3.90(s，3H)，3.84(s，3H).13CMMR(151MHz，CDC1 3)S 190.07( s)，164. 78 (s)，164. 13 (s)，162. 39 (s)，161. 38 (s)，153. 85 (s)，148. 42 (s)，145. 38 (s)，14 2. 37 (s)，135. 18 (s)，132. 48 (s)，130. 90 (s)，130. 07 (s)，128. 71 (s)，127. 53 (s)，123. 92 ( s)，123. 76 (s)，120. 95 (s)，117. 32 (s)，117. 15 (s)，116. 80 (s)，106. 58 (s)，100. 22 (s)，9 6. 69 (s)，58. 36 (s)，58. 13 (s)，57. 99 (s) · MS (EI) : 487. 15 (C29H23FO6, [M+H] +) · Anal. Calcd for C29H23F06:C, 71. 60 ；H, 4. 77 ；F, 3. 91 ；0, 19. 73 % ；Found:C, 71. 65 ；H, 4. 78 ；F, 3. 90 ； 0, 19. 68% .
[0059] 实施例10 :7-氯-3- ((E) -3- (2, 4-二甲氧基-6- (4-甲氧苯乙烯基）苯基）丙烯 酰基）-2H-吡喃-2-酮（化合物10)的制备
[0060]
[0061] 制备方法同实施例1，区别在于以4-氯水杨醛代替水杨醛，得到黄色固体粉末 目标化合物，收率 42%，熔点 159-161°C。1H NMR(600MHz，DMS0) S8.57(s, lH)，7.98(d, J =15. 9Hz, 1H), 7. 90 (d, J = 8. 4Hz, 1H), 7. 63 (d, J = I. 2Hz, 1H), 7. 48 (ddd, J = 12. 0, 10. 0, 7. 8Hz,4H),7. 31(d, J = 16. 1Hz, 1H), 7. 06 (d, J = 16. 1Hz, 1H), 6. 88 (d, J = 8. 6Hz, 2H), 6. 81 (d, J = I. 8Hz, 1H), 6. 57 (d, J=L 7Hz, 1H), 3. 91 - 3. 81 (m, 6H), 3. 74 (d, J =16. 9Hz, 3H). 13C (151MHz, DMSO) δ 190. 57 (s), 165. 05 (s), 164. 06 (s), 162. 41 (s)，I 61. 10 (s)，157. 80 (s)，148. 85 (s)，144. 77 (s)，141. 77 (s)，141. 39 (s)，135. 49 (s)，134. 69 ( s), 132. 44(s), 131. 33(s), 129. 59(s), 128. 90(s), 128. 36 (s), 127. 18(s), 120. 52 (s), 119 ? 43 (s)，117. 50 (s)，117. 21 (s)，107. 19 (s)，100. 85 (s)，59. 06 (s)，58. 65 (s)，58. 26 (s) .MS (EI) :503. 15 (C29H23ClO6, [M+H]+). Anal. Calcd for C29H23ClO6 :C, 69. 25 ；H, 4. 61 ；C1, 7. 05 ； 0, 19. 09% ；Found:C, 69. 31 ；H, 4. 60 ；C1, 7. 00 ；0, 19. 09% .
[0062] 实施例11 :6-氯-3-((E)-3-(2, 4-二甲氧基-6-(4-甲氧苯乙烯基）苯基）丙烯 酰基）-2H-吡喃-2-酮（化合物11)的制备
[0063]
[0064] 制备方法同实施例1，区别在于以5-氯水杨醛代替水杨醛，得到黄色固体粉末目 标化合物，收率 50%，熔点 169-170°C。1H NMR(600MHz，CDC13) S8.36(s，lH)，8.25(d，J = 15. 7Hz, 1H), 7. 86 (d, J = 15. 7Hz, 1H), 7. 57 (s, 1H), 7. 54 (dd, J = 8. 8, I. 5Hz, 1H), 7. 50 (d, J =8. 6Hz, 2H), 7. 38 (d, J = 15. 9Hz, 1H), 7. 29 (d, J = 8. 8Hz, 1H), 6. 91 (t, J = 12. 9Hz, 3H) ，6. 71(s, 1H), 6. 42(s, 1H), 3. 92(s, 3H), 3. 89(s, 3H), 3. 84(s, 3H). 13C NMR(151MHz, CDCl3) δ 189. 90 (s), 164. 78 (s), 164. 11 (s), 162. 34 (s), 161. 23 (s), 155. 98 (s), 148. 08 (s), 145. 4 5 (s)，142. 44 (s)，136. 17 (s)，135. 20 (s)，132. 69 (s)，132. 42 (s)，131. 29 (s)，130. 90 (s)，12 8. 64(s), 127. 51(s), 122. 38 (s), 120. 71(s), 118. 38 (s), 116. 81(s), 106. 51(s), 100. 22(s) ,96. 69 (s)，58. 36 (s)，58. 13 (s)，57. 99 (s) · MS (EI) : 503. 12 (C29H23ClO6, [M+H] +) · Anal. Calcd for C29H23ClO6IC, 69. 25 ；H, 4. 61 ；C1, 7. 05 ；0, 19. 09 % ；Found:C, 69. 26 ；H, 4. 60 ；C1, 7. 07 ； 0, 19. 06% .
[0065] 实施例12 :8-溴-3-((E)-3-(2, 4-二甲氧基-6-(4-甲氧苯乙烯基）苯基）丙烯 酰基）-2H-吡喃-2-酮（化合物12)的制备
[0066]
[0067] 制备方法同实施例1，区别在于以3-溴水杨醛代替水杨醛，得到黄色固体粉末 目标化合物，收率 54 %，熔点 144-146 °C。1H NMR(600MHz, CDCl3) δ 8.43 (s，lH), 8.25 (d, J =15. 7Hz, 1H), 7. 93(d, J = 15. 7Hz, 1H), 7. 83 (dd, J = 7. 9, I. 3Hz, 1H), 7. 57 (dd, J =7. 8, I. 3Hz, 1H), 7. 50(d, J = 8. 6Hz, 2H), 7. 39 (d, J = 16. 0Hz, 1H), 7. 20 (t, J = 7. 8Hz, 1H), 6. 96 - 6. 89 (m, 3H), 6. 71 (d, J = 2. 3Hz, 1H), 6. 42 (d, J = 2. 2Hz, 1H), 3. 93 (s, 3 H)，3. 90 (s, 3H), 3. 84 (s, 3H). 13C NMR (151MHz, CDCl3) δ 189. 70 (s), 164. 77 (s), 164. 18 (s)， 162. 31 (s)，160. 74 (s)，154. 39 (s)，149. 15 (s)，145. 48 (s)，142. 32 (s)，139. 60 (s)，135. 22 ( s), 132. 45 (s), 131. 59 (s), 130. 90 (s), 129. 66 (s), 128. 58 (s), 128. 06 (s), 127. 45 (s), 122. 55 (s)，118. 25 (s)，116. 83 (s)，112. 76 (s)，106. 50 (s)，100. 23 (s)，58. 36 (s)，58. 13 (s)，58 .00 (s). MS(EI) :549. 12 (C29H23BrO6, [M+H]+). Anal. Calcd for C29H23BrO6: C, 63. 63 ；H, 4. 24 ； Br, 14. 60 ；0, 17. 54% ；Found:C, 63. 60 ；H, 4. 25 ；Br, 14. 61 ；0, 17. 55% .
[0068] 实施例13 :7-溴-3-((E)-3-(2, 4-二甲氧基-6-(4-甲氧苯乙烯基）苯基）丙烯 酰基）-2H-吡喃-2-酮（化合物13)的制备
[0069]
[0070] 制备方法同实施例1，区别在于以4-溴水杨醛代替水杨醛，得到黄色固体粉末 目标化合物，收率 54 %，熔点 144-146 °C。1H NMR(600MHz, CDCl3) δ 8.43 (s，lH), 8.25 (d, J =15. 7Hz, 1H), 7. 93(d, J = 15. 7Hz, 1H), 7. 83 (dd, J = 7. 9, I. 3Hz, 1H), 7. 57 (dd, J =7. 8, I. 3Hz, 1H), 7. 50(d, J = 8. 6Hz, 2H), 7. 39 (d, J = 16. 0Hz, 1H), 7. 20 (t, J = 7. 8Hz, 1H), 6. 96 - 6. 89 (m, 3H), 6. 71 (d, J = 2. 3Hz, 1H), 6. 42 (d, J = 2. 2Hz, 1H), 3. 93 (s, 3 H)，3. 90 (s, 3H), 3. 84 (s, 3H). 13C NMR (151MHz, CDCl3) δ 189. 70 (s), 164. 77 (s), 164. 18 (s)， 162. 31 (s)，160. 74 (s)，154. 39 (s)，149. 15 (s)，145. 48 (s)，142. 32 (s)，139. 60 (s)，135. 22 ( s), 132. 45 (s), 131. 59 (s), 130. 90 (s), 129. 66 (s), 128. 58 (s), 128. 06 (s), 127. 45 (s), 122. 55 (s)，118. 25 (s)，116. 83 (s)，112. 76 (s)，106. 50 (s)，100. 23 (s)，58. 36 (s)，58. 13 (s)，58 .00 (s). MS(EI) :549. 12 (C29H23BrO6, [M+H]+). Anal. Calcd for C29H23BrO6: C, 63. 63 ；H, 4. 24 ； Br, 14. 60 ；0, 17. 54% ；Found:C, 63. 60 ；H, 4. 25 ；Br, 14. 61 ；0, 17. 55% .
[0071] 实施例14 :6-溴-3-((E)-3-(2, 4-二甲氧基-6-(4-甲氧苯乙烯基）苯基）丙烯 酰基）-2H-吡喃-2-酮（化合物14)的制备
[0072]
[0073] 制备方法同实施例1，区别在于以5-溴水杨醛代替水杨醛，得到黄色固体粉末 目标化合物，收率 51 %，熔点 122-124°C。1H NMR(600MHz, CDCl3) δ 8.35 (s，lH), 8.24 (d, J =15. 7Hz, 1H), 7. 85 (d, J = 15. 7Hz, 1H), 7. 72 (d, J = 2. 2Hz, 1H), 7. 67 (dd, J = 8. 8, 2. 3Hz, 1H), 7. 49 (d, J = 8. 7Hz, 2H), 7. 37 (d, J = 16. 0Hz, 1H), 7. 23 (d, J = 8. 8Hz, 1H), 6. 91 (t, J = 12. 8Hz, 3H), 6. 71 (d, J = 2. 2Hz, 1H), 6. 41 (d, J = 2. 2Hz, 1H), 3. 9 2 (s, 3H), 3. 89 (s, 3H), 3. 83 (s, 3H). 13C NMR (151MHz, CDCl3) δ 189. 73 (s)，164. 78 (s)，164. I I (s)，162. 31 (s)，161. 07 (s)，156. 44 (s)，147. 98 (s)，145. 39 (s)，142. 41 (s)，138. 95 (s)，I 35. 19 (s)，134. 36 (s)，132. 41 (s)，130. 90 (s)，130. 00 (s)，128. 62 (s)，127. 49 (s)，122. 77 ( s)，120. 98 (s)，119. 92 (s)，118. 24 (s)，116. 80 (s)，106. 50 (s)，100. 21 (s)，58. 36 (s)，58. I 3 (s), 57. 99 (s). MS (EI) : 549. 14 (C29H23BrO6, [M+H]+). Anal. Calcd for C29H23BrO6: C, 63. 63 ； H, 4. 24 ；Br, 14. 60 ；0, 17. 54% ；Found:C, 63. 63 ；H, 4. 25 ；Br, 14. 60 ；0, 17. 53% .
[0074] 实施例15 :3-((E)-3-(2,4-二甲氧基-6-(4-甲氧苯乙烯基）苯基）丙烯酰 基）-8-(甲氧基甲基）-2H-吡喃-2-酮（化合物15)的制备
[0075]
[0076] 制备方法同实施例1，区别在于以3-乙氧基水杨醛代替水杨醛，得到黄色固体粉 末目标化合物，收率 68 %，熔点 125-128°C。1H NMR(600MHz, CDCl3) δ 8. 45 (s, 1H)，8. 24 (d, J =15. 7Hz, 1H), 7. 94(d, J = 15. 7Hz, 1H), 7. 50 (d, J = 8. 6Hz, 2H), 7. 39 (d, J = 16. 0Hz, 1H), 7. 20(d, J = 7. 8Hz, 1H), 7. 17 (dd, J = 7. 8, I. 4Hz, 1H), 7. 13 (dd, J = 8. 0, I. 3Hz, 1H), 6. 91 (dd, J = 17. 3, 12. 4Hz, 3H), 6. 71 (d, J = I. 8Hz, 1H), 6. 41 (d, J = I. 8Hz, 1H), 4. 18 (q, J = 7. 0Hz, 2H), 3. 92 (s, 3H), 3. 89 (s, 3H), 3. 83 (s, 3H), I. 50 (t, J = 7. 0Hz, 3H). 13C NMR (151MHz, CDCl3) δ 190. 32 (s), 164. 60 (s), 164. 05 (s), 162. 26 (s), 161. 4 4(s), 149. 95(s), 149. 03(s), 147. 61(s), 145. 24(s), 141. 79 (s), 135. 04 (s), 132. 52 (s), I 30. 90 (s)，129. 03 (s)，127. 53 (s)，127. 22 (s)，123. 58 (s)，122. 02 (s)，119. 21 (s)，118. 43 ( s)，116. 81 (s)，106. 35 (s)，100. 22 (s)，96. 69 (s)，67. 71 (s)，58. 33 (s)，58. 11 (s)，57. 98 (s )，17. 38(s). MS(EI) :513. 18(C31H2807, [M+H]+)· Anal. Calcd for C31H2807:C，72. 64 ;H，5. 51 ; 0, 21. 85% ；Found:C, 72. 62 ；H, 5. 51 ；0, 21. 87% .
[0077] 实施例16 :3-((E)-3_(2,4-二甲氧基-6-(4-甲氧苯乙烯基）苯基）丙烯酰 基）-7-(甲氧基甲基）-2H-吡喃-2-酮（化合物16)的制备
[0078]
[0079] 制备方法同实施例1，区别在于以4-乙氧基水杨醛代替水杨醛，得到黄色固体粉 末目标化合物，收率 63 %，熔点 170-171 °C。1H NMR (600MHz, CDCl3) δ 8. 49 (s, 1H)，8. 23 (d, J =15. 7Hz, 1H) , 7. 98 (d, J = 15. 7Hz, 1H) , 7. 52 - 7. 49 (m, 3H) , 7. 40 (dd, J = 12. 3, 6. 8Hz, 1H) , 6. 93 (d, J = 16. 0Hz, 1H) , 6. 91 - 6. 88 (m, 2H) , 6. 79 (d, J = 2. 3Hz, 1H), 6. 72 (d, J = 2. 3Hz, 1H), 6. 64 - 6. 62 (m, 1H), 6. 41 (d, J = 2. 3Hz, 1H), 4. 12 - 4. 10 (m, 2H), 3. 92 (s, 3H), 3. 89 (s, 3H), 3. 83 (s, 3H), 3. 79 (d, J = 5. 1Hz, 2H). 13C NMR(151MHz, CDCl3) δ 190. 12(s), 166. 84(s), 164. 43(s), 163. 92(s), 162. 26(d, J = 11. 5Hz )，160. 12 (s)，150. 30 (s)，144. 99 (s)，141. 24 (s)，134. 84 (s)，133. 69 (s)，132. 57 (s)，130. 91 (s)，130. 13 (s)，129. 40 (s)，127. 69 (s)，118. 62 (s)，116. 77 (s)，116. 50 (d，J = 4. 5Hz), 114. 96 (s), 106. 28 (s), 103. 36 (s), 100. 21 (s), 96. 69 (s), 67. 12 (s), 58. 35 (s), 58. 10 (s), 57. 97 (s) ,32. 34 (s) .MS (EI) :513. 24 (C31H28O7, [M+H]+)· Anal. Calcd for C31H28O7 :C, 72. 64; H, 5. 51 ；0, 21. 85% ；Found:C, 72. 66 ；H, 5. 52 ；0, 21. 82% .
[0080] 实施例17 :3-((E)-3-(2,4-二甲氧基-6-(4-甲氧苯乙烯基）苯基）丙烯酰 基）-5, 7-二甲氧基-2H-苯并吡喃-2-酮（化合物17)的制备
[0081]
[0082] 制备方法同实施例1，区别在于以4,6_二甲氧基水杨醛代替水杨醛，得 到黄色固体粉末目标化合物，收率73 %，熔点142-143 °C。1H NMR (600MHz，CDCl3) δ 8. 84 (s, 1H) , 8. 21 (d, J = 15. 7Hz, 1H) , 7. 98 (d, J = 15. 7Hz, 1H), 7. 50 (d, J =8. 7Hz, 2H), 7. 41 (d, J = 16. 0Hz, 1H), 6. 93 (d, J = 16. 0Hz, 1H), 6. 89 (d, J = 8. 7Hz, 2H), 6. 71 (d, J = 2. 3Hz, 1H), 6. 40 (dd, J = 10. 8, 2. 1Hz, 2H), 6. 25 (t, J = 3. 0Hz, IH )，3. 91 (s, 3H)，3. 89 (s, 3H)，3. 88 (s, 3H)，3. 86 (s, 3H)，3. 82 (s, 3H) · 13C NMR(151MHz, CDCl3) δ 190. 14 (s)，168. 69 (s)，164. 29 (s)，163. 83 (s)，162. 48 (s)，162. 18 (s)，161. 47 (s)，160. 9 2 (s)，146. 04 (s)，144. 81 (s)，140. 81 (s)，134. 68 (s)，132. 60 (s)，130. 89 (s)，130. 07 (s)，I 29. 70 (s)，127. 70 (s)，122. 76 (s)，118. 73 (s)，116. 75 (s)，116. 33 (s)，107. 11 (s)，106. 15( s)，100. 21 (s)，97. 63 (s)，95. 17 (s)，58. 73 (s)，58. 65 (s)，58. 33 (s)，58. 08 (s)，57. 97 (s) · MS(EI) :529. 24 (C31H28O8, [M+H]+). Anal. Calcd for C31H28O8 = C, 70. 44 ；H, 5. 34 ；0, 24. 22 % ； Found:C, 70. 47 ；H, 5. 32 ；0, 24. 21% .
[0083] 实施例18 :6-溴-3- ((E) -3- (2, 4-二甲氧基-6- (4-甲氧苯乙烯基）苯基）丙烯 酰基）-8-甲氧基-2H-苯并吡喃-2-酮（化合物18)的制备
[0084]
[0085] 制备方法同实施例1，区别在于以5-溴-3-甲氧基水杨醛代替水杨醛，得 到黄色固体粉末目标化合物，收率60 %，熔点133-134 °C。1H NMR (600MHz，CDCl3) δ 8. 32 (s, 1H) , 8. 23 (d, J = 15. 7Hz, 1H) , 7. 88 (d, J = 15. 7Hz, 1H), 7. 49 (d, J =8. 7Hz, 2H), 7. 37 (d, J = 16. 0 Hz, 1H), 7. 31 (d, J = 1. 9Hz, 1H), 7. 21 (d, J = 1.9Hz, 1H),6. 91(t, J = 11. 4Hz, 3H), 6. 70 (d, J = 2. 2Hz, 1H),6. 41(d, J = 2. 1Hz, 1H), 3. 9 6 (s, 3H), 3. 91 (s, 3H), 3. 89 (s, 3H), 3. 84 (s, 3H). 13C (151MHz, CDCl3) δ 189. 83 (s)，164. 74 (s)，164. 12 (s)，162. 37 (s)，160. 59 (s)，150. 51 (s)，148. 28 (s)，146. 49 (s)，145. 40 (s)，I 42. 35 (s)，135. 20 (s)，132. 43 (s)，130. 89 (s)，130. 24 (s)，128. 64 (s)，127. 46 (s)，125. 44 (s )，122. 82 (s)，120. 92 (s)，119. 57 (s)，118. 27 (s)，116. 82 (s)，106. 46 (s)，100. 20 (s)，59. 2 2 (s), 58. 33 (s), 58. 12 (s), 57. 99 (s). MS (EI) : 577. 04 (C30H25BrO7, [M+H]+). Anal. Calcd for C30H25BrO7IC, 62. 40 ；H, 4. 36 ；Br, 13. 84 ；0, 19. 40 % ；Found:C, 62. 42 ；H, 4. 35 ；Br, 13. 84 ； 0, 19. 39% .
[0086] 实施例19 :6-烯丙基-3-((E)-3-(2,4-二甲氧基-6-(4-甲氧苯乙烯基）苯基） 丙烯酰基）-8_甲氣基-2H-苯并吡喃-2-酮（化合物19)的制各
[0087]
[0088] 制备方法同实施例1，区别在于以5-烯丙基-3-甲氧基水杨醛代替水杨醛， 得到黄色固体粉末目标化合物，收率53%，熔点161-163 °C。1H NMR(600MHz，CDCl3) δ 8. 40 (s, 1H), 8. 23 (d, J = 15. 7Hz, 1H), 7. 92 (d, J = 15. 7Hz, 1H), 7. 49 (d, J = 8. 7Hz, 2H), 7. 39 (d, J = 16. OHz, 1H), 6. 97 (dd, J = 10. 2, 3. 1Hz, 2H), 6. 92 (d, J =16. 1Hz, 1H), 6. 89 (d, J = 8. 7Hz, 2H), 6. 70 (d, J = 2. 3Hz, 1H), 6. 40 (d, J = 2. 2Hz, 1H), 5. 94 (ddt, J = 16. 8, 10.1 , 6. 7Hz, 1H), 5. 16 - 5. 09 (m, 2H), 3. 94 (s, 3H), 3. 90 ( s，3H)，3.88(s，3H)，3.83(s，3H)，3.42(d，J = 6.7Hz，2H).13C NMR(151MHz，CDC13)S190.3 I (s)，164. 56 (s)，164. Ol (s)，162. 23 (s)，161. 38 (s)，149. 89 (s)，149. 53 (s)，146. 03 (s)， 145. 19 (s)，141. 74 (s)，139. 46 (s)，138. 95 (s)，135. Ol (s)，132. 50 (s)，130. 90 (s)，129. I 3 (s)，129. 07 (s)，127. 55 (s)，122. 89 (s)，121. 68 (s)，119. 57 (s)，118. 74 (s)，118. 44 (s)， 116. 79 (s), 106. 31 (s), 100. 19 (s), 58. 93 (s), 58. 32(s),58. 11 (s), 57. 98 (s), 42. 37 (s). MS (EI) : 539. 24 (C33H30O7, [M+H]+). Anal. Calcd for C33H30O7IC, 73. 59 ；H, 5. 61 ；0, 20. 79 % ； Found:C, 73. 55 ；H, 5. 63 ；0, 20. 81% .
[0089] 实施例20 :3-((E)-3-(2,4-二甲氧基-6-(4-甲氧苯乙烯基）苯基）丙烯酰 基）-7-(二甲基氨基）-2H-吡喃-2-酮（化合物20)的制备
[0090] 0、
[0091] 制备方法同实施例1，区别在于以4_(二甲氨基）水杨醛代替水杨醛，得 到黄色固体粉末目标化合物，收率54 %，熔点154-155 °C。1H NMR (600MHz，CDCl3) δ 8. 47 (s, 1H), 8. 20 (d, J = 15. 7Hz, 1H), 8. 10 - 8. 05 (m, 1H), 7. 53 - 7. 49 (m, 2H), 7. 44 -7. 41 (m, 1H), 7. 40 - 7. 38 (m, 1H), 6. 94 (d, J = 16. 0Hz, 1H), 6. 91 - 6. 88 (m, 2H), 6. 72 (d, J =2. 4Hz, 1H), 6. 61 (dd, J = 8. 9, 2. 4Hz, 1H), 6. 44 (d, J = 2. 4Hz, 1H), 6. 41 (d, J = 2. 3Hz, 1H), 3. 91 (s, 3H), 3. 88 (d, J = 4. 9Hz, 3H), 3. 83 - 3. 81 (m, 3H), 3. 09 - 3. 08 (m, 7H). 13C NMR(151MHz, CDCl3) δ 190. 16(s), 164. ll(s), 163. 74(s), 162. 14(s), 160. 72(s), 157. 22( s), 150. 83 (s), 144. 62 (s), 140. 15 (s), 134. 53 (s), 133. 88 (s), 132. 68 (s), 130. 90 (s), 130 ? 22 (s)，127. 86 (s)，120. 99 (s)，119. 00(s), 116. 75 (s)，116. 42 (s)，112. 44 (s)，111. 53 (s) ,106. 07 (s), 100. 21 (s), 99. 72 (s), 58. 33 (s), 58. 07 (s), 57. 97 (s), 42. 88 (s), 32. 34 (s). MS(EI) :512. 20 (C31H29NO6, [M+H]+). Anal. Calcd for C31H29NO6: C, 72. 78 ；H, 5. 71 ；N, 2. 74 ； 0, 18. 77% ；Found:C, 72. 79 ；H, 5. 71 ；N, 2. 74 ；0, 18. 76% .
[0092] 实施例21 :二苯乙烯香豆素类衍生物（化合物1-20)对单胺氧化酶的抑制活性评 价
[0093] 先配制含有待测化合物的0.1 mL的磷酸钠缓冲液（0. 05M, pH 7. 4)，再将重 组hMA〇-A或hMAO-Β调节到这两种亚型具有相同的反应浓度：16 5pmo 1的对酪胺/分 钟（hMA〇-A: I. 1 μ g蛋白；比活性：150nmol的对酪胺氧化羟基苯乙醛/min/mg蛋白； hMAO-B: 7. 5 μ g蛋白；比活性：22nmol的对酪胺转化/min/mg蛋白）。这些混合物在37 °C黑 暗荧光室中放置15min。之后，加入200 μ M的ADHP试剂、lU/mL辣根过氧化物酶和ImM对 酪胺。在37°C条件下，通过酶标仪检测0059(|值，计算IC 5(|值，结果见表1所示：
[0094] 表1.化合物对MAO-A和MAO-B的I(：5。值
[0095]
[0096] 从表1中可以看出，化合物7对hMAO-Β显示出较好的抑制活性，其IC5tl值是 2. 78±0· 11 μΜ。化合物7相比于对照组司来吉兰（Selegiline)的IC5tl= 2. 89±0· 05 μΜ 而言，其对hMA〇-A和hMAO-Β的选择性SI = 20. 9,也同对照组类似。化合物1-20中，发现在 化合物3-位和4-位具有甲基、甲氧基和溴等基团的化合物，其对hMO-Β有着能够同对照 近似的抑制活性，其选择性也类似，如化合物3、7、13和15。所以，推测该主体结构在3-和 4-位上引入基团能够提高化合物对hMAO-Β的抑制活性及选择性。
[0097] 以上显示和描述了本发明的基本原理和主要特征和本发明的优点。本行业的技术 人员应该了解，本发明不受上述实施例的限制，上述实施例和说明书中描述的只是说明本 发明的原理，在不脱离本发明精神和范围的前提下，本发明还会有各种变化和改进，这些变 化和改进都落入要求保护的本发明范围内。本发明要求保护范围由所附的权利要求书及其 等效物界定。
【主权项】
1. 一类二苯乙烯香豆素类衍生物，其特征在于其结构通式如式（1)所示：其中 R1 选自-H、-〇CH3、-CH3、-Br 或-〇CH2CH3;R2选自-H、-〇CH3、-CH 3、-Cl、-Br、-〇CH2CH3或，(〇13)2;1?3选自-!1、-0〇13、-〇1 3、4、-(：1、-81'或-〇12〇1 = 〇12;1?4选自-!1或-0〇13。2. -种权利要求1所述的二苯乙烯香豆素类衍生物的制备方法，其特征在于按如下步 骤操作： (1) 先向N，N-二甲基甲酰胺中加入白藜芦醇三甲醚，然后于冰浴中缓慢滴加三氯氧 磷，滴加完毕后恢复至室温反应，Ih后停止反应，随后将反应液逐滴加入到冰水与乙酸乙 酯的混合溶液中，再分次加入碳酸钠固体直至无气泡产生，搅拌过夜后析出淡黄色固体，抽 滤、干燥，最后柱层析分离得到化合物A ; (2) 先向乙酰乙酸乙酯中加入取代水杨醛，再加入哌啶，搅拌5min后加入无水乙醇，继 续搅拌反应直至不再产生沉淀，随后对反应液抽滤，然后先用石油醚洗涤，再用乙醇洗涤， 最后干燥后得到化合物B ; (3) 向无水乙醇中加入化合物A和化合物B，所得混合液于45°C水浴条件搅拌反应 5min，再加入哌啶，反应24h后停止反应，抽滤、干燥，最后柱层析分离得到目标产物。3. 根据权利要求2所述的二苯乙烯香豆素类衍生物的制备方法，其特征在于：步骤（2) 中所述取代水杨醛的通式如式（2)所示：其中 R1 选自-H、_OCH3、-CH3、-Br 或-〇CH2CH3;R2选自-H、-〇CH3、-CH 3、-Cl、-Br、-〇CH2CH3或，(〇13)2;1?3选自-!1、-0〇13、-〇1 3、4、-(：1、-81'或-〇12〇1 = 〇12;1?4选自-!1或-0〇13。4. 根据权利要求2或3所述的二苯乙烯香豆素类衍生物的制备方法，其特征在于：步 骤（1)中所述白藜芦醇三甲醚与所述三氯氧磷的摩尔比为1:1，冰水与乙酸乙酯的体积比 为5:1，N，N-二甲基甲酰胺的用量为每毫摩尔白藜芦醇三甲醚用0. 5mL。5. 根据权利要求2或3所述的二苯乙烯香豆素类衍生物的制备方法，其特征在于：步 骤（2)中所述乙酰乙酸乙酯与所述取代水杨醛的摩尔比为1:1，哌啶的用量为每毫摩尔乙 酰乙酸乙酯用0. 05mL，无水乙醇的用量为每毫摩尔取代水杨醛用lmL。6. 根据权利要求2或3所述的二苯乙烯香豆素类衍生物的制备方法，其特征在于：步 骤（3)中所述化合物A与所述化合物B的摩尔比为1. 5:1，哌啶的用量为每毫摩尔化合物B 用0. 05mL，无水乙醇的用量为每毫摩尔化合物B用10mL。7.如权利要求1所述的二苯乙烯香豆素类衍生物在制备单胺氧化酶抑制剂中的应用。
【专利摘要】本发明公开了一类二苯乙烯香豆素类衍生物及其制备方法与用途，涉及药物合成技术领域，其结构通式如式(1)所示：本发明的合成工艺具有反应简单易行、产物收率较高的特点，并且合成的二苯乙烯香豆素类衍生物对人源单胺氧化酶(hMAO-A,hMAO-B)具有良好的抑制活性及选择性，因此可以用于制备单胺氧化酶抑制剂。
【IPC分类】C07D311/12, A61K31/366
【公开号】CN104892556
【申请号】CN201510290010
【发明人】阮班锋, 程慧洁, 李红林, 杨亿弟, 李青山
【申请人】合肥工业大学
【公开日】2015年9月9日
【申请日】2015年5月29日
【技术领域】
[0001] 本发明涉及药物合成技术领域，具体涉及一类新型二苯乙烯香豆素类衍生物及制 备方法与用途。
【背景技术】
[0002] 香豆素是具有苯并α -吡喃酮结构的一类化合物，它在不同种属的植物中都具有 广泛的分布和用途，特别是在伞形科、芸香科、菊科、豆科、茄科等植物中，也存在于动物和 微生物中，如发光真菌的亮菌素类、海洋真菌中分离出的异香豆素等。香豆素类化合物具有 十分重要的药理作用，如抗肿瘤、抗HIV、抗氧化、抗心律失常、抗炎镇痛及抗菌。
[0003] 香豆素的抗肿瘤活性引起了国内外的广泛关注。华法林钠是最早应用于抗癌 研宄的香?素 （The Johns Hopkins Medical Journal, 1968，123(6) :305)，它对 V2 癌细 胞株具有明显的生物活性。Ngo等从越南滇南溪桫中分离出多种香豆素 （Chemical and Pharmaceutical Bulletin，2010,58(ll):1487)，其中以（E)-4-(l-羟丙基）-5,7-二 羟基-6-(3, 7-二甲基-2, 6-辛二烯基）-8-(3-甲基-1-氧代丁基）香豆素为代表化 合物，能抑制多种癌细胞株的生长。香豆素同时还表现出抗炎活性，可以在水肿液中 产生刺激促使机体产生相应的酶而消除蛋白等物质，因此可以用于治疗水肿（British Journal of Experimental Pathology, 1975, 56 (6): 554)。化合物白茅苷在体外研宄中 表现出对脂多糖刺激的小鼠巨细胞有抗炎作用（Journal of Agricultural and Food Chemistry, 2012, 60(7)，1673)。
[0004] 天然产物白藜芦醇是一种具有二苯乙烯骨架的植物抗毒素，属于黄酮类的多酚化 合物。1939年首次从毛叶藜芦的根部提取而获得，在自然界中广泛存在于葡萄、红酒、桑椹、 花生等植物中，具有顺式和反式两种结构，在紫外照射下可以相互转化，自然界中主要以反 式结构存在。它具有广泛的药理作用，如抗癌症、抗氧化、抗菌抗炎、神经作用和对肝脏的保 护作用等。由于它具有选择性差、结构单一以及生物利用度低等特点，因此目前的研宄热点 集中在对其衍生物的开发，以期筛选出高效、低毒且选择性好的二苯乙烯类衍生物。
[0005] 依据药物拼合原理以及药物分子的结构设计理念，本发明在白藜芦醇的二苯乙烯 分子骨架上引入香豆素结构，设计和合成出了一系列新型二苯乙烯-香豆素杂合型分子， 并且生物活性测试结果表明这类化合物对单胺氧化酶（ΜΑ0-Α和ΜΑ0-Β)具有良好的抑制活 性，并且对MAO-B有着良好的选择性。
【发明内容】
[0006] 本发明所要解决的技术问题在于提供一种对单胺氧化酶具有良好抑制活性的新 型二苯乙烯香豆素类衍生物及制备方法与用途。
[0007] 本发明所要解决的技术问题采用以下的技术方案来实现：
[0008] -类二苯乙烯香豆素类衍生物，其结构通式如式（1)所示：
[0009]
[0010] 其 中 1^选 自-H、-OCH 3、-CH3、-Br 或-OCH2CH3; R 2选 自-H、-〇CH3、-CH3、-Cl、-Br、-OCH 2CH3或-N(CH 3)2;R 3选自-H、-OCH 3、-CH3、-F、-Cl、-Br 或-CH2CH = CH2; R 4选自-H 或-OCH 3。
[0011] 上述二苯乙烯香豆素类衍生物的制备方法，包括下列步骤：
[0012] (1)先向N，N-二甲基甲酰胺中加入白藜芦醇三甲醚（a)，然后于冰浴中缓慢滴加 三氯氧磷，滴加完毕后恢复至室温反应，Ih后停止反应，随后将反应液逐滴加入到冰水与乙 酸乙酯的混合溶液中，再分次加入碳酸钠固体直至无气泡产生，搅拌过夜后析出淡黄色固 体，抽滤、干燥，最后柱层析分离得到化合物A :
[0013]
[0014] (2)先向乙酰乙酸乙酯中加入取代水杨醛（b)，再加入哌啶，搅拌5min后加入无水 乙醇，继续搅拌反应直至不再产生沉淀，随后反应液抽滤，同时先用石油醚洗涤，再用少量 乙醇洗涤，最后干燥后得到化合物B :
[0015]
[0016] (3)向无水乙醇中加入化合物A和化合物B，所得混合液于45°C水浴条件搅拌反应 5min，再加入哌啶，反应24h后停止反应，抽滤、干燥，最后柱层析分离得到目标产物。
[0017]
[0018] 其中：步骤⑵中所述取代水杨醛的通式如⑵所示：
[0019]
[0020] 其 中 R1 选 自-H、-〇CH 3、-CH3、-Br 或 _0(：!12(：!13;1?2选 自-H、-〇CH 3、-CH3、-Cl、-Br、-OCH2CH3或-N(CH 3)2;R 3选自-H、-OCH 3、-CH3、-F、-Cl、-Br 或-CH2CH = CH2; R 4选自-H 或-OCH 3。
[0021] 步骤（1)中所述白藜芦醇三甲醚与所述三氯氧磷的摩尔比为1:1，冰水与乙酸乙 酯的体积比为5:1，N，N-二甲基甲酰胺的用量为每毫摩尔白藜芦醇三甲醚用0. 5mL。
[0022] 步骤（2)中所述乙酰乙酸乙酯与所述取代水杨醛的摩尔比为1:1，哌啶的用量为 每毫摩尔乙酰乙酸乙酯用0.05mL，无水乙醇的用量为每毫摩尔取代水杨醛用lmL。
[0023] 步骤（3)中所述化合物A与所述化合物B的摩尔比为1.5:1，哌啶的用量为每毫摩 尔化合物B用0. 05mL，无水乙醇的用量为每毫摩尔化合物B用10mL。
[0024] 本发明还公开了上述二苯乙烯香豆素类衍生物在制备单胺氧化酶抑制剂中的应 用。
[0025] 本发明的有益效果是：
[0026] (1)本发明的合成路线的工艺简单易行，且反应收率较高；
[0027] (2)本发明所合成的化合物对单胺氧化酶具有良好的抑制活性及选择性；
[0028] (3)本发明可对筛选得到的较优化合物结构进行进一步优化，从而提高其对单胺 氧化酶的抑制活性及选择性。
【具体实施方式】
[0029] 为了使本发明实现的技术手段、创作特征、达成目的与功效易于了解，下面结合具 体实施例，进一步阐述本发明。
[0030] 实施例1 :3-((E)-3-(2,4-二甲氧基-6-(4-甲氧基苯乙烯基）苯基）丙烯酰 基）-2H-吡喃-2-酮（化合物1)的制备
[0031]
[0032] (1)取IOOmL圆底烧瓶，在冰水浴下加入N，N-二甲基甲酰胺（30mL)，另外称取白 藜芦醇三甲醚（13. 5g，0.075mol)，用IOmL N，N-二甲基甲酰胺溶解，然后将其加入圆底烧 瓶中，再缓慢滴加三氯氧磷（7mL，0.075mol)，滴加完毕后恢复至室温反应，搅拌反应lh。反 应结束后取一个1000 mL烧杯，加500mL冰水和IOOmL乙酸乙酯，然后将反应液逐滴加入其 中，搅拌下分次加入碳酸钠固体直至无气泡产生，过夜析出淡黄色固体，抽滤、干燥，柱层析 得（E)-2, 4-二甲氧基-6-(4-甲氧基苯乙烯）苯甲醛（化合物A)。产物为黄色固体，收 率 92. 7 %，熔点 108-109 °C。1H NMR (DMS0-d6) : 3. 78 (s, 3H)，3. 90 (s, 3H)，3. 92 (s, 3H)，6. 6 3 (s, 1H), 6. 91 (s, 1H), 6. 97 (d, 2H, J = 7. 9Hz), 7. 21 (d, 1H, J = 16. 2Hz), 7. 50 (d, 2H, J = 7. 9Hz)，7· 95 (d, 1H, J = 16. 2Hz)，10. 41 (s, 1H) · MS (ESI) : 299. 3 (C18H18O4, [M+H] +)。
[0033] (2)在IOOmL圆底烧瓶中加入乙酰乙酸乙酯（lOmmol，I. 26mL)、水杨醛 (lOmmol, I. 22g)，再加入哌啶（0. 5mL)，室温搅拌5min后加入无水乙醇（IOmL)，继续搅拌反 应直至不再产生沉淀为止，真空抽滤，然后先用石油醚将颜色脱去，再用少量乙醇洗涤，静 置烘干，得到化合物3-乙酰基-2H-苯并吡喃-2-酮。
[0034] (3)室温下先向IOOmL圆底烧瓶中加入无水乙醇（IOmL)，再加入化合物 A(l. 5mmol，0· 447g)和 3-乙酰基-2H-苯并吡喃-2-酮（1.0 mmol, 0· 188g)，混合物 于45°C水浴条件搅拌反应5min，再加入哌啶（0. 5mL)。反应24h后撤去水浴真空抽 滤，取滤饼干燥后柱层析得到化合物1。产物为淡黄色固体粉末，收率是75%，熔点 110-113 °C。1H NMR (600MHz，DMS0) δ 8.58 (s，lH)，7.99 (d，J = 15.9Hz，1H)，7.88 (d，J = 7. 6Hz, 1H), 7. 70 (dd, J = 11. 4, 4. 2Hz, 1H), 7. 52 (dd, J = 14. 6, 12. 4Hz, 3H), 7. 42 (d, J = 8. 3Hz, 1H), 7. 38 (t, J = 7. 5Hz, 1H), 7. 31 (t, J = 13. 4Hz, 1H), 7. 11 - 7. 03 (m, 1H), 6. 88 (d, J =8. 6Hz, 2H), 6. 81 (d, J = I. 8Hz, 1H), 6. 56 (d, J = I. 7Hz, 1H), 3. 86 (d, J = 5. 6Hz, 6H), 3. 75(s, 3H). 13C NMR(151MHz，DMS0) δ 190. 68(s), 164. 97(s), 163. 98(s), 162 ? 36 (s)，161. 57 (s)，157. 43 (s)，149. 66 (s)，144. 62 (s)，141. 43 (s)，137. 13 (s)，135. 39 (s )，133. 41 (s)，132. 45 (s)，131. 33 (s)，129. 72 (s)，128. 85 (s)，128. 00(s), 127. 14 (s)，121 ? 46 (s)，119. 24 (s)，117. 49 (s)，117. 22 (s)，107. 13 (s)，100. 83 (s)，59. 04 (s)，58. 63 (s)， 58. 25 (s). MS(EI) :469. 16 (C29H24O6, [M+H]+). Anal. Calcd for C29H24O6: C, 74. 35 ；H, 5. 16 ； 0, 20. 49% ；Found:C, 74. 33 ；H, 5. 16 ；0, 20. 51% .
[0035] 实施例2 :3- ((E) -3- (2, 4-二甲氧基-6- (4-甲氧苯乙烯基）苯基）丙烯酰 基）-8-甲氧基-2H-苯并吡喃-2-酮（化合物2)的制备
[0036]
[0037] 制备方法同实施例1。区别在于以3-甲氧基水杨醛代替水杨醛，得到 黄棕色固体粉末目标化合物，收率63%，熔点115-116 °C。1H NMR(600MHz，CDCl3) δ 8. 44 (s, 1H) , 8. 23 (d, J = 15. 7Hz, 1H) , 7. 92 (d, J = 15. 7Hz, 1H), 7. 49 (d, J =8. 7Hz, 2H), 7. 38 (d, J = 16. 0Hz, 1H), 7. 22 (d, J = 7. 9Hz, 1H), 7. 18 (dd, J = 7. 8, I. 3Hz, 1H), 7. 13 (dd, J = 8. 0, I. 2Hz, 1H), 6. 91 (dd, J = 17. 3, 12. 4Hz, 3H), 6. 71 (d, J =2. 3Hz, 1H), 6. 41 (d, J = 2. 3Hz, 1H), 3. 96 (s, 3H), 3. 91 (s, 3H), 3. 88 (s, 3H), 3. 83 (s, 3H )· 13C 匪R(151MHz, cdcl3) δ 190. 23 (s)，164. 60 (s)，164. 03 (s)，162. 26 (s)，161. 19 (s)，I 49. 77 (s)，149. 68 (s)，147. 46 (s)，145. 20 (s)，141. 81 (s)，135. 04 (s)，132. 52 (s)，130. 89 (s)，129. 21 (s)，129. 07 (s)，127. 55 (s)，127. 19 (s)，123. 61 (s)，121. 91 (s)，118. 43 (s)，I 17. 99 (s), 116. 81 (s), 106. 38 (s), 100. 21 (s), 58. 95(s), 58. 31 (s), 58. 09(s), 57. 97 (s). MS(EI) :469. 16 (C30H26O7, [M+H]+). Anal. Calcd for C30H26O7 :C, 72. 28 ；H, 5. 26 ；0, 22. 47 % ； Found:72. 21 ；H, 5. 24 ；0, 22. 56% .
[0038] 实施例3 :3- ((E) -3- (2, 4-二甲氧基-6- (4-甲氧苯乙烯基）苯基）丙烯酰 基）-7-甲氧基-2H-苯并吡喃-2-酮（化合物3)的制备
[0039]
[0040] 制备方法同实施例1，区别在于以4-甲氧基水杨醛代替水杨醛，得到 黄色固体粉末目标化合物，收率69 %，熔点137-139 °C。1H NMR(600MHz，DMS0) δ 8. 59 (s, 1H), 8. 19 (s, 1H), 8. 02 - 7. 95 (m, 2H), 7. 82 (d, J = 8. 7Hz, 1H) ,7.68-7. 61 (m, 2H) , 7. 53 (d, J = 8. 7Hz, 2H) , 7. 33 (d, J = 16. 1Hz, 1H) , 7. 22 (d, J =8. 7Hz, 1H) , 7. 08 (d, J = 16. 1Hz, 1H) , 6. 90 (d, J = 8.7Hz,2H),3.88- 3. 84 (m，9H), 3.75 (s，3H). 13C NMR (151MHz, DMSO) δ 190. 16 (s)，164. 61 (s)，164. 02 (s)，162. 26 (s)，161. 96 (s)，158. 88 (s)，152. 32 (s)，149. 44 (s)，145. 20 (s)，141. 83 (s)，135. 02 (s)，I 32. 49 (s)，131. 35 (s)，129. 19 (s)，129. 10 (s)，127. 59 (s)，124. 77 (s)，121. 57 (s)，120. 34 (s )，117. 23 (s)，116. 79 (s)，113. 47 (s)，106. 40 (s)，100. 21 (s)，59. 63 (s)，59. 35 (s)，59. 07 (s ),58. 25 (s). MS(EI) :469. 17 (C30H26O7, [M+H]+). Anal. Calcd for C30H26O7: C, 72. 28 ；H, 5. 26 ； 0, 22. 47% ；Found:C, 72. 31 ；H, 5. 25 ；0, 22. 45% .
[0041] 实施例4:3-((E)-3-(2,4-二甲氧基-6-(4-甲氧苯乙烯基）苯基）丙烯酰 基）-6-甲氧基-2H-苯并吡喃-2-酮（化合物4)的制备
[0042]
[0043] 制备方法同实施例1，区别在于以5-甲氧基水杨醛代替水杨醛，得到黄色固 体粉末目标化合物，收率 65%，熔点 123-124 °C。1H NMR(600MHz，CDCl3) δ 8.41 (d，J = 5. 2Hz, 1H), 8. 24 (d, J = 15. 7Hz, 1H), 7. 94 - 7. 88 (m, 1H), 7. 52 - 7. 48 (m, 2H), 7. 39 (d, J =16. 0Hz, 1H), 7. 27 (dd, J = 7. 0, 4. 9Hz, 1H), 7. 20 - 7. 17 (m, 1H), 7. 00 (d, J = 2. 9Hz, 1H), 6. 92 (t, J = 9. 3Hz, 1H), 6. 91 - 6. 89 (m, 2H), 6. 71 (d, J = 2. 3Hz, 1H), 6. 41 (d, J =2. 3Hz, 1H), 3. 92(s, 3H), 3. 89(s, 3H), 3. 85(s, 3H), 3. 83(s, 3H). 13C NMR(151MHz, CDCl3) δ 190. 33 (s), 164. 61 (s), 164. 02 (s), 162. 26 (s), 161. 96 (s), 158. 88 (s), 152. 32 (s), 149. 4 4 (s)，145. 20 (s)，141. 83 (s)，135. 02 (s)，132. 49 (s)，130. 91 (s)，129. 19 (s)，129. 10 (s)，12 7. 59 (s)，124. 77 (s)，121. 57 (s)，120. 34 (s)，118. 40 (s)，116. 79 (s)，113. 47 (s)，106. 40 (s )，100. 21 (s)，58. 54 (s)，58. 35 (s)，58. ll(s)，57. 98 (s) .MS (EI) :469. 17 (C3tlH26O7, [M+H]+)· Anal. Calcd for C30H26O7: C, 72. 28 ；H, 5. 26 ；0, 22. 47 % ；Found: C, 72. 31 ；H, 5. 27 ； 0, 22. 43% .
[0044] 实施例5:3-((E)-3-(2,4-二甲氧基-6-(4-甲氧苯乙烯基）苯基）丙烯酰 基）-5-甲氧基-2H-苯并吡喃-2-酮（化合物5)的制备
[0045]
[0046] 制备方法同实施例1，区别在于以6-甲氧基水杨醛代替水杨醛，得到 黄色固体粉末目标化合物，收率63 %，熔点122-124 °C。1H NMR(600MHz，CDCl3) δ 8. 92 - 8. 88(m, 1H), 8. 23(d, J = 15. 7Hz, 1H), 7. 92 (d, J = 15. 7Hz, 1H), 7. 52 (t, J = 5. 4Hz, 1H), 7. 52 - 7. 49 (m, 2H), 7. 42 (t, J = 10. 9Hz, 1H), 6. 96 - 6. 91 (m, 2H), 6. 90 (d, J = 8. 7Hz, 2H), 6. 72 (t, J = 5. 1Hz, 2H), 6. 42 (d, J = 2. 3Hz, 1H), 3. 95 (s, 3H), 3. 92 (s, 3H), 3. 9 O (s，3H)，3· 83 (s，3H) · 13C NMR (151MHz，CDCl3) δ 190. 35 (S)，164. 51 (S)，163. 98 (S)，162. 24 (s)，161. 94 (s)，160. 43 (s)，158. 75 (s)，145. 38 (s)，145. 05 (s)，141. 45 (s)，137. 33 (s)，134 ? 87 (s)，132. 53 (s)，130. 90 (s)，129. 36 (s)，127. 60 (s)，126. 81 (s)，118. 56 (s)，116. 77 (s) ，112. 41 (s)，111. 39 (s)，107. 87 (s)，106. 23 (s)，100. 21 (s)，58. 78 (s)，58. 35 (s)，58. 12 (s ),57. 99 (s). MS(EI) :469. 17 (C30H26O7, [M+H]+). Anal. Calcd for C30H26O7: C, 72. 28 ；H, 5. 26 ； 0, 22. 47% ；Found:C, 72. 28 ；H, 5. 27 ；0, 22. 46% .
[0047] 实施例6:3-((E)-3-(2,4-二甲氧基-6-(4-甲氧苯乙烯基）苯基）丙烯酰 基）-8-甲基-2H-苯并吡喃-2-酮（化合物6)的制备
[0048]
[0049] 制备方法同实施例1，区别在于以3-甲基水杨醛代替水杨醛，得到黄色固 体粉末目标化合物，收率 65 %，熔点 166-169 °C。1H NMR (600MHz，CDCl3) δ 8. 47 (d，J =2. 3Hz, 1H), 8. 24(d, J = 15. 7Hz, 1H), 7. 94 (d, J = 15. 7Hz, 1H), 7. 50 (d, J = 8. 7Hz, 2H) , 7. 45 (dd, J = 10. 0, 7. 3Hz, 2H), 7. 39 (t, J = 14. 0Hz, 1H), 7. 24-7. 18 (m, 1H), 6. 96 - 6. 88 (m, 3H), 6. 72 (d, J = 2. 2Hz, 1H), 6. 42 (d, J = 2. 1Hz, 1H), 3. 93 (s ，3H)，3.89(s，3H)，3.83(d，J = 1.6Hz，3H)，2.47(s，3H).13C NMR(151MHz，CDC13)S190.38 (s)，164. 58 (s)，164. 03 (s)，162. 26 (s)，161. 97 (s)，156. 13 (s)，150. 13 (s)，145. 22 (s)，14 1. 77 (s)，137. 69 (s)，135. 01 (s)，132. 53 (s)，130. 90 (s)，130. 15 (s)，129. 15 (s)，128. 81 (s ),127. 57 (s), 126. 99 (s), 121. 04(s), 118. 43 (s), 116. 79(s), 106. 36(s), 100. 24(s), 58. 35 (s)，58. 11 (s)，57. 98 (s)，18. 08 (s) .MS (EI) :483. 17 (C30H26O6, [M+H]+)· Anal. Calcd for C30H2606:C, 74. 67 ；H, 5. 43 ；0, 19. 89% ；Found:C, 74. 63 ；H, 5. 43 ；0, 19. 93% .
[0050] 实施例7:3-((E)-3-(2,4-二甲氧基-6-(4-甲氧苯乙烯基）苯基）丙烯酰 基）-7-甲基-2H-苯并吡喃-2-酮（化合物7)的制备
[0051] 、
[0052] 制备方法同实施例1，区别在于以4-甲基水杨醛代替水杨醛，得到黄色固体粉 末目标化合物，收率 70%，熔点 155-159°〇。屮匪1?(60010^，0)(：13)6 8.47(8，1!1)，8.25-8. 21 (m, 1H), 7. 96 - 7. 91 (m, 1H), 7. 49 (dd, J = 8. 2, 5. 7Hz, 3H), 7. 42 - 7. 38 (m, 1H) ,7.16-7. 11 (m, 2H) , 6. 93 (d, J = I 6. OHz , I Η) , 6. 9 1 - 6. 8 9 (m, 2H) , 6. 7 I (d, J = 2. 3Hz, 1H), 6. 41 (d, J = 2. 3Hz, 1H), 3. 92 (s, 3H), 3. 89 (s, 3H), 3. 83 (s, 3H), 2. 47 (s, 3H). 13C NMR(151MHz, CDCl3) δ 190. 29 (s), 164. 54 (s), 163. 99 (s), 162. 25 (s), 162. 08 (s), 157 .94(s), 149. 87(s), 148. 34(s), 145. 13(s), 141. 62 (s), 134. 95(s), 132. 53(s), 132. 16( s)，130. 90 (s), 129. 20 (s), 128. 75 (s), 127. 62 (s), 119. 39 (s), 118. 98 (s), 118. 50 (s)，I 16. 79 (s), 106. 35 (s), 100. 22(s), 96. 69 (s), 58. 35 (s), 58. 11 (s), 57. 98(s), 32. 34 (s). MS(EI) :483. 17 (C30H26O6, [M+H]+). Anal. Calcd for C30H26O6 :C, 74. 67 ；H, 5. 43 ；0, 19. 89 % ； Found:C, 74. 66 ；H, 5. 43 ；0, 19. 90% .
[0 053] 实施例8 :3- ((E) -3- (2, 4-二甲氧基-6- (4-甲氧苯乙烯基）苯基）丙烯酰 基）-6-甲基-2H-吡喃-2-酮（化合物8)的制备
[0054]
[0055] 制备方法同实施例1，区别在于以5-甲基水杨醛代替水杨醛，得到黄色固体粉末 目标化合物，收率 61 %，熔点 143-146 °C。1H NMR(600MHz, CDCl3) δ 8.42 (s，lH), 8.24 (d, J =15. 7Hz, 1H) , 7. 91 (d, J = I 5. 7Hz, IH) , 7. 50 (d, J = 8. 7Hz, 2H) , 7. 43 -7. 37 (m, 3H), 7. 24 (d, J = 8. 4Hz, 1H), 6. 95 - 6. 91 (m, 1H), 6. 90 (d, J = 8. 7Hz, 2H), 6. 71 (d, J =2. 3Hz, 1H), 6. 41 (d, J = 2. 2Hz, 1H), 3. 92 (s, 3H), 3. 89 (s, 3H), 3. 83 (s, 3H), 2. 41 (s, 3 H). 13C 匪R(151MHz, CDCl3) δ 190. 35 (s)，164. 59 (s)，164. 00(s), 162. 26 (s)，162. 01 (s)， 155. 91 (s)，149. 68 (s)，145. 17 (s)，141. 76 (s)，137. 56 (s)，137. 20 (s)，134. 99 (s)，132. 5 l(s), 132.04(s), 130.90(s), 129. 14(s), 128.84(s), 127.61(s), 121.05(s), 118.97(s), 116. 79 (s), 106. 38 (s), 100. 21 (s), 96. 69 (s), 58. 35(s), 58. 11 (s), 57. 98(s), 23. 36 (s). MS(EI) :483. 17 (C30H26O6, [M+H]+). Anal. Calcd for C30H26O6 :C, 74. 67 ；H, 5. 43 ；0, 19. 89 % ； Found:C, 74. 61 ；H, 5. 44 ；0, 19. 94% .
[0056] 实施例9:3-((E)-3-(2,4-二甲氧基-6-(4-甲氧苯乙烯基）苯基）丙烯酰 基）-6-氟-2H-苯并吡喃-2-酮（化合物9)的制备
[0057] Α η η
[0058] 制备方法同实施例1，区别在于以5-氟水杨醛代替水杨醛，得到黄色固体粉末 目标化合物，收率 40 %，熔点 131-132 °C。1H NMR(600MHz, CDCl3) δ 8.38 (s，lH), 8.25 (d, J =15. 7Hz, 1H), 7. 87 (d, J = 15. 7Hz, 1H), 7. 50 (d, J = 8. 6Hz, 2H), 7. 38 (d, J = 16. 0Hz, 1H), 7. 34 - 7. 31 (m, 2H), 6. 95 - 6. 89 (m, 3H), 6. 71 (d, J = 2. 2Hz, 1H), 6. 42 (d, J = 2.1Hz，1H)，3.92(s，3H)，3.90(s，3H)，3.84(s，3H).13CMMR(151MHz，CDC1 3)S 190.07( s)，164. 78 (s)，164. 13 (s)，162. 39 (s)，161. 38 (s)，153. 85 (s)，148. 42 (s)，145. 38 (s)，14 2. 37 (s)，135. 18 (s)，132. 48 (s)，130. 90 (s)，130. 07 (s)，128. 71 (s)，127. 53 (s)，123. 92 ( s)，123. 76 (s)，120. 95 (s)，117. 32 (s)，117. 15 (s)，116. 80 (s)，106. 58 (s)，100. 22 (s)，9 6. 69 (s)，58. 36 (s)，58. 13 (s)，57. 99 (s) · MS (EI) : 487. 15 (C29H23FO6, [M+H] +) · Anal. Calcd for C29H23F06:C, 71. 60 ；H, 4. 77 ；F, 3. 91 ；0, 19. 73 % ；Found:C, 71. 65 ；H, 4. 78 ；F, 3. 90 ； 0, 19. 68% .
[0059] 实施例10 :7-氯-3- ((E) -3- (2, 4-二甲氧基-6- (4-甲氧苯乙烯基）苯基）丙烯 酰基）-2H-吡喃-2-酮（化合物10)的制备
[0060]
[0061] 制备方法同实施例1，区别在于以4-氯水杨醛代替水杨醛，得到黄色固体粉末 目标化合物，收率 42%，熔点 159-161°C。1H NMR(600MHz，DMS0) S8.57(s, lH)，7.98(d, J =15. 9Hz, 1H), 7. 90 (d, J = 8. 4Hz, 1H), 7. 63 (d, J = I. 2Hz, 1H), 7. 48 (ddd, J = 12. 0, 10. 0, 7. 8Hz,4H),7. 31(d, J = 16. 1Hz, 1H), 7. 06 (d, J = 16. 1Hz, 1H), 6. 88 (d, J = 8. 6Hz, 2H), 6. 81 (d, J = I. 8Hz, 1H), 6. 57 (d, J=L 7Hz, 1H), 3. 91 - 3. 81 (m, 6H), 3. 74 (d, J =16. 9Hz, 3H). 13C (151MHz, DMSO) δ 190. 57 (s), 165. 05 (s), 164. 06 (s), 162. 41 (s)，I 61. 10 (s)，157. 80 (s)，148. 85 (s)，144. 77 (s)，141. 77 (s)，141. 39 (s)，135. 49 (s)，134. 69 ( s), 132. 44(s), 131. 33(s), 129. 59(s), 128. 90(s), 128. 36 (s), 127. 18(s), 120. 52 (s), 119 ? 43 (s)，117. 50 (s)，117. 21 (s)，107. 19 (s)，100. 85 (s)，59. 06 (s)，58. 65 (s)，58. 26 (s) .MS (EI) :503. 15 (C29H23ClO6, [M+H]+). Anal. Calcd for C29H23ClO6 :C, 69. 25 ；H, 4. 61 ；C1, 7. 05 ； 0, 19. 09% ；Found:C, 69. 31 ；H, 4. 60 ；C1, 7. 00 ；0, 19. 09% .
[0062] 实施例11 :6-氯-3-((E)-3-(2, 4-二甲氧基-6-(4-甲氧苯乙烯基）苯基）丙烯 酰基）-2H-吡喃-2-酮（化合物11)的制备
[0063]
[0064] 制备方法同实施例1，区别在于以5-氯水杨醛代替水杨醛，得到黄色固体粉末目 标化合物，收率 50%，熔点 169-170°C。1H NMR(600MHz，CDC13) S8.36(s，lH)，8.25(d，J = 15. 7Hz, 1H), 7. 86 (d, J = 15. 7Hz, 1H), 7. 57 (s, 1H), 7. 54 (dd, J = 8. 8, I. 5Hz, 1H), 7. 50 (d, J =8. 6Hz, 2H), 7. 38 (d, J = 15. 9Hz, 1H), 7. 29 (d, J = 8. 8Hz, 1H), 6. 91 (t, J = 12. 9Hz, 3H) ，6. 71(s, 1H), 6. 42(s, 1H), 3. 92(s, 3H), 3. 89(s, 3H), 3. 84(s, 3H). 13C NMR(151MHz, CDCl3) δ 189. 90 (s), 164. 78 (s), 164. 11 (s), 162. 34 (s), 161. 23 (s), 155. 98 (s), 148. 08 (s), 145. 4 5 (s)，142. 44 (s)，136. 17 (s)，135. 20 (s)，132. 69 (s)，132. 42 (s)，131. 29 (s)，130. 90 (s)，12 8. 64(s), 127. 51(s), 122. 38 (s), 120. 71(s), 118. 38 (s), 116. 81(s), 106. 51(s), 100. 22(s) ,96. 69 (s)，58. 36 (s)，58. 13 (s)，57. 99 (s) · MS (EI) : 503. 12 (C29H23ClO6, [M+H] +) · Anal. Calcd for C29H23ClO6IC, 69. 25 ；H, 4. 61 ；C1, 7. 05 ；0, 19. 09 % ；Found:C, 69. 26 ；H, 4. 60 ；C1, 7. 07 ； 0, 19. 06% .
[0065] 实施例12 :8-溴-3-((E)-3-(2, 4-二甲氧基-6-(4-甲氧苯乙烯基）苯基）丙烯 酰基）-2H-吡喃-2-酮（化合物12)的制备
[0066]
[0067] 制备方法同实施例1，区别在于以3-溴水杨醛代替水杨醛，得到黄色固体粉末 目标化合物，收率 54 %，熔点 144-146 °C。1H NMR(600MHz, CDCl3) δ 8.43 (s，lH), 8.25 (d, J =15. 7Hz, 1H), 7. 93(d, J = 15. 7Hz, 1H), 7. 83 (dd, J = 7. 9, I. 3Hz, 1H), 7. 57 (dd, J =7. 8, I. 3Hz, 1H), 7. 50(d, J = 8. 6Hz, 2H), 7. 39 (d, J = 16. 0Hz, 1H), 7. 20 (t, J = 7. 8Hz, 1H), 6. 96 - 6. 89 (m, 3H), 6. 71 (d, J = 2. 3Hz, 1H), 6. 42 (d, J = 2. 2Hz, 1H), 3. 93 (s, 3 H)，3. 90 (s, 3H), 3. 84 (s, 3H). 13C NMR (151MHz, CDCl3) δ 189. 70 (s), 164. 77 (s), 164. 18 (s)， 162. 31 (s)，160. 74 (s)，154. 39 (s)，149. 15 (s)，145. 48 (s)，142. 32 (s)，139. 60 (s)，135. 22 ( s), 132. 45 (s), 131. 59 (s), 130. 90 (s), 129. 66 (s), 128. 58 (s), 128. 06 (s), 127. 45 (s), 122. 55 (s)，118. 25 (s)，116. 83 (s)，112. 76 (s)，106. 50 (s)，100. 23 (s)，58. 36 (s)，58. 13 (s)，58 .00 (s). MS(EI) :549. 12 (C29H23BrO6, [M+H]+). Anal. Calcd for C29H23BrO6: C, 63. 63 ；H, 4. 24 ； Br, 14. 60 ；0, 17. 54% ；Found:C, 63. 60 ；H, 4. 25 ；Br, 14. 61 ；0, 17. 55% .
[0068] 实施例13 :7-溴-3-((E)-3-(2, 4-二甲氧基-6-(4-甲氧苯乙烯基）苯基）丙烯 酰基）-2H-吡喃-2-酮（化合物13)的制备
[0069]
[0070] 制备方法同实施例1，区别在于以4-溴水杨醛代替水杨醛，得到黄色固体粉末 目标化合物，收率 54 %，熔点 144-146 °C。1H NMR(600MHz, CDCl3) δ 8.43 (s，lH), 8.25 (d, J =15. 7Hz, 1H), 7. 93(d, J = 15. 7Hz, 1H), 7. 83 (dd, J = 7. 9, I. 3Hz, 1H), 7. 57 (dd, J =7. 8, I. 3Hz, 1H), 7. 50(d, J = 8. 6Hz, 2H), 7. 39 (d, J = 16. 0Hz, 1H), 7. 20 (t, J = 7. 8Hz, 1H), 6. 96 - 6. 89 (m, 3H), 6. 71 (d, J = 2. 3Hz, 1H), 6. 42 (d, J = 2. 2Hz, 1H), 3. 93 (s, 3 H)，3. 90 (s, 3H), 3. 84 (s, 3H). 13C NMR (151MHz, CDCl3) δ 189. 70 (s), 164. 77 (s), 164. 18 (s)， 162. 31 (s)，160. 74 (s)，154. 39 (s)，149. 15 (s)，145. 48 (s)，142. 32 (s)，139. 60 (s)，135. 22 ( s), 132. 45 (s), 131. 59 (s), 130. 90 (s), 129. 66 (s), 128. 58 (s), 128. 06 (s), 127. 45 (s), 122. 55 (s)，118. 25 (s)，116. 83 (s)，112. 76 (s)，106. 50 (s)，100. 23 (s)，58. 36 (s)，58. 13 (s)，58 .00 (s). MS(EI) :549. 12 (C29H23BrO6, [M+H]+). Anal. Calcd for C29H23BrO6: C, 63. 63 ；H, 4. 24 ； Br, 14. 60 ；0, 17. 54% ；Found:C, 63. 60 ；H, 4. 25 ；Br, 14. 61 ；0, 17. 55% .
[0071] 实施例14 :6-溴-3-((E)-3-(2, 4-二甲氧基-6-(4-甲氧苯乙烯基）苯基）丙烯 酰基）-2H-吡喃-2-酮（化合物14)的制备
[0072]
[0073] 制备方法同实施例1，区别在于以5-溴水杨醛代替水杨醛，得到黄色固体粉末 目标化合物，收率 51 %，熔点 122-124°C。1H NMR(600MHz, CDCl3) δ 8.35 (s，lH), 8.24 (d, J =15. 7Hz, 1H), 7. 85 (d, J = 15. 7Hz, 1H), 7. 72 (d, J = 2. 2Hz, 1H), 7. 67 (dd, J = 8. 8, 2. 3Hz, 1H), 7. 49 (d, J = 8. 7Hz, 2H), 7. 37 (d, J = 16. 0Hz, 1H), 7. 23 (d, J = 8. 8Hz, 1H), 6. 91 (t, J = 12. 8Hz, 3H), 6. 71 (d, J = 2. 2Hz, 1H), 6. 41 (d, J = 2. 2Hz, 1H), 3. 9 2 (s, 3H), 3. 89 (s, 3H), 3. 83 (s, 3H). 13C NMR (151MHz, CDCl3) δ 189. 73 (s)，164. 78 (s)，164. I I (s)，162. 31 (s)，161. 07 (s)，156. 44 (s)，147. 98 (s)，145. 39 (s)，142. 41 (s)，138. 95 (s)，I 35. 19 (s)，134. 36 (s)，132. 41 (s)，130. 90 (s)，130. 00 (s)，128. 62 (s)，127. 49 (s)，122. 77 ( s)，120. 98 (s)，119. 92 (s)，118. 24 (s)，116. 80 (s)，106. 50 (s)，100. 21 (s)，58. 36 (s)，58. I 3 (s), 57. 99 (s). MS (EI) : 549. 14 (C29H23BrO6, [M+H]+). Anal. Calcd for C29H23BrO6: C, 63. 63 ； H, 4. 24 ；Br, 14. 60 ；0, 17. 54% ；Found:C, 63. 63 ；H, 4. 25 ；Br, 14. 60 ；0, 17. 53% .
[0074] 实施例15 :3-((E)-3-(2,4-二甲氧基-6-(4-甲氧苯乙烯基）苯基）丙烯酰 基）-8-(甲氧基甲基）-2H-吡喃-2-酮（化合物15)的制备
[0075]
[0076] 制备方法同实施例1，区别在于以3-乙氧基水杨醛代替水杨醛，得到黄色固体粉 末目标化合物，收率 68 %，熔点 125-128°C。1H NMR(600MHz, CDCl3) δ 8. 45 (s, 1H)，8. 24 (d, J =15. 7Hz, 1H), 7. 94(d, J = 15. 7Hz, 1H), 7. 50 (d, J = 8. 6Hz, 2H), 7. 39 (d, J = 16. 0Hz, 1H), 7. 20(d, J = 7. 8Hz, 1H), 7. 17 (dd, J = 7. 8, I. 4Hz, 1H), 7. 13 (dd, J = 8. 0, I. 3Hz, 1H), 6. 91 (dd, J = 17. 3, 12. 4Hz, 3H), 6. 71 (d, J = I. 8Hz, 1H), 6. 41 (d, J = I. 8Hz, 1H), 4. 18 (q, J = 7. 0Hz, 2H), 3. 92 (s, 3H), 3. 89 (s, 3H), 3. 83 (s, 3H), I. 50 (t, J = 7. 0Hz, 3H). 13C NMR (151MHz, CDCl3) δ 190. 32 (s), 164. 60 (s), 164. 05 (s), 162. 26 (s), 161. 4 4(s), 149. 95(s), 149. 03(s), 147. 61(s), 145. 24(s), 141. 79 (s), 135. 04 (s), 132. 52 (s), I 30. 90 (s)，129. 03 (s)，127. 53 (s)，127. 22 (s)，123. 58 (s)，122. 02 (s)，119. 21 (s)，118. 43 ( s)，116. 81 (s)，106. 35 (s)，100. 22 (s)，96. 69 (s)，67. 71 (s)，58. 33 (s)，58. 11 (s)，57. 98 (s )，17. 38(s). MS(EI) :513. 18(C31H2807, [M+H]+)· Anal. Calcd for C31H2807:C，72. 64 ;H，5. 51 ; 0, 21. 85% ；Found:C, 72. 62 ；H, 5. 51 ；0, 21. 87% .
[0077] 实施例16 :3-((E)-3_(2,4-二甲氧基-6-(4-甲氧苯乙烯基）苯基）丙烯酰 基）-7-(甲氧基甲基）-2H-吡喃-2-酮（化合物16)的制备
[0078]
[0079] 制备方法同实施例1，区别在于以4-乙氧基水杨醛代替水杨醛，得到黄色固体粉 末目标化合物，收率 63 %，熔点 170-171 °C。1H NMR (600MHz, CDCl3) δ 8. 49 (s, 1H)，8. 23 (d, J =15. 7Hz, 1H) , 7. 98 (d, J = 15. 7Hz, 1H) , 7. 52 - 7. 49 (m, 3H) , 7. 40 (dd, J = 12. 3, 6. 8Hz, 1H) , 6. 93 (d, J = 16. 0Hz, 1H) , 6. 91 - 6. 88 (m, 2H) , 6. 79 (d, J = 2. 3Hz, 1H), 6. 72 (d, J = 2. 3Hz, 1H), 6. 64 - 6. 62 (m, 1H), 6. 41 (d, J = 2. 3Hz, 1H), 4. 12 - 4. 10 (m, 2H), 3. 92 (s, 3H), 3. 89 (s, 3H), 3. 83 (s, 3H), 3. 79 (d, J = 5. 1Hz, 2H). 13C NMR(151MHz, CDCl3) δ 190. 12(s), 166. 84(s), 164. 43(s), 163. 92(s), 162. 26(d, J = 11. 5Hz )，160. 12 (s)，150. 30 (s)，144. 99 (s)，141. 24 (s)，134. 84 (s)，133. 69 (s)，132. 57 (s)，130. 91 (s)，130. 13 (s)，129. 40 (s)，127. 69 (s)，118. 62 (s)，116. 77 (s)，116. 50 (d，J = 4. 5Hz), 114. 96 (s), 106. 28 (s), 103. 36 (s), 100. 21 (s), 96. 69 (s), 67. 12 (s), 58. 35 (s), 58. 10 (s), 57. 97 (s) ,32. 34 (s) .MS (EI) :513. 24 (C31H28O7, [M+H]+)· Anal. Calcd for C31H28O7 :C, 72. 64; H, 5. 51 ；0, 21. 85% ；Found:C, 72. 66 ；H, 5. 52 ；0, 21. 82% .
[0080] 实施例17 :3-((E)-3-(2,4-二甲氧基-6-(4-甲氧苯乙烯基）苯基）丙烯酰 基）-5, 7-二甲氧基-2H-苯并吡喃-2-酮（化合物17)的制备
[0081]
[0082] 制备方法同实施例1，区别在于以4,6_二甲氧基水杨醛代替水杨醛，得 到黄色固体粉末目标化合物，收率73 %，熔点142-143 °C。1H NMR (600MHz，CDCl3) δ 8. 84 (s, 1H) , 8. 21 (d, J = 15. 7Hz, 1H) , 7. 98 (d, J = 15. 7Hz, 1H), 7. 50 (d, J =8. 7Hz, 2H), 7. 41 (d, J = 16. 0Hz, 1H), 6. 93 (d, J = 16. 0Hz, 1H), 6. 89 (d, J = 8. 7Hz, 2H), 6. 71 (d, J = 2. 3Hz, 1H), 6. 40 (dd, J = 10. 8, 2. 1Hz, 2H), 6. 25 (t, J = 3. 0Hz, IH )，3. 91 (s, 3H)，3. 89 (s, 3H)，3. 88 (s, 3H)，3. 86 (s, 3H)，3. 82 (s, 3H) · 13C NMR(151MHz, CDCl3) δ 190. 14 (s)，168. 69 (s)，164. 29 (s)，163. 83 (s)，162. 48 (s)，162. 18 (s)，161. 47 (s)，160. 9 2 (s)，146. 04 (s)，144. 81 (s)，140. 81 (s)，134. 68 (s)，132. 60 (s)，130. 89 (s)，130. 07 (s)，I 29. 70 (s)，127. 70 (s)，122. 76 (s)，118. 73 (s)，116. 75 (s)，116. 33 (s)，107. 11 (s)，106. 15( s)，100. 21 (s)，97. 63 (s)，95. 17 (s)，58. 73 (s)，58. 65 (s)，58. 33 (s)，58. 08 (s)，57. 97 (s) · MS(EI) :529. 24 (C31H28O8, [M+H]+). Anal. Calcd for C31H28O8 = C, 70. 44 ；H, 5. 34 ；0, 24. 22 % ； Found:C, 70. 47 ；H, 5. 32 ；0, 24. 21% .
[0083] 实施例18 :6-溴-3- ((E) -3- (2, 4-二甲氧基-6- (4-甲氧苯乙烯基）苯基）丙烯 酰基）-8-甲氧基-2H-苯并吡喃-2-酮（化合物18)的制备
[0084]
[0085] 制备方法同实施例1，区别在于以5-溴-3-甲氧基水杨醛代替水杨醛，得 到黄色固体粉末目标化合物，收率60 %，熔点133-134 °C。1H NMR (600MHz，CDCl3) δ 8. 32 (s, 1H) , 8. 23 (d, J = 15. 7Hz, 1H) , 7. 88 (d, J = 15. 7Hz, 1H), 7. 49 (d, J =8. 7Hz, 2H), 7. 37 (d, J = 16. 0 Hz, 1H), 7. 31 (d, J = 1. 9Hz, 1H), 7. 21 (d, J = 1.9Hz, 1H),6. 91(t, J = 11. 4Hz, 3H), 6. 70 (d, J = 2. 2Hz, 1H),6. 41(d, J = 2. 1Hz, 1H), 3. 9 6 (s, 3H), 3. 91 (s, 3H), 3. 89 (s, 3H), 3. 84 (s, 3H). 13C (151MHz, CDCl3) δ 189. 83 (s)，164. 74 (s)，164. 12 (s)，162. 37 (s)，160. 59 (s)，150. 51 (s)，148. 28 (s)，146. 49 (s)，145. 40 (s)，I 42. 35 (s)，135. 20 (s)，132. 43 (s)，130. 89 (s)，130. 24 (s)，128. 64 (s)，127. 46 (s)，125. 44 (s )，122. 82 (s)，120. 92 (s)，119. 57 (s)，118. 27 (s)，116. 82 (s)，106. 46 (s)，100. 20 (s)，59. 2 2 (s), 58. 33 (s), 58. 12 (s), 57. 99 (s). MS (EI) : 577. 04 (C30H25BrO7, [M+H]+). Anal. Calcd for C30H25BrO7IC, 62. 40 ；H, 4. 36 ；Br, 13. 84 ；0, 19. 40 % ；Found:C, 62. 42 ；H, 4. 35 ；Br, 13. 84 ； 0, 19. 39% .
[0086] 实施例19 :6-烯丙基-3-((E)-3-(2,4-二甲氧基-6-(4-甲氧苯乙烯基）苯基） 丙烯酰基）-8_甲氣基-2H-苯并吡喃-2-酮（化合物19)的制各
[0087]
[0088] 制备方法同实施例1，区别在于以5-烯丙基-3-甲氧基水杨醛代替水杨醛， 得到黄色固体粉末目标化合物，收率53%，熔点161-163 °C。1H NMR(600MHz，CDCl3) δ 8. 40 (s, 1H), 8. 23 (d, J = 15. 7Hz, 1H), 7. 92 (d, J = 15. 7Hz, 1H), 7. 49 (d, J = 8. 7Hz, 2H), 7. 39 (d, J = 16. OHz, 1H), 6. 97 (dd, J = 10. 2, 3. 1Hz, 2H), 6. 92 (d, J =16. 1Hz, 1H), 6. 89 (d, J = 8. 7Hz, 2H), 6. 70 (d, J = 2. 3Hz, 1H), 6. 40 (d, J = 2. 2Hz, 1H), 5. 94 (ddt, J = 16. 8, 10.1 , 6. 7Hz, 1H), 5. 16 - 5. 09 (m, 2H), 3. 94 (s, 3H), 3. 90 ( s，3H)，3.88(s，3H)，3.83(s，3H)，3.42(d，J = 6.7Hz，2H).13C NMR(151MHz，CDC13)S190.3 I (s)，164. 56 (s)，164. Ol (s)，162. 23 (s)，161. 38 (s)，149. 89 (s)，149. 53 (s)，146. 03 (s)， 145. 19 (s)，141. 74 (s)，139. 46 (s)，138. 95 (s)，135. Ol (s)，132. 50 (s)，130. 90 (s)，129. I 3 (s)，129. 07 (s)，127. 55 (s)，122. 89 (s)，121. 68 (s)，119. 57 (s)，118. 74 (s)，118. 44 (s)， 116. 79 (s), 106. 31 (s), 100. 19 (s), 58. 93 (s), 58. 32(s),58. 11 (s), 57. 98 (s), 42. 37 (s). MS (EI) : 539. 24 (C33H30O7, [M+H]+). Anal. Calcd for C33H30O7IC, 73. 59 ；H, 5. 61 ；0, 20. 79 % ； Found:C, 73. 55 ；H, 5. 63 ；0, 20. 81% .
[0089] 实施例20 :3-((E)-3-(2,4-二甲氧基-6-(4-甲氧苯乙烯基）苯基）丙烯酰 基）-7-(二甲基氨基）-2H-吡喃-2-酮（化合物20)的制备
[0090] 0、
[0091] 制备方法同实施例1，区别在于以4_(二甲氨基）水杨醛代替水杨醛，得 到黄色固体粉末目标化合物，收率54 %，熔点154-155 °C。1H NMR (600MHz，CDCl3) δ 8. 47 (s, 1H), 8. 20 (d, J = 15. 7Hz, 1H), 8. 10 - 8. 05 (m, 1H), 7. 53 - 7. 49 (m, 2H), 7. 44 -7. 41 (m, 1H), 7. 40 - 7. 38 (m, 1H), 6. 94 (d, J = 16. 0Hz, 1H), 6. 91 - 6. 88 (m, 2H), 6. 72 (d, J =2. 4Hz, 1H), 6. 61 (dd, J = 8. 9, 2. 4Hz, 1H), 6. 44 (d, J = 2. 4Hz, 1H), 6. 41 (d, J = 2. 3Hz, 1H), 3. 91 (s, 3H), 3. 88 (d, J = 4. 9Hz, 3H), 3. 83 - 3. 81 (m, 3H), 3. 09 - 3. 08 (m, 7H). 13C NMR(151MHz, CDCl3) δ 190. 16(s), 164. ll(s), 163. 74(s), 162. 14(s), 160. 72(s), 157. 22( s), 150. 83 (s), 144. 62 (s), 140. 15 (s), 134. 53 (s), 133. 88 (s), 132. 68 (s), 130. 90 (s), 130 ? 22 (s)，127. 86 (s)，120. 99 (s)，119. 00(s), 116. 75 (s)，116. 42 (s)，112. 44 (s)，111. 53 (s) ,106. 07 (s), 100. 21 (s), 99. 72 (s), 58. 33 (s), 58. 07 (s), 57. 97 (s), 42. 88 (s), 32. 34 (s). MS(EI) :512. 20 (C31H29NO6, [M+H]+). Anal. Calcd for C31H29NO6: C, 72. 78 ；H, 5. 71 ；N, 2. 74 ； 0, 18. 77% ；Found:C, 72. 79 ；H, 5. 71 ；N, 2. 74 ；0, 18. 76% .
[0092] 实施例21 :二苯乙烯香豆素类衍生物（化合物1-20)对单胺氧化酶的抑制活性评 价
[0093] 先配制含有待测化合物的0.1 mL的磷酸钠缓冲液（0. 05M, pH 7. 4)，再将重 组hMA〇-A或hMAO-Β调节到这两种亚型具有相同的反应浓度：16 5pmo 1的对酪胺/分 钟（hMA〇-A: I. 1 μ g蛋白；比活性：150nmol的对酪胺氧化羟基苯乙醛/min/mg蛋白； hMAO-B: 7. 5 μ g蛋白；比活性：22nmol的对酪胺转化/min/mg蛋白）。这些混合物在37 °C黑 暗荧光室中放置15min。之后，加入200 μ M的ADHP试剂、lU/mL辣根过氧化物酶和ImM对 酪胺。在37°C条件下，通过酶标仪检测0059(|值，计算IC 5(|值，结果见表1所示：
[0094] 表1.化合物对MAO-A和MAO-B的I(：5。值
[0095]
[0096] 从表1中可以看出，化合物7对hMAO-Β显示出较好的抑制活性，其IC5tl值是 2. 78±0· 11 μΜ。化合物7相比于对照组司来吉兰（Selegiline)的IC5tl= 2. 89±0· 05 μΜ 而言，其对hMA〇-A和hMAO-Β的选择性SI = 20. 9,也同对照组类似。化合物1-20中，发现在 化合物3-位和4-位具有甲基、甲氧基和溴等基团的化合物，其对hMO-Β有着能够同对照 近似的抑制活性，其选择性也类似，如化合物3、7、13和15。所以，推测该主体结构在3-和 4-位上引入基团能够提高化合物对hMAO-Β的抑制活性及选择性。
[0097] 以上显示和描述了本发明的基本原理和主要特征和本发明的优点。本行业的技术 人员应该了解，本发明不受上述实施例的限制，上述实施例和说明书中描述的只是说明本 发明的原理，在不脱离本发明精神和范围的前提下，本发明还会有各种变化和改进，这些变 化和改进都落入要求保护的本发明范围内。本发明要求保护范围由所附的权利要求书及其 等效物界定。
【主权项】
1. 一类二苯乙烯香豆素类衍生物，其特征在于其结构通式如式（1)所示：其中 R1 选自-H、-〇CH3、-CH3、-Br 或-〇CH2CH3;R2选自-H、-〇CH3、-CH 3、-Cl、-Br、-〇CH2CH3或，(〇13)2;1?3选自-!1、-0〇13、-〇1 3、4、-(：1、-81'或-〇12〇1 = 〇12;1?4选自-!1或-0〇13。2. -种权利要求1所述的二苯乙烯香豆素类衍生物的制备方法，其特征在于按如下步 骤操作： (1) 先向N，N-二甲基甲酰胺中加入白藜芦醇三甲醚，然后于冰浴中缓慢滴加三氯氧 磷，滴加完毕后恢复至室温反应，Ih后停止反应，随后将反应液逐滴加入到冰水与乙酸乙 酯的混合溶液中，再分次加入碳酸钠固体直至无气泡产生，搅拌过夜后析出淡黄色固体，抽 滤、干燥，最后柱层析分离得到化合物A ; (2) 先向乙酰乙酸乙酯中加入取代水杨醛，再加入哌啶，搅拌5min后加入无水乙醇，继 续搅拌反应直至不再产生沉淀，随后对反应液抽滤，然后先用石油醚洗涤，再用乙醇洗涤， 最后干燥后得到化合物B ; (3) 向无水乙醇中加入化合物A和化合物B，所得混合液于45°C水浴条件搅拌反应 5min，再加入哌啶，反应24h后停止反应，抽滤、干燥，最后柱层析分离得到目标产物。3. 根据权利要求2所述的二苯乙烯香豆素类衍生物的制备方法，其特征在于：步骤（2) 中所述取代水杨醛的通式如式（2)所示：其中 R1 选自-H、_OCH3、-CH3、-Br 或-〇CH2CH3;R2选自-H、-〇CH3、-CH 3、-Cl、-Br、-〇CH2CH3或，(〇13)2;1?3选自-!1、-0〇13、-〇1 3、4、-(：1、-81'或-〇12〇1 = 〇12;1?4选自-!1或-0〇13。4. 根据权利要求2或3所述的二苯乙烯香豆素类衍生物的制备方法，其特征在于：步 骤（1)中所述白藜芦醇三甲醚与所述三氯氧磷的摩尔比为1:1，冰水与乙酸乙酯的体积比 为5:1，N，N-二甲基甲酰胺的用量为每毫摩尔白藜芦醇三甲醚用0. 5mL。5. 根据权利要求2或3所述的二苯乙烯香豆素类衍生物的制备方法，其特征在于：步 骤（2)中所述乙酰乙酸乙酯与所述取代水杨醛的摩尔比为1:1，哌啶的用量为每毫摩尔乙 酰乙酸乙酯用0. 05mL，无水乙醇的用量为每毫摩尔取代水杨醛用lmL。6. 根据权利要求2或3所述的二苯乙烯香豆素类衍生物的制备方法，其特征在于：步 骤（3)中所述化合物A与所述化合物B的摩尔比为1. 5:1，哌啶的用量为每毫摩尔化合物B 用0. 05mL，无水乙醇的用量为每毫摩尔化合物B用10mL。7.如权利要求1所述的二苯乙烯香豆素类衍生物在制备单胺氧化酶抑制剂中的应用。
【专利摘要】本发明公开了一类二苯乙烯香豆素类衍生物及其制备方法与用途，涉及药物合成技术领域，其结构通式如式(1)所示：本发明的合成工艺具有反应简单易行、产物收率较高的特点，并且合成的二苯乙烯香豆素类衍生物对人源单胺氧化酶(hMAO-A,hMAO-B)具有良好的抑制活性及选择性，因此可以用于制备单胺氧化酶抑制剂。
【IPC分类】C07D311/12, A61K31/366
【公开号】CN104892556
【申请号】CN201510290010
【发明人】阮班锋, 程慧洁, 李红林, 杨亿弟, 李青山
【申请人】合肥工业大学
【公开日】2015年9月9日
【申请日】2015年5月29日
最新回复(0)