具有蛋白酪氨酸激酶抑制活性的物质、其制备方法及用图
具有蛋白酪氨酸激酶抑制活性的物质、其制备方法及用图
【技术领域】
[0001] 本发明属于医药领域，涉及一类新化合物，具体涉及一类取代芳香（亚）砜类化合 物以及这些化合物的制备方法及其在制备防治肿瘤疾病药物中的应用。
【背景技术】
[0002] 恶性肿瘤是一种复杂的不可控制的细胞增殖紊乱。在肿瘤发生的过程中，肿瘤细 胞获得了一些特殊的能力。这些能力可以维持细胞增殖，避免生长被抑制，抵抗细胞凋亡， 使细胞无限复制，激活肿瘤细胞的侵袭、转移，避开免疫系统的防御等。恶性肿瘤严重威胁 人类的健康，已经成为人类的头号杀手。
[0003] 传统的治疗癌症的方法是通过化疗和放疗等，多种细胞毒性药物的使用的联合化 疗方案已经显著改善癌症患者预后和存活时间。然而，这些传统的方法具有非特异性，在杀 灭肿瘤细胞的同时也损伤可正常细胞。因此，开发针对肿瘤治疗的特异性药物是迫切需要 的。
[0004] 目前，越来越多的靶向抗肿瘤药物的临床应用使得靶向抗肿瘤药物研宄成为热 点。经过近几年的发展和官方对靶向肿瘤药物研发的支持，靶向抗肿瘤药物的研宄取得了 长足的进步。作用于特定靶点的低毒、高效、选择性好的新型抗肿瘤药物已成为目前抗肿瘤 药物研发的主要方向。肿瘤的靶向治疗目的在于通过靶向肿瘤特异性抗原（TSA)或肿瘤相 关抗原（TAA)来杀灭肿瘤细胞，而不影响正常细胞。对于肿瘤的靶向治疗，单克隆抗体和 小分子酪氨酸激酶抑制剂是最为理想的药物，它们分别通过结合细胞表面抗原和细胞内分 子来靶向杀灭肿瘤细胞。蛋白酪氨酸激酶（PTKs)在细胞信号转导过程中发挥着重要的作 用，它将细胞外的信号转导至细胞内，再通过向下游的传导来调控肿瘤细胞的生长、增殖、 分化、以及凋亡等生理活动。
[0005] 酪氨酸激酶抑制剂（TKIs)和其它小分子抑制剂都是小分子量的有机化合物，分 子量小于500最佳，不能超过900。TKIs通过靶定信号分子来阻断对于细胞存活必须的重 要通路。酪氨酸激酶抑制剂类的抗肿瘤药物吉非替尼（Gifitinib，Iressa)是由英国阿斯 利康公司开发的一种酪氨酸激酶抑制剂，于2003年在美国批准用于晚期或转移性非小细 胞肺癌。2005年在中国批准上市。在中国的5个临床研宄基地中进行了临床研宄，以评估 吉非替尼片250mg/日在既往接受过化学治疗的非小细胞肺癌患者中的客观缓解率。共有 159名受试者至少服用了一次吉非替尼片250mg。结果表明客观缓解率为27.0% (吉非替 尼说明书， http://baike.soso.com/v8292080.htm)。这说明，该药物的有效率不高。因此 继续寻找高效的酪氨酸激酶抑制剂，具有重要的实际意义。
【发明内容】
[0006] 本发明的目的在于提供新结构类型的能够抑制蛋白酪氨酸激酶活性的化合物，以 发掘抗肿瘤作用的候选药物。
[0007] 本发明的化合物能够有效抑制蛋白酪氨酸激酶活性的作用，因而具有潜在的抗肿 瘤活性，可用于抗肿瘤治疗。
[0008] 本发明的化合物能够有效抑制蛋白酪氨酸激酶活性的作用，因而具有潜在的抗肿 瘤活性，可用于抗肿瘤治疗。
[0009] 本发明第一方面涉及一种具有蛋白酪氨酸激酶抑制活性的物质，为具有通式V的 化合物：
[0010]
[0011] 其中：
[0012] X为砜基（-SO2-)或亚砜基（-S0-)成选自氢、卤素、硝基、C「C6的烷基、C「c 6的 烷氧基、三氟甲基；R选自取代的2-苯并吡喃酮基或2-苯并呋喃基。
[0013] 所述化合物为通式为IV的2-苯并吡喃酮基苄基（亚）砜类化合物或通式为VI 的2-苯并呋喃基苄基（亚）砜类化合物，
[0014]
[0015] 其中，X选自砜基（-SO2-)或亚砜基（-S0-) ;R1选自氢、卤素、硝基、C1-C6的烷基、 C1-CfJ^烷氧基、三氟甲基，优选C ^c6的烷基、卤素、苄基对位的硝基或苄基间位的c i-cda 烷氧基；馬和R3选自氢、卤素或硝基；
[0016] X为亚砜基（-S0-)，&为C1-C6的烷基、卤素或苄基对位的硝基，R 2为硝基；或X为 亚砜基（-so-)，％*卤素，R2为卤素。
[0017] 所述化合物包括以下中的任何一种：3_苯甲亚磺酰基-苯并吡喃-2-酮；3-(4-氯 苯甲磺酰基苯并P比喃-2-酮；3-(4-氯苯甲亚磺酰基）-苯并P比喃-2-酮；3-(2-氯苯甲 磺酰基苯并P比喃-2-酮；3-(2-氯苯甲亚磺酰基）-苯并P比喃-2-酮；3-(3-氯苯甲磺 酰基）-苯并吡喃-2-酮；3-(3-甲氧基苯甲磺酰基）-苯并吡喃-2-酮；3-(3-甲氧基苯甲 亚磺酰基）_苯并吡喃-2-酮；3-(4-硝基苯甲磺酰基）-苯并吡喃-2-酮；3-(4-硝基苯甲 亚磺酰基）_苯并吡喃-2-酮；3-(2-甲基苯甲亚磺酰基）-苯并吡喃-2-酮；3-(3-甲基苯 甲亚磺酰基）_苯并吡喃-2-酮；3-(4-甲基苯甲亚磺酰基）-苯并吡喃-2-酮；3-(2-溴苯 甲磺酰基）_苯并吡喃-2-酮；3-(2-溴苯甲亚磺酰基）-苯并吡喃-2-酮；3-(3-溴苯甲 磺酰基）_苯并吡喃-2-酮；3-(3-溴苯甲亚磺酰基）-苯并吡喃-2-酮；3-(4-溴苯甲亚 磺酰基苯并P比喃-2-酮；3-(2-氟苯甲亚磺酰基）-苯并P比喃-2-酮；3-(3-氟苯甲磺 酰基）-苯并吡喃-2-酮；3-(3-氟苯甲亚磺酰基）-苯并吡喃-2-酮；3-(4-氟苯甲磺酰 基）_苯并吡喃-2-酮；3-(4-氟苯甲亚磺酰基）-苯并吡喃-2-酮；3-(3-甲氧基苯甲亚磺酰 基）-6-溴-苯并吡喃-2-酮；3- (4-溴苯甲亚磺酰基）-6-溴-苯并吡喃-2-酮；3- (2-氟苯 甲亚磺酰基）-6-溴-苯并吡喃-2-酮；3-(3-氟苯甲亚磺酰基）-6-溴-苯并吡喃-2-酮； 3_ (4-氟苯甲亚磺酰基）-6-溴-苯并吡喃-2-酮；3-(4-氟苯甲磺酰基）-6-溴-苯并吡 喃-2-酮；3-(4-三氟甲基苯甲亚磺酰基）-6-溴-苯并吡喃-2-酮；3-(4-甲基苯甲亚磺酰 基）-6-溴-苯并吡喃-2-酮；3- (3-溴苯甲亚磺酰基）-6-溴-苯并吡喃-2-酮；3- (4-硝基 苯甲磺酰基）-6-溴-苯并吡喃-2-酮；3-(2-氯苯甲亚磺酰基）-6_溴-苯并吡喃-2-酮； 3_ (3-氯苯甲磺酰基）-6-硝基-苯并吡喃-2-酮；3- (3-甲氧基苯甲磺酰基）-6-硝基-苯 并吡喃-2-酮；3-(4-硝基苯甲亚磺酰基）-6-硝基-苯并吡喃-2-酮；3-(3-甲基苯甲亚磺 酰基）-6_硝基-苯并吡喃-2-酮；3-(4-甲基苯甲亚磺酰基）-6-硝基-苯并吡喃-2-酮； 3- (2-溴苯甲磺酰基）-6-硝基-苯并吡喃-2-酮；3- (3-氟苯甲亚磺酰基）-6-硝基-苯并吡 喃-2-酮；2-(4-甲基苯甲亚磺酰基）苯并呋喃；2-(2-氟苯甲磺酰基）苯并呋喃；2-(2-氟 苯甲亚磺酰基）苯并呋喃；2-(3-氟苯甲磺酰基）苯并呋喃；5-氟-2-(3-氯苯甲磺酰基） 苯并呋喃；5-氟-2-(4-氯苯甲亚磺酰基）苯并呋喃；5-氟-2-(4-甲基苯甲亚磺酰基）苯 并呋喃；5-氟-2-(4-甲基苯甲磺酰基）苯并呋喃。
[0018] 本发明第二方面涉及一种药物组合物，其含有上述化合物、其几何异构体、其药学 上可接受的盐、其水合物或溶剂化合物以及可药用载体或赋形剂的药物组合物。
[0019] 本发明第三方面涉及一种制备化合物IV的方法，合成路线见式1，
[00201
[0021] 其中上述，X i代表氯或溴。
[0022] 本发明第四方面涉及一种制备化合物VI的方法，合成路线见式2，
[0023] πμ
πη
[0024] 其中R1、R3如上述，X i代表氯或溴。
[0025] 本发明第五方面涉及上述化合物在制备蛋白酪氨酸激酶抑制剂药物中的应用。
[0026] 其中抑制蛋白酪氨酸激酶的用途为防治肿瘤，防治肿瘤作用包括诱导肿瘤细胞凋 亡、抗肿瘤新生血管形成、防止肿瘤化疗耐药和阻止肿瘤恶性转移。
[0027] 所述的肿瘤为乳腺癌、肺癌、结肠癌、前列腺癌、胰腺癌、肝癌、胃癌、头颈部癌症、 神经胶质瘤、黑色素瘤、肾癌或白血病。
【具体实施方式】
[0028] 本发明新结构类型的酪氨酸激酶抑制剂基于已有的化合物Ex-Rad(0N01201Na)。 Ex-Rad是由美军联合Onconoya制药公司开发的一种新型福射防护剂，其具有新颖的化学 结构和作用机制，有效调节细胞DNA损伤通路的修复，能用于致死剂量暴露的急性放射病 的防治，不仅可以注射给药，也可以口服用药。相对于现有药物，该药的安全性更好，毒性很 小。已于2009年由美国药品与食品管理局批准进行急性放射病治疗的临床研宄。
[0029]
[0030] 使用中发明人发现Ex-Rad具有一定的酪氨酸激酶抑制活性，因此本发明对其进 行深入结构改造以期得到新结构类型的酪氨酸激酶抑制剂，从而设计合成了一系列类似的 含（亚）砜基母体结构的化合物。实验验证，与Ex-Rad相比，本发明设计的这些新化合物 具有更强的蛋白酪氨酸激酶抑制活性，由此扩大了 Ex-Rad类化合物的应用范围，为探索高 活性的新型结构的酪氨酸激酶抑制剂提供了有益参考。
[0031] 本发明提供了一种具有蛋白酪氨酸激酶抑制活性的化合物，为取代芳香（亚）砜 类化合物，具有通式V的结构：
[0032]
[0033] 其中，
[0034] X为讽基（-SO2-)或亚讽基（-S0-);
[0035] R1选自氢、卤素、硝基、C「(：6的烷基、C「(：6的烷氧基、三氟甲基；
[0036] R选自取代的2-苯并吡喃酮基或取代的2-苯并呋喃基。则化合物为2-苯并吡喃 酮基苄基（亚）砜类化合物IV或2-苯并呋喃基苄基（亚）砜类化合物VI :
[0037]
[0038] X为砜基（-SO2-)或亚砜基（-S0-)，R1选自氢、卤素、硝基、C ^C6的烷基、C「(^的 烷氧基、三氟甲基，馬和R3选自氢、卤素、硝基。
[0039] 以下结合具体实施例，更具体地说明本发明的内容，并对本发明作进一步阐述，但 这些实施例绝非对本发明进行限制。
[0040] 一、化合物IV(2-苯并吡喃酮基苄基（亚）砜类化合物）的合成
[0041] 合成路线见式LRpR2同前，X1代表氯或溴，式1中的（S = 0)表示化合物中的磺 酰基可以是亚磺酰基，化合物IIIk18a为苄基亚磺酰基乙酸，化合物III llrt8b为苄基磺酰基 乙酸，IV为2-苯并吡喃酮基苄基亚砜类化合物或2-苯并吡喃酮基苄基砜类化合物，
[0042]
[0043](一）、中间体11卜18的合成
[0044] Iip-苄硫基乙酸的合成（X1= Cl J1= 4-H)
[0045] 在IOOmL三口瓶中投入2. 64g(66mmol)氢氧化钠，加入25mL无水甲醇使其溶解， 冰浴条件滴加3. 03g(33mmol)巯基乙酸，并缓慢滴入3. 79g(30mmol)氯苄（I1)，溶液逐渐变 为乳白色，反应至完全（TLC跟踪，二氯甲烷：甲醇10 : 1)。减压蒸除甲醇，所得白色固体 用适量水溶解，滴加稀盐酸调pH至3. 0,有大量白色固体析出，减压抽滤，水洗，真空干燥得 白色固体产物3.72g，产率68. l%，mp.63~65°C。
[0046] 按照类似方法合成如下中间体：2-(4-氯苄硫基）乙酸（II2)、2-(3_氯苄硫基）乙 酸（II 3)、2-(2_氯苄硫基）乙酸（II4)、2-(3_甲氧基苄硫基）乙酸（II5)、2-(2_甲基苄硫 基）乙酸（II 6)、2_ (3-甲基苄硫基）乙酸（II7)、2_ (4-甲基苄硫基）乙酸（II8)、2_ (2-氟苄 硫基）乙酸（II9)、2-(3-氟苄硫基）乙酸（IIltl)、2-(4-氟苄硫基）乙酸（II 11)、2-(4-硝基 苄硫基）乙酸（II12)、2-(2-溴苄硫基）乙酸（II13)、2-(3-溴苄硫基）乙酸（II 14)、2-(4-溴 苄硫基）乙酸（II15)、2-(2_三氟甲基苄硫基）乙酸（II 16)、2-(3_三氟甲基苄硫基）乙酸 (II17)、2-(4_三氟甲基苄硫基）乙酸（II 18)。
[0047] (二）、中间体 IIIla-III18a及 III lb_III18b的合成
[0048] IIIla2_(苄基亚磺酰基）乙酸的合成（R1= 4-H)
[0049] 在50mL三口瓶中加入2-苄巯基乙酸（II1)LSZg(IOmmol),加入9mL冰醋酸，磁子 搅拌溶解。冰浴条件下，缓慢滴加30%双氧水I. 5mL(15mmol)，加毕室温反应至完全（TLC 跟踪，二氯甲烷：甲醇8 : 1)。向反应液中加入冰水，有少量白色固体析出，置于冰浴中，大 量白色固体析出，洗涤干燥得白色固体0. 77g，产率38. 9%，mp. 129~131°C。
[0050] IIIlb2-(苄基磺酰基）乙酸的合成（R1= 4-H)
[0051] 在25mL三口瓶中投入1.09g(10mmol)2-苄巯基乙酸（II1),加入5mL冰醋酸，磁子 搅拌使溶解。冰浴条件，缓慢滴加30%双氧水3. 6mL(36mmol)，之后油浴40~45°C条件下 加热反应至完全（TLC跟踪）。向反应液中加入冰水，有白色固体析出，洗涤，干燥得白色片 状固体，滤液用乙酸乙酯萃取，蒸干得白色固体，总重I. 〇7g，产率92. 7%，mp. 137~139°C。
[0052] 按照制备IIUPinib类似方法合成如下中间体：2-[(4-氯苄基）亚磺酰基]乙 酸（III 2a)、2-[(4-氯苄基）磺酰基]乙酸（III2b)、2-[(3-氯苄基）亚磺酰基]乙酸（III 3a)、 2-[ (3-氯苄基）磺酰基]乙酸（III3b)、2-[ (2-氯苄基）亚磺酰基]乙酸（III4a)、2-[ (2-氯 苄基）磺酰基]乙酸（III4b)、2-[ (3-甲氧基苄基）亚磺酰基]乙酸（III5a)、2-[ (3-甲氧基 苄基）磺酰基]乙酸（III5b)、2-[ (2-甲基苄基）亚磺酰基]乙酸（III6a)、2-[ (2-甲基苄 基）磺酰基]乙酸（III6b)、2-[(3-甲基苄基）亚磺酰基]乙酸（III7a)、2-[(3-甲基苄基） 磺酰基]乙酸（III 7b)、2-[(4-甲基苄基）亚磺酰基]乙酸（III8a)、2-[(4-甲基苄基）磺酰 基]乙酸（III 8b)、2-[(2-氟苄基）亚磺酰基]乙酸（III9a)、2-[(2-氟苄基）磺酰基]乙酸 (III 9b)、2-[(3-氟苄基）亚磺酰基]乙酸（IIIltla)、2-[(3-氟苄基）磺酰基]乙酸（III 1J、 2-[ (4-氟苄基）亚磺酰基]乙酸（IIIlla)、2-[ (4-氟苄基）磺酰基]乙酸（IIIllb)、2-[ (4-硝 基苄基）亚磺酰基]乙酸（III12a)、2-[(4-硝基苄基）磺酰基]乙酸（III12b)、2-[(2-溴苄 基）亚磺酰基]乙酸（III 13a)、2-[(2-溴苄基）磺酰基]乙酸（III13b)、2-[(3-溴苄基）亚 磺酰基]乙酸（III 14a)、2-[ (3-溴苄基）磺酰基]乙酸（III14b)、-[ (4-溴苄基）亚磺酰基] 乙酸（III15a)、2-[ (4-溴苄基）磺酰基]乙酸（III15b)、2-[ (2-三氟甲基苄基）亚磺酰基] 乙酸（III16a)、2-[ (2-三氟甲基苄基）磺酰基]乙酸（III16b)、2-[ (3-三氟甲基苄基）亚磺 酰基]乙酸（III17a)、2-[(3-三氟甲基苄基）磺酰基]乙酸（III 17b)、2-[(4-三氟甲基苄基） 亚磺酰基]乙酸（III18a)、2-[ (4-三氟甲基苄基）磺酰基]乙酸（III18b)。
[0053] (三）、中间体M01、M02的合成
[0054] MOO :即水杨醛，可外购得到，不用合成。
[0055] MOl :2-羟基-5-硝基苯甲醛的合成（R2= NO 2)
[0056] 在500ml三口瓶中加入约60mL多聚磷酸（PPA)，并相继加入7. 5g(54mmol)对硝 基苯酚和7.5g(54mmol)六亚甲基四胺（乌洛托品），于KKTC油浴中机械搅拌反应，溶液 粘稠，逐渐由浅黄色转变为棕褐色，反应至完全（TLC跟踪，二氯甲烷：甲醇10 : 1)。加 入IOOmL乙酸乙酯和200mL水，继续搅拌至溶液均匀，用乙酸乙酯萃取，有机层用水洗至 中性，无水硫酸钠干燥后蒸干得到2. 98g橙黄色固体，产率33%，mp. 127~129°C。1H NMR(400M Hz，DMS0-d6) δ (ppm) :12. 22(s，lH，-CH0) ;10.30(S，1H，-OH) ;8.43(d，1H，H_6, J =2. 92HZ) ;8. 33 ~8. 37 (d，1H，H-4, J = 8. 96HZ) ;7. 19 (d，1H，H-3, J = 8. 96HZ)。
[0057] M〇2 :5_溴_2_羟基苯甲醛的合成（R2= fc)
[0058] 在250mL三口瓶中加入3. 66g(30mmol)水杨醛，加入20mLCH2Cl2稀释，恒压滴液漏 斗缓慢滴加含有5. 28g(l. 69ml，33mmol))溴素的60mL氯仿溶液，4~5小时滴加完毕。反 应至完全（TLC跟踪，石油醚：乙酸乙酯8 : 1)。蒸干除去溶剂得浅黄色固体，之后用90% 乙醇进行重结晶，干燥，得到3. 87g白色固体，产率64. 2%，mp. 105~ΙΟ??/Η NMR(400M Hz，CDCl3) δ (ppm) :10. 94(s，1H，-CH0) ;9. 84(s，1H，-OH) ;7. 68(d，1H，H-6, J = 2· 52HZ); 7. 59 ~L 63 (d，1H，H-4, J = 8· 96HZ) ;6. 92 (d，1H，H-3, J = 8· 96HZ)。
[0059] (四）、目标化合物的合成
[0060] 1、WT组目标化合物的合成（以中间体IIIla-III18a、III lb-III18b和M00为原料制 备得到36个目标化合物，分别对应编号为WT001-WT036)
[0061] 实施例1-WT001 :3_苯甲磺酰基-苯并吡喃-2-酮
[0062] 在25mL茄形瓶中投入0· 35g(2. 5mmol)2-(苄基磺酰基）乙酸（IIIlb)，加 入IOmL四氢呋喃使溶解，滴加0. 32g(2. 6_〇1)水杨醛（M00)，冰浴条件下，分批加入 0. 56g(2. 75mmol)DCC，溶液出现浑浊，室温反应至完全（TLC跟踪，石油醚：乙酸乙酯 1 : 1)。反应液过滤除去白色沉淀，滤液蒸干得固体，加入30mL乙酸乙酯使溶解，并分 别用饱和碳酸钠水溶液（10mLX3)、饱和梓檬酸水溶液（10mLX2)和饱和氯化钠水溶液 (10mLX2)洗涤，得浅棕色溶液，用无水硫酸镁干燥过夜。柱层析（流动相为石油醚：乙 酸乙酯8 : 1)分离得到白色粉末0.16g，产率20.1%，mp.l69~172°C。1H NMR(400MHz， DMS0-d6) δ (ppm) :8. 76 (s，1H) ;8· 00 (d，1H，J = 8HZ) ;7· 83 (t，1H，J = 8HZ) ;7· 56 (d，1H，J =8HZ) ;7. 46 (t，1H，J = 7. 6HZ) ;7. 3 ~7. 4 (m，5H) ;4. 83 (s，2H) ·
[0063] 实施例2-WT002 :3-苯甲亚磺酰基-苯并吡喃-2-酮
[0064] 合成方法类似于实施例1的合成条件。得白色固体0. 23g，产率40%。mp. 159~ 161?:Η NMR (400MHz，DMS0-d6) δ (ppm) :8.03 (s，lH) ;7.85 (d，lH，J = 7· 8HZ) ;7.70 (t，lH， J = 7. 5HZ) ;7. 53 (d，1H，J = 8. 4HZ) ;7. 40 (t，1H，J = 7. 6HZ) ;7. 26 ~7. 30 (m，3H) ;7. 13 ~ 7. 15 (m，2H) ;4. 54 (d，1H，J = 13HZ) ;4. 11 (d，1H，J = 13HZ) ·
[0065] 实施例3-WT003 :3-(4-氯苯甲磺酰基）-苯并吡喃-2-酮
[0066] 合成方法类似于实施例1的合成条件。得白色固体0. 15g，产率12. 5%，mp. 196~ 198°C。1H NMR(400MHz，DMS0-d6) δ (ppm) :8.78(s，lH) ;8.02(d，lH，J = 8HZ) ;7.84(t，lH，J =8HZ) ;7. 56 (d，1H，J = 8. 4HZ) ;7. 46 (q，3H，J = 7. 6HZ) ;7. 36 (d，2H，J = 8. 4HZ) ;4. 83 (s， 2H).
[0067] 实施例4-WT004 :3-(4-氯苯甲亚磺酰基）_苯并吡喃-2-酮
[0068] 合成方法类似于实施例1的合成条件。得白色固体0.25g，产率12.5%，mp. 171~ 174 °C。1H NMR(400MHz，DMS0-d6) δ (ppm) :8.02 (s，lH) ;7· 88 (d，lH，J = 7· 7HZ) ;7· 73 (t， 1H，J = 8HZ) ;7. 54 (d，1H，J = 8· 4HZ) ;7. 42 (t，1H，J = 7· 6HZ) ;7. 36 (d，2H，J = 8· 9HZ); 7. 15 (d，2H，J = 6. 8HZ) ;4. 57 (d，1H，J = 13. 2HZ) ;4. 15 (d，1H，J = 13. 4HZ) ·
[0069] 实施例5-WT005 :3-(2-氯苯甲磺酰基）_苯并吡喃-2-酮
[0070] 合成方法类似于实施例1的合成条件。得白色固体0.33g，产率19.8%，mp.212~ 214°C。 1H NMR(400MHz，DMS0-d6) δ (ppm) :8. 79(s，1H) ;8· 04(d，1H，J = 7· 84HZ) ;7· 84 ~ 7· 89 (t，1H，J = 7· 84HZ) ;7· 54 ~7· 62 (m，2H) ;7· 46 ~7· 53 (m，2H) ;7· 39 ~7· 44 (m，2H); 5. 01(s，2H).
[0071] 实施例6-WT006 :3-(2-氯苯甲亚磺酰基）-苯并吡喃-2-酮
[0072] 合成方法类似于实施例1的合成条件。得白色固体0. 21g，产率11.0%，mp. 162~ 165°C。1H NMR(400MHz，DMS0-d6) δ (ppm) :7.99(s，lH) ;7· 87 (d，lH，J = 8HZ) ;7.74(t，lH， J = 8HZ) ;7. 56 (d，1H，J = 8HZ) ;7. 35 ~7. 45 (m，5H) ;4. 75 (d，1H，J = 13. 16HZ) ;4. 31 (d， 1H, J = 13. 16HZ).
[0073] 实施例7-WT007 :3-(3-氯苯甲磺酰基）_苯并吡喃-2-酮
[0074] 合成方法类似于实施例1的合成条件。得白色固体0.39g，产率19. 5%， mp. 199.5 ~201.5 °C。1H NMR(400MHz，DMS0-d6) δ (ppm) :8.80(s，lH) ;8.03(d，lH，J = 7. 6HZ) ;7. 84 (t，1H，J = 7. 6HZ) ;7. 57 (d，1H，J = 8. 3HZ) ;7. 37 ~7. 50 (m，4H) ;7. 29 (d，1H， J = 7. 4HZ) ；4. 87(s,2H).
[0075] 实施例8-WT008 :3-(3-氯苯甲亚磺酰基）-苯并吡喃-2-酮
[0076] 合成方法类似于实施例1的合成条件。得白色固体0. 16g，总重0. 46g，产率 24. l%，mp. 174 ~176°C。1H NMR(400MHz，DMS0-d6) δ (ppm) :8.03 (s，lH) ;7· 88 (d，lH，J = 7· 7HZ) ;7. 72 (t，1H，J = 7· 1HZ) ;7. 54 (d，1H，J = 8HZ) ;7. 41 (t，1H，J = 7· 6HZ) ;7. 32 (m， 2H) ;7.21(s，lH) ;7.07(d，lH，J = 6.1HZ) ;4.58(d，lH，J = 13.44HZ) ;4.16(d，lH，J = 13. 44HZ).
[0077] 实施例9-WT009 :3-(3-甲氧基苯甲磺酰基）_苯并吡喃-2-酮
[0078] 合成方法类似于实施例1的合成条件。得白色固体0. 20g，总重0. 46g，产率 15. 5 %，mp. 178 ~180 °C。1H NMR(400MHz，DMS0-d6) δ (ppm) :8. 76(s，1H) ;8· 00(d，1H，J =7· 84HZ) ;7· 79 ~7· 83 (t，1H，J = 7· 88HZ) ;7· 54 (d，1H，J = 8· 4HZ) ;7· 45 (t，1H，J = 7· 2HZ) ; 7· 25 (t，1H，J = 7· 84HZ) ;6· 85 ~6· 92 (t，3H) ;4· 78 (s，2H) ;3· 69 (s，3H，-OCH3) ·
[0079] 实施例10-WT010 :3-(3-甲氧基苯甲亚磺酰基）-苯并吡喃-2-酮
[0080] 合成方法类似于实施例1的合成条件。得白色固体0. 15g，产率10. 6%，mp. 133~ 135°C。1H NMR(400MHz，DMS0-d6) δ (ppm) :8. 08(s，1H) ;7· 88(d，1H，J = 7· 84HZ) ;7· 70 ~ 7· 75 (t，1H，J = 8· 4HZ) ;7· 53 (d，1H，J = 8· 1HZ) ;7· 39 ~7· 44 (t，1H，J = 0· 84HZ) ;7· 17 ~ 7· 22 (t，1H，J = 8HZ) ;6· 84 (d，1H，J = 2HZ) ;6· 70 ~6· 73 (d，2H) ;4· 49 ~4· 53 (d，1H，J = 13HZ) ;4· 08 (d，1H，J = 13HZ) ;3· 65 (s，3H，-OCH3) ·
[0081] 实施例11-WT011 :3-(4-硝基苯甲磺酰基）-苯并吡喃-2-酮
[0082] 合成方法类似于实施例1的合成条件。得白色固体0· 23g，产率IL l%，mp. 262~ 264°C。1H NMR(400MHz，DMS0-d6) δ (ppm) :8.80(s，lH) ;8.23(d，2H，J= 1.76HZ) ;8.02(d， 1H，J = 7· 84HZ) ;7· 82 ~7· 87 (t，1H，J = 8· 16HZ) ;7· 65 (d，2H) ;7· 57 (d，1H，J = 8· 28HZ); 7· 45 ~7· 49 (t，1H，J = 7· 16HZ) ;5· 04 (s，2H) ·
[0083] 实施例12-WT012 :3-(4-硝基苯甲亚磺酰基）-苯并吡喃-2-酮
[0084] 合成方法类似于实施例1的合成条件。得黄色固体0. 18g，产率7. 8%，mp. 205~ 207°C。1H NMR(400MHz，DMS0-d6) δ (ppm) :8. 14(d，2.52HZ) ;7.98(s，lH) ;7.85 ~7.87(d， 1H，J = I. 4HZ) ;7· 71 ~7· 75 (t，1H，J = I. 56HZ) ;7· 54 (d，1H，J = 8· 4HZ) ;7· 38 ~7· 42 (m， 3H) ;4· 76 (d，1H，J = 13. 16HZ) ;4· 32 (d，1H，J = 13. 2HZ) ·
[0085] 实施例13-WT013 :3-(2-甲基苯甲磺酰基）-苯并吡喃-2-酮
[0086] 合成方法类似于实施例1的合成条件。得白色固体0· 34g，产率14. 5%，mp. 224~ 226°C。1H NMR(400MHz，DMS0-d6) δ (ppm) :8.87 (s，lH) ;8.06(d，lH，J = 7· 84HZ) ;7.85(t， 1H，J = 8. 7HZ) ;7. 58 (d，1H，J = 8. 3HZ) ;7. 47 ~7. 51 (t，1H，J = 7. 64HZ) ;7. 24 ~7. 28 (m， 2H) ;7.17 ~7.21(m，2H) ;4.84(s，2H) ;2.42(s，3H，-CH3).
[0087] 实施例14-WTO14 :3-(2-甲基苯甲亚磺酰基）_苯并吡喃-2-酮
[0088] 合成方法类似于实施例1的合成条件。得白色固体0. 25g，产率16. 4%，mp. 169~ 171°C。1H NMR(400MHz，DMS0-d6) δ (ppm) :8· 31 (s，1H) ;7· 96(d，1H，J = 7· 84HZ) ;7· 72 ~ 7. 77 (t，1H，J = 7· 72HZ) ;7· 56 (d，1H，J = 8· 3HZ) ;7· 43 ~7. 48 (t，1H，J = 7· 6HZ) ;7· 24 (d， 2Η) ;7·11 ~7.17(m，2H) ;4.70(d，lH，J = 13.44ΗΖ) ;4.00(d，lH，J = 13.44) ;2.36(s， 3H，-CH3) ·
[0089] 实施例15-WT015 :3-(3-甲基苯甲磺酰基）_苯并吡喃-2-酮
[0090] 合成方法类似于实施例1的合成条件。得白色固体0. 25g，mp. 188~190°C，产率 11.4%。1H NMR(400MHz，DMS0-d6) δ (ppm) :8.76 (s，lH) ;8· 01 (d，lH，J = 7· 84HZ) ;7· 80 ~ 7· 85 (t，1H，J = 7· 9HZ) ;7· 56 (d，1H，J = 8· 4HZ) ;7· 44 ~7· 48 (t，1H，J = 7· 56HZ) ;7· 21 ~ 7· 26 (t，1Η，J = 6· 8ΗΖ) ;7· 15 (s，2Η) ;7· 10 (d，1Η，J = 7· 56ΗΖ) ;4· 77 (s，2Η) ;2· 26 (s， 3H，-CH3) ·
[0091] 实施例16-WTO16 :3-(3-甲基苯甲亚磺酰基）-苯并吡喃-2-酮
[0092] 合成方法类似于实施例1的合成条件。得白色固体0· 63g，mpl63~166°C;总产率 35. 2%。1H NMR(400MHz，DMS0-d6) δ (ppm) :8. 08(s，1H) ;7· 88(d，1H，J = 7· 9HZ) ;7· 70 ~ 7. 75 (t，1H，J = 8· 5HZ) ;7· 54 (d，1H，J = 8· 4HZ) ;7· 39 ~7. 43 (t，1H，J = 6· 88HZ) ;7· 15 ~ 7· 20 (t，1Η，J = 7· 56ΗΖ) ;7· 08 (d，1Η，J = 7· 56ΗΖ) ;6· 94 (d，2Η) ;4· 50 (d，1Η，J = 13. 16ΗΖ); 4· 04 (d，1H，J = 13. 44HZ) ;2· 20 (s，3H，-CH3) ·
[0093] 实施例17-WT017 :3-(4-甲基苯甲磺酰基）-苯并吡喃-2-酮
[0094] 合成方法类似于实施例1的合成条件。得白色固体0· 50g，产率37. 0%，mpl68~ 170°C。1H NMR(400MHz，DMS0-d6) δ (ppm) :8. 75(s，1H) ;8· 01 (d，1H，J = 7· 84HZ) ;7· 80 ~ 7· 85 (t，1H，J = 8· 48HZ) ;7· 56 (d，1H，J = 8· 44HZ) ;7· 44 ~7· 48 (t，1H，J = 7· 28HZ); 7· 14 ~7· 22 (dd，4H，J = 8HZ) ;4· 78 (s，2H) ;2· 25 (s，3H，-CH3) ·
[0095] 实施例18-WTO18 :3-(4-甲基苯甲亚磺酰基）-苯并吡喃-2-酮
[0096] 合成方法类似于实施例1的合成条件。得白色固体0· 43g，产率20. 7%，mpl74~ Πδ.δ?。1!! NMR(400MHz，DMS0-d6) δ (ppm) :8.05(s，lH) ;7.87(d，lH，J = 7.84HZ) ;7.68 ~ 7· 73 (t，1H，J = 8· 4HZ) ;7· 52 (d，1H，J = 8· 4HZ) ;7· 37 ~7· 42 (t，1H，J = 7· 96HZ) ;7· 01 ~ 7· 09 (dd，4H，J = 7· 84HZ) ;4· 48 (d，1H，J = 13. 48HZ) ;4· 04 (d，1H，J = 13. 44HZ) ;2· 22 (s， 3H，-CH3) ·
[0097] 实施例19-WTO19 :3-(2-溴苯甲磺酰基）-苯并吡喃-2-酮
[0098] 合成方法类似于实施例1的合成条件。得白色固体0· 22g，产率8. 3%，mp. 220~ 223°C。1H NMR(400M Hz，DMS0-d6) δ (ppm) :8.05(s，lH) ;7.87(d，lH，J = 7.84HZ) ;7.68 ~ 7· 73 (t，1H，J = 8· 4HZ) ;7· 52 (d，1H，J = 8· 4HZ) ;7· 37 ~7· 42 (t，1H，J = 7· 96HZ) ;7· 01 ~ 7. 09 (dd, 4Η, J = 7. 84ΗΖ) ；4. 48 (d, 1Η, J = 13. 48ΗΖ) ；4. 04 (d, 1Η, J = 13. 44ΗΖ).
[0099] 实施例20-WT020 :3-(2-溴苯甲亚磺酰基）-苯并吡喃-2-酮
[0100] 合成方法类似于实施例1的合成条件。得白色固体0. 62g，产率17. 1 %， mp. 185.5 ~187 °C。1H NMR(400M Hz，DMS〇-d6) δ (ppm) :8· 02 (s，1H) ;7· 87 (d，1H，J = 7· 84HZ) ;7· 71 ~7· 76 (t，1H，J = 7· 56HZ) ;7· 53 ~7· 59 (t，2H，J = 7· 84HZ) ;7· 38 ~ 7· 44 (m，2Η，J = 7· 6ΗΖ) ;7· 32 ~7· 35 (d，1Η，J = 7· 56ΗΖ) ;7· 25 ~7· 30 (t，1Η，J = 7· 88ΗΖ); 4· 76 (d，1Η，J = 13. 2ΗΖ) ;4· 28 (d，1Η，J = 13. 2ΗΖ) ·
[0101] 实施例21-WT021 :3-(3-溴苯甲磺酰基）-苯并吡喃-2-酮
[0102] 合成方法类似于实施例1的合成条件。得白色固体0.51g，产率19. 2%， mp.207.5 ~209 °C。1H NMR(400M Hz，DMS0-d6) δ (ppm) :8.82(s，lH) ;8.03(d，lH，J = 7· 84HZ) ;7. 82 ~7. 87 (t，1H，J = 8· 4HZ) ;7. 54 ~7. 59 (d，3H) ;7. 45 ~7. 50 (t，1H，J = 7. 28HZ) ;7. 30 ~7. 35 (d，2H) ;4. 87 (s，2H).
[0103] 实施例22-WT022 :3-(3-溴苯甲亚磺酰基）-苯并吡喃-2-酮
[0104] 合成方法类似于实施例1的合成条件。得白色固体0. 47g，产率18. 5%，mp. 177~ 179°C。1H NMR(400M Hz，DMS0-d6) δ (ppm) :8.02(s，lH) ;7.87(d，lH，J = 7.84HZ) ;7.70 ~ 7· 75 (t，1H，J = 8HZ) ;7· 54 (d，1H，J = 8· 4HZ) ;7· 45 ~7· 49 (d，1H，J = 7· 52HZ) ;7· 39 ~ 7. 44(t，1Η，J = 7· 28ΗΖ) ;7· 33(s，1Η) ;7· 21 ~7. 26(t，1Η，J = 7· 84ΗΖ) ;7· ll(d，1Η，J = 7. 84HZ) ；4. 57 (d, 1H, J = 13. 44HZ) ；4. 15 (d, 1H, J = 13. 16HZ).
[0105] 实施例23-WT023 :3-(4-溴苯甲磺酰基）-苯并吡喃-2-酮
[0106] 合成方法类似于实施例1的合成条件。得白色固体1.02g，产率38. 5%，mp. 213~ 214°C。1H NMR(400M Hz，DMS0-d6) δ (ppm) :8.78(s，lH) ;8.02(d，lH，J = 7.84HZ) ;7.81 ~ 7· 84 (t，1H，J = 7· 56HZ) ;7· 55 ~7· 59 (m，2H) ;7· 47 (t，1H，J = 7· 28HZ) ;7· 29 (d，4H，J = 8. 4ΗΖ) ；4. 84 (s, 1Η).
[0107] 实施例24-WT024 :3-(4-溴苯甲亚磺酰基）-苯并吡喃-2-酮
[0108] 合成方法类似于实施例1的合成条件。得白色固体0. 34g，产率13. 4%，mp. 175~ 177°C。1H NMR(400M Hz，DMS0-d6) δ (ppm) :8.02(s，lH) ;7.88(d，lH，J = 7.88HZ) ;7.70 ~ 7· 75 (t，1H，J = 7· 68HZ) ;7· 54 (d，1H，J = 8· 4HZ) ;7· 47 ~7· 50 (d，2H，J = 8· 4HZ) ;7· 39 ~ 7· 44 (t，1Η，J = 7· 6ΗΖ) ;7· 09 (d，2Η，J = 8· 4ΗΖ) ;4· 55 (t，1Η，J = 13. 16ΗΖ) ;4· 13 (d，1Η，J =13. 16ΗΖ).
[0109] 实施例25-WT025 :3-(2-氟苯甲磺酰基）-苯并吡喃-2-酮
[0110] 合成方法类似于实施例1的合成条件。得白色固体〇.88g，产率32.6%，mp. 190~ 191。〇。屮匪1?(400厘取，01^0-(16)3(??111) :8.80(8，1!1);8.03~8.06((1，1!1，了 = 7.84!〇; 7. 85 ~7. 90 (t，1H，J = 7· 84HZ) ;7· 61 (d，1H，J = 7· 6HZ) ;7· 44 ~7. 53 (m，3H) ;7· 21 ~ 7. 28(m,2H) ；4. 92(s,2H).
[0111] 实施例26-WT026 :3-(2-氟苯甲亚磺酰基）-苯并吡喃-2-酮
[0112] 合成方法类似于实施例1的合成条件。得白色晶状固体0.89g，产率42. 2%， mp.156~158?/Η NMR(400M Hz，DMS0-d6) δ (ppm) :7.90(s，lH) ;7.83(d，lH，J = 7.88HZ); 7. 70 ~7. 75 (t，1H，J = 7· 56HZ) ;7. 54 (d，1H，J = 8· 1HZ) ;7. 38 ~7. 42 (t，1H，J = 7· 56HZ); 7. 31 ~7. 36 (m，1H) ;7. 23 ~7. 27 (t，1H，J = 7. 56HZ) ;7. 15 ~7. 20 (m，1H，J = 7. 56HZ); 7. 01 ~L 06 (t，1H，J = 9. 26HZ) ;4. 58 (d，1H，J = 13. 44HZ) ;4. 27 (d，1H，J = 13. 44HZ) ·
[0113] 实施例27-WT027 :3-(3-氟苯甲磺酰基）_苯并吡喃-2-酮
[0114] 合成方法类似于实施例1的合成条件。得白色晶状固体0.33g，产率14. 9%， mp.206 ~208^^? NMR(400M Hz，DMS0-d6) δ (ppm) :8.80(s，lH) ;8.02(d，lH，J = 7.7HZ); 7. 81 ~7. 86 (t，1H，J = 7. 84HZ) ;7. 56 (d，1H，J = 8. 12HZ) ;7. 45 ~7. 49 (t，1H，J = 7. 16HZ) ;7. 37 ~7. 43 (m，1H) ;7. 16 ~7. 23 (m，3H) ;4. 88 (s，2H) ·
[0115] 实施例28-WT028 :3-(3-氟苯甲亚磺酰基）-苯并吡喃-2-酮
[0116] 合成方法类似于实施例1的合成条件。得白色晶状固体I. 18g，产率55. 9%， mp. 162.5 ~164 °C。1H NMR(400M Hz.，DMS0-d6) δ (ppm) :8.04(s，lH) ;7.87(d，lH，J = 7. 84HZ) ;7. 70 ~L 73 (t，1H，J = 7. 56HZ) ;7. 53 (d，1H，J = 8. 4HZ) ;7. 40 ~L 43 (t，1H，J =7. 56HZ) ;7. 28 ~7. 34 (m，1H) ;7. 09 ~7. 14 (t，1H，J = 7. 56HZ) ;6. 94 ~7. 02 (m，2H); 4. 58 (d，1H，J = 13. 16HZ) ;4. 17 (d，1H，J = 13. 16HZ) ·
[0117] 实施例29-WT029 :3-(4-氟苯甲磺酰基）_苯并吡喃-2-酮
[0118] 合成方法类似于实施例1的合成条件。得浅黄色固体0.69g，产率31. 3%， mpJOl - SOSOjHNMRGOOMHzJMSO-cgSbpnO^TTGaHhS.OKdaHJ = ?』^?); 7. 81 ~7. 86 (t，1H，J = 7· 76HZ) ;7· 56 (d，1H，J = 8· 44HZ) ;7· 44 ~7. 49 (t，1H，J = 7· 12HZ) ;7· 37 ~7· 41 (m，2H) ;7· 18 ~7· 23 (t，2H，J = 7· 88HZ) ;4· 84 (s，2H) ·
[0119] 实施例30-WT030 :3-(4-氟苯甲亚磺酰基）-苯并吡喃-2-酮
[0120] 合成方法类似于实施例1的合成条件。得白色晶状固体0.42g，产率27. 8%， mp. 180 ~182OJH NMR (400M Hz，DMS0-d6) δ (ppm) :8.01 (s，lH) ;7.88 (d，lH，J = 7· 56HZ); 7· 70 ~7· 75 (t，1H，J = 7· 88HZ) ;7· 54 (d，1H，J = 8· 12HZ) ;7· 39 ~7· 44 (t，1H，J = 7· 56HZ) ;7. 10 ~7. 20 (m，4H) ;4. 55 (d，1H，J = 13. 44HZ) ;4. 14 (d，1H，J = 13. 48HZ) ·
[0121] 实施例31-WT031 :3-(2-三氟甲基苯甲磺酰基）_苯并吡喃-2-酮
[0122] 合成方法类似于实施例1的合成条件。得浅黄色固体0.95g，产率37.0%， mp.172~174?/Η NMR(400M Hz，DMS0-d6) δ (ppm) :8.87(s，lH) ;8.06(d，lH，J = 7.84HZ); 7. 80 ~7. 87 (m，2H) ;7. 70 ~7. 75 (m，2H) ;7. 61 ~7. 65 (t，1H，J = 7· 2HZ) ;7. 57 (d，1H); 7. 46 ~7. 50 (t，1H，J = 7. 56HZ) ;5. 02 (s，2H) ·
[0123] 实施例32-WT032 :3-(2-三氟甲基苯甲亚磺酰基）_苯并吡喃-2-酮
[0124] 合成方法类似于实施例1的合成条件。得白色固体0.62g，产率25. 2%，mp. 163~ 164.5^0? NMR(400M Hz，DMS0-d6) δ (ppm) :8.37(s，lH) ;8.01(d，lH，J = 7.88HZ) ;7.76~ 7· 82 (t，1H，J = 7· 56HZ) ;7· 70 ~7· 76 (m，2H) ;7· 53 ~7· 63 (m，3H) ;7· 43 ~7· 48 (t，1H，J =7· 84HZ) ;4. 82 (d，1H，J = 13. 72HZ) ;4. 20 (d，1H，J = 13. 72HZ) ·
[0125] 实施例33-WT033 :3-(3-三氟甲基苯甲磺酰基）_苯并吡喃-2-酮
[0126] 合成方法类似于实施例1的合成条件。得白色固体0.79g，产率26. 9%，mp. 203~ 205°C。1H NMR(400M Hz，DMS0-d6) δ (ppm) :8.80(s，lH) ;8.02(d，lH，J = 7.84HZ) ;7.82 ~ 7.87(t，lH，J = 7.84HZ) ;7.73(d，2H) ;7.59 ~7.67(m，2H) ;7.57(d，lH，J = 8.44HZ); 7. 45 ~7. 49 (t，1H，J = 7· 56HZ) ;4. 98 (s，2H) ·
[0127] 实施例34-WT034 :3-(3-三氟甲基苯甲亚磺酰基）_苯并吡喃-2-酮
[0128] 合成方法类似于实施例1的合成条件。得白色棉絮状固体0.81g，产率32. 9%， mp.l72~174°C〇1HNMR(400MHz，DMS0-d6)S(ppm) :7.89(s，lH);7.81(d，lH，J = 7.56HZ); 7. 68 ~7. 73 (t，1H，J = 7· 6HZ) ;7· 61 (d，1H，J = 7· 84HZ) ;7· 48 ~7. 53 (t，2H) ;7· 35 ~ 7· 42 (m，3Η) ;4· 66 (d，1Η，J = 13. 16ΗΖ) ;4· 27 (d，1Η，J = 13. 44ΗΖ) ·
[0129] 实施例35-WT035 :3-(4-三氟甲基苯甲磺酰基）_苯并吡喃-2-酮
[0130] 合成方法类似于实施例1的合成条件。得浅黄色固体0. 98g，产率38. 1 %， mp.222~224°C〇1HNMR(400MHz，DMS0-d6)S(ppm) :8.81(s，lH);8.02(d，lH，J = 7.56HZ); 7. 81 ~7. 86 (t，1H，J = 7· 68HZ) ;7· 75 (d，2H，J = 8· 16HZ) ;7· 55 ~7. 60 (t，3H) ;7· 44 ~ 7. 49 (t, 1H, J = 7. 4HZ) ；4. 97 (s, 2H).
[0131] 实施例36-WT036 :3-(4-三氟甲基苯甲亚磺酰基）-苯并吡喃-2-酮
[0132] 合成方法类似于实施例1的合成条件。得白色固体0. 42g，产率17. l%，mp. 206~ 208°C。1H NMR(400M Hz，DMS0-d6) δ (ppm) :8.00(s，lH) ;7.86(d，lH，J = 7.84HZ) ;7.70 ~ 7.75(t，lH，J = 8.04HZ) ;7.65(d，2H，J = 8.12HZ) ;7.54(d，lH，J = 8.4HZ) ;7.37 ~ 7· 43 (t，1H，J = 7· 56HZ) ;7· 35 ~7· 37 (d，2H，J = 8· 12HZ) ;4· 68 (d，1H，J = 13. 16HZ); 4. 25 (d, 1H, J = 13. 4HZ).
[0133] 2^组目标化合物的合成（以中间体11123、11133、111 5厂111咖、111123-111版、 III18a、III12b-III16b、III18b和MOl为原料制备得到30个目标化合物，分别对 应编号为 N001、N003-N007、N009-N020、N023-N032、N035-N036)、
[0134] 实施例37-N001 :3_苯甲磺酰基-6-硝基-苯并吡喃-2-酮
[0135] 在5〇1^茄形瓶中投入1.28(5.6臟〇1)2-(苄基磺酰基）乙酸（111 113)，加入2〇1^四 氢呋喃使溶解，加入〇. 98g(5. 88mmol) 2-羟基-5-硝基苯甲醛（MOl)，冰浴条件下，分批加 入I. 26g(6. 16mmol)DCC和0. 07g(0. 56mmol)DMAP，溶液出现浑浊，室温反应至完全（TLC跟 踪，石油醚：乙酸乙酯1 : 1)。反应液过滤除去白色沉淀，滤液蒸干得固体，IOOmL乙酸乙 酯使溶解，并分别用饱和碳酸钠水溶液（30mLX 3)、稀盐酸（30mLX 4)和饱和氯化钠水溶液 (30mLX2)洗涤，冰浴中过夜。过滤除去析出的沉淀，滤液蒸干得浅黄色固体，再用乙酸乙酯 和 DMF重结晶得浅黄色固体 0· 43g，产率 22. 3%，mp230 ~232°C。1H NMR(400M Hz，DMS0-d6) δ (ppm) :8. 98 (d，1H，J = 2· 52HZ) ;8· 93 (s，1H) ;8· 52 ~8· 57 (d，1H，J = 9· 24HZ) ;7· 74 (d， 1H，J = 9· 28HZ) ;7· 33 (s，5H) ;4· 80 (s，2H) ·
[0136] 实施例38-N003 :3-(4-氯苯甲磺酰基）-6-硝基-苯并吡喃-2-酮
[0137] 合成方法类似于实施例37的合成条件。得浅黄色固体0.49g，产率21. 6%， mp265 ~267 °C。1H NMR(400M Hz，DMS0-d6) δ (ppm) :9.03(d，lH，J = 2.52HZ) ;8.98(s， 1H) ;8. 57 ~8. 60 (d，1H，J = 9· 28HZ) ;7. 78 (d，1H，J = 9· 24HZ) ;7. 38 ~7. 47 (dd，4H，J = 8. 4HZ) ;4. 86(s，2H).
[0138] 实施例39-N004 :3-(4-氯苯甲亚磺酰基）-6-硝基-苯并吡喃-2-酮
[0139] 合成方法类似于实施例37的合成条件。得浅黄色固体0.33g，产率15. I %， mp216 ~218°C。1H NMR(400M Hz ，DMS0-d6) δ (ppm) :8.94(s，lH) ;8.48 ~8.51(d，lH，J = 9· 28HZ) ;8· 27 (s，1H) ;7· 77 (d，1H，J = 9· 24HZ) ;7· 18 ~7· 38 (dd，4H，J = 7· 6HZ) ;4· 62 (d， 1Η, J = 13. 44ΗΖ) ；4. 16(d,1Η, J = 13. 44ΗΖ).
[0140] 实施例40-Ν005 :3-(2-氯苯甲磺酰基）-6-硝基-苯并吡喃-2-酮
[0141] 合成方法类似于实施例37的合成条件。得浅黄色固体0. 15g，产率6. 6%， mp. 258. 5 ~260°C。1H NMR(400M Hz，DMS0-d6) δ (ppm) :9. 04(d，1H，J = 2· 8HZ) ;8· 99(s， 1H) ;8· 58 ~8· 61 (d，1H，J = 9· 24HZ) ;7· 79 (d，1H，J = 8· 96HZ) ;7· 55 ~7· 58 (d，1H，J = 2· 52HZ) ;7· 49 ~7· 52 (d，1H，J = 2· 24HZ) ;7· 40 ~7· 43 (m，2H) ;5· 01 (s，2H) ·
[0142] 实施例41-Ν006 :3-(2-氯苯甲亚磺酰基）-6-硝基-苯并吡喃-2-酮
[0143] 合成方法类似于实施例37的合成条件。得浅黄色固体0.58g，产率26. 6%， mp. 201 ~203°C。1H NMR(400M Hz，DMS0-d6) δ (ppm) :8· 91 (s，1H) ;8· 49 ~8. 52(d，1H，J =9· 28HZ) ;8· 27 (s，1H) ;7· 78 (d，1H，J = 8· 96HZ) ;7· 35 ~7. 43 (m，4H) ;4· 78 (d，1H，J = 13. 48ΗΖ) ；4. 16 (d, 1Η, J = 13. 16ΗΖ).
[0144] 实施例42-Ν007 :3-(3-氯苯甲磺酰基）-6-硝基-苯并吡喃-2-酮
[0145] 合成方法类似于实施例37的合成条件。得浅黄色固体0.27g，产率11.9%， mp.251 ~253^0? NMR(400M Hz，DMS0-d6) δ (ppm) :9.04(d，lH，J = 2.8HZ) ;9.01(s，lH); 8. 57 ~8. 60 (d，1H，J = 9. 28HZ) ;7. 79 (d，1H，J = 8. 96HZ) ;7. 44 ~7. 48 (t，2H) ;7. 38 ~ 7. 42 (t，1H，J = 7· 56HZ) ;7. 32 (d，1H，J = 7· 56HZ) ;4. 88 (s，2H).
[0146] 实施例43-N009 :3-(3-甲氧基苯甲磺酰基）-6-硝基-苯并吡喃-2-酮
[0147] 合成方法类似于实施例37的合成条件。得黄色固体0. 19g，产率7.3%，mp. 238~ 240°C。1H NMR(400MHz，DMS0-d6) δ (ppm) :9. 03(d，1H，J = 2· 56HZ) ;8· 99(s，1H) ;8· 57 ~ 8· 60 (d，1H，J = 8· 96HZ) ;7· 78 (d，1H，J = 8· 96HZ) ;7· 25 ~7· 30 (t，1H，J = 8· 68HZ); 6· 89 ~6· 95 (m，3H) ;4· 81 (s，2H) ;3· 72 (s，3H，-OCH3) ·
[0148] 实施例44-NO 10 :3-(3-甲氧基苯甲亚磺酰基）-6-硝基-苯并吡喃-2-酮
[0149] 合成方法类似于实施例37的合成条件。得黄色固体0. 16g，产率6. 4%，mp. 213~ 215°C。1H NMR(400MHz，DMS0-d6) δ (ppm) :8. 94(s，1H) ;8· 48 ~8. 51 (d，1H，J = 9· 24HZ); 8· 35 (s，1H) ;7· 77 (d，1H，J = 9· 24HZ) ;7· 19 ~7· 124 (t，1H，J = 7· 84HZ) ;6· 85 ~6· 88 (d， 1Η，J = 8· 12ΗΖ) ;6· 73 ~6· 77 (d，2Η) ;4· 55 (d，1Η，J = 13. 16ΗΖ) ;4· 09 (d，1Η，J = 13. 44HZ) ；3. 67(s,3H, -OCH3).
[0150] 实施例45-N011 :3-(4-硝基苯甲磺酰基）-6-硝基-苯并吡喃-2-酮
[0151] 合成方法类似于实施例37的合成条件。得浅黄色固体0.25g，产率12.8%， mp.311 ~312 °C。1H NMR(400M Hz，DMS0-d6) δ (ppm) :9.03(d，lH，J = 2.8HZ) ;8.99(s， 1H) ;8. 58 ~8. 62 (d，1H，J = 9· 24HZ) ;8. 24 (d，2H，J = 8· 68HZ) ;7. 79 (d，1H，J = I. 24HZ); 7. 67 (d，2H，J = 8. 96HZ) ;5. 05 (s，2H) ·
[0152] 实施例46-N012 :3-(4-硝基苯甲亚磺酰基）-6-硝基-苯并吡喃-2-酮
[0153] 合成方法类似于实施例37的合成条件。得桔黄色固体0. 16g，产率8. 6%， mp. 229. 5 ~231°C。1H NMR(400MHz，DMS0-d6) δ (ppm) :8· 91 (d，1H，J = 2· 52HZ) ;8· 49 ~ 8· 52 (d，1H，J = 9· 08HZ) ;8· 22 (s，1H) ;8· 16 (d，2H，J = 8· 68HZ) ;7· 78 (d，1H，J = 9· 24HZ); 7· 45 (d，2H，J = 8· 72HZ) ;4· 81 (d，1H，J = 12. 92HZ) ;4· 33 (d，1H，J = 13. 2HZ) ·
[0154] 实施例47-N013 :3-(2-甲基苯甲磺酰基）-6-硝基-苯并吡喃-2-酮
[0155] 合成方法类似于实施例37的合成条件。得黄色固体0. 50g，产率16. 4%，mp. 251~ 252.5°CjHNMR(400MHz，DMS0-d6)S(ppm) :9.07(d，2H);8.58~8.62(d，lH，J = 9.24HZ); 7. 80 (d，1H，J = 9· 24HZ) ;7· 28 ~7. 30 (d，3H) ;7· 21 (m，1H) ;4· 85 (s，2H)，2. 43 (s，3H，-CH3) ·
[0156] 实施例48-NO 14 :3-(2-甲基苯甲亚磺酰基）-6-硝基-苯并吡喃-2-酮
[0157] 合成方法类似于实施例37的合成条件。得黄色固体0. 50g，产率24. 3%，mp. 202~ 204 °C。1H NMR(400MHz，DMS0-d6) δ (ppm) :9. 00(d，1H，J = 2· 8HZ) ;8· 55(s，1H) ;8· 50 ~ 8· 54 (d，1H，J = 8· 8HZ) ;7· 79 (d，1H，J = 9· ΟΗΖ) ;7· 26 (m，2H) ;7· 17 (m，2H) ;4· 72 (d，1H，J =13. 44HZ) ;4. 02 (d，1H，J = 13. 16HZ) ;2. 38 (s，3H，-CH3) ·
[0158] 实施例49-N015 :3-(3-甲基苯甲磺酰基）-6-硝基-苯并吡喃-2-酮
[0159] 合成方法类似于实施例37的合成条件。得黄色固体0. 43g，产率24. 0 %，mp. 239~ 240°C。1H NMR(400M Hz，DMS0-d6) δ (ppm) :9. 03(d，1H，J = 2· 8HZ) ;8· 99(d，1H) ;8· 56 ~ 8.60(d，lH，J = 9.24HZ) ;7.78(d，lH，J = 9.24HZ) ;7.24(t，lH) ;7.18(d，2H) ;7.14(d，lH); 4. 78(s，2H)，2. 28(s，3H，-CH3).
[0160] 实施例50-N016 :3-(3-甲基苯甲亚磺酰基）-6-硝基-苯并吡喃-2-酮
[0161] 合成方法类似于实施例37的合成条件。得桔黄色固体0.26g，产率15. 2%， mp. 220 ~221 °C。1H NMR(400M Hz，DMS0-d6) δ (ppm) :8. 94(d，1H，J = 2· 52HZ) ;8· 48 ~ 8.52(d，lH，J = 9.24HZ) ;8.34(s，lH) ;7.78(d，lH，J = 9.24HZ) ;7·17 ~7.22(t，lH); 7.11(d，lH) ;7.01(s，lH) ;6.98(d，lH，J = 7.56HZ) ;4.54(d，lH，J=13.24HZ) ;4.05(d，lH， J = 13. 16HZ) ;2. 23(s，3H，-CH3).
[0162] 实施例51-N017 :3-(4-甲基苯甲磺酰基）-6-硝基-苯并吡喃-2-酮
[0163] 合成方法类似于实施例37的合成条件。得黄色固体0. 73g，产率24. 0 %，mp. 247~ 249°C。1H NMR(400M Hz，DMS0-d6) δ (ppm) :9. 02(d，1H，J = 2· 8HZ) ;8· 96(d，1H) ;8· 56 ~ 8. 60 (d，1H，J = 9· 24HZ) ;7· 78 (d，1H，J = 9· 28HZ) ;7· 16 ~7. 25 (dd，4H，J = 8· 12HZ) ;4， 79(s，2H) ;2. 71(s，3H，-CH3).
[0164] 实施例52-NO 18 :3-(4-甲基苯甲亚磺酰基）-6-硝基-苯并吡喃-2-酮
[0165] 合成方法类似于实施例37的合成条件。得黄色固体0. 17g，产率9.9%，mp. 234~ 235?:Η NMR(400MHz，DMS0-d6) δ (ppm) :9.00(d，lH，J = 2.52HZ) ;8.48 ~8.52(d，lH，J = 9· 24HZ) ;8· 33 (s，1H) ;7· 77 (d，1H，J = 9· ΟΗΖ) ;7· 06 ~7· 14 (dd，4H，J = 7· 88HZ) ;4· 54 (d， 1Η，J = 13. 44ΗΖ) ;4· 07 (d，1Η，J = 13. 16ΗΖ) ;2· 24 (s，3Η，-CH3) ·
[0166] 实施例53-ΝΟ19 :3-(2-溴苯甲磺酰基）-6-硝基-苯并吡喃-2-酮
[0167] 合成方法类似于实施例37的合成条件。得黄色固体0. 27g，产率12. 7%，mp. 252~ 254°C。1H NMR(400MHz，DMS0-d6) δ (ppm) :9.05(d，lH，J = 2.8HZ) ;8.99(s，lH) ;8.58 ~ 8· 62 (d，1H，J = 9· ΟΗΖ) ;7· 79 (d，1H，J = 9· 24HZ) ;7· 67 (d，1H，J = 7· 84HZ) ;7· 56 (d，1H，J =7· 84HZ) ;7· 42 ~7· 46 (t，1H，J = 7· 56HZ) ;7· 32 ~7· 36 (t，1H，J = 8· 12HZ) ;5· 01 (s， 2Η).
[0168] 实施例54-Ν020 :3-(2-溴苯甲亚磺酰基）-6-硝基-苯并吡喃-2-酮
[0169] 合成方法类似于实施例37的合成条件。得黄色固体0. 44g，产率21. 6 %，mp. 203~ 205°C。1H NMR(400M Hz，DMS0-d6) δ (ppm) :8. 94(d，1H，J = 2· 8HZ) ;8· 49 ~8. 53(d，1H， J = 9· 24HZ) ;8· 31 (s，1H) ;7· 78 (d，1H，J = 9· 24HZ) ;7· 60 (d，1H，J = 7· 84HZ) ;7· 34 ~ 7· 43 (m，2Η) ;7· 27 ~7· 32 (t，1Η，J = 6· 84ΗΖ) ;4· 80 (d，1Η，J = 13. 16ΗΖ) ;4· 29 (d，1Η，J = 13. 16HZ).
[0170] 实施例55-N023 :3-(4-溴苯甲磺酰基）-6-硝基-苯并吡喃-2-酮
[0171] 合成方法类似于实施例37的合成条件。得黄色固体0. 50g，产率23. 6 %，mp. 269~ 270.5^/!! NMR(400M Hz，DMS0-d6) δ (ppm) :9.03(d，lH，J = 2.52HZ) ;8.98(s，lH) ;8.57~ 8· 61 (d，1H，J = 9· 24HZ) ;7· 78 (d，1H，J = 9· 24HZ) ;7· 59 (d，2H，J = 8· 44HZ) ;7· 32 (d，2H， J = 8. 12ΗΖ) ；4. 85(s,2H).
[0172] 实施例56-Ν024 :3-(4-溴苯甲亚磺酰基）-6-硝基-苯并吡喃-2-酮
[0173] 合成方法类似于实施例37的合成条件。得黄色固体0.45g，产率22. l%，mp. 215~ 216°C。1H NMR(400M Hz，DMS0-d6) δ (ppm) :8. 94(d，1H，J = 2· 8HZ) ;8· 49 ~8. 53(d，1H，J =9· 24HZ) ;8· 28 (s，1H) ;7· 77 (d，1H，J = 9· 24HZ) ;7· 51 (d，2H，J = 8· 44HZ) ;7· 14 (d，2H， J = 8· 4ΗΖ) ;4· 60 (d，1Η，J = 13. 44ΗΖ) ;4· 15 (d，1Η，J = 13. 2ΗΖ) ·
[0174] 实施例57-Ν025 :3-(2-氟苯甲磺酰基）-6-硝基-苯并吡喃-2-酮
[0175] 合成方法类似于实施例37的合成条件。得黄色固体0· 31g，产率17. 1 %，mp. 257~ 259°C。1H NMR(400M Hz，DMS0-d6) δ (ppm) :9. 03(d，1H，J = 2· 8HZ) ;8· 98(s，1H) ;8· 58 ~ 8. 62 (d，1H，J = 9· 2HZ) ;7· 79 (d，1H，J = 9· 28HZ) ;7· 49 (t，1H) ;7· 43 (t，1H) ;7· 24 (q，2H，J =7. 28HZ) ;4. 90(s，2H).
[0176] 实施例58-N026 :3-(2-氟苯甲亚磺酰基）-6-硝基-苯并吡喃-2-酮
[0177] 合成方法类似于实施例37的合成条件。得黄色固体0. 52g，产率30. 1 %，mp. 190~ 192°C。1H NMR(400M Hz，DMS0-d6) δ (ppm) :8. 90(d，1H，J = 2· 8HZ) ;8· 49 ~8. 53(d，1H，J =9· 28HZ) ;8· 19 (s，1H) ;7· 79 (d，1H，J = 9· 24HZ) ;7· 33 ~7· 38 (m，1H) ;7· 26 ~7· 30 (t， 1Η) ;7· 17 ~7· 22 (t，1Η，J = 7· 56ΗΖ) ;7· 05 ~7· 10 (t，1Η，J = 9· 52ΗΖ) ;4· 63 (d，1Η，J = 13. 44HZ) ；4. 28 (d, 1H, J = 13. 48HZ).
[0178] 实施例59-N027 :3-(3-氟苯甲磺酰基）-6-硝基-苯并吡喃-2-酮
[0179] 合成方法类似于实施例37的合成条件。得黄色固体0· 41g，产率22. 7 %，mp. 232~ 233°C。1H NMR(400M Hz，DMS0-d6) δ (ppm) :9. 03(d，1H，J = 2· 8HZ) ;9· 00(s，1H) ;8· 57 ~ 8. 61 (d，1H，J = 9· 28HZ) ;7· 78 (d，1H，J = 9· 24HZ) ;7· 39 ~7. 45 (q，1H) ;7· 19 ~7. 26 (q， 3H) ；4. 89(s,2H).
[0180] 实施例60-N028 :3-(3-氟苯甲亚磺酰基）-6-硝基-苯并吡喃-2-酮
[0181] 合成方法类似于实施例37的合成条件。得黄色固体0. 33g，产率19. 1 %，mp. 221~ 223°C。1H NMR(400M Hz，DMS0-d6) δ (ppm) :8. 90(d，1H，J = 2· 52HZ) ;8· 49 ~8. 53(d，1H， J = 9· 24HZ) ;8· 19 (s，1H) ;7· 79 (d，1H，J = 9· 24HZ) ;7· 33 ~7· 39 (q，1H) ;7· 26 ~7· 30 (t， 2Η，J = 7· 56ΗΖ) ;7· 17 ~7· 22 (t，1Η，J = 7· 28ΗΖ) ;7· 05 ~7· 10 (t，1Η) ;4· 63 (d，1Η，J = 13. 72ΗΖ) ;4· 28 (d，1Η，J = 13. 44ΗΖ) ·
[0182] 实施例61-N029 :3-(4-氟苯甲磺酰基）-6-硝基-苯并吡喃-2-酮合成方法 类似于实施例37的合成条件。得黄色固体0.51g，产率28. 2%，mp. 258. 5~260°C。1H NMR(400M Hz，DMS0-d6) δ (ppm) :9.03(d，lH，J = 2.8HZ) ;8.97(s，lH) ;8.57 ~8.61(d，lH， J = 9· 24HZ) ;7· 78 (d，1H，J = 9· 28HZ) ;7· 40 ~7· 44 (t，2H，J = 7HZ) ;7· 19 ~7· 25 (t，2H， J = 8. 68ΗΖ) ;4. 85(s，2H).
[0183] 实施例62-Ν030 :3-(4-氟苯甲亚磺酰基）-6-硝基-苯并吡喃-2-酮
[0184] 合成方法类似于实施例37的合成条件。得黄色固体0. 25g，产率14. 4 %，mp. 218~ 220°C。1H NMR(400M Hz，DMS0-d6) δ (ppm) :8. 93(d，1H，J = 2· 8HZ) ;8· 48 ~8. 52(d，1H，J =9· 24HZ) ;8· 26 (s，1H) ;7· 77 (d，1H，J = 9· 28HZ) ;7· 20 ~7· 24 (t，2H) ;7· 12 ~7· 17 (t， 2Η，J = 8· 68ΗΖ) ;4· 60 (d，1Η，J = 13. 44ΗΖ) ;4· 15 (d，1Η，J = 13. 48ΗΖ) ·
[0185] 实施例63-N031 :3-(2-三氟甲基苯甲磺酰基）-6-硝基-苯并吡喃-2-酮
[0186] 合成方法类似于实施例37的合成条件。得浅黄色固体0.43g，产率20. 9%， mp.255 ~256°C。1H NMR(400M Hz，DMS0-d6) δ (ppm) :9.04(d，2H) ;8.55 ~8.58(d，lH，J = 9. 28HZ) ;7. 74 ~7. 81 (q，2H) ;7. 69 ~7. 72 (t，2H) ;7. 59 ~7. 65 (t，1H) ;4. 98 (s，2H).
[0187] 实施例64-N032 :3-(2-三氟甲基苯甲亚磺酰基）-6-硝基-苯并吡喃-2-酮
[0188] 合成方法类似于实施例37的合成条件。得白色固体0. 59g，产率24. 0 %，mp. 216~ 218°C。1H NMR(400MHz，DMS0-d6) δ (ppm) :8. 93(d，1H，J = 2· 8HZ) ;8· 49 ~8. 53(d，1H，J1 =2· 8HZ，J = 9· 28HZ) ;8· 28 (s，1H) ;7· 78 (d，1H，J = 9· 28HZ) ;7· 68 (d，2H，J = 8· 12HZ); 7· 41 (d，2Η，J = 7· 56ΗΖ) ;4· 73 (d，1Η，J = 13. 16ΗΖ) ;4· 26 (d，1Η，J = 13. 16ΗΖ) ·
[0189] 实施例65-Ν035 :3-(4-三氟甲基苯甲磺酰基）-6-硝基-苯并吡喃-2-酮
[0190] 合成方法类似于实施例37的合成条件。得白色固体0.45g，产率39. 1 %，mp. 245~ 247°C。1H NMR(400M Hz，DMS0-d6) δ (ppm) :9.04(d，lH，J = 2.92HZ) ;9.01(s，lH) ;8.58 ~ 8· 62 (d，1H，J = 8· 96HZ) ;7· 75 ~7· 80 (t，3H) ;7· 62 (d，2H) ;4· 98 (s，2H) ·
[0191] 实施例66-Ν036 :3-(4-三氟甲基苯甲亚磺酰基）-6-硝基-苯并吡喃-2-酮
[0192] 合成方法类似于实施例37的合成条件。得白色固体0. 80g，产率40. 4%，mp. 223~ 224°C。1H NMR(400M Hz，DMS0-d6) δ (ppm) :8. 93(d，1H，J = 2· 8HZ) ;8· 49 ~8. 53(d，1H，J =9· 24HZ) ;8· 28 (s，1H) ;7· 78 (d，1H，J = 9HZ) ;7· 68 (d，2H，J = 7· 84HZ) ;7· 41 (d，2H，J = 7. 88ΗΖ) ；4. 73 (d, 1Η, J = 13. 16ΗΖ) ；4. 28 (d, 1Η, J = 13. 16ΗΖ).
[0193] 3、8尺组目标化合物的合成（以中间体11133-111113、111 133、111143、111163、111183、 III2b-III16b、III18b和Μ02为原料制备得到29个目标化合物，分别对应编号为BR01-BR02、 BR04-BR16、BR18-BR22、BR24-BR32)
[0194] 实施例67-BR01 :3-(3-甲氧基苯甲亚磺酰基）-6_溴-苯并吡喃-2-酮
[0195] 在50mL前形瓶中投入I. 59g(6. 9mmol) 2_[ (3-甲氧基苄基）亚磺酰基]乙酸 (III5a)，加入20mL DMSO使溶解，加入I. 44g(7. 2mmol)5-溴-2-羟基苯甲醛（M02)，分批 加入I. 56g(7. 59mmol)DCC和催化剂量0. 09g(0. 7mmol)DMAP，溶液出现浑池，室温反应至完 全（TLC跟踪，石油醚：乙酸乙酯1 : 1)。反应液过滤除去白色沉淀，滤液倒入400mL冰水 中，有大量浅黄色固体析出，抽滤、洗涤、干燥得黄色固体，加入150mL乙酸乙酯使溶解，并 分别用饱和碳酸钠水溶液（40mLX3)稀盐酸（40mLX4)和饱和氯化钠水溶液（30mLX2)洗 涤，置于冰浴中过夜。过滤除去析出的沉淀，滤液蒸干得浅黄色固体，乙酸乙酯和DMF(体 积比约为20 : 1)重结晶得白色固体0. 43g，产率15. 9%，mp. 167~169°C。1H NMR(400M Hz，DMS0-d6) δ (ppm) :8.18(d，lH，J = 2.24HZ) ;8.08(s，lH) ;7.85 ~7.89(d，lH，J = 8· 68HZ) ;7. 51 (d，1H，J = 8· 72HZ) ;7. 18 ~7. 22 (t，1H，J = 8· 12HZ) ;6. 84 ~6. 88 (d，1H， J = I. 96HZ) ;6· 71 (d，2H) ;4· 52 (d，1H，J = 13. 48HZ) ;4· 08 (d，1H，J = 13. 16HZ) ;3· 66 (s， 3H，-OCH3) ·
[0196] 实施例68-BR02 :3-(3-甲氧基苯甲磺酰基）-6-溴-苯并吡喃-2-酮
[0197] 合成方法类似于实施例67的合成条件。得白色固体0. 58g，产率28. 4%，mp. 206~ 207°C。1H NMR(400M Hz，DMS0-d6) δ (ppm) :8.74(s，lH) ;8.27(d，lH，J = 2.52HZ) ;7.96 ~ 8· 00 (d，1H，J = 8· 96HZ) ;7· 54 (d，1H，J = 8· 96HZ) ;7· 24 ~7· 29 (t，1H，J = 7· 84HZ); 6· 86 ~6· 94 (m，3H) ;4· 79 (s，2H) ;3· 71 (s，3H，-OCH3) ·
[0198] 实施例69-BR04 :3-(4-溴苯甲亚磺酰基）-6-溴-苯并吡喃-2-酮
[0199] 合成方法类似于实施例67的合成条件。得浅黄色固体0. 19g，产率8. 3%，mp278~ 279°C。1H NMR(400M Hz，DMS0-d6) δ (ppm) :8.74(s，lH) ;8.28(d，lH，J = 2.52HZ) ;7.97 ~ 8· 00 (d，1H，J = 8· 96HZ) ;7· 53 ~7· 59 (m，3H) ;7· 30 (d，2H，J = 7· 68HZ) ;4· 83 (s，2H) ·
[0200] 实施例70-BR05 :3-(2-氟苯甲亚磺酰基）-6-溴-苯并吡喃-2-酮
[0201] 合成方法类似于实施例67的合成条件。得白色固体0.99g，产率47. 4%，mp. 185~ 186°C。1H NMR(400M Hz，DMS0-d6) δ (ppm) :8.14(d，lH，J = 2.24HZ) ;7.91(s，lH) ;7.85 ~ 7· 89 (d，1H，J = 8· 96HZ) ;7· 53 (d，1H，J = 8· 68HZ) ;7· 34 ~7· 37 (m，1H) ;7· 23 ~7· 26 (t， 1Η，J = 7· 56ΗΖ) ;7· 16 ~7· 21 (t，1Η，J = 7· 6ΗΖ) ;7· 04 ~7· 10 (t，1Η) ;4· 59 (d，1Η，J = 13. 44HZ) ;4· 27 (d，1H，J = 13. 44HZ) ·
[0202] 实施例71-BR06 :3-(2-氟苯甲磺酰基）-6-溴-苯并吡喃-2-酮
[0203] 合成方法类似于实施例67的合成条件。得白色固体0. 90g，产率36. 6 %，mp. 223~ 224°C。1H NMR(400M Hz，DMS0-d6) δ (ppm) :8. 73(s，1H) ;8· 28(d，1H，J = 2· 24HZ) ;7· 97 ~ 8. 01 (d，1H，J = 8· 68HZ) ;7· 55 (d，1H，J = 8· 96HZ) ;7· 40 ~7. 50 (m，2H) ;7· 19 ~7. 26 (q， 2H) ；4. 89(s,2H).
[0204] 实施例72-BR07 :3-(3-氟苯甲亚磺酰基）-6-溴-苯并吡喃-2-酮
[0205] 合成方法类似于实施例67的合成条件。得白色固体0. 59g，产率28. 2%，mp. 205~ 206°C。1H NMR(400M Hz，DMS0-d6) δ (ppm) :8. 18(d，1H，J = 2· 24HZ) ;8· 04(s，1H) ;7· 85 ~ 7. 89 (d，1H，J = 8· 72HZ) ;7· 52 (d，1H，J = 8· 72HZ) ;7· 29 ~7. 35 (q，1H) ;7· 11 ~7. 16 (t， 1H，J = 8· 44HZ) ;6· 99 ~7· 03 (d，1H，J = 10. 08HZ) ;6· 95 (d，1H，J = 7· 84HZ) ;4· 59 (d，1H， J = 13. 16HZ) ;4. 16 (d，1H，J = 13. 36HZ) ·
[0206] 实施例73-BR08 :3-(3-氟苯甲磺酰基）-6-溴-苯并吡喃-2-酮
[0207] 合成方法类似于实施例67的合成条件。得白色固体0. 48g，产率20. 2 %，mp. 233~ 235°C。1H NMR(400M Hz，DMS0-d6) δ (ppm) :8.75(s，lH) ;8.28(d，lH，J = 2.24HZ) ;7.97 ~ 8· 00 (d，1H，J = 8· 96HZ) ;7· 54 (d，1H，J = 8· 96HZ) ;7· 38 ~7· 43 (m，1H) ;7· 16 ~7· 24 (m， 3Η) ；4. 87(s,2H).
[0208] 实施例74-BR09 :3-(3-甲基苯甲亚磺酰基）-6-溴-苯并吡喃-2-酮
[0209] 合成方法类似于实施例67的合成条件。得白色固体0.58g，产率27. 4%，mp. 185~ 186°C。1H NMR(400M Hz，DMS0-d6) δ (ppm) :8. 18(d，lH，J = 2.24HZ) ;8.08(s，lH) ;7.86 ~ 7· 89 (d，1H，J = 9HZ) ;7· 52 (d，1H，J = 9HZ) ;7· 16 ~7· 21 (t，1H，J = 7· 56HZ) ;7· 10 (d，1H， J = 7· 84HZ) ;6. 93 ~6. 98 (t，2H) ;4. 49 ~4. 53 (d，1H，J = 13. 2HZ) ;4. 02 ~4. 05 (d，1H， J = 13. 2HZ) ；2. 21(s,3H, -CH;).
[0210] 实施例75-BRIO :3-(3-甲基苯甲磺酰基）-6-溴-苯并吡喃-2-酮
[0211] 合成方法类似于实施例67的合成条件。得白色固体0. 98g，产率45. 6 %，mp. 206~ 207°C。1H NMR(400M Hz，DMS0-d6) δ (ppm) :8. 74(s，1H) ;8· 28(d，1H，J = 2· 52HZ) ;7· 96 ~ 7. 99 (d，1H，J = 8· 68HZ) ;7· 54 (d，1H，J = 8· 96HZ) ;7· 22 ~7. 27 (t，1H，J = 7· 84HZ); 7· 16 ~7. 18(d，2H) ;7. ll(d，lH，J = 7· 56HZ) ;4. 77(s，2H) ;2. 75(s，3H，-CH3).
[0212] 实施例76-BR11 :3-(4-氟苯甲亚磺酰基）-6-溴-苯并吡喃-2-酮
[0213] 合成方法类似于实施例67的合成条件。得白色固体0. 24g，产率15%，mp. 218~ 219°C。1H NMR(400M Hz，DMS0-d6) δ (ppm) :8.18(d，lH，J = 2.52HZ) ;8.00(s，lH) ;7.85 ~ 7. 89(d，1H，J = 8· 68HZ) ;7. 52(d，1H，J = 8· 68HZ) ;7· 11 ~7. 20(m，4H) ;4. 56(d，1H，J = 13. 48HZ) ;4· 13 (d，1H，J = 13. 16HZ) ·
[0214] 实施例77-BR12 :3-(4-氟苯甲磺酰基）-6-溴-苯并吡喃-2-酮
[0215] 合成方法类似于实施例67的合成条件。得白色固体0. 96g，产率48. 5 %，mp. 224~ 225°C。1H NMR(400M Hz，DMS0-d6) δ (ppm) :8. 73(d，1H) ;8· 28(d，1H，J = 2· 52HZ) ;7· 96 ~ 8. 0 (d，1H，J = 8· 96HZ) ;7· 52 ~7. 55 (t，1H，J = 8· 96HZ) ;7· 37 ~7. 41 (t，2H) ;7· 18 ~ 7. 23(t，2H) ;4. 83(s，2H).
[0216] 实施例78-BR13 :3-(4-三氟甲基苯甲亚磺酰基）-6-溴-苯并吡喃-2-酮
[0217] 合成方法类似于实施例67的合成条件。得白色固体0. 30g，产率12. 7%，mp. 221~ 222°C。1H NMR(400M Hz，DMS0-d6) δ (ppm) :8.16(d，lH，J = 2.52HZ) ;8.01(s，lH) ;7.86 ~ 7· 89 (d，1H，J = 8· 96HZ) ;7· 66 (d，2H，J = 8· 12HZ) ;7· 52 (d，1H，J = 8· 96HZ) ;7· 37 (d，2H， J = 8· 16ΗΖ) ;4· 69 (d，1Η，J = 13. 16ΗΖ) ;4· 25 (d，1Η，J = 13. 2ΗΖ) ·
[0218] 实施例79-BR14 :3-(2-溴苯甲磺酰基）-6-溴-苯并吡喃-2-酮
[0219] 合成方法类似于实施例67的合成条件。得白色固体0. 49g，产率26. 8 %，mp. 233~ 234°C。1H NMR(400M Hz，DMS0-d6) δ (ppm) :8.75(s，lH) ;8.29(d，lH，J = 2.52HZ) ;7.97 ~ 8· 01 (d，1H，J = 8· 96HZ) ;7· 66 (d，1H，J = 8· 16HZ) ;7· 52 ~7· 56 (t，2H) ;7· 41 ~7· 45 (t， 1Η，J = 7· 56ΗΖ) ;7· 30 ~7· 35 (t，1Η，J = 7· 84ΗΖ) ;5· 0 (s，2Η) ·
[0220] 实施例80-BR15 :3-(4-甲基苯甲亚磺酰基）-6-溴-苯并吡喃-2-酮
[0221] 合成方法类似于实施例67的合成条件。得白色固体0. 38g，产率20. 2%，mp. 201~ 202°C。1H NMR(400M Hz，DMS0-d6) δ (ppm) :8.18(s，lH) ;8.06(s，lH) ;7.85 ~7.89(d，lH，J =8· 68HZ) ;7· 52 (d，1H，J = 8· 68HZ) ;7· 03 ~7· 13 (dd，4H，J = 7· 56HZ) ;4· 51 (d，1H，J = 13. 44ΗΖ) ;4· 06 (d，1Η，J = 13. 48ΗΖ) ;2· 24 (s，3Η，-CH3) ·
[0222] 实施例81-BR16 :3-(2-三氟甲基苯甲磺酰基）-6-溴-苯并吡喃-2-酮
[0223] 合成方法类似于实施例67的合成条件。得白色固体0. 79g，产率52. 0 %，mp. 239~ 240°C。1H NMR(400MHz，DMS0-d6) δ (ppm) :8. 83(d，1H) ;8· 33(d，1H，J = 2· 24HZ) ;7· 98 ~ 8· 02 (d，1H，J = 8· 96HZ) ;7· 83 (d，1H，J = 7· 88HZ) ;7· 70 ~7· 77 (q，2H) ;7· 62 ~7· 66 (t， 1H) ；7. 56 (d, 1H, J = 8. 68HZ) ；5. 01 (s, 2H).
[0224] 实施例82-BR18 :3-(4-氯苯甲磺酰基）-6-溴-苯并吡喃-2-酮
[0225] 合成方法类似于实施例67的合成条件。得白色固体0. 21g，产率8. 5%，mp. 274~ 275°C。1H NMR(400M Hz，DMS0-d6) δ (ppm) :8.74(s，lH) ;8.28(d，lH，J = 2.52HZ) ;7.97 ~ 8· 00 (d，1H，J = 9HZ) ;7· 54 (d，1H，J = 8· 96HZ) ;7· 42 ~L 46 (d，2H，J = 6· 44HZ) ;7· 35 ~ 7· 38 (d，2H，J = 6· 44HZ) ;4· 85 (s，Η) ·
[0226] 实施例83-BR19 :3-(3-氯苯甲亚磺酰基）-6-溴-苯并吡喃-2-酮
[0227] 合成方法类似于实施例67的合成条件。得白色固体0.40g，产率21. 9%，mp. 216~ 217°C。1H NMR(400M Hz，DMS0-d6) δ (ppm) :8.18(d，lH，J = 2.56HZ) ;8.02(s，lH) ;7.86 ~ 7.90(d，lH，J = 8.96HZ) ;7.52(d，lH，J = 8.68HZ) ;7.29 ~7.38(m，2H) ;7.22(s，lH); 7. 07 (d，1H，J = 7· 56HZ) ;4. 59 (d，1H，J = 13. 44HZ) ;4. 25 (d，1H，J = 13. 16HZ) ·
[0228] 实施例84-BR20 :3-(3-氯苯甲磺酰基）-6-溴-苯并吡喃-2-酮
[0229] 合成方法类似于实施例67的合成条件。得白色固体0. 59g，产率23. 8 %，mp. 224~ 225°C。1H NMR(400M Hz，DMS0-d6) δ (ppm) :8.77(s，lH) ;8.28(d，lH，J = 2.52HZ) ;7.96 ~ 8· 0 (d，1H，J = 8· 96HZ) ;7· 55 (d，1H，J = 8· 96HZ) ;7· 44 ~7· 46 (d，2H) ;7· 37 ~7· 42 (t， 1Η) ;7· 29 (d，1Η，J = 7· 28ΗΖ) ;4· 86 (s，2Η) ·
[0230] 实施例85-BR21 :3-(3-溴苯甲亚磺酰基）-6-溴-苯并吡喃-2-酮
[0231] 合成方法类似于实施例67的合成条件。得白色固体0. 24g，产率10. 9%，mp. 218~ 220°C。1H NMR(400M Hz，DMS0-d6) δ (ppm) :8.17(d，lH，J = 2.24HZ) ;8.01(s，lH) ;7.86 ~ 7.89(d，lH，J = 8.68HZ) ;7·47 ~7.54(m，2H) ;7.34(s，lH) ;7.23 ~7.27(t，lH，J = 7· 84HZ) ;7· 10 ~L 13 (d，1H，J = 7· 56HZ) ;4· 58 (d，1H，J = 13. 16HZ) ;4· 15 (d，1H，J = 13. 44HZ).
[0232] 实施例86-BR22 :3-(3-溴苯甲磺酰基）-6-溴-苯并吡喃-2-酮
[0233] 合成方法类似于实施例67的合成条件。得得白色固体0.53g，产率19.3%， 7. 97 ~8. 01 (d，1H，J = 8· 96HZ) ;7· 53 ~7. 59 (m，3H) ;7· 32 ~7. 34 (d，2H) ;4· 86 (s，2H) ·
[0234] 实施例87-BR24 :3-(4-硝基苯甲磺酰基）-6-溴-苯并吡喃-2-酮
[0235] 合成方法类似于实施例67的合成条件。得浅黄色固体0.47g，产率22. 2%， 8. 22 ~8. 25 (d，2H，J = 6· 72HZ) ;7· 97 ~8. 01 (d，1H，J = 8· 96HZ) ;7· 63 ~7. 66 (d，2H，J =8· 68HZ) ;7· 54 ~7· 57 (d，1H，J = 8· 72HZ) ;5· 04 (s，2H) ·
[0236] 实施例88-BR25 :3-(2-氯苯甲亚磺酰基）-6-溴-苯并吡喃-2-酮
[0237] 合成方法类似于实施例67的合成条件。得白色固体0. 79g，产率33. 2%，mp. 198~ 199°C。1H NMR(400M Hz，DMS0-d6) δ (ppm) :8.16(d，lH，J = 2.52HZ) ;7.99(s，lH) ;7.86 ~ 7· 89 (d，1H，J = 8· 68HZ) ;7· 52 (d，1H，J = 8· 96HZ) ;7· 31 ~7· 42 (m，4H) ;4· 74 (d，1H，J = 13. 48HZ) ；4. 29 (d, 1H, J = 13. 16HZ).
[0238] 实施例89-BR26 :3-(2-氯苯甲磺酰基）-6-溴-苯并吡喃-2-酮
[0239] 合成方法类似于实施例67的合成条件。得白色固体0. 40g，产率24. 2 %，mp. 237~ 238°C。1H NMR(400M Hz，DMS0-d6) δ (ppm) :8.74(s，lH) ;8.29(d，lH，J = 2.52HZ) ;7.97 ~ 8· 00 (d，1H，J = 8· 96HZ) ;7· 48 ~7· 56 (m，3H) ;7· 38 ~7· 42 (m，2H) ;4· 99 (s，2H) ·
[0240] 实施例90-BR27 :3-(2-甲基苯甲亚磺酰基）-6-溴-苯并吡喃-2-酮
[0241] 合成方法类似于实施例67的合成条件。得白色固体0.47g，产率36. 7%，mp. 196~ 198°C。1H NMR(400M Hz，DMS0-d6) δ (ppm) :8.30(s，lH) ;8.25(d，lH，J = 2.52HZ) ;7.87 ~ 7.91(d，lH，J = 8.68HZ) ;7.54(d，lH，J = 8.68HZ) ;7.25(d，2H，J = 3.36HZ) ;7.13 ~ 7· 16 (m，2H) ;4· 70 (d，1H，J = 13. 48HZ) ;4· Ol (d，1H，J = 13. 16HZ) ;2· 37 (s，3H，-CH3) ·
[0242] 实施例91-BR28 :3-(2-甲基苯甲磺酰基）-6-溴-苯并吡喃-2-酮
[0243] 合成方法类似于实施例67的合成条件。得白色固体0. 88g，产率37. 4%，mp. 228~ 229°C。1H NMR(400M Hz，DMS0-d6) δ (ppm) :8.83(d，lH) ;8.32(d，lH，J = 2.52HZ) ;7.97 ~ 8· 00 (d，1H，J = 9HZ) ;7· 56 (d，1H，J = 8· 96HZ) ;7· 17 ~7· 31 (m，4H) :4. 84 (s，2H) ;2· 42 (s， 3H，-CH3) ·
[0244] 实施例92-BR29 :3-(2-溴苯甲亚磺酰基）-6-溴-苯并吡喃-2-酮
[0245] 合成方法类似于实施例67的合成条件。得白色固体0. 95g，产率43. 0 %，mp. 207~ 209°C。1H NMR(400M Hz，DMS0-d6) δ (ppm) :8. 17(d，lH，J = 2.52HZ) ;8.03(s，lH) ;7.86 ~ 7· 90 (d，1H，J = 8· 96HZ) ;7· 58 ~7· 61 (d，1H，J = 7· 84HZ) ;7· 53 (d，2H，J = 8· 96HZ); 7· 38 ~7· 43 (t，1H，J = 7· 6HZ) ;7· 26 ~7· 35 (m，2H) ;4· 77 (d，1H，J = 13. 2HZ) ;4· 28 (d， 1H, J = 13. 2HZ).
[0246] 实施例93-BR30 :3-(4-甲基苯甲磺酰基）-6-溴-苯并吡喃-2-酮
[0247] 合成方法类似于实施例67的合成条件。得白色固体0. 33g，产率14. 0%，mp. 253~ 254°C。1H NMR(400M Hz，DMS0-d6) δ (ppm) :8.71(s，lH) ;8.27(d，lH，J = 2.24HZ) ;7.96 ~ 8· 00 (d，1H，J = 8· 96HZ) ;7· 53 (d，1H，J = 8· 96HZ) ;7· 15 ~7· 22 (dd，4H，J = 8· 12HZ); 4· 77(s，2H) ;2· 26(s，3H，-CH3).
[0248] 实施例94-BR31 :3-(4-三氟甲基苯甲磺酰基）-6-溴-苯并吡喃-2-酮
[0249] 合成方法类似于实施例67的合成条件。得白色固体0. 84g，产率37. 5 %，mp. 247~ 248°C。1H NMR(400M Hz，DMS0-d6) δ (ppm) :8.77(s，lH) ;8.28(d，lH，J = 2.52HZ) ;7.97 ~ 8· 01 (d，1H，J = 8· 96HZ) ;7· 76 (d，2H，J = 8· 12HZ) ;7· 54 ~7· 60 (q，3H) ;4· 97 (s，2H) ·
[0250] 实施例95-BR32 :3-(2-三氟甲基苯甲亚磺酰基）-6-溴-苯并吡喃-2-酮
[0251] 合成方法类似于实施例67的合成条件。得白色固体0. 36g，产率13. 9 %，mp. 206~ 208°C。1H NMR(400MHz，DMS0-d6) δ (ppm) :8. 35(s，1H) ;8· 28(d，1H，J = 2· 24HZ) ;7· 88 ~ 7· 90 (d，1H，J = 8· 96HZ) ;7· 81 (d，1H，J = 7· 44HZ) ;7· 70 ~7· 74 (t，1H) ;7· 59 ~7· 63 (t， 1H) ;7· 54 (d，2H，J = 8· 68HZ) ;4· 82 (d，1H，J = 13. 44HZ) ;4· 21 (d，1H，J = 13. 72HZ) ·
[0252] 二、化合物VI (2-苯并呋喃基苄基（亚）砜类化合物）的合成
[0253] 合成路线见式2, Rn R3同前，X i代表氯或溴。式2中的（S = 0)表示化合物中的 磺酰基可以是亚磺酰基，化合物IV为2-苯并呋喃基苄基亚砜类化合物或2-苯并呋喃基苄 基砜类化合物，
[0254] OH
πμ
[0255] (一）、中间体M19、M19a、M20 和 M20a 的合成
[0256] 中间体M19a的合成[1-(2-羟基-苯基）-亚乙基]-阱甲酸乙酯（R3=H)
[0257] 在25mL前形瓶中加入0. 68g(5mmol)邻羟基苯乙酮、0. 54g(5. 25mmol)肼基甲酸 乙醋和催化剂量〇. 05g(0. 25mmol)的对甲苯磺酸，倒入约15mL无水乙醇，加热回流反应约 22h，原料基本反应完全。将反应液置于冰浴中过夜，使产物慢慢析出。抽滤干燥得浅黄色 针状固体产物，0. 69g，产率62. 2%，mp. 135~136°C，之后重复多次，产率都在70%以上。
[0258] 中间体M19的合成[1-(5-氟-2-羟基-苯基）_亚乙基]-阱甲酸乙酯（R3= F)
[0259] 在50ml前形瓶中加入l，54g(IOmmol)邻羟基苯乙酮、I. 09g(10. 5mmol)肼基甲 酸乙醋和催化剂量0.1 g(0. 5mmol)的对甲苯磺酸，倒入约25ml无水乙醇，加热回流反应 约15h，原料反应完全。将反应液冷却至室温，使产物慢慢析出。抽滤干燥得浅黄色棉絮状 固体，1.27g，产率都在52. 3%，mp. 171~172°C。之后重复多次，产率都在60%以上。1H NMR(400M Hz，CDC13) δ (ppm) :12.71(brs，lH，-NH) ;10.68(brs，lH，-OH) ;7.36 ~7.41(d， 1H，J = 10. 56HZ) ;7. 08 ~7. 14 (t，1H，J = 8· 32HZ) ;6. 85 ~6. 89 (q，1H，J = 8· 96HZ); 4. 18 ~4. 25(q，2H-CH2) ;2. 29(s，3H，-CH3) ;1. 27(t，3H，-CH2CH3).
[0260] 中间体M20a的合成4-(2-羟苯基）-1，2, 3-噻二唑
[0261] 称取0. 66g(3mmol)M19_a，置于25mL前形瓶中，冰盐浴条件下缓慢滴加5mL氯化 亚砜，加毕，继续搅拌30min后于65°C油浴中回流反应2h。减压蒸除氯化亚砜，得到油状液 体。柱层析分离得黄色固体产物，0. 45g，产率84. 9%，mpl03~105°C。
[0262] 中间体M20的合成4-(5-氟-2-羟苯基）_1，2, 3-噻二唑
[0263] 在IOOmL前形瓶中加入30mL氯化亚砜，冰浴条件下分批缓慢加入4. 8g(3mmol) M19,加毕，继续搅拌15min后于65°C油浴中回流反应3h。减压蒸除氯化亚砜，得到橙红色 液体。柱层析分离得到黄色固体产物，3.69g，产率94.1%，mpl70~171°C。 1H NMR(400M Hz，CDCl3)S(ppm):10.56(s，lH，-OH) ;9.52(s，lH，= CH-);8.0~8.04(d，lH，J = 9.8HZ); 7· 14 ~7· 20 (t，1H，J = 8· 96HZ) ;7· 04 ~7· 09 (q，1H，J = 8· 96HZ) ·
[0264] (二）、中间体M03-13、M21_31的合成（以I1-I1JP中间体M20、M20a为原料制备 得到22个目标化合物，分别对应编号为M03-13、M21-31)
[0265] 中间体M03的合成2-(苄硫基）苯并呋喃
[0266] 称取0. 46g(2. 58mmol)中间体4-(2-羟苯基）-1，2,3_噻二唑（M20a)，置于 25mL茄 形瓶中，加入IOmL丙酮溶解，相继加入0. 39g的碳酸钾（2. 84mmol)和0. 36g的氯化节（I1, 2.84mmol)，于油浴中加热回流反应至完全（TLC跟踪，石油醚：乙酸乙酯4 : 1)。过滤除去 沉淀，滤液蒸干得0. 69g橘黄色油状液体。柱层析分离得黄色液体0. 48g，产率77. 4%。1H NMR(400M Hz，CDCl3) δ (ppm) :7. 44(d，2H，J = 8· 4HZ) ;7· 17 ~7. 29(m，7H) ;6· 65(s 1H); 4. 14(s,2H).
[0267] 按照M03合成的类似条件合成了如下中间体：中间体M04 :2-(4-氯苄硫基）苯并 呋喃汛="-(：1，1?3=!1);中间体勵5 :2-(3-氯苄硫基）苯并呋喃〇?1=3/-(：1，1?3 = !1);中间体勵6:2-(2-氯苄硫基）苯并呋喃〇?1=2 ,-(：1，1?3=!1);中间体勵7:2-(3-甲 氧基苄硫基）苯并呋喃（R 1= 3' 0CH3, R3= H);中间体M08 :2-(2-甲基苄硫基）苯并呋喃 (R1= 2' -CH3, R3= H);中间体 M09 :2-(3-甲基苄硫基）苯并呋喃（R1= 3' -CH 3, R3 = H);中间体MlO :2-(4-甲基苄硫基）苯并呋喃（R1=V CH3，R3=H);中间体Mil :2- (2-氟 苄硫基）苯并呋喃（R1= 2' -F，R3= H);中间体M12 :2_(3-氟苄硫基）苯并呋喃（R1 = -F，R3=H);中间体 M13 :2_(4-氟苄硫基）苯并呋喃（R1= 4' -F，R3=H)。
[0268] 中间体M21的合成5-氟-2-(苄硫基）苯并呋喃
[0269] 称取I. 56g(8mmol)中间体M20,置于50mL前形瓶中，加入20mL丙酮溶解，相继加 入I. 21g的碳酸钾（8. 8mmol)和I. Ilg的氯化节（I1A. 8mmol)，于油浴中加热回流反应至 完全（TLC跟踪，石油醚：乙酸乙酯4 : 1)。过滤除去沉淀，滤液蒸干得2. 43g红褐色油状 液体。柱层析（石油醚：乙酸乙酯4 : 1)分离得黄色油状液体1.89g，产率91. 7%。1H NMR(400M Hz，CDCl3)S(ppm) :7.32 ~7.37(q，lH) ;7.20 ~7.29(m，5H) ;7.08 ~7.11(d， 1H，J = 8· 52HZ) ;6· 94 ~7. 00 (q，1H，J = 8· 96HZ) ;6· 59 (s，1H) ;4· 14 (s，2H) ·
[0270] 按照Μ21合成的类似方法合成了如下中间体：中间体Μ22 :5-氟-2-(4-氯苄硫 基）苯并呋喃（R1= f -Cl，R3= F)冲间体M23 :5_氟-2-(2-氯苄硫基）苯并呋喃（Ri =2' -Cl，R3=F);中间体 M24 :5_ 氟-2-(3-氯苄硫基）苯并呋喃（R1= 3' -Cl，R3 = F);中间体M25 :5_氟-2-(2-甲基苄硫基）苯并呋喃（R1= 2' CH3, R3= F);中间体M26 : 5-氟-2-(3-甲基苄硫基）苯并呋喃（R1= 3' CH3, R3= F);中间体M27 :5_氟-2-(4-甲 基苄硫基）苯并呋喃（R1= f -CH 3, R3= F);中间体M28 :5_氟-2-(3-甲氧基苄硫基） 苯并呋喃（R1= 3' -〇CH3, R3= F);中间体M29 :5_氟-2-(2-氟苄硫基）苯并呋喃（R1 = 2' -F，R3=F);中间体M30:5-氟-2-(3-氟苄硫基）苯并呋喃（R1=Sr -F，R3=F);中 间体M31 :5_氟-2-(4-氟苄硫基）苯并呋喃（R1= f -F，R3= F)。
[0271] (三）、目标化合物IV的合成
[0272] I、FN组目标产的合成
[0273] 以中间体M03-M13为原料制备得到22个目标化合物，分别对应编号为FN01-FN22。
[0274] 实施例96-FN01 :2_(苯甲磺酰基）苯并呋喃
[0275] 称取0· 48g (2mmol) 2-(苄硫基）苯并呋喃（M03)，置于25mL茄形品中，加入5mL冰 醋酸溶解，冰浴条件下缓慢滴加 ImL (IOmmol) 30%双氧水，加毕，室温搅拌IOmin后，于50°C 水浴中加热反应至完全（TLC跟踪，石油醚：乙酸乙酯4 : 1)。向反应液中加入冰水，搅拌， 有大量白色固体析出，抽滤、水洗、干燥得0. 49g白色固体，产率90. 7%，mp. 154~155°C。1H NMR (400MHz，DMS0-d6) δ (ppm) :7. 75 ~7. 82 (q，2H，J = 7HZ) ; 7. 56 ~7. 61 (t，2H) ; 7. 40 ~ 7· 44 (t，1H，J = 7· 6HZ) ;7· 27 ~7· 34 (m，3H) ;7· 21 ~7· 24 (d，2H，J = 7· 56HZ) ;4· 89 (s， 2Η).
[0276] 实施例97-FN02 :2-(苯甲亚磺酰基）苯并呋喃
[0277] 合成方法类似于实施例96,只是加入M03 2倍摩尔量的30%双氧水，室温反应。得 0. 51g固体粗品，柱层析（流动相为二氯甲烧）分离得0. 47g白色固体，产率81 %，mp. 143~ 144 °C。1H NMR(400M Hz，DMS0-d6) δ (ppm) :7.71 ~7.79(q，2H，J = 7.84HZ) ;7.48 ~ 7. 53 (t，1H，J = 7· 32HZ) ;7· 46 (s，1H) ;7· 34 ~7. 38 (t，1H，J = 7· 28HZ) ;7· 25 ~7. 29 (t， 3H) ;7· 20 ~7· 23 (t，2H) ;4· 62 (dd，2H，J = 12. 32HZ) ·
[0278] 实施例98-FN03 :2-(2-氯苯甲亚磺酰基）苯并呋喃
[0279] 合成方法类似于实施例97。得0· 41g白色固体，产率70. 7%，mp. 74~75°C。1H NMR(400M Hz，DMS0-d6) δ (ppm) :7. 73 ~7. 78(t，2H，J = 9· 64HZ) ;7· 49 ~7. 54(t，2H，J =7· 84HZ) ;7· 45 ~7· 48 (d，1H，J = 8· 08HZ) ;7· 30 ~7· 40 (m，3H) ;7· 23 ~7· 28 (t，1H); 4. 69 ~4. 82 (dd，2Η，J = 12. 56ΗΖ).
[0280] 实施例99-FN04 :2-(2-氯苯甲磺酰基）苯并呋喃
[0281] 合成方法类似于实施例96。得0. 51g白色固体，产率83. 6%，mp. 123~125°C。1H NMR(400MHz，DMS0-d6)S(pp m):7.75~7.79(q，2H);7.57~7.63(t，2H);7.32~7.45(m， 5H) ；5. 02(s,2H).
[0282] 实施例100-FN05 :2-(4-氯苯甲亚磺酰基）苯并呋喃
[0283] 合成方法类似于实施例97。得L02g白色固体，产率70.3%，mp.l36~137°C。 1H NMR(400M Hz，DMS0-d6) δ (ppm) :7. 73 ~7. 78(t，2H，J = 9· 16HZ) ;7· 48 ~7. 53(t，1H， J = 7· 6HZ) ;7· 47 (s，1H) ;7· 34 ~7· 40 (m，3H) ;7· 22 ~7· 25 (d，2H，J = 8· 52HZ) ;4· 59 ~ 4. 68(dd,2H, J = 12. 32ΗΖ).
[0284] 实施例101-FN06 :2-(4-氯苯甲磺酰基）苯并呋喃
[0285] 合成方法类似于实施例96。得0.38g白色固体，产率80.8%，mp.l49~150°C。 1H NMR(400M Hz，DMS0-d6) δ (ppm) :7.82(d，lH，J = 7.84HZ) ;7.77(d，lH，J = 8.84HZ); 7. 63 (s，1H) 7. 57 ~7. 62 (t，1H) ;7. 43 ~7. 45 (s，1H，J = 7· 48HZ) ;7. 40 (s，1H) ;7. 38 (s， 1H) ;7.25(s，lH) ;7.23(s，lH) ;4.94(s，2H).
[0286] 实施例102-FN07 :2-(3-氯苯甲磺酰基）苯并呋喃
[0287] 合成方法类似于实施例96。得0.57g白色固体，产率93.4%，mp.ll8~119°C。 1H NMR(400M Hz，DMS0-d6) δ (ppm) :7. 82(d，1H，J = 7· 84HZ) ;7. 76(d，1H，J = 8· 4HZ);; 7· 65 (s，1H) 7· 57 ~7· 62 (t，1H，J = 7· 88HZ) ;7· 41 ~7· 45 (t，2H，J = 7· 84HZ) ;7· 31 ~ 7· 36 (t，2Η) ;7· 17 (d，1Η，J = 7· 56ΗΖ) ;4· 96 (s，2Η) ·
[0288] 实施例103-FN08 :2-(3-氯苯甲亚磺酰基）苯并呋喃
[0289] 合成方法类似于实施例97。得0· 31g白色固体，产率53.4%，mp. 57~58°C。 1H NMR(400M Hz，DMS0-d6) δ (ppm) :7.68 ~7.75(t，2H，J = 8.52HZ) ;7.45 ~7.50(t， 1H，J = 7· 4HZ) ;7· 43 (s，1H) ;7· 23 ~7· 35 (m，4H) ;7· 10 ~7· 13 (d，1H) ;4· 61 (dd，2H，J = 12. 32ΗΖ).
[0290] 实施例104-FN09 :2-(3-甲氧基苯甲磺酰基）苯并呋喃
[0291] 合成方法类似于实施例96。得0. 27g蓝色固体，产率39. l%，mp. 115~116°C。1H NMR(400MHz，DMS0-d6)S(pp m):7.76~7.82(m，2H);7.57~7.62(t，2H);7.40~7.45(t， 1H，J = 7· 48HZ) ;7· 18 ~7· 23 (t，1H，J = 7· 84HZ) ;6· 87 ~6· 91 (d，1H，J = 8· 28HZ); 6· 79 (d，1Η，J = 7· 64ΗΖ) ;6· 72 (s，1Η) ;4· 86 (s，2Η) ;3· 54 (s，3Η，-OCH3) ·
[0292] 实施例105-FN10 :2-(3-甲氧基苯甲亚磺酰基）苯并呋喃
[0293] 合成方法类似于实施例97。得0.52g白色固体，产率45.6%，mp.86~87°C。1H NMR(400M Hz，DMS0-d6) δ (ppm) :7. 72 ~7. 79(q，2H) ;7· 48 ~7. 53(t，1H，J = 7· 48HZ); 7· 46 (s，1H) ;7· 34 ~L 39 (t，1H，J = 7· 16HZ) ;7· 15 ~L 20 (d，1H，J = 7· 92HZ) ;6· 78 ~ 6.84(t，2H) ;6.73(s，lH) ;4.59(s，2H) ;3.35(s，3H，-0CH3).
[0294] 实施例106-FN11 :2-(2-甲基苯甲磺酰基）苯并呋喃
[0295] 合成方法类似于实施例96。得0.91g黄色固体，产率77.8%，mp.87~88°C。1H NMR(400MHz，DMS0-d 6)S(ppm):7.77~7.83(q，2H);7.66(s，lH);7.57~7.62(t，lH，J = 7· 84HZ) ;7· 41 ~7· 46 (t，1H，J = 7· 72HZ) ;7· 19 ~7· 25 (m，2H) ;7· 09 (d，2H，J = 3· 36HZ); 4· 90(s，2H) ;2· 27(s，3H，-CH3).
[0296] 实施例107-FN12 :2-(2-甲基苯甲亚磺酰基）苯并呋喃
[0297] 合成方法类似于实施例97。得1.03g白色固体，产率60. 6%，mp. 53~54°C。1H NMR(400MHz，DMS0-d6)S(ppm) :7.73~7.79(q，2H);7.49~7.53(m，2H);7.35~7.39(t， 1H，J = 7.16HZ) ;7.19(d，2H，J = 3.92HZ) ;7·04 ~7.10(m，2H) ;4.65(s，2H) ;2.32(s， 3H，-CH3) ·
[0298] 实施例108-FN13 :2-(3-甲基苯甲磺酰基）苯并呋喃
[0299] 合成方法类似于实施例96。得I. 27g白色固体，产率88.8%，mp. 88~90°C。1H NMR(400M Hz，DMS0-d6) δ (ppm) :7.76 ~7.82(q，2H) ;7.61(s，lH) ;7.57 ~7.60(d，lH，J =8· 52HZ) ;7· 40 ~7· 45 (t，1H，J = 7· 84HZ) ;7· 12 ~7· 19 (m，2H) ;6· 97 ~7· 00 (d，2H); 4· 83(s，2H) ;2· 16(s，3H，-CH3).
[0300] 实施例109-FN14 :2-(3-甲基苯甲亚磺酰基）苯并呋喃
[0301] 合成方法类似于实施例97。得I. 71g白色固体，产率83.4%，mp. 62~63°C。1H NMR(400M Hz，DMS0-d6) δ (ppm) :7. 72 ~7. 79(q，2H) ;7· 48 ~7. 52(t，1H，J = 7· 96HZ); 7· 45 (d，1H，J = 0· 88HZ) ;7· 34 ~7· 39 (t，1H，J = 8HZ) ;7· 12 ~7· 17 (d，1H，J = 7· 4HZ); 7· 07 ~7· 09 (s，1H) ;6· 97 ~7· 02 (t，2H) ;4· 56 (s，2H) ;2· 15 (s，3H，-CH3) ·
[0302] 实施例110-FN15 :2-(4-甲基苯甲磺酰基）苯并呋喃
[0303] 合成方法类似于实施例96。得L 18g白色固体，产率82.5%，mp. 104~105°C。1H NMR(400MHz，DMS0-d6)S(pp m):7.76~7.82(m，2H);7.56~7.60(t，2H);7.40~7.45(t， 1H，J = 7· 6HZ) ;7· 09 (s，4H) ;4· 83 (s，2H) ;2· 25 (s，3H，-CH3) ·
[0304] 实施例111-FN16 :2-(4-甲基苯甲亚磺酰基）苯并呋喃
[0305] 合成方法类似于实施例97。得L 58g白色固体，产率82. 3%，mp. 100~101°C。 屮匪1?(4001取，01^0-(16)3(??111) :7.72~7.79(9,2!1);7.50(七，1!1，了 = 7.48!〇;7.46(8， 1H) ;7· 36 ~7. 39 (t，1H，J = 7· 84HZ) ;7· 08 (s，4H) ;4· 57 (dd，2H，J = 12. 56HZ) ;2· 23 (s， 3H，-CH3) ·
[0306] 实施例112-FN17 :2-(2-氟苯甲磺酰基）苯并呋喃
[0307] 合成方法类似于实施例96。得L 13g白色固体，产率87. 5%，mp. 142~143°C。 屮匪1?(4001取，01^0-(16)3(??111) :7.76~7.83(9,2!1);7.65(8，1!1);7.57~7.63(七，1!1， J = 7· 84HZ) ;7· 41 ~7. 45 (t，2H，J = 7· 92HZ) ;7· 32 ~7. 37 (t，1H，J = 7· 4HZ) ;7· 16 ~ 7. 21 (t，2H，J = 7· 96HZ) ;4· 93 (s，2H) ·
[0308] 实施例113-FN18 :2-(2-氟苯甲亚磺酰基）苯并呋喃
[0309] 合成方法类似于实施例97。得L73g白色固体，产率8L2%，mp.89~91°C。1H NMR (400M Hz，DMS0-d6) δ (ppm) : 7. 72 ~7. 78 (t，2H，J = 9· 64HZ) ;7.48 ~7.53(t，lH，J = 8HZ) ;7· 48 (s，1H) ;7· 34 ~7. 39 (t，1H，J = 7· 72HZ) ;7· 28 ~7. 34 (q，1H) ;7· 07 ~7. 14 (q， 2H，J = 9· 52HZ) ;7· 04 (d，1H，J = 7· 56HZ) ;4· 62 ~4· 69 (dd，2H，J = 12. 32HZ) ·
[0310] 实施例114-FN19 :2-(3-氟苯甲磺酰基）苯并呋喃
[0311] 合成方法类似于实施例96。得0. 98g白色固体，产率92. 4%，mp. 136~137°C。 1H NMR(400M Hz，DMS0-d6) δ (ppm) :7. 80 ~7. 83(d，1H，J = 7· 4HZ) ;7· 75 ~7. 78(d，1H，J =7· 4HZ) ;7· 65 (d，1H，J = 0· 88HZ) ;7· 57 ~7· 62 (t，1H，J = 7· 84HZ) ;7· 41 ~7· 45 (t，1H， J = 7· 4HZ) ;7. 32 ~7. 38(q，1H) ;7. 17 ~7. 22(t，1H，J = 8· 28HZ) ;7. 04 ~7. ll(q，2H); 4. 96(s，2H).
[0312] 实施例115-FN20 :2-(3-氟苯甲亚磺酰基）苯并呋喃
[0313] 合成方法类似于实施例97。得I. 54g白色固体，产率73.3%，mp. 94~96°C。1H NMR(400M Hz，DMS0-d6) δ (ppm) :7. 72 ~7. 77(t，2H，J = 8· 8HZ) ;7· 48 ~7. 53(t，1H，J = 7· 96HZ) ;7· 46 (d，1H，J = I. 12HZ) ;7· 33 ~7· 38 (t，2H，J = 7· 4HZ) ;7· 28 ~7· 33 (t，1H，J =7· 76HZ) ;7· 10 ~7· 18 (q，2H) ;4· 60 ~4· 71 (dd，2H，J = 12. 92HZ) ·
[0314] 实施例116-FN21 :2-(4-氟苯甲磺酰基）苯并呋喃
[0315] 合成方法类似于实施例96。得I. 13g白色固体，产率87.5%，mp. 142~143°C。1H NMR(400M Hz，DMS0-d6) δ (ppm) :7. 80 ~7. 83(d，1H，J = 7· 88HZ) ;7· 75 ~7. 79(s，1H，J = 7· 88HZ) ;7· 62 (d，1H，J = 0· 92HZ) ;7· 57 ~7· 62 (t，1H，J = 7· 88HZ) ;7· 40 ~7· 45 (t，1H， J = 7· 64HZ) ;7. 25 ~7. 30 (t，2H) ;7. 13 ~7. 19 (t，2H，J = 8· 72HZ) ;4. 92 (s，2H) ·
[0316] 实施例117-FN22 :2-(4-氟苯甲亚磺酰基）苯并呋喃
[0317] 合成方法类似于实施例97。得1.58g白色固体，产率77. 8%，mp. 130~131°C。1H NMR(400M Hz，DMS0-d6) δ (ppm) :7. 72 ~7. 78(t，2H，J = 9· 8HZ) ;7· 48 ~7. 53(t，1H，J = 7· 72HZ) ;7· 61 (d，1H，J = 0· 84HZ) ;7· 34 ~7· 39 (t，1H，J = 7· 44HZ) ;7· 23 ~7· 28 (t，2H); 7· 09 ~7· 15 (t，2H，J = 8HZ) ;4· 58 ~4· 66 (dd，2H，J = 12. 6HZ) ·
[0318] 2、TF组目标化合物的合成
[0319] 以中间体M021-M31为原料制备得22个目标化合物，分别对应编号为TF01-TF22。
[0320] 实施例118-TF01 :5-氟-2-(苄甲亚磺酰基）苯并呋喃
[0321] 称取1.86g(7. 2mmol)5-氟-2-(苄硫基）苯并呋喃（M21)，置于50mL茄形品中，加 入15mL冰醋酸溶解，冰浴条件下缓慢滴加 I. 4mL(14mmol)30%双氧水，加毕，室温反应至完 全（TLC跟踪，石油醚：乙酸乙酯4 : 1)。向反应液中加入冰水，搅拌，有大量固体析出，抽 滤、水洗、干燥得1.81g粗品，柱层析（石油醚：乙酸乙酯8 : 1)分离得1.68g白色固体， 产率 85.3%，mp.l02 ~103°C。1H NMR(400M Hz，DMS0-d6) δ (ppm) :7.75 ~7.80(q，lH，J =7HZ) ;7· 50 ~7· 55 (d，1H，J = 2· 72HZ) ;7· 39 (s，1H) ;7· 30 ~7· 36 (t，1H，J = 9· 2HZ); 7· 21 ~7· 26 (t，3H) ;7· 15 ~7· 19 (t，2H) ;4· 54 ~4· 62 (dd，2H，J = 12. 56HZ) ·
[0322] 实施例119-??02 :5-氟-2-(苄甲磺酰基）苯并呋喃
[0323] 称取I. 10g(4mmol)TR)l，置于50mL茄形品中，加入20mL冰醋酸溶解，冰浴条件下 缓慢滴加2mL(20mmol)30%双氧水，加毕，室温搅拌20min后，于55°C油浴中加热反应至完 全（TLC跟踪，石油醚：乙酸乙酯4 : 1)。向反应液中加入冰水，搅拌，有大量固体析出， 抽滤、水洗、干燥得l.〇4g淡粉色固体，产率89.6%，mp.l52~153°C。1H NMR(400M Hz， DMS0-d6) δ (ppm) :7.81 ~7.85(q，lH，J = 9· 16HZ) ;7.60 ~7.64(d，lH，J = 8,52HZ); 7. 58 (s，1H) ;7. 43 ~7. 49 (t，1H，J = 9· 44HZ) ;7. 27 ~7. 36 (m，3H) ;7. 21 ~7. 24 (d，2H); 4. 91(s，2H).
[0324] 实施例120-TF03 :5-氟-2-(2-氯苯甲亚磺酰基）苯并呋喃
[0325] 合成方法类似于实施例118。得I. 19g白色固体，产率56. 9%，mp. 95~96°C。1H NMR(400M Hz，DMS0-d6) δ (ppm) :7. 75 ~7. 79(d，1H，J = 8· 96HZ) ;7· 50 ~7. 54(d，1Η· J = 8· 52HZ) ;7· 41 ~7· 44 (d，2H) ;7· 20 ~7· 37 (m，4H) ;4· 64 ~4· 77 (dd，2H，J = 12. 76HZ) ·
[0326] 实施例121-TF04 :5-氟-2-(2-氯苯甲磺酰基）苯并呋喃
[0327] 合成方法类似于实施例119。得0.64g淡粉色固体，产率90. l%，mp. 123~124°C。 1H NMR(400M Hz，DMS0-d6) δ (ppm) :7. 81 ~7. 85(d，1H，J = 9· 16HZ) ;7· 61 ~7. 64(d，1H， J = 8· 52HZ) ;7· 58 (s，1H) ;7· 35 ~7· 50 (m，5H) ;5· 03 (s，2H).
[0328] 实施例122-TF05 :5-氟-2-(3-氯苯甲亚磺酰基）苯并呋喃
[0329] 合成方法类似于实施例118。得L57g白色固体，产率7L6%，mp.70~71°C。 1H NMR(400M Hz，DMS0-d6) δ (ppm) :7. 79 ~7. 83(d，1H，J = 9HZ) ;7· 55 ~7. 58(d，1Η· J = 8· 76HZ) ;7· 44 (s，1H) ;7· 34 ~7· 40 (t，2H) ;7· 28 ~7· 33 (t，2H) ;7· 13 ~7· 16 (d，1H，J = 7· 84ΗΖ) ;4· 60 ~4· 68 (dd，2Η，J = 12. 52ΗΖ) ·
[0330] 实施例123-TF06 :5-氟-2-(3-氯苯甲磺酰基）苯并呋喃
[0331] 合成方法类似于实施例119。得0.87g淡粉色固体，产率89.6%，mp. 134~135°C。 屯匪1?(4001取，01^0-(16)3(??111) :7.80~7.85((1，1!1，了 = 9.2!〇;7.62~7.65((1，1!1，了 = 8· 52HZ) ; ;7· 62 (s，1H) 7. 44 ~7. 50 (t，1H，J = 9· 2HZ) ;7· 41 ~7. 43 (d，1H，J = 8· 08HZ); 7. 32 ~7. 36 (t，1H，J = 7· 6HZ) ;7· 30 (s，1H) ;7· 16 ~7. 19 (d，1H，J = 7· 6HZ) ;4· 97 (s，2H) ·
[0332] 实施例124-TF07 :5_氣-2-(4-氣苯甲亚横醜基）苯并咲喃
[0333] 合成方法类似于实施例118。得1.83g白色固体，产率84.7%，mp. 106~107°C。 1H NMR(400M Hz，DMS0-d6) δ (ppm) :7. 79 ~7. 83(d，1H，J = 9· 2HZ) ;7· 55 ~7. 58(d，1H，J =8· 52HZ) ; ;7· 43 (s，1H) 7· 34 ~7· 40 (t，3H) ;7· 21 ~7· 24 (d，2H，J = 8· 52HZ) ;4· 58 ~ 4· 68(dd，2H，J = 12. 56ΗΖ).
[0334] 实施例125-TF08 :5-氟-2-(4-氯苯甲磺酰基）苯并呋喃
[0335] 合成方法类似于实施例119。得1.31g淡粉色固体，产率94.2%，mp. 163~164°C。 屯匪1?(400厘取，01^0-(16)3(??111) :7.81~7.84((1，1!1，了 = 9.2!〇;7.61~7.65((1，1!1，了 = 8· 52HZ) ;7· 60 (s，1H) ;7· 44 ~7. 50 (t，1H，J = 9· 16HZ) ;7· 41 (s，1H) ;7· 39 (s，1H) ;7· 23 ~ 7. 26(d，2H) ;4· 95(s，2H).
[0336] 实施例126-TF09 :5-氟-2-(2-甲基苯甲亚磺酰基）苯并呋喃
[0337] 合成方法类似于实施例118。得I. 61g白色固体，产率88.9%，mp. 89~90°C。 1H NMR(400M Hz，DMS0-d6) δ (ppm) :7. 81 ~7. 84(d，1H，J = 9· 2HZ) ;7· 55 ~7. 59(d，1H，J =8· 52HZ) ;7· 48 (s，1HZ) ;7· 35 ~7· 41 (t，1H，J = 9· 4HZ) ;7· 16 ~7· 20 (d，2H) ;7· 04 ~ 7.10(q，2H) ;4.65(s，2H) ;2.31(s，3H，-CH3).
[0338] 实施例127-TF10 :5-氟-2-(2-甲基苯甲磺酰基）苯并呋喃
[0339] 合成方法类似于实施例119。得LOlg白色固体，产率92.6%，mp. 126~127°C。 1H NMR(400M Hz，DMS0-d6) δ (ppm) :7. 83 ~7. 86(d，1H，J = 9· 16HZ) ;7· 64 ~7. 66(d，1H， J = 2· 68HZ) ;7· 63 (s，1H) ;7· 44 ~7· 50 (t，1H，J = 9· 16HZ) ;7· 20 ~7· 26 (m，2H) ;7· 08 ~ 7.10(d，2H) ;4.91(s，2H) ;2.27(s，3H，-CH3).
[0340] 实施例128-TF11 :5-氟-2-(3-甲基苯甲亚磺酰基）苯并呋喃
[0341] 合成方法类似于实施例118。得L 66g白色固体，产率80.2%，mp. 86~87°C。 屯匪尺（400皿取，01^0-(16)3(??111) :7.80~7.84((1，1!1，】=9.2!〇;7.54~7.58((1，1!1，】= 8· 72HZ) ;7· 43 (s，1H) ;7· 34 ~7. 41 (t，1H，J = 9· 4HZ) ;7· 13 ~7. 17 (t，1H，J = 7· 36HZ); 7. 07 ~7. 10 (d，1H，J = 7· 6HZ) ;6· 97 ~7. 01 (t，2H) ;4· 56 (s，2H) ;2· 16 (s，3H，-CH3) ·
[0342] 实施例129-TF12 :5-氟-2-(3-甲基苯甲磺酰基）苯并呋喃
[0343] 合成方法类似于实施例119。得I. 12g淡粉色固体，产率92.5%，mp. 136~137°C。 1H NMR(400M Hz，DMS0-d6) δ (ppm) :7. 81 ~7. 85(d，1H，J = 9· 2HZ) ;7· 61 ~7. 64(d，1H， J = 8· 52HZ) ;7· 58 (s，1H) ;7· 43 ~7· 49 (t，1H，J = 9· 2HZ) ;7· 13 ~7· 21 (m，2H) ;6· 98 ~ 7.0(d，2H) ;4.84(s，2H) ;2.18(s，3H，-CH3).
[0344] 实施例130-TF13 :5-氟-2-(4-甲基苯甲亚磺酰基）苯并呋喃
[0345] 合成方法类似于实施例118。得L 78g白色固体，产率88. 5%，mp. 109~110°C。 1H NMR(400M Hz，DMS0-d6) δ (ppm) :7. 79 ~7. 83(d，1H，J = 9· 2HZ) ;7· 53 ~7. 57(d，1H，J =7· 84HZ) ;7· 42 (s，1H) ;7· 33 ~7· 39 (t，1H，J = 9· 2HZ) ;7· 07 (s，4H) ;4· 52 ~4· 61 (dd， 2Η，J = 12. 56ΗΖ) ;2· 24(s，3H，-CH3).
[0346] 实施例131-TF14 :5-氟-2-(4-甲基苯甲磺酰基）苯并呋喃
[0347] 合成方法类似于实施例119。得0.74g白色棉絮状固体，产率61. 1%，mp. 158~ 159 °C。1H NMR(400M Hz，DMS0-d6) δ (ppm) :7.82 ~7.86(d，lH，J = 8.96HZ) ;7.60 ~ 7.64(d，lH，J = 8.52HZ) ;7.57(s，lH) ;7.43 ~7.50(t，lH，J = 9.2HZ) ;7.09(s，4H); 4. 85(s，2H) ;2. 26(s，3H，-CH3).
[0348] 实施例132-TF15 :5-氟-2-(3-甲氧基苯甲亚磺酰基）苯并呋喃
[0349] 合成方法类似于实施例118。得I. 61g白色固体，产率84.2%，mp. 70~71°C。1H NMR(400M Hz，DMS0-d6) δ (ppm) :7. 79 ~7. 83(d，1H，J = 8· 96HZ) ;7· 54 ~7. 56(d，1H，J = 8· 52HZ) ;7· 43 (s，1H) ;7· 37 ~7· 39 (t，1H，J = 9· 2HZ) ;7· 16 ~7· 20 (t，1H，J = 8· 08HZ); 6· 82 ~6· 85 (d，1H，J = 8· 08HZ) ;6· 77 ~6· 80 (d，1H，J = 7· 4HZ) ;6· 74 (s，1H) ;4· 58 (s， 2Η) ;3· 56 (s，3H，-OCH3).
[0350] 实施例133-TF16 :5-氟-2-(3-甲氧基苯甲磺酰基）苯并呋喃
[0351] 合成方法类似于实施例119。得(λ 26g白色固体，产率2L 7%，mp. 112~113°C。1H NMR(400M Hz，DMS0-d6) δ (ppm) :7. 82 ~7. 86(d，1H，J = 9· 2HZ) ;7· 61 ~7. 65(d，1H，J = 8· 32HZ) ;7· 59 (s，1H) ;7· 44 ~7· 50 (t，1H，J = 9· 16HZ) ;7· 19 ~7· 24 (t，1H，J = 7· 84HZ); 6· 88 ~6· 92 (d，1H，J = 8· 32HZ) ;6· 77 ~6· 80 (d，1H，J = 7· 4HZ) ;6· 74 (s，1H) ;4· 88 (s， 2Η) ;3· 57 (s，3H，-OCH3).
[0352] 实施例134-TF17 :5_氣-2-(2-氣苯甲亚横醜基）苯并咲喃
[0353] 合成方法类似于实施例118。得I. 70g白色固体，产率88.5%，mp. 94~95°C。 1H NMR(400M Hz，CDCl3) δ (ppm) :7. 52 ~7. 56(d，1H，J = 8· 96HZ) ;7· 24 ~7. 31 (m，2H); 7· 10 ~7· 20 (m，2H) ;6· 99 ~7· 07 (q，3H) ;4· 46 ~4· 62 (dd，2H，J = 12. 76HZ) ·
[0354] 实施例135-TF18 :5-氟-2-(2-氟苯甲磺酰基）苯并呋喃
[0355] 合成方法类似于实施例119。得0.91g白色固体，产率82.7%，mp. 150~151°C。 1H NMR(400M Hz，DMS0-d6) δ (ppm) :7. 82 ~7. 86(d，1H，J = 9· 2HZ) ;7· 62 ~7. 65(t，1H， J = 8· 42HZ) ;7· 62 (s，1H) ;7· 45 ~7· 50 (t，1H，J = 9· 4HZ) ;7· 39 ~7· 44 (t，1H) ;7· 32 ~ 7· 37 (t，1Η) ;7· 17 ~7· 21 (t，1Η) ;7· 14 ~7· 17 (d，1Η) ;4· 94 (s，2Η) ·
[0356] 实施例136-TF19 :5-氟-2-(3-氟苯甲亚磺酰基）苯并呋喃
[0357] 合成方法类似于实施例118。得I. 81g白色固体，产率87.4%，mp. 80~81°C。 1H NMR(400M Hz，CDCl3) δ (ppm) :7. 52 ~7. 56(d，1H，J = 8· 96HZ) ;7· 15 ~7. 28(m，3H); 7· 08 (s，1H) ;6· 97 ~7· 02 (t，1H，J = 8· 28HZ) ;6· 86 ~6· 93 (q，2H) ;4· 39 ~4· 50 (dd，2H， J = 12. 8HZ).
[0358] 实施例137-TF20 :5-氟-2-(3-氟苯甲磺酰基）苯并呋喃
[0359] 合成方法类似于实施例119。得0.73g白色固体，产率57.8%，mp. 162~163°C。 1H NMR(400M Hz，DMS0-d6) δ (ppm) :7. 81 ~7. 85(d，1H，J = 9· 2HZ) ;7· 62 ~7. 65(d，1H， J = 8· 52HZ) ;7· 62 (s，1H) ;7· 44 ~7· 50 (t，1H，J = 9· 4HZ) ;7· 33 ~7· 39 (q，1H) ;7· 17 ~ 7· 23 (t，1Η，J = 8· 52ΗΖ) ;7· 04 ~7· 12 (q，2Η) ;4· 98 (s，2Η) ·
[0360] 实施例138-TF21 :5_氣-2-(4-氣苯甲亚横醜基）苯并咲喃
[0361] 合成方法类似于实施例118。得1.87g白色固体，mp. 128~129°C，产率94. 4%。 1H NMR(400M Hz，CDC13) δ (ppm) :7· 51 ~7. 57(d，lH，J = 9· 2HZ) ;7· 24 ~7. 27(d，lH，J = 2· 68HZ) ;7· 14 ~7· 20 (t，1H，J = 9HZ) ;7· 07 ~7· 12 (t，2H) ;7· 04 (s，1H) ;6· 90 ~7· 0 (t， 2H，J = 7· 6HZ) ;4· 36 ~4· 52 (dd，2H，J = 13. OHZ) ·
[0362] 实施例139-TF22 :5-氟-2-(4-氟苯甲磺酰基）苯并呋喃
[0363] 合成方法类似于实施例119。得0.74g白色固体，产率63.2%，mp. 148~149°C。 1H NMR(400M Hz，DMS0-d6) δ (ppm) :7. 81 ~7. 85(d，1H，J = 9· 2HZ) ;7· 62 ~7. 65(d，1H， J = 8· 52HZ) ;7· 59 (s，1H) ;7· 44 ~7· 50 (t，1H，J = 9· 4HZ) ;7· 25 ~7· 30 (t，2H) ;7· 14 ~ 7. 19 (t, 2Η, J = 8. 84ΗΖ) ；4. 94 (s, 2Η).
[0364] 实验例：2-苯并吡喃酮基苄基（亚）砜类化合物IV和2-苯并呋喃基苄基（亚） 砜类化合物VI的蛋白酪氨酸激酶抑制活性筛选
[0365] 本发明采用酪氨酸激酶抑制剂的高通量筛选模型对目标化合物（化合物编号为 WTOO1-WT036、NOOI、N003-N007、N009-N020、N023-N032、N035-N036、BRO1-BR02、BR04-BR16、 BR18-BR22、BR24-BR32、FN01-FN22、TF01-TF22)的酪氨酸抑制活性进行初步筛选（具体 步骤参见韩光亮，尚念勇，杜冠华.酪氨酸蛋白激酶抑制剂的高通量筛选模型[J].中国药 理学通报，2005,21 (5) :628-631.和郭晶，王夙博，袁天诩，等.蛋白酪氨酸激酶抑制剂高 通量筛选模型的建立和应用[C]，第十三届中国科协年会生物医药博士论坛论文集，2011， 133-139.)，该模型原理为：以多聚酪氨酸多肽为底物，用提取的酪氨酸激酶来催化酪氨酸 的磷酸化，通过酶标记的单克隆抗体来检测酪氨酸磷酸化的程度，以邻苯二胺（OPD)作为 辣根过氧化物酶底物显色，从而评价出化合物对PTK的抑制活性。如果目标化合物能有效 抑制PTK的活性，酪氨酸激酶催化底物磷酸化的能力就会降低，底物的磷酸化程度减弱，显 色反应就会相应减弱，从而筛选出蛋白酪氨酸激酶抑制剂。
[0366] 所用材料：
[0367] 酪氨酸激酶缓冲液：10ml IM HEPES(pH 7. 5)，0· 4ml 5% BSA/PBS，0. 2ml 0· IM Na3V04, Iml 5M NaCl 加入 88. 4ml 双蒸水中；(HEPES :amresco 公司；Na3V04:sigma 公司）
[0368] ATP :三磷酸腺苷，amresco公司
[0369] 组织提取物PTK的提取：将小鼠大脑取出，剔除脑膜、称重，加入5倍的冷匀浆液 (20mM 的 Tris. HC1，pH 7. 5,含有(λ 25M 的蔗糖，2mM 的 DDT，2mM 的 EDTA，2mM 的 Na3VO4, ImM 的 PMSF，2. 5mg/L 的 Aprotinin，lmg/L 的 Pepstatin A 和 5mg/L 的 Ieupeptin)。冰浴中用 玻璃匀浆器高速间断匀浆，1000 Xg 4°C离心10min，收集上清液。再以1000 OXg 4°C离心 20min。收集上清液，此中含有胞浆型酪氨酸激酶，而沉淀可作为受体型酪氨酸激酶使用。 将沉淀加两倍裂解液（50mM HEPES buffer ρΗ7· 4,1% Ttiton X-100,10%甘油，ImM DTT， ImM Na3V04,1. Omg/L 的 Aprotinin，lmg/L 的 Pepstatin A 和 2mg/L 的 leupeptin)，冰上放 置10min，10000Xg 4°C离心10min，收集上清液，测定其蛋白含量，-20°C冷冻保存，并尽快 测定酶活力。
[0370] 96孔板包被：溶解PTK底物，加100 μ 1底物到各孔，盖上盖子，4°C孵育过夜。用 200 μ 1酪氨酸激酶缓冲液洗涤1次。37°C干燥2h，再以IOmM PBS洗涤一次，室温干燥后存 放于4°C备用。
[0371] 实验分组：
[0372] 空白对照：80 μ 1含ATP的I X酪氨酸激酶缓冲液+20 μ I I X酪氨酸激酶缓冲 液；
[0373] 阴性对照：80 μ 1含ATP的I X酪氨酸激酶缓冲液+10 μ I I X酪氨酸激酶缓冲液 +7 μ 1组织提取物+3 μ I I X酪氨酸激酶缓冲液；
[0374] 阳性对照：80 μ 1含ATP的I X酪氨酸激酶缓冲液+10 μ 1阳性对照药+7 μ 1组织 提取物+3 μ I IX酪氨酸激酶缓冲液（先在室温下让阳性对照药与酪氨酸激酶组织提取液 作用10min，同时阴性对照组的组织提取物也在室温下放置10min，再分别加入80 μ 1含ATP 的IX酪氨酸激酶缓冲液）；阳性对照药为吉非替尼和Ex-Rad ;
[0375] 溶媒对照：80 μ 1含ATP的I X酪氨酸激酶缓冲液+10 μ I DMS0+7 μ 1组织提取物 +3 μ I I X酪氨酸激酶缓冲液；
[0376] 待筛药物：80 μ 1含ATP的I X酪氨酸激酶缓冲液+10 μ 1受试药+7 μ 1组织提取 物+3 μ I I X酪氨酸激酶缓冲液。
[0377] PTK活性测定：①准备I X酪氨酸激酶缓冲液：取Iml (10 X)酪氨酸激酶缓冲液加 9ml双蒸水，混匀。②组织提取物用IX酪氨酸激酶缓冲液适当稀释，轻轻混匀，放置于冰 上。③溶解ATP存储液：48 μ I ATP加 Iml I X酪氨酸激酶缓冲液，混匀，放置于冰上。④ 按上述实验分组配制各孔加入酶标板后，盖上盖，室温孵育30min。⑤200 μ 1酪氨酸激酶 缓冲液洗涤，拍干，重复5次。⑥各孔加100 μ 1抗体稀释液（抗体用酪氨酸激酶缓冲液按 1 : 2000比例稀释），盖上盖，室温孵育30min。⑦加50 μ 1 30 % H2O2，使其完全溶解，避 光。⑧除去抗体液：200 μ 1酪氨酸激酶缓冲液洗涤，拍干，重复5次。⑨加100 μ 1现配的 OPD (现配 OPD 溶液：4. 86ml 0. lmol/L 梓樣酸液加 5. 14ml 0. 2mol/L 中溶解 4mg 0PD)，室温下避光准确反应7min，阳性孔呈橘黄色。⑩加入100 μ I 2. 5M H2SO4终止反应， 492nm 测 OD 值。
[0378] 样品筛选：初筛样品，测定样品对蛋白质酪氨酸激酶活性的影响，计算抑制率；抑 制率（％ )=(阴性对照OD值-样品OD值）八阴性对照00值#-空白00值）\100%;* 在求阳性对照药抑制率时，式中的阴性对照OD值改为溶媒对照OD值，以扣除DMSO对PTK 活性的影响。
[0379] 实验结果参见表1。
[0380] 表1本发明化合物对蛋白酪氨酸激酶的抑制率
[0381]
[0382]
[0383]
[0384] 注表示抑制率为负值
[0385] 由表1中数据可以看出，2-苯并吡喃酮基苄基（亚）砜类化合物IV基本上都比 2_苯并呋喃基苄基（亚）砜类化合物VI对PTK活性的抑制作用强。可知，当与不同取代的 苯甲（亚）磺酰基相连的基团为苯并吡喃酮时，抑制活性更强。且当苯并呋喃酮的6位有 吸电子取代基_腸 2和Br取代时，抑制活性增强。
[0386] 苄基中，当苯环上4位有-N02、_CH3、-Cl等取代时抑制活性增强，当3位 有-〇CH 3、-F、-〇13等取代时抑制活性增强，当2位都有-CH 3、-F、-Br等取代时抑制活性增 强。
[0387] 化合物IV抑制率高、活性强，值得深入研宄，可进一步结构修饰改造，从而获得活 性更好的目标化合物。酪氨酸激酶活性的研宄及构效关系分析也为抗辐射药物结构设计、 活性评价和深入研宄提供了有益参考。
[0388] 总体来讲亚砜类化合物基本上要比砜类化合物的抑制作用强。化合物IV中编号 为 WT002-WT007, WT009-WT012, WT014, WT016, WT018-WT022, WT024, WT026-WT030, WT034， WT036, N004-N009, N012, N014-N019, N028, BR01-BR05, BR07, BR11-BR13, BR15, BR19， BR21-BR25，BR30-BR31的化合物抑制率均比Ex-Rad高，在20%以上。WT组的化合物抑制作 用要优于其他组。这里面编号为 WT002、WT004、WT006、WT010、WT012、WT020、WT028、WT030 的化合物的抑制率能与其阳性对照药吉非替尼相当。
[0389] 以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出的是，对于本技术领域的普通技 术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰 也应视为本发明的保护范围。
【主权项】
1. 一种具有蛋白酪氨酸激酶抑制活性的物质，为具有通式V的化合物：其中： X为讽基（-SO2-)或亚讽基（-S0-); R1选自氢、卤素、硝基、C「C6的烷基、C「C6的烷氧基、三氟甲基； R选自取代的2-苯并吡喃酮基或2-苯并呋喃基。2. 根据权利要求1所述的具有蛋白酪氨酸激酶抑制活性的物质，其特征在于：所述化 合物为通式为IV的2-苯并吡喃酮基苄基（亚）砜类化合物或通式为VI的2-苯并呋喃基 苄基（亚）砜类化合物，其中，X选自砜基（-SO2-)或亚砜基（-S0-) ;R1选自氢、卤素、硝基J1-C6的烷基J1-C 6的烷氧基、三氟甲基，优选C1-C6的烷基、卤素、苄基对位的硝基或苄基间位的C ^C6的烷氧 基；馬和R3选自氢、卤素或硝基。3. 根据权利要求2所述的具有蛋白酪氨酸激酶抑制活性的物质，其特征在于：X为亚砜 基（-S0-)，&为C ^C6的烷基、卤素或苄基对位的硝基，R 2为硝基；或X为亚砜基（-S0-)，R i 为卤素，馬为卤素。4. 根据权利要求1或2或3所述的具有蛋白酪氨酸激酶抑制活性的物质，其特征在于， 所述化合物包括以下中的任何-种： 3-苯甲亚磺酰基-苯并吡喃-2-酮； 3-(4-氯苯甲磺酰基）-苯并P比喃-2-酮； 3_ (4-氯苯甲亚磺酰基）-苯并吡喃-2-酮； 3-(2-氯苯甲磺酰基）-苯并吡喃-2-酮； 3-(2-氯苯甲亚磺酰基）-苯并吡喃-2-酮； 3-(3-氯苯甲磺酰基）-苯并P比喃-2-酮； 3-(3-甲氧基苯甲磺酰基）-苯并吡喃-2-酮； 3-(3-甲氧基苯甲亚磺酰基）-苯并吡喃-2-酮； 3-(4-硝基苯甲磺酰基）-苯并吡喃-2-酮； 3-(4-硝基苯甲亚磺酰基）-苯并吡喃-2-酮； 3-(2-甲基苯甲亚磺酰基）-苯并吡喃-2-酮； 3-(3-甲基苯甲亚磺酰基）-苯并吡喃-2-酮； 3-(4-甲基苯甲亚磺酰基）-苯并吡喃-2-酮； 3-(2-溴苯甲磺酰基）-苯并吡喃-2-酮； 3-(2-溴苯甲亚磺酰基）-苯并吡喃-2-酮； 3-(3-溴苯甲磺酰基）-苯并P比喃-2-酮； 3-(3-溴苯甲亚磺酰基）-苯并吡喃-2-酮； 3-(4-溴苯甲亚磺酰基）-苯并吡喃-2-酮； 3-(2-氟苯甲亚磺酰基）-苯并吡喃-2-酮； 3-(3-氟苯甲磺酰基）-苯并吡喃-2-酮； 3-(3-氟苯甲亚磺酰基）-苯并吡喃-2-酮； 3-(4-氟苯甲磺酰基）-苯并吡喃-2-酮； 3-(4-氟苯甲亚磺酰基）-苯并吡喃-2-酮； 3-(3-甲氧基苯甲亚磺酰基）-6-溴-苯并吡喃-2-酮； 3-(4-溴苯甲亚磺酰基）-6-溴-苯并吡喃-2-酮； 3-(2-氟苯甲亚磺酰基）-6-溴-苯并吡喃-2-酮； 3-(3-氟苯甲亚磺酰基）-6_溴-苯并吡喃-2-酮； 3_ (4-氟苯甲亚磺酰基）-6-溴-苯并吡喃-2-酮； 3_ (4-氟苯甲磺酰基）-6-溴-苯并R比喃-2-酮； 3-(4-三氟甲基苯甲亚磺酰基）-6-溴-苯并吡喃-2-酮； 3-(4-甲基苯甲亚磺酰基）-6-溴-苯并吡喃-2-酮； 3-(3-溴苯甲亚磺酰基）-6_溴-苯并吡喃-2-酮； 3-(4-硝基苯甲磺酰基）-6-溴-苯并吡喃-2-酮； 3-(2-氯苯甲亚磺酰基）-6_溴-苯并吡喃-2-酮； 3-(3-氯苯甲磺酰基）-6_硝基-苯并R比喃-2-酮； 3-(3-甲氧基苯甲磺酰基）-6-硝基-苯并吡喃-2-酮； 3-(4-硝基苯甲亚磺酰基）-6-硝基-苯并吡喃-2-酮； 3-(3-甲基苯甲亚磺酰基）-6-硝基-苯并吡喃-2-酮； 3-(4-甲基苯甲亚磺酰基）-6-硝基-苯并吡喃-2-酮； 3-(2-溴苯甲磺酰基）-6-硝基-苯并吡喃-2-酮； 3_ (3-氟苯甲亚磺酰基）-6-硝基-苯并吡喃-2-酮； 2-(4-甲基苯甲亚磺酰基）苯并呋喃； 2-(2-氟苯甲磺酰基）苯并呋喃； 2-(2-氟苯甲亚磺酰基）苯并呋喃； 2-(3-氟苯甲磺酰基）苯并呋喃； 5-氟-2-(3-氯苯甲磺酰基）苯并呋喃； 5-氟-2-(4-氯苯甲亚磺酰基）苯并呋喃； 5-氟-2-(4-甲基苯甲亚磺酰基）苯并呋喃； 5-氟-2-(4-甲基苯甲磺酰基）苯并呋喃。5.药物组合物，其含有权利要求1-4任一项提及的化合物、其几何异构体、其药学上可 接受的盐、其水合物或溶剂化合物以及可药用载体或赋形剂的药物组合物。6. 制备权利要求1-4任一项所述具有蛋白酪氨酸激酶抑制活性的物质的方法，其特征 在于，化合物IV的合成路线见式1，其中Rn R2如权利要求2或3所述，X i代表氯或溴。7. 制备权利要求1-4任一项所述具有蛋白酪氨酸激酶抑制活性的物质的方法，其特征 在于，化合物VI的合成路线见式2，其中Rn R3如权利要求2所述，X i代表氯或溴。8. 权利要求1-4任一项提及的化合物在制备蛋白酪氨酸激酶抑制剂药物中的应用。9. 根据权利要求8所述的应用，其特征在于，其中抑制蛋白酪氨酸激酶的用途为防治 肿瘤，防治肿瘤作用包括诱导肿瘤细胞凋亡、抗肿瘤新生血管形成、防止肿瘤化疗耐药和阻 止肿瘤恶性转移。10. 根据权利要求9所述的应用，其特征在于，所述的肿瘤为乳腺癌、肺癌、结肠癌、前 列腺癌、胰腺癌、肝癌、胃癌、头颈部癌症、神经胶质瘤、黑色素瘤、肾癌或白血病。
【专利摘要】本发明公开一种具有蛋白酪氨酸激酶抑制活性的物质、其制备方法及用途，该物质为具有通式Ⅴ结构的化合物，式Ⅴ中：X为砜基(-SO2-)或亚砜基(-SO-)，R1选自氢、卤素、硝基，R选自取代的2-苯并吡喃酮基或2-苯并呋喃基。本发明通过蛋白酪氨酸激酶抑制活性评价，确证这些化合物具有良好的蛋白酪氨酸激酶抑制活性，可作为防治肿瘤疾病的候选药物。
【IPC分类】A61K31/343, A61P35/00, A61P35/02, A61K31/352, C07D311/10, C07D311/18, C07D311/74
【公开号】CN104892560
【申请号】CN201510251359
【发明人】王林, 王涛, 温晓雪, 张首国, 彭涛, 颜海燕, 杨建云, 刘曙晨, 孙云波, 王刚, 张熙, 李鲁
【申请人】中国人民解放军军事医学科学院放射与辐射医学研究所
【公开日】2015年9月9日
【申请日】2015年5月15日
【技术领域】
[0001] 本发明属于医药领域，涉及一类新化合物，具体涉及一类取代芳香（亚）砜类化合 物以及这些化合物的制备方法及其在制备防治肿瘤疾病药物中的应用。
【背景技术】
[0002] 恶性肿瘤是一种复杂的不可控制的细胞增殖紊乱。在肿瘤发生的过程中，肿瘤细 胞获得了一些特殊的能力。这些能力可以维持细胞增殖，避免生长被抑制，抵抗细胞凋亡， 使细胞无限复制，激活肿瘤细胞的侵袭、转移，避开免疫系统的防御等。恶性肿瘤严重威胁 人类的健康，已经成为人类的头号杀手。
[0003] 传统的治疗癌症的方法是通过化疗和放疗等，多种细胞毒性药物的使用的联合化 疗方案已经显著改善癌症患者预后和存活时间。然而，这些传统的方法具有非特异性，在杀 灭肿瘤细胞的同时也损伤可正常细胞。因此，开发针对肿瘤治疗的特异性药物是迫切需要 的。
[0004] 目前，越来越多的靶向抗肿瘤药物的临床应用使得靶向抗肿瘤药物研宄成为热 点。经过近几年的发展和官方对靶向肿瘤药物研发的支持，靶向抗肿瘤药物的研宄取得了 长足的进步。作用于特定靶点的低毒、高效、选择性好的新型抗肿瘤药物已成为目前抗肿瘤 药物研发的主要方向。肿瘤的靶向治疗目的在于通过靶向肿瘤特异性抗原（TSA)或肿瘤相 关抗原（TAA)来杀灭肿瘤细胞，而不影响正常细胞。对于肿瘤的靶向治疗，单克隆抗体和 小分子酪氨酸激酶抑制剂是最为理想的药物，它们分别通过结合细胞表面抗原和细胞内分 子来靶向杀灭肿瘤细胞。蛋白酪氨酸激酶（PTKs)在细胞信号转导过程中发挥着重要的作 用，它将细胞外的信号转导至细胞内，再通过向下游的传导来调控肿瘤细胞的生长、增殖、 分化、以及凋亡等生理活动。
[0005] 酪氨酸激酶抑制剂（TKIs)和其它小分子抑制剂都是小分子量的有机化合物，分 子量小于500最佳，不能超过900。TKIs通过靶定信号分子来阻断对于细胞存活必须的重 要通路。酪氨酸激酶抑制剂类的抗肿瘤药物吉非替尼（Gifitinib，Iressa)是由英国阿斯 利康公司开发的一种酪氨酸激酶抑制剂，于2003年在美国批准用于晚期或转移性非小细 胞肺癌。2005年在中国批准上市。在中国的5个临床研宄基地中进行了临床研宄，以评估 吉非替尼片250mg/日在既往接受过化学治疗的非小细胞肺癌患者中的客观缓解率。共有 159名受试者至少服用了一次吉非替尼片250mg。结果表明客观缓解率为27.0% (吉非替 尼说明书， http://baike.soso.com/v8292080.htm)。这说明，该药物的有效率不高。因此 继续寻找高效的酪氨酸激酶抑制剂，具有重要的实际意义。
【发明内容】
[0006] 本发明的目的在于提供新结构类型的能够抑制蛋白酪氨酸激酶活性的化合物，以 发掘抗肿瘤作用的候选药物。
[0007] 本发明的化合物能够有效抑制蛋白酪氨酸激酶活性的作用，因而具有潜在的抗肿 瘤活性，可用于抗肿瘤治疗。
[0008] 本发明的化合物能够有效抑制蛋白酪氨酸激酶活性的作用，因而具有潜在的抗肿 瘤活性，可用于抗肿瘤治疗。
[0009] 本发明第一方面涉及一种具有蛋白酪氨酸激酶抑制活性的物质，为具有通式V的 化合物：
[0010]
[0011] 其中：
[0012] X为砜基（-SO2-)或亚砜基（-S0-)成选自氢、卤素、硝基、C「C6的烷基、C「c 6的 烷氧基、三氟甲基；R选自取代的2-苯并吡喃酮基或2-苯并呋喃基。
[0013] 所述化合物为通式为IV的2-苯并吡喃酮基苄基（亚）砜类化合物或通式为VI 的2-苯并呋喃基苄基（亚）砜类化合物，
[0014]
[0015] 其中，X选自砜基（-SO2-)或亚砜基（-S0-) ;R1选自氢、卤素、硝基、C1-C6的烷基、 C1-CfJ^烷氧基、三氟甲基，优选C ^c6的烷基、卤素、苄基对位的硝基或苄基间位的c i-cda 烷氧基；馬和R3选自氢、卤素或硝基；
[0016] X为亚砜基（-S0-)，&为C1-C6的烷基、卤素或苄基对位的硝基，R 2为硝基；或X为 亚砜基（-so-)，％*卤素，R2为卤素。
[0017] 所述化合物包括以下中的任何一种：3_苯甲亚磺酰基-苯并吡喃-2-酮；3-(4-氯 苯甲磺酰基苯并P比喃-2-酮；3-(4-氯苯甲亚磺酰基）-苯并P比喃-2-酮；3-(2-氯苯甲 磺酰基苯并P比喃-2-酮；3-(2-氯苯甲亚磺酰基）-苯并P比喃-2-酮；3-(3-氯苯甲磺 酰基）-苯并吡喃-2-酮；3-(3-甲氧基苯甲磺酰基）-苯并吡喃-2-酮；3-(3-甲氧基苯甲 亚磺酰基）_苯并吡喃-2-酮；3-(4-硝基苯甲磺酰基）-苯并吡喃-2-酮；3-(4-硝基苯甲 亚磺酰基）_苯并吡喃-2-酮；3-(2-甲基苯甲亚磺酰基）-苯并吡喃-2-酮；3-(3-甲基苯 甲亚磺酰基）_苯并吡喃-2-酮；3-(4-甲基苯甲亚磺酰基）-苯并吡喃-2-酮；3-(2-溴苯 甲磺酰基）_苯并吡喃-2-酮；3-(2-溴苯甲亚磺酰基）-苯并吡喃-2-酮；3-(3-溴苯甲 磺酰基）_苯并吡喃-2-酮；3-(3-溴苯甲亚磺酰基）-苯并吡喃-2-酮；3-(4-溴苯甲亚 磺酰基苯并P比喃-2-酮；3-(2-氟苯甲亚磺酰基）-苯并P比喃-2-酮；3-(3-氟苯甲磺 酰基）-苯并吡喃-2-酮；3-(3-氟苯甲亚磺酰基）-苯并吡喃-2-酮；3-(4-氟苯甲磺酰 基）_苯并吡喃-2-酮；3-(4-氟苯甲亚磺酰基）-苯并吡喃-2-酮；3-(3-甲氧基苯甲亚磺酰 基）-6-溴-苯并吡喃-2-酮；3- (4-溴苯甲亚磺酰基）-6-溴-苯并吡喃-2-酮；3- (2-氟苯 甲亚磺酰基）-6-溴-苯并吡喃-2-酮；3-(3-氟苯甲亚磺酰基）-6-溴-苯并吡喃-2-酮； 3_ (4-氟苯甲亚磺酰基）-6-溴-苯并吡喃-2-酮；3-(4-氟苯甲磺酰基）-6-溴-苯并吡 喃-2-酮；3-(4-三氟甲基苯甲亚磺酰基）-6-溴-苯并吡喃-2-酮；3-(4-甲基苯甲亚磺酰 基）-6-溴-苯并吡喃-2-酮；3- (3-溴苯甲亚磺酰基）-6-溴-苯并吡喃-2-酮；3- (4-硝基 苯甲磺酰基）-6-溴-苯并吡喃-2-酮；3-(2-氯苯甲亚磺酰基）-6_溴-苯并吡喃-2-酮； 3_ (3-氯苯甲磺酰基）-6-硝基-苯并吡喃-2-酮；3- (3-甲氧基苯甲磺酰基）-6-硝基-苯 并吡喃-2-酮；3-(4-硝基苯甲亚磺酰基）-6-硝基-苯并吡喃-2-酮；3-(3-甲基苯甲亚磺 酰基）-6_硝基-苯并吡喃-2-酮；3-(4-甲基苯甲亚磺酰基）-6-硝基-苯并吡喃-2-酮； 3- (2-溴苯甲磺酰基）-6-硝基-苯并吡喃-2-酮；3- (3-氟苯甲亚磺酰基）-6-硝基-苯并吡 喃-2-酮；2-(4-甲基苯甲亚磺酰基）苯并呋喃；2-(2-氟苯甲磺酰基）苯并呋喃；2-(2-氟 苯甲亚磺酰基）苯并呋喃；2-(3-氟苯甲磺酰基）苯并呋喃；5-氟-2-(3-氯苯甲磺酰基） 苯并呋喃；5-氟-2-(4-氯苯甲亚磺酰基）苯并呋喃；5-氟-2-(4-甲基苯甲亚磺酰基）苯 并呋喃；5-氟-2-(4-甲基苯甲磺酰基）苯并呋喃。
[0018] 本发明第二方面涉及一种药物组合物，其含有上述化合物、其几何异构体、其药学 上可接受的盐、其水合物或溶剂化合物以及可药用载体或赋形剂的药物组合物。
[0019] 本发明第三方面涉及一种制备化合物IV的方法，合成路线见式1，
[00201
[0021] 其中上述，X i代表氯或溴。
[0022] 本发明第四方面涉及一种制备化合物VI的方法，合成路线见式2，
[0023] πμ
πη
[0024] 其中R1、R3如上述，X i代表氯或溴。
[0025] 本发明第五方面涉及上述化合物在制备蛋白酪氨酸激酶抑制剂药物中的应用。
[0026] 其中抑制蛋白酪氨酸激酶的用途为防治肿瘤，防治肿瘤作用包括诱导肿瘤细胞凋 亡、抗肿瘤新生血管形成、防止肿瘤化疗耐药和阻止肿瘤恶性转移。
[0027] 所述的肿瘤为乳腺癌、肺癌、结肠癌、前列腺癌、胰腺癌、肝癌、胃癌、头颈部癌症、 神经胶质瘤、黑色素瘤、肾癌或白血病。
【具体实施方式】
[0028] 本发明新结构类型的酪氨酸激酶抑制剂基于已有的化合物Ex-Rad(0N01201Na)。 Ex-Rad是由美军联合Onconoya制药公司开发的一种新型福射防护剂，其具有新颖的化学 结构和作用机制，有效调节细胞DNA损伤通路的修复，能用于致死剂量暴露的急性放射病 的防治，不仅可以注射给药，也可以口服用药。相对于现有药物，该药的安全性更好，毒性很 小。已于2009年由美国药品与食品管理局批准进行急性放射病治疗的临床研宄。
[0029]
[0030] 使用中发明人发现Ex-Rad具有一定的酪氨酸激酶抑制活性，因此本发明对其进 行深入结构改造以期得到新结构类型的酪氨酸激酶抑制剂，从而设计合成了一系列类似的 含（亚）砜基母体结构的化合物。实验验证，与Ex-Rad相比，本发明设计的这些新化合物 具有更强的蛋白酪氨酸激酶抑制活性，由此扩大了 Ex-Rad类化合物的应用范围，为探索高 活性的新型结构的酪氨酸激酶抑制剂提供了有益参考。
[0031] 本发明提供了一种具有蛋白酪氨酸激酶抑制活性的化合物，为取代芳香（亚）砜 类化合物，具有通式V的结构：
[0032]
[0033] 其中，
[0034] X为讽基（-SO2-)或亚讽基（-S0-);
[0035] R1选自氢、卤素、硝基、C「(：6的烷基、C「(：6的烷氧基、三氟甲基；
[0036] R选自取代的2-苯并吡喃酮基或取代的2-苯并呋喃基。则化合物为2-苯并吡喃 酮基苄基（亚）砜类化合物IV或2-苯并呋喃基苄基（亚）砜类化合物VI :
[0037]
[0038] X为砜基（-SO2-)或亚砜基（-S0-)，R1选自氢、卤素、硝基、C ^C6的烷基、C「(^的 烷氧基、三氟甲基，馬和R3选自氢、卤素、硝基。
[0039] 以下结合具体实施例，更具体地说明本发明的内容，并对本发明作进一步阐述，但 这些实施例绝非对本发明进行限制。
[0040] 一、化合物IV(2-苯并吡喃酮基苄基（亚）砜类化合物）的合成
[0041] 合成路线见式LRpR2同前，X1代表氯或溴，式1中的（S = 0)表示化合物中的磺 酰基可以是亚磺酰基，化合物IIIk18a为苄基亚磺酰基乙酸，化合物III llrt8b为苄基磺酰基 乙酸，IV为2-苯并吡喃酮基苄基亚砜类化合物或2-苯并吡喃酮基苄基砜类化合物，
[0042]
[0043](一）、中间体11卜18的合成
[0044] Iip-苄硫基乙酸的合成（X1= Cl J1= 4-H)
[0045] 在IOOmL三口瓶中投入2. 64g(66mmol)氢氧化钠，加入25mL无水甲醇使其溶解， 冰浴条件滴加3. 03g(33mmol)巯基乙酸，并缓慢滴入3. 79g(30mmol)氯苄（I1)，溶液逐渐变 为乳白色，反应至完全（TLC跟踪，二氯甲烷：甲醇10 : 1)。减压蒸除甲醇，所得白色固体 用适量水溶解，滴加稀盐酸调pH至3. 0,有大量白色固体析出，减压抽滤，水洗，真空干燥得 白色固体产物3.72g，产率68. l%，mp.63~65°C。
[0046] 按照类似方法合成如下中间体：2-(4-氯苄硫基）乙酸（II2)、2-(3_氯苄硫基）乙 酸（II 3)、2-(2_氯苄硫基）乙酸（II4)、2-(3_甲氧基苄硫基）乙酸（II5)、2-(2_甲基苄硫 基）乙酸（II 6)、2_ (3-甲基苄硫基）乙酸（II7)、2_ (4-甲基苄硫基）乙酸（II8)、2_ (2-氟苄 硫基）乙酸（II9)、2-(3-氟苄硫基）乙酸（IIltl)、2-(4-氟苄硫基）乙酸（II 11)、2-(4-硝基 苄硫基）乙酸（II12)、2-(2-溴苄硫基）乙酸（II13)、2-(3-溴苄硫基）乙酸（II 14)、2-(4-溴 苄硫基）乙酸（II15)、2-(2_三氟甲基苄硫基）乙酸（II 16)、2-(3_三氟甲基苄硫基）乙酸 (II17)、2-(4_三氟甲基苄硫基）乙酸（II 18)。
[0047] (二）、中间体 IIIla-III18a及 III lb_III18b的合成
[0048] IIIla2_(苄基亚磺酰基）乙酸的合成（R1= 4-H)
[0049] 在50mL三口瓶中加入2-苄巯基乙酸（II1)LSZg(IOmmol),加入9mL冰醋酸，磁子 搅拌溶解。冰浴条件下，缓慢滴加30%双氧水I. 5mL(15mmol)，加毕室温反应至完全（TLC 跟踪，二氯甲烷：甲醇8 : 1)。向反应液中加入冰水，有少量白色固体析出，置于冰浴中，大 量白色固体析出，洗涤干燥得白色固体0. 77g，产率38. 9%，mp. 129~131°C。
[0050] IIIlb2-(苄基磺酰基）乙酸的合成（R1= 4-H)
[0051] 在25mL三口瓶中投入1.09g(10mmol)2-苄巯基乙酸（II1),加入5mL冰醋酸，磁子 搅拌使溶解。冰浴条件，缓慢滴加30%双氧水3. 6mL(36mmol)，之后油浴40~45°C条件下 加热反应至完全（TLC跟踪）。向反应液中加入冰水，有白色固体析出，洗涤，干燥得白色片 状固体，滤液用乙酸乙酯萃取，蒸干得白色固体，总重I. 〇7g，产率92. 7%，mp. 137~139°C。
[0052] 按照制备IIUPinib类似方法合成如下中间体：2-[(4-氯苄基）亚磺酰基]乙 酸（III 2a)、2-[(4-氯苄基）磺酰基]乙酸（III2b)、2-[(3-氯苄基）亚磺酰基]乙酸（III 3a)、 2-[ (3-氯苄基）磺酰基]乙酸（III3b)、2-[ (2-氯苄基）亚磺酰基]乙酸（III4a)、2-[ (2-氯 苄基）磺酰基]乙酸（III4b)、2-[ (3-甲氧基苄基）亚磺酰基]乙酸（III5a)、2-[ (3-甲氧基 苄基）磺酰基]乙酸（III5b)、2-[ (2-甲基苄基）亚磺酰基]乙酸（III6a)、2-[ (2-甲基苄 基）磺酰基]乙酸（III6b)、2-[(3-甲基苄基）亚磺酰基]乙酸（III7a)、2-[(3-甲基苄基） 磺酰基]乙酸（III 7b)、2-[(4-甲基苄基）亚磺酰基]乙酸（III8a)、2-[(4-甲基苄基）磺酰 基]乙酸（III 8b)、2-[(2-氟苄基）亚磺酰基]乙酸（III9a)、2-[(2-氟苄基）磺酰基]乙酸 (III 9b)、2-[(3-氟苄基）亚磺酰基]乙酸（IIIltla)、2-[(3-氟苄基）磺酰基]乙酸（III 1J、 2-[ (4-氟苄基）亚磺酰基]乙酸（IIIlla)、2-[ (4-氟苄基）磺酰基]乙酸（IIIllb)、2-[ (4-硝 基苄基）亚磺酰基]乙酸（III12a)、2-[(4-硝基苄基）磺酰基]乙酸（III12b)、2-[(2-溴苄 基）亚磺酰基]乙酸（III 13a)、2-[(2-溴苄基）磺酰基]乙酸（III13b)、2-[(3-溴苄基）亚 磺酰基]乙酸（III 14a)、2-[ (3-溴苄基）磺酰基]乙酸（III14b)、-[ (4-溴苄基）亚磺酰基] 乙酸（III15a)、2-[ (4-溴苄基）磺酰基]乙酸（III15b)、2-[ (2-三氟甲基苄基）亚磺酰基] 乙酸（III16a)、2-[ (2-三氟甲基苄基）磺酰基]乙酸（III16b)、2-[ (3-三氟甲基苄基）亚磺 酰基]乙酸（III17a)、2-[(3-三氟甲基苄基）磺酰基]乙酸（III 17b)、2-[(4-三氟甲基苄基） 亚磺酰基]乙酸（III18a)、2-[ (4-三氟甲基苄基）磺酰基]乙酸（III18b)。
[0053] (三）、中间体M01、M02的合成
[0054] MOO :即水杨醛，可外购得到，不用合成。
[0055] MOl :2-羟基-5-硝基苯甲醛的合成（R2= NO 2)
[0056] 在500ml三口瓶中加入约60mL多聚磷酸（PPA)，并相继加入7. 5g(54mmol)对硝 基苯酚和7.5g(54mmol)六亚甲基四胺（乌洛托品），于KKTC油浴中机械搅拌反应，溶液 粘稠，逐渐由浅黄色转变为棕褐色，反应至完全（TLC跟踪，二氯甲烷：甲醇10 : 1)。加 入IOOmL乙酸乙酯和200mL水，继续搅拌至溶液均匀，用乙酸乙酯萃取，有机层用水洗至 中性，无水硫酸钠干燥后蒸干得到2. 98g橙黄色固体，产率33%，mp. 127~129°C。1H NMR(400M Hz，DMS0-d6) δ (ppm) :12. 22(s，lH，-CH0) ;10.30(S，1H，-OH) ;8.43(d，1H，H_6, J =2. 92HZ) ;8. 33 ~8. 37 (d，1H，H-4, J = 8. 96HZ) ;7. 19 (d，1H，H-3, J = 8. 96HZ)。
[0057] M〇2 :5_溴_2_羟基苯甲醛的合成（R2= fc)
[0058] 在250mL三口瓶中加入3. 66g(30mmol)水杨醛，加入20mLCH2Cl2稀释，恒压滴液漏 斗缓慢滴加含有5. 28g(l. 69ml，33mmol))溴素的60mL氯仿溶液，4~5小时滴加完毕。反 应至完全（TLC跟踪，石油醚：乙酸乙酯8 : 1)。蒸干除去溶剂得浅黄色固体，之后用90% 乙醇进行重结晶，干燥，得到3. 87g白色固体，产率64. 2%，mp. 105~ΙΟ??/Η NMR(400M Hz，CDCl3) δ (ppm) :10. 94(s，1H，-CH0) ;9. 84(s，1H，-OH) ;7. 68(d，1H，H-6, J = 2· 52HZ); 7. 59 ~L 63 (d，1H，H-4, J = 8· 96HZ) ;6. 92 (d，1H，H-3, J = 8· 96HZ)。
[0059] (四）、目标化合物的合成
[0060] 1、WT组目标化合物的合成（以中间体IIIla-III18a、III lb-III18b和M00为原料制 备得到36个目标化合物，分别对应编号为WT001-WT036)
[0061] 实施例1-WT001 :3_苯甲磺酰基-苯并吡喃-2-酮
[0062] 在25mL茄形瓶中投入0· 35g(2. 5mmol)2-(苄基磺酰基）乙酸（IIIlb)，加 入IOmL四氢呋喃使溶解，滴加0. 32g(2. 6_〇1)水杨醛（M00)，冰浴条件下，分批加入 0. 56g(2. 75mmol)DCC，溶液出现浑浊，室温反应至完全（TLC跟踪，石油醚：乙酸乙酯 1 : 1)。反应液过滤除去白色沉淀，滤液蒸干得固体，加入30mL乙酸乙酯使溶解，并分 别用饱和碳酸钠水溶液（10mLX3)、饱和梓檬酸水溶液（10mLX2)和饱和氯化钠水溶液 (10mLX2)洗涤，得浅棕色溶液，用无水硫酸镁干燥过夜。柱层析（流动相为石油醚：乙 酸乙酯8 : 1)分离得到白色粉末0.16g，产率20.1%，mp.l69~172°C。1H NMR(400MHz， DMS0-d6) δ (ppm) :8. 76 (s，1H) ;8· 00 (d，1H，J = 8HZ) ;7· 83 (t，1H，J = 8HZ) ;7· 56 (d，1H，J =8HZ) ;7. 46 (t，1H，J = 7. 6HZ) ;7. 3 ~7. 4 (m，5H) ;4. 83 (s，2H) ·
[0063] 实施例2-WT002 :3-苯甲亚磺酰基-苯并吡喃-2-酮
[0064] 合成方法类似于实施例1的合成条件。得白色固体0. 23g，产率40%。mp. 159~ 161?:Η NMR (400MHz，DMS0-d6) δ (ppm) :8.03 (s，lH) ;7.85 (d，lH，J = 7· 8HZ) ;7.70 (t，lH， J = 7. 5HZ) ;7. 53 (d，1H，J = 8. 4HZ) ;7. 40 (t，1H，J = 7. 6HZ) ;7. 26 ~7. 30 (m，3H) ;7. 13 ~ 7. 15 (m，2H) ;4. 54 (d，1H，J = 13HZ) ;4. 11 (d，1H，J = 13HZ) ·
[0065] 实施例3-WT003 :3-(4-氯苯甲磺酰基）-苯并吡喃-2-酮
[0066] 合成方法类似于实施例1的合成条件。得白色固体0. 15g，产率12. 5%，mp. 196~ 198°C。1H NMR(400MHz，DMS0-d6) δ (ppm) :8.78(s，lH) ;8.02(d，lH，J = 8HZ) ;7.84(t，lH，J =8HZ) ;7. 56 (d，1H，J = 8. 4HZ) ;7. 46 (q，3H，J = 7. 6HZ) ;7. 36 (d，2H，J = 8. 4HZ) ;4. 83 (s， 2H).
[0067] 实施例4-WT004 :3-(4-氯苯甲亚磺酰基）_苯并吡喃-2-酮
[0068] 合成方法类似于实施例1的合成条件。得白色固体0.25g，产率12.5%，mp. 171~ 174 °C。1H NMR(400MHz，DMS0-d6) δ (ppm) :8.02 (s，lH) ;7· 88 (d，lH，J = 7· 7HZ) ;7· 73 (t， 1H，J = 8HZ) ;7. 54 (d，1H，J = 8· 4HZ) ;7. 42 (t，1H，J = 7· 6HZ) ;7. 36 (d，2H，J = 8· 9HZ); 7. 15 (d，2H，J = 6. 8HZ) ;4. 57 (d，1H，J = 13. 2HZ) ;4. 15 (d，1H，J = 13. 4HZ) ·
[0069] 实施例5-WT005 :3-(2-氯苯甲磺酰基）_苯并吡喃-2-酮
[0070] 合成方法类似于实施例1的合成条件。得白色固体0.33g，产率19.8%，mp.212~ 214°C。 1H NMR(400MHz，DMS0-d6) δ (ppm) :8. 79(s，1H) ;8· 04(d，1H，J = 7· 84HZ) ;7· 84 ~ 7· 89 (t，1H，J = 7· 84HZ) ;7· 54 ~7· 62 (m，2H) ;7· 46 ~7· 53 (m，2H) ;7· 39 ~7· 44 (m，2H); 5. 01(s，2H).
[0071] 实施例6-WT006 :3-(2-氯苯甲亚磺酰基）-苯并吡喃-2-酮
[0072] 合成方法类似于实施例1的合成条件。得白色固体0. 21g，产率11.0%，mp. 162~ 165°C。1H NMR(400MHz，DMS0-d6) δ (ppm) :7.99(s，lH) ;7· 87 (d，lH，J = 8HZ) ;7.74(t，lH， J = 8HZ) ;7. 56 (d，1H，J = 8HZ) ;7. 35 ~7. 45 (m，5H) ;4. 75 (d，1H，J = 13. 16HZ) ;4. 31 (d， 1H, J = 13. 16HZ).
[0073] 实施例7-WT007 :3-(3-氯苯甲磺酰基）_苯并吡喃-2-酮
[0074] 合成方法类似于实施例1的合成条件。得白色固体0.39g，产率19. 5%， mp. 199.5 ~201.5 °C。1H NMR(400MHz，DMS0-d6) δ (ppm) :8.80(s，lH) ;8.03(d，lH，J = 7. 6HZ) ;7. 84 (t，1H，J = 7. 6HZ) ;7. 57 (d，1H，J = 8. 3HZ) ;7. 37 ~7. 50 (m，4H) ;7. 29 (d，1H， J = 7. 4HZ) ；4. 87(s,2H).
[0075] 实施例8-WT008 :3-(3-氯苯甲亚磺酰基）-苯并吡喃-2-酮
[0076] 合成方法类似于实施例1的合成条件。得白色固体0. 16g，总重0. 46g，产率 24. l%，mp. 174 ~176°C。1H NMR(400MHz，DMS0-d6) δ (ppm) :8.03 (s，lH) ;7· 88 (d，lH，J = 7· 7HZ) ;7. 72 (t，1H，J = 7· 1HZ) ;7. 54 (d，1H，J = 8HZ) ;7. 41 (t，1H，J = 7· 6HZ) ;7. 32 (m， 2H) ;7.21(s，lH) ;7.07(d，lH，J = 6.1HZ) ;4.58(d，lH，J = 13.44HZ) ;4.16(d，lH，J = 13. 44HZ).
[0077] 实施例9-WT009 :3-(3-甲氧基苯甲磺酰基）_苯并吡喃-2-酮
[0078] 合成方法类似于实施例1的合成条件。得白色固体0. 20g，总重0. 46g，产率 15. 5 %，mp. 178 ~180 °C。1H NMR(400MHz，DMS0-d6) δ (ppm) :8. 76(s，1H) ;8· 00(d，1H，J =7· 84HZ) ;7· 79 ~7· 83 (t，1H，J = 7· 88HZ) ;7· 54 (d，1H，J = 8· 4HZ) ;7· 45 (t，1H，J = 7· 2HZ) ; 7· 25 (t，1H，J = 7· 84HZ) ;6· 85 ~6· 92 (t，3H) ;4· 78 (s，2H) ;3· 69 (s，3H，-OCH3) ·
[0079] 实施例10-WT010 :3-(3-甲氧基苯甲亚磺酰基）-苯并吡喃-2-酮
[0080] 合成方法类似于实施例1的合成条件。得白色固体0. 15g，产率10. 6%，mp. 133~ 135°C。1H NMR(400MHz，DMS0-d6) δ (ppm) :8. 08(s，1H) ;7· 88(d，1H，J = 7· 84HZ) ;7· 70 ~ 7· 75 (t，1H，J = 8· 4HZ) ;7· 53 (d，1H，J = 8· 1HZ) ;7· 39 ~7· 44 (t，1H，J = 0· 84HZ) ;7· 17 ~ 7· 22 (t，1H，J = 8HZ) ;6· 84 (d，1H，J = 2HZ) ;6· 70 ~6· 73 (d，2H) ;4· 49 ~4· 53 (d，1H，J = 13HZ) ;4· 08 (d，1H，J = 13HZ) ;3· 65 (s，3H，-OCH3) ·
[0081] 实施例11-WT011 :3-(4-硝基苯甲磺酰基）-苯并吡喃-2-酮
[0082] 合成方法类似于实施例1的合成条件。得白色固体0· 23g，产率IL l%，mp. 262~ 264°C。1H NMR(400MHz，DMS0-d6) δ (ppm) :8.80(s，lH) ;8.23(d，2H，J= 1.76HZ) ;8.02(d， 1H，J = 7· 84HZ) ;7· 82 ~7· 87 (t，1H，J = 8· 16HZ) ;7· 65 (d，2H) ;7· 57 (d，1H，J = 8· 28HZ); 7· 45 ~7· 49 (t，1H，J = 7· 16HZ) ;5· 04 (s，2H) ·
[0083] 实施例12-WT012 :3-(4-硝基苯甲亚磺酰基）-苯并吡喃-2-酮
[0084] 合成方法类似于实施例1的合成条件。得黄色固体0. 18g，产率7. 8%，mp. 205~ 207°C。1H NMR(400MHz，DMS0-d6) δ (ppm) :8. 14(d，2.52HZ) ;7.98(s，lH) ;7.85 ~7.87(d， 1H，J = I. 4HZ) ;7· 71 ~7· 75 (t，1H，J = I. 56HZ) ;7· 54 (d，1H，J = 8· 4HZ) ;7· 38 ~7· 42 (m， 3H) ;4· 76 (d，1H，J = 13. 16HZ) ;4· 32 (d，1H，J = 13. 2HZ) ·
[0085] 实施例13-WT013 :3-(2-甲基苯甲磺酰基）-苯并吡喃-2-酮
[0086] 合成方法类似于实施例1的合成条件。得白色固体0· 34g，产率14. 5%，mp. 224~ 226°C。1H NMR(400MHz，DMS0-d6) δ (ppm) :8.87 (s，lH) ;8.06(d，lH，J = 7· 84HZ) ;7.85(t， 1H，J = 8. 7HZ) ;7. 58 (d，1H，J = 8. 3HZ) ;7. 47 ~7. 51 (t，1H，J = 7. 64HZ) ;7. 24 ~7. 28 (m， 2H) ;7.17 ~7.21(m，2H) ;4.84(s，2H) ;2.42(s，3H，-CH3).
[0087] 实施例14-WTO14 :3-(2-甲基苯甲亚磺酰基）_苯并吡喃-2-酮
[0088] 合成方法类似于实施例1的合成条件。得白色固体0. 25g，产率16. 4%，mp. 169~ 171°C。1H NMR(400MHz，DMS0-d6) δ (ppm) :8· 31 (s，1H) ;7· 96(d，1H，J = 7· 84HZ) ;7· 72 ~ 7. 77 (t，1H，J = 7· 72HZ) ;7· 56 (d，1H，J = 8· 3HZ) ;7· 43 ~7. 48 (t，1H，J = 7· 6HZ) ;7· 24 (d， 2Η) ;7·11 ~7.17(m，2H) ;4.70(d，lH，J = 13.44ΗΖ) ;4.00(d，lH，J = 13.44) ;2.36(s， 3H，-CH3) ·
[0089] 实施例15-WT015 :3-(3-甲基苯甲磺酰基）_苯并吡喃-2-酮
[0090] 合成方法类似于实施例1的合成条件。得白色固体0. 25g，mp. 188~190°C，产率 11.4%。1H NMR(400MHz，DMS0-d6) δ (ppm) :8.76 (s，lH) ;8· 01 (d，lH，J = 7· 84HZ) ;7· 80 ~ 7· 85 (t，1H，J = 7· 9HZ) ;7· 56 (d，1H，J = 8· 4HZ) ;7· 44 ~7· 48 (t，1H，J = 7· 56HZ) ;7· 21 ~ 7· 26 (t，1Η，J = 6· 8ΗΖ) ;7· 15 (s，2Η) ;7· 10 (d，1Η，J = 7· 56ΗΖ) ;4· 77 (s，2Η) ;2· 26 (s， 3H，-CH3) ·
[0091] 实施例16-WTO16 :3-(3-甲基苯甲亚磺酰基）-苯并吡喃-2-酮
[0092] 合成方法类似于实施例1的合成条件。得白色固体0· 63g，mpl63~166°C;总产率 35. 2%。1H NMR(400MHz，DMS0-d6) δ (ppm) :8. 08(s，1H) ;7· 88(d，1H，J = 7· 9HZ) ;7· 70 ~ 7. 75 (t，1H，J = 8· 5HZ) ;7· 54 (d，1H，J = 8· 4HZ) ;7· 39 ~7. 43 (t，1H，J = 6· 88HZ) ;7· 15 ~ 7· 20 (t，1Η，J = 7· 56ΗΖ) ;7· 08 (d，1Η，J = 7· 56ΗΖ) ;6· 94 (d，2Η) ;4· 50 (d，1Η，J = 13. 16ΗΖ); 4· 04 (d，1H，J = 13. 44HZ) ;2· 20 (s，3H，-CH3) ·
[0093] 实施例17-WT017 :3-(4-甲基苯甲磺酰基）-苯并吡喃-2-酮
[0094] 合成方法类似于实施例1的合成条件。得白色固体0· 50g，产率37. 0%，mpl68~ 170°C。1H NMR(400MHz，DMS0-d6) δ (ppm) :8. 75(s，1H) ;8· 01 (d，1H，J = 7· 84HZ) ;7· 80 ~ 7· 85 (t，1H，J = 8· 48HZ) ;7· 56 (d，1H，J = 8· 44HZ) ;7· 44 ~7· 48 (t，1H，J = 7· 28HZ); 7· 14 ~7· 22 (dd，4H，J = 8HZ) ;4· 78 (s，2H) ;2· 25 (s，3H，-CH3) ·
[0095] 实施例18-WTO18 :3-(4-甲基苯甲亚磺酰基）-苯并吡喃-2-酮
[0096] 合成方法类似于实施例1的合成条件。得白色固体0· 43g，产率20. 7%，mpl74~ Πδ.δ?。1!! NMR(400MHz，DMS0-d6) δ (ppm) :8.05(s，lH) ;7.87(d，lH，J = 7.84HZ) ;7.68 ~ 7· 73 (t，1H，J = 8· 4HZ) ;7· 52 (d，1H，J = 8· 4HZ) ;7· 37 ~7· 42 (t，1H，J = 7· 96HZ) ;7· 01 ~ 7· 09 (dd，4H，J = 7· 84HZ) ;4· 48 (d，1H，J = 13. 48HZ) ;4· 04 (d，1H，J = 13. 44HZ) ;2· 22 (s， 3H，-CH3) ·
[0097] 实施例19-WTO19 :3-(2-溴苯甲磺酰基）-苯并吡喃-2-酮
[0098] 合成方法类似于实施例1的合成条件。得白色固体0· 22g，产率8. 3%，mp. 220~ 223°C。1H NMR(400M Hz，DMS0-d6) δ (ppm) :8.05(s，lH) ;7.87(d，lH，J = 7.84HZ) ;7.68 ~ 7· 73 (t，1H，J = 8· 4HZ) ;7· 52 (d，1H，J = 8· 4HZ) ;7· 37 ~7· 42 (t，1H，J = 7· 96HZ) ;7· 01 ~ 7. 09 (dd, 4Η, J = 7. 84ΗΖ) ；4. 48 (d, 1Η, J = 13. 48ΗΖ) ；4. 04 (d, 1Η, J = 13. 44ΗΖ).
[0099] 实施例20-WT020 :3-(2-溴苯甲亚磺酰基）-苯并吡喃-2-酮
[0100] 合成方法类似于实施例1的合成条件。得白色固体0. 62g，产率17. 1 %， mp. 185.5 ~187 °C。1H NMR(400M Hz，DMS〇-d6) δ (ppm) :8· 02 (s，1H) ;7· 87 (d，1H，J = 7· 84HZ) ;7· 71 ~7· 76 (t，1H，J = 7· 56HZ) ;7· 53 ~7· 59 (t，2H，J = 7· 84HZ) ;7· 38 ~ 7· 44 (m，2Η，J = 7· 6ΗΖ) ;7· 32 ~7· 35 (d，1Η，J = 7· 56ΗΖ) ;7· 25 ~7· 30 (t，1Η，J = 7· 88ΗΖ); 4· 76 (d，1Η，J = 13. 2ΗΖ) ;4· 28 (d，1Η，J = 13. 2ΗΖ) ·
[0101] 实施例21-WT021 :3-(3-溴苯甲磺酰基）-苯并吡喃-2-酮
[0102] 合成方法类似于实施例1的合成条件。得白色固体0.51g，产率19. 2%， mp.207.5 ~209 °C。1H NMR(400M Hz，DMS0-d6) δ (ppm) :8.82(s，lH) ;8.03(d，lH，J = 7· 84HZ) ;7. 82 ~7. 87 (t，1H，J = 8· 4HZ) ;7. 54 ~7. 59 (d，3H) ;7. 45 ~7. 50 (t，1H，J = 7. 28HZ) ;7. 30 ~7. 35 (d，2H) ;4. 87 (s，2H).
[0103] 实施例22-WT022 :3-(3-溴苯甲亚磺酰基）-苯并吡喃-2-酮
[0104] 合成方法类似于实施例1的合成条件。得白色固体0. 47g，产率18. 5%，mp. 177~ 179°C。1H NMR(400M Hz，DMS0-d6) δ (ppm) :8.02(s，lH) ;7.87(d，lH，J = 7.84HZ) ;7.70 ~ 7· 75 (t，1H，J = 8HZ) ;7· 54 (d，1H，J = 8· 4HZ) ;7· 45 ~7· 49 (d，1H，J = 7· 52HZ) ;7· 39 ~ 7. 44(t，1Η，J = 7· 28ΗΖ) ;7· 33(s，1Η) ;7· 21 ~7. 26(t，1Η，J = 7· 84ΗΖ) ;7· ll(d，1Η，J = 7. 84HZ) ；4. 57 (d, 1H, J = 13. 44HZ) ；4. 15 (d, 1H, J = 13. 16HZ).
[0105] 实施例23-WT023 :3-(4-溴苯甲磺酰基）-苯并吡喃-2-酮
[0106] 合成方法类似于实施例1的合成条件。得白色固体1.02g，产率38. 5%，mp. 213~ 214°C。1H NMR(400M Hz，DMS0-d6) δ (ppm) :8.78(s，lH) ;8.02(d，lH，J = 7.84HZ) ;7.81 ~ 7· 84 (t，1H，J = 7· 56HZ) ;7· 55 ~7· 59 (m，2H) ;7· 47 (t，1H，J = 7· 28HZ) ;7· 29 (d，4H，J = 8. 4ΗΖ) ；4. 84 (s, 1Η).
[0107] 实施例24-WT024 :3-(4-溴苯甲亚磺酰基）-苯并吡喃-2-酮
[0108] 合成方法类似于实施例1的合成条件。得白色固体0. 34g，产率13. 4%，mp. 175~ 177°C。1H NMR(400M Hz，DMS0-d6) δ (ppm) :8.02(s，lH) ;7.88(d，lH，J = 7.88HZ) ;7.70 ~ 7· 75 (t，1H，J = 7· 68HZ) ;7· 54 (d，1H，J = 8· 4HZ) ;7· 47 ~7· 50 (d，2H，J = 8· 4HZ) ;7· 39 ~ 7· 44 (t，1Η，J = 7· 6ΗΖ) ;7· 09 (d，2Η，J = 8· 4ΗΖ) ;4· 55 (t，1Η，J = 13. 16ΗΖ) ;4· 13 (d，1Η，J =13. 16ΗΖ).
[0109] 实施例25-WT025 :3-(2-氟苯甲磺酰基）-苯并吡喃-2-酮
[0110] 合成方法类似于实施例1的合成条件。得白色固体〇.88g，产率32.6%，mp. 190~ 191。〇。屮匪1?(400厘取，01^0-(16)3(??111) :8.80(8，1!1);8.03~8.06((1，1!1，了 = 7.84!〇; 7. 85 ~7. 90 (t，1H，J = 7· 84HZ) ;7· 61 (d，1H，J = 7· 6HZ) ;7· 44 ~7. 53 (m，3H) ;7· 21 ~ 7. 28(m,2H) ；4. 92(s,2H).
[0111] 实施例26-WT026 :3-(2-氟苯甲亚磺酰基）-苯并吡喃-2-酮
[0112] 合成方法类似于实施例1的合成条件。得白色晶状固体0.89g，产率42. 2%， mp.156~158?/Η NMR(400M Hz，DMS0-d6) δ (ppm) :7.90(s，lH) ;7.83(d，lH，J = 7.88HZ); 7. 70 ~7. 75 (t，1H，J = 7· 56HZ) ;7. 54 (d，1H，J = 8· 1HZ) ;7. 38 ~7. 42 (t，1H，J = 7· 56HZ); 7. 31 ~7. 36 (m，1H) ;7. 23 ~7. 27 (t，1H，J = 7. 56HZ) ;7. 15 ~7. 20 (m，1H，J = 7. 56HZ); 7. 01 ~L 06 (t，1H，J = 9. 26HZ) ;4. 58 (d，1H，J = 13. 44HZ) ;4. 27 (d，1H，J = 13. 44HZ) ·
[0113] 实施例27-WT027 :3-(3-氟苯甲磺酰基）_苯并吡喃-2-酮
[0114] 合成方法类似于实施例1的合成条件。得白色晶状固体0.33g，产率14. 9%， mp.206 ~208^^? NMR(400M Hz，DMS0-d6) δ (ppm) :8.80(s，lH) ;8.02(d，lH，J = 7.7HZ); 7. 81 ~7. 86 (t，1H，J = 7. 84HZ) ;7. 56 (d，1H，J = 8. 12HZ) ;7. 45 ~7. 49 (t，1H，J = 7. 16HZ) ;7. 37 ~7. 43 (m，1H) ;7. 16 ~7. 23 (m，3H) ;4. 88 (s，2H) ·
[0115] 实施例28-WT028 :3-(3-氟苯甲亚磺酰基）-苯并吡喃-2-酮
[0116] 合成方法类似于实施例1的合成条件。得白色晶状固体I. 18g，产率55. 9%， mp. 162.5 ~164 °C。1H NMR(400M Hz.，DMS0-d6) δ (ppm) :8.04(s，lH) ;7.87(d，lH，J = 7. 84HZ) ;7. 70 ~L 73 (t，1H，J = 7. 56HZ) ;7. 53 (d，1H，J = 8. 4HZ) ;7. 40 ~L 43 (t，1H，J =7. 56HZ) ;7. 28 ~7. 34 (m，1H) ;7. 09 ~7. 14 (t，1H，J = 7. 56HZ) ;6. 94 ~7. 02 (m，2H); 4. 58 (d，1H，J = 13. 16HZ) ;4. 17 (d，1H，J = 13. 16HZ) ·
[0117] 实施例29-WT029 :3-(4-氟苯甲磺酰基）_苯并吡喃-2-酮
[0118] 合成方法类似于实施例1的合成条件。得浅黄色固体0.69g，产率31. 3%， mpJOl - SOSOjHNMRGOOMHzJMSO-cgSbpnO^TTGaHhS.OKdaHJ = ?』^?); 7. 81 ~7. 86 (t，1H，J = 7· 76HZ) ;7· 56 (d，1H，J = 8· 44HZ) ;7· 44 ~7. 49 (t，1H，J = 7· 12HZ) ;7· 37 ~7· 41 (m，2H) ;7· 18 ~7· 23 (t，2H，J = 7· 88HZ) ;4· 84 (s，2H) ·
[0119] 实施例30-WT030 :3-(4-氟苯甲亚磺酰基）-苯并吡喃-2-酮
[0120] 合成方法类似于实施例1的合成条件。得白色晶状固体0.42g，产率27. 8%， mp. 180 ~182OJH NMR (400M Hz，DMS0-d6) δ (ppm) :8.01 (s，lH) ;7.88 (d，lH，J = 7· 56HZ); 7· 70 ~7· 75 (t，1H，J = 7· 88HZ) ;7· 54 (d，1H，J = 8· 12HZ) ;7· 39 ~7· 44 (t，1H，J = 7· 56HZ) ;7. 10 ~7. 20 (m，4H) ;4. 55 (d，1H，J = 13. 44HZ) ;4. 14 (d，1H，J = 13. 48HZ) ·
[0121] 实施例31-WT031 :3-(2-三氟甲基苯甲磺酰基）_苯并吡喃-2-酮
[0122] 合成方法类似于实施例1的合成条件。得浅黄色固体0.95g，产率37.0%， mp.172~174?/Η NMR(400M Hz，DMS0-d6) δ (ppm) :8.87(s，lH) ;8.06(d，lH，J = 7.84HZ); 7. 80 ~7. 87 (m，2H) ;7. 70 ~7. 75 (m，2H) ;7. 61 ~7. 65 (t，1H，J = 7· 2HZ) ;7. 57 (d，1H); 7. 46 ~7. 50 (t，1H，J = 7. 56HZ) ;5. 02 (s，2H) ·
[0123] 实施例32-WT032 :3-(2-三氟甲基苯甲亚磺酰基）_苯并吡喃-2-酮
[0124] 合成方法类似于实施例1的合成条件。得白色固体0.62g，产率25. 2%，mp. 163~ 164.5^0? NMR(400M Hz，DMS0-d6) δ (ppm) :8.37(s，lH) ;8.01(d，lH，J = 7.88HZ) ;7.76~ 7· 82 (t，1H，J = 7· 56HZ) ;7· 70 ~7· 76 (m，2H) ;7· 53 ~7· 63 (m，3H) ;7· 43 ~7· 48 (t，1H，J =7· 84HZ) ;4. 82 (d，1H，J = 13. 72HZ) ;4. 20 (d，1H，J = 13. 72HZ) ·
[0125] 实施例33-WT033 :3-(3-三氟甲基苯甲磺酰基）_苯并吡喃-2-酮
[0126] 合成方法类似于实施例1的合成条件。得白色固体0.79g，产率26. 9%，mp. 203~ 205°C。1H NMR(400M Hz，DMS0-d6) δ (ppm) :8.80(s，lH) ;8.02(d，lH，J = 7.84HZ) ;7.82 ~ 7.87(t，lH，J = 7.84HZ) ;7.73(d，2H) ;7.59 ~7.67(m，2H) ;7.57(d，lH，J = 8.44HZ); 7. 45 ~7. 49 (t，1H，J = 7· 56HZ) ;4. 98 (s，2H) ·
[0127] 实施例34-WT034 :3-(3-三氟甲基苯甲亚磺酰基）_苯并吡喃-2-酮
[0128] 合成方法类似于实施例1的合成条件。得白色棉絮状固体0.81g，产率32. 9%， mp.l72~174°C〇1HNMR(400MHz，DMS0-d6)S(ppm) :7.89(s，lH);7.81(d，lH，J = 7.56HZ); 7. 68 ~7. 73 (t，1H，J = 7· 6HZ) ;7· 61 (d，1H，J = 7· 84HZ) ;7· 48 ~7. 53 (t，2H) ;7· 35 ~ 7· 42 (m，3Η) ;4· 66 (d，1Η，J = 13. 16ΗΖ) ;4· 27 (d，1Η，J = 13. 44ΗΖ) ·
[0129] 实施例35-WT035 :3-(4-三氟甲基苯甲磺酰基）_苯并吡喃-2-酮
[0130] 合成方法类似于实施例1的合成条件。得浅黄色固体0. 98g，产率38. 1 %， mp.222~224°C〇1HNMR(400MHz，DMS0-d6)S(ppm) :8.81(s，lH);8.02(d，lH，J = 7.56HZ); 7. 81 ~7. 86 (t，1H，J = 7· 68HZ) ;7· 75 (d，2H，J = 8· 16HZ) ;7· 55 ~7. 60 (t，3H) ;7· 44 ~ 7. 49 (t, 1H, J = 7. 4HZ) ；4. 97 (s, 2H).
[0131] 实施例36-WT036 :3-(4-三氟甲基苯甲亚磺酰基）-苯并吡喃-2-酮
[0132] 合成方法类似于实施例1的合成条件。得白色固体0. 42g，产率17. l%，mp. 206~ 208°C。1H NMR(400M Hz，DMS0-d6) δ (ppm) :8.00(s，lH) ;7.86(d，lH，J = 7.84HZ) ;7.70 ~ 7.75(t，lH，J = 8.04HZ) ;7.65(d，2H，J = 8.12HZ) ;7.54(d，lH，J = 8.4HZ) ;7.37 ~ 7· 43 (t，1H，J = 7· 56HZ) ;7· 35 ~7· 37 (d，2H，J = 8· 12HZ) ;4· 68 (d，1H，J = 13. 16HZ); 4. 25 (d, 1H, J = 13. 4HZ).
[0133] 2^组目标化合物的合成（以中间体11123、11133、111 5厂111咖、111123-111版、 III18a、III12b-III16b、III18b和MOl为原料制备得到30个目标化合物，分别对 应编号为 N001、N003-N007、N009-N020、N023-N032、N035-N036)、
[0134] 实施例37-N001 :3_苯甲磺酰基-6-硝基-苯并吡喃-2-酮
[0135] 在5〇1^茄形瓶中投入1.28(5.6臟〇1)2-(苄基磺酰基）乙酸（111 113)，加入2〇1^四 氢呋喃使溶解，加入〇. 98g(5. 88mmol) 2-羟基-5-硝基苯甲醛（MOl)，冰浴条件下，分批加 入I. 26g(6. 16mmol)DCC和0. 07g(0. 56mmol)DMAP，溶液出现浑浊，室温反应至完全（TLC跟 踪，石油醚：乙酸乙酯1 : 1)。反应液过滤除去白色沉淀，滤液蒸干得固体，IOOmL乙酸乙 酯使溶解，并分别用饱和碳酸钠水溶液（30mLX 3)、稀盐酸（30mLX 4)和饱和氯化钠水溶液 (30mLX2)洗涤，冰浴中过夜。过滤除去析出的沉淀，滤液蒸干得浅黄色固体，再用乙酸乙酯 和 DMF重结晶得浅黄色固体 0· 43g，产率 22. 3%，mp230 ~232°C。1H NMR(400M Hz，DMS0-d6) δ (ppm) :8. 98 (d，1H，J = 2· 52HZ) ;8· 93 (s，1H) ;8· 52 ~8· 57 (d，1H，J = 9· 24HZ) ;7· 74 (d， 1H，J = 9· 28HZ) ;7· 33 (s，5H) ;4· 80 (s，2H) ·
[0136] 实施例38-N003 :3-(4-氯苯甲磺酰基）-6-硝基-苯并吡喃-2-酮
[0137] 合成方法类似于实施例37的合成条件。得浅黄色固体0.49g，产率21. 6%， mp265 ~267 °C。1H NMR(400M Hz，DMS0-d6) δ (ppm) :9.03(d，lH，J = 2.52HZ) ;8.98(s， 1H) ;8. 57 ~8. 60 (d，1H，J = 9· 28HZ) ;7. 78 (d，1H，J = 9· 24HZ) ;7. 38 ~7. 47 (dd，4H，J = 8. 4HZ) ;4. 86(s，2H).
[0138] 实施例39-N004 :3-(4-氯苯甲亚磺酰基）-6-硝基-苯并吡喃-2-酮
[0139] 合成方法类似于实施例37的合成条件。得浅黄色固体0.33g，产率15. I %， mp216 ~218°C。1H NMR(400M Hz ，DMS0-d6) δ (ppm) :8.94(s，lH) ;8.48 ~8.51(d，lH，J = 9· 28HZ) ;8· 27 (s，1H) ;7· 77 (d，1H，J = 9· 24HZ) ;7· 18 ~7· 38 (dd，4H，J = 7· 6HZ) ;4· 62 (d， 1Η, J = 13. 44ΗΖ) ；4. 16(d,1Η, J = 13. 44ΗΖ).
[0140] 实施例40-Ν005 :3-(2-氯苯甲磺酰基）-6-硝基-苯并吡喃-2-酮
[0141] 合成方法类似于实施例37的合成条件。得浅黄色固体0. 15g，产率6. 6%， mp. 258. 5 ~260°C。1H NMR(400M Hz，DMS0-d6) δ (ppm) :9. 04(d，1H，J = 2· 8HZ) ;8· 99(s， 1H) ;8· 58 ~8· 61 (d，1H，J = 9· 24HZ) ;7· 79 (d，1H，J = 8· 96HZ) ;7· 55 ~7· 58 (d，1H，J = 2· 52HZ) ;7· 49 ~7· 52 (d，1H，J = 2· 24HZ) ;7· 40 ~7· 43 (m，2H) ;5· 01 (s，2H) ·
[0142] 实施例41-Ν006 :3-(2-氯苯甲亚磺酰基）-6-硝基-苯并吡喃-2-酮
[0143] 合成方法类似于实施例37的合成条件。得浅黄色固体0.58g，产率26. 6%， mp. 201 ~203°C。1H NMR(400M Hz，DMS0-d6) δ (ppm) :8· 91 (s，1H) ;8· 49 ~8. 52(d，1H，J =9· 28HZ) ;8· 27 (s，1H) ;7· 78 (d，1H，J = 8· 96HZ) ;7· 35 ~7. 43 (m，4H) ;4· 78 (d，1H，J = 13. 48ΗΖ) ；4. 16 (d, 1Η, J = 13. 16ΗΖ).
[0144] 实施例42-Ν007 :3-(3-氯苯甲磺酰基）-6-硝基-苯并吡喃-2-酮
[0145] 合成方法类似于实施例37的合成条件。得浅黄色固体0.27g，产率11.9%， mp.251 ~253^0? NMR(400M Hz，DMS0-d6) δ (ppm) :9.04(d，lH，J = 2.8HZ) ;9.01(s，lH); 8. 57 ~8. 60 (d，1H，J = 9. 28HZ) ;7. 79 (d，1H，J = 8. 96HZ) ;7. 44 ~7. 48 (t，2H) ;7. 38 ~ 7. 42 (t，1H，J = 7· 56HZ) ;7. 32 (d，1H，J = 7· 56HZ) ;4. 88 (s，2H).
[0146] 实施例43-N009 :3-(3-甲氧基苯甲磺酰基）-6-硝基-苯并吡喃-2-酮
[0147] 合成方法类似于实施例37的合成条件。得黄色固体0. 19g，产率7.3%，mp. 238~ 240°C。1H NMR(400MHz，DMS0-d6) δ (ppm) :9. 03(d，1H，J = 2· 56HZ) ;8· 99(s，1H) ;8· 57 ~ 8· 60 (d，1H，J = 8· 96HZ) ;7· 78 (d，1H，J = 8· 96HZ) ;7· 25 ~7· 30 (t，1H，J = 8· 68HZ); 6· 89 ~6· 95 (m，3H) ;4· 81 (s，2H) ;3· 72 (s，3H，-OCH3) ·
[0148] 实施例44-NO 10 :3-(3-甲氧基苯甲亚磺酰基）-6-硝基-苯并吡喃-2-酮
[0149] 合成方法类似于实施例37的合成条件。得黄色固体0. 16g，产率6. 4%，mp. 213~ 215°C。1H NMR(400MHz，DMS0-d6) δ (ppm) :8. 94(s，1H) ;8· 48 ~8. 51 (d，1H，J = 9· 24HZ); 8· 35 (s，1H) ;7· 77 (d，1H，J = 9· 24HZ) ;7· 19 ~7· 124 (t，1H，J = 7· 84HZ) ;6· 85 ~6· 88 (d， 1Η，J = 8· 12ΗΖ) ;6· 73 ~6· 77 (d，2Η) ;4· 55 (d，1Η，J = 13. 16ΗΖ) ;4· 09 (d，1Η，J = 13. 44HZ) ；3. 67(s,3H, -OCH3).
[0150] 实施例45-N011 :3-(4-硝基苯甲磺酰基）-6-硝基-苯并吡喃-2-酮
[0151] 合成方法类似于实施例37的合成条件。得浅黄色固体0.25g，产率12.8%， mp.311 ~312 °C。1H NMR(400M Hz，DMS0-d6) δ (ppm) :9.03(d，lH，J = 2.8HZ) ;8.99(s， 1H) ;8. 58 ~8. 62 (d，1H，J = 9· 24HZ) ;8. 24 (d，2H，J = 8· 68HZ) ;7. 79 (d，1H，J = I. 24HZ); 7. 67 (d，2H，J = 8. 96HZ) ;5. 05 (s，2H) ·
[0152] 实施例46-N012 :3-(4-硝基苯甲亚磺酰基）-6-硝基-苯并吡喃-2-酮
[0153] 合成方法类似于实施例37的合成条件。得桔黄色固体0. 16g，产率8. 6%， mp. 229. 5 ~231°C。1H NMR(400MHz，DMS0-d6) δ (ppm) :8· 91 (d，1H，J = 2· 52HZ) ;8· 49 ~ 8· 52 (d，1H，J = 9· 08HZ) ;8· 22 (s，1H) ;8· 16 (d，2H，J = 8· 68HZ) ;7· 78 (d，1H，J = 9· 24HZ); 7· 45 (d，2H，J = 8· 72HZ) ;4· 81 (d，1H，J = 12. 92HZ) ;4· 33 (d，1H，J = 13. 2HZ) ·
[0154] 实施例47-N013 :3-(2-甲基苯甲磺酰基）-6-硝基-苯并吡喃-2-酮
[0155] 合成方法类似于实施例37的合成条件。得黄色固体0. 50g，产率16. 4%，mp. 251~ 252.5°CjHNMR(400MHz，DMS0-d6)S(ppm) :9.07(d，2H);8.58~8.62(d，lH，J = 9.24HZ); 7. 80 (d，1H，J = 9· 24HZ) ;7· 28 ~7. 30 (d，3H) ;7· 21 (m，1H) ;4· 85 (s，2H)，2. 43 (s，3H，-CH3) ·
[0156] 实施例48-NO 14 :3-(2-甲基苯甲亚磺酰基）-6-硝基-苯并吡喃-2-酮
[0157] 合成方法类似于实施例37的合成条件。得黄色固体0. 50g，产率24. 3%，mp. 202~ 204 °C。1H NMR(400MHz，DMS0-d6) δ (ppm) :9. 00(d，1H，J = 2· 8HZ) ;8· 55(s，1H) ;8· 50 ~ 8· 54 (d，1H，J = 8· 8HZ) ;7· 79 (d，1H，J = 9· ΟΗΖ) ;7· 26 (m，2H) ;7· 17 (m，2H) ;4· 72 (d，1H，J =13. 44HZ) ;4. 02 (d，1H，J = 13. 16HZ) ;2. 38 (s，3H，-CH3) ·
[0158] 实施例49-N015 :3-(3-甲基苯甲磺酰基）-6-硝基-苯并吡喃-2-酮
[0159] 合成方法类似于实施例37的合成条件。得黄色固体0. 43g，产率24. 0 %，mp. 239~ 240°C。1H NMR(400M Hz，DMS0-d6) δ (ppm) :9. 03(d，1H，J = 2· 8HZ) ;8· 99(d，1H) ;8· 56 ~ 8.60(d，lH，J = 9.24HZ) ;7.78(d，lH，J = 9.24HZ) ;7.24(t，lH) ;7.18(d，2H) ;7.14(d，lH); 4. 78(s，2H)，2. 28(s，3H，-CH3).
[0160] 实施例50-N016 :3-(3-甲基苯甲亚磺酰基）-6-硝基-苯并吡喃-2-酮
[0161] 合成方法类似于实施例37的合成条件。得桔黄色固体0.26g，产率15. 2%， mp. 220 ~221 °C。1H NMR(400M Hz，DMS0-d6) δ (ppm) :8. 94(d，1H，J = 2· 52HZ) ;8· 48 ~ 8.52(d，lH，J = 9.24HZ) ;8.34(s，lH) ;7.78(d，lH，J = 9.24HZ) ;7·17 ~7.22(t，lH); 7.11(d，lH) ;7.01(s，lH) ;6.98(d，lH，J = 7.56HZ) ;4.54(d，lH，J=13.24HZ) ;4.05(d，lH， J = 13. 16HZ) ;2. 23(s，3H，-CH3).
[0162] 实施例51-N017 :3-(4-甲基苯甲磺酰基）-6-硝基-苯并吡喃-2-酮
[0163] 合成方法类似于实施例37的合成条件。得黄色固体0. 73g，产率24. 0 %，mp. 247~ 249°C。1H NMR(400M Hz，DMS0-d6) δ (ppm) :9. 02(d，1H，J = 2· 8HZ) ;8· 96(d，1H) ;8· 56 ~ 8. 60 (d，1H，J = 9· 24HZ) ;7· 78 (d，1H，J = 9· 28HZ) ;7· 16 ~7. 25 (dd，4H，J = 8· 12HZ) ;4， 79(s，2H) ;2. 71(s，3H，-CH3).
[0164] 实施例52-NO 18 :3-(4-甲基苯甲亚磺酰基）-6-硝基-苯并吡喃-2-酮
[0165] 合成方法类似于实施例37的合成条件。得黄色固体0. 17g，产率9.9%，mp. 234~ 235?:Η NMR(400MHz，DMS0-d6) δ (ppm) :9.00(d，lH，J = 2.52HZ) ;8.48 ~8.52(d，lH，J = 9· 24HZ) ;8· 33 (s，1H) ;7· 77 (d，1H，J = 9· ΟΗΖ) ;7· 06 ~7· 14 (dd，4H，J = 7· 88HZ) ;4· 54 (d， 1Η，J = 13. 44ΗΖ) ;4· 07 (d，1Η，J = 13. 16ΗΖ) ;2· 24 (s，3Η，-CH3) ·
[0166] 实施例53-ΝΟ19 :3-(2-溴苯甲磺酰基）-6-硝基-苯并吡喃-2-酮
[0167] 合成方法类似于实施例37的合成条件。得黄色固体0. 27g，产率12. 7%，mp. 252~ 254°C。1H NMR(400MHz，DMS0-d6) δ (ppm) :9.05(d，lH，J = 2.8HZ) ;8.99(s，lH) ;8.58 ~ 8· 62 (d，1H，J = 9· ΟΗΖ) ;7· 79 (d，1H，J = 9· 24HZ) ;7· 67 (d，1H，J = 7· 84HZ) ;7· 56 (d，1H，J =7· 84HZ) ;7· 42 ~7· 46 (t，1H，J = 7· 56HZ) ;7· 32 ~7· 36 (t，1H，J = 8· 12HZ) ;5· 01 (s， 2Η).
[0168] 实施例54-Ν020 :3-(2-溴苯甲亚磺酰基）-6-硝基-苯并吡喃-2-酮
[0169] 合成方法类似于实施例37的合成条件。得黄色固体0. 44g，产率21. 6 %，mp. 203~ 205°C。1H NMR(400M Hz，DMS0-d6) δ (ppm) :8. 94(d，1H，J = 2· 8HZ) ;8· 49 ~8. 53(d，1H， J = 9· 24HZ) ;8· 31 (s，1H) ;7· 78 (d，1H，J = 9· 24HZ) ;7· 60 (d，1H，J = 7· 84HZ) ;7· 34 ~ 7· 43 (m，2Η) ;7· 27 ~7· 32 (t，1Η，J = 6· 84ΗΖ) ;4· 80 (d，1Η，J = 13. 16ΗΖ) ;4· 29 (d，1Η，J = 13. 16HZ).
[0170] 实施例55-N023 :3-(4-溴苯甲磺酰基）-6-硝基-苯并吡喃-2-酮
[0171] 合成方法类似于实施例37的合成条件。得黄色固体0. 50g，产率23. 6 %，mp. 269~ 270.5^/!! NMR(400M Hz，DMS0-d6) δ (ppm) :9.03(d，lH，J = 2.52HZ) ;8.98(s，lH) ;8.57~ 8· 61 (d，1H，J = 9· 24HZ) ;7· 78 (d，1H，J = 9· 24HZ) ;7· 59 (d，2H，J = 8· 44HZ) ;7· 32 (d，2H， J = 8. 12ΗΖ) ；4. 85(s,2H).
[0172] 实施例56-Ν024 :3-(4-溴苯甲亚磺酰基）-6-硝基-苯并吡喃-2-酮
[0173] 合成方法类似于实施例37的合成条件。得黄色固体0.45g，产率22. l%，mp. 215~ 216°C。1H NMR(400M Hz，DMS0-d6) δ (ppm) :8. 94(d，1H，J = 2· 8HZ) ;8· 49 ~8. 53(d，1H，J =9· 24HZ) ;8· 28 (s，1H) ;7· 77 (d，1H，J = 9· 24HZ) ;7· 51 (d，2H，J = 8· 44HZ) ;7· 14 (d，2H， J = 8· 4ΗΖ) ;4· 60 (d，1Η，J = 13. 44ΗΖ) ;4· 15 (d，1Η，J = 13. 2ΗΖ) ·
[0174] 实施例57-Ν025 :3-(2-氟苯甲磺酰基）-6-硝基-苯并吡喃-2-酮
[0175] 合成方法类似于实施例37的合成条件。得黄色固体0· 31g，产率17. 1 %，mp. 257~ 259°C。1H NMR(400M Hz，DMS0-d6) δ (ppm) :9. 03(d，1H，J = 2· 8HZ) ;8· 98(s，1H) ;8· 58 ~ 8. 62 (d，1H，J = 9· 2HZ) ;7· 79 (d，1H，J = 9· 28HZ) ;7· 49 (t，1H) ;7· 43 (t，1H) ;7· 24 (q，2H，J =7. 28HZ) ;4. 90(s，2H).
[0176] 实施例58-N026 :3-(2-氟苯甲亚磺酰基）-6-硝基-苯并吡喃-2-酮
[0177] 合成方法类似于实施例37的合成条件。得黄色固体0. 52g，产率30. 1 %，mp. 190~ 192°C。1H NMR(400M Hz，DMS0-d6) δ (ppm) :8. 90(d，1H，J = 2· 8HZ) ;8· 49 ~8. 53(d，1H，J =9· 28HZ) ;8· 19 (s，1H) ;7· 79 (d，1H，J = 9· 24HZ) ;7· 33 ~7· 38 (m，1H) ;7· 26 ~7· 30 (t， 1Η) ;7· 17 ~7· 22 (t，1Η，J = 7· 56ΗΖ) ;7· 05 ~7· 10 (t，1Η，J = 9· 52ΗΖ) ;4· 63 (d，1Η，J = 13. 44HZ) ；4. 28 (d, 1H, J = 13. 48HZ).
[0178] 实施例59-N027 :3-(3-氟苯甲磺酰基）-6-硝基-苯并吡喃-2-酮
[0179] 合成方法类似于实施例37的合成条件。得黄色固体0· 41g，产率22. 7 %，mp. 232~ 233°C。1H NMR(400M Hz，DMS0-d6) δ (ppm) :9. 03(d，1H，J = 2· 8HZ) ;9· 00(s，1H) ;8· 57 ~ 8. 61 (d，1H，J = 9· 28HZ) ;7· 78 (d，1H，J = 9· 24HZ) ;7· 39 ~7. 45 (q，1H) ;7· 19 ~7. 26 (q， 3H) ；4. 89(s,2H).
[0180] 实施例60-N028 :3-(3-氟苯甲亚磺酰基）-6-硝基-苯并吡喃-2-酮
[0181] 合成方法类似于实施例37的合成条件。得黄色固体0. 33g，产率19. 1 %，mp. 221~ 223°C。1H NMR(400M Hz，DMS0-d6) δ (ppm) :8. 90(d，1H，J = 2· 52HZ) ;8· 49 ~8. 53(d，1H， J = 9· 24HZ) ;8· 19 (s，1H) ;7· 79 (d，1H，J = 9· 24HZ) ;7· 33 ~7· 39 (q，1H) ;7· 26 ~7· 30 (t， 2Η，J = 7· 56ΗΖ) ;7· 17 ~7· 22 (t，1Η，J = 7· 28ΗΖ) ;7· 05 ~7· 10 (t，1Η) ;4· 63 (d，1Η，J = 13. 72ΗΖ) ;4· 28 (d，1Η，J = 13. 44ΗΖ) ·
[0182] 实施例61-N029 :3-(4-氟苯甲磺酰基）-6-硝基-苯并吡喃-2-酮合成方法 类似于实施例37的合成条件。得黄色固体0.51g，产率28. 2%，mp. 258. 5~260°C。1H NMR(400M Hz，DMS0-d6) δ (ppm) :9.03(d，lH，J = 2.8HZ) ;8.97(s，lH) ;8.57 ~8.61(d，lH， J = 9· 24HZ) ;7· 78 (d，1H，J = 9· 28HZ) ;7· 40 ~7· 44 (t，2H，J = 7HZ) ;7· 19 ~7· 25 (t，2H， J = 8. 68ΗΖ) ;4. 85(s，2H).
[0183] 实施例62-Ν030 :3-(4-氟苯甲亚磺酰基）-6-硝基-苯并吡喃-2-酮
[0184] 合成方法类似于实施例37的合成条件。得黄色固体0. 25g，产率14. 4 %，mp. 218~ 220°C。1H NMR(400M Hz，DMS0-d6) δ (ppm) :8. 93(d，1H，J = 2· 8HZ) ;8· 48 ~8. 52(d，1H，J =9· 24HZ) ;8· 26 (s，1H) ;7· 77 (d，1H，J = 9· 28HZ) ;7· 20 ~7· 24 (t，2H) ;7· 12 ~7· 17 (t， 2Η，J = 8· 68ΗΖ) ;4· 60 (d，1Η，J = 13. 44ΗΖ) ;4· 15 (d，1Η，J = 13. 48ΗΖ) ·
[0185] 实施例63-N031 :3-(2-三氟甲基苯甲磺酰基）-6-硝基-苯并吡喃-2-酮
[0186] 合成方法类似于实施例37的合成条件。得浅黄色固体0.43g，产率20. 9%， mp.255 ~256°C。1H NMR(400M Hz，DMS0-d6) δ (ppm) :9.04(d，2H) ;8.55 ~8.58(d，lH，J = 9. 28HZ) ;7. 74 ~7. 81 (q，2H) ;7. 69 ~7. 72 (t，2H) ;7. 59 ~7. 65 (t，1H) ;4. 98 (s，2H).
[0187] 实施例64-N032 :3-(2-三氟甲基苯甲亚磺酰基）-6-硝基-苯并吡喃-2-酮
[0188] 合成方法类似于实施例37的合成条件。得白色固体0. 59g，产率24. 0 %，mp. 216~ 218°C。1H NMR(400MHz，DMS0-d6) δ (ppm) :8. 93(d，1H，J = 2· 8HZ) ;8· 49 ~8. 53(d，1H，J1 =2· 8HZ，J = 9· 28HZ) ;8· 28 (s，1H) ;7· 78 (d，1H，J = 9· 28HZ) ;7· 68 (d，2H，J = 8· 12HZ); 7· 41 (d，2Η，J = 7· 56ΗΖ) ;4· 73 (d，1Η，J = 13. 16ΗΖ) ;4· 26 (d，1Η，J = 13. 16ΗΖ) ·
[0189] 实施例65-Ν035 :3-(4-三氟甲基苯甲磺酰基）-6-硝基-苯并吡喃-2-酮
[0190] 合成方法类似于实施例37的合成条件。得白色固体0.45g，产率39. 1 %，mp. 245~ 247°C。1H NMR(400M Hz，DMS0-d6) δ (ppm) :9.04(d，lH，J = 2.92HZ) ;9.01(s，lH) ;8.58 ~ 8· 62 (d，1H，J = 8· 96HZ) ;7· 75 ~7· 80 (t，3H) ;7· 62 (d，2H) ;4· 98 (s，2H) ·
[0191] 实施例66-Ν036 :3-(4-三氟甲基苯甲亚磺酰基）-6-硝基-苯并吡喃-2-酮
[0192] 合成方法类似于实施例37的合成条件。得白色固体0. 80g，产率40. 4%，mp. 223~ 224°C。1H NMR(400M Hz，DMS0-d6) δ (ppm) :8. 93(d，1H，J = 2· 8HZ) ;8· 49 ~8. 53(d，1H，J =9· 24HZ) ;8· 28 (s，1H) ;7· 78 (d，1H，J = 9HZ) ;7· 68 (d，2H，J = 7· 84HZ) ;7· 41 (d，2H，J = 7. 88ΗΖ) ；4. 73 (d, 1Η, J = 13. 16ΗΖ) ；4. 28 (d, 1Η, J = 13. 16ΗΖ).
[0193] 3、8尺组目标化合物的合成（以中间体11133-111113、111 133、111143、111163、111183、 III2b-III16b、III18b和Μ02为原料制备得到29个目标化合物，分别对应编号为BR01-BR02、 BR04-BR16、BR18-BR22、BR24-BR32)
[0194] 实施例67-BR01 :3-(3-甲氧基苯甲亚磺酰基）-6_溴-苯并吡喃-2-酮
[0195] 在50mL前形瓶中投入I. 59g(6. 9mmol) 2_[ (3-甲氧基苄基）亚磺酰基]乙酸 (III5a)，加入20mL DMSO使溶解，加入I. 44g(7. 2mmol)5-溴-2-羟基苯甲醛（M02)，分批 加入I. 56g(7. 59mmol)DCC和催化剂量0. 09g(0. 7mmol)DMAP，溶液出现浑池，室温反应至完 全（TLC跟踪，石油醚：乙酸乙酯1 : 1)。反应液过滤除去白色沉淀，滤液倒入400mL冰水 中，有大量浅黄色固体析出，抽滤、洗涤、干燥得黄色固体，加入150mL乙酸乙酯使溶解，并 分别用饱和碳酸钠水溶液（40mLX3)稀盐酸（40mLX4)和饱和氯化钠水溶液（30mLX2)洗 涤，置于冰浴中过夜。过滤除去析出的沉淀，滤液蒸干得浅黄色固体，乙酸乙酯和DMF(体 积比约为20 : 1)重结晶得白色固体0. 43g，产率15. 9%，mp. 167~169°C。1H NMR(400M Hz，DMS0-d6) δ (ppm) :8.18(d，lH，J = 2.24HZ) ;8.08(s，lH) ;7.85 ~7.89(d，lH，J = 8· 68HZ) ;7. 51 (d，1H，J = 8· 72HZ) ;7. 18 ~7. 22 (t，1H，J = 8· 12HZ) ;6. 84 ~6. 88 (d，1H， J = I. 96HZ) ;6· 71 (d，2H) ;4· 52 (d，1H，J = 13. 48HZ) ;4· 08 (d，1H，J = 13. 16HZ) ;3· 66 (s， 3H，-OCH3) ·
[0196] 实施例68-BR02 :3-(3-甲氧基苯甲磺酰基）-6-溴-苯并吡喃-2-酮
[0197] 合成方法类似于实施例67的合成条件。得白色固体0. 58g，产率28. 4%，mp. 206~ 207°C。1H NMR(400M Hz，DMS0-d6) δ (ppm) :8.74(s，lH) ;8.27(d，lH，J = 2.52HZ) ;7.96 ~ 8· 00 (d，1H，J = 8· 96HZ) ;7· 54 (d，1H，J = 8· 96HZ) ;7· 24 ~7· 29 (t，1H，J = 7· 84HZ); 6· 86 ~6· 94 (m，3H) ;4· 79 (s，2H) ;3· 71 (s，3H，-OCH3) ·
[0198] 实施例69-BR04 :3-(4-溴苯甲亚磺酰基）-6-溴-苯并吡喃-2-酮
[0199] 合成方法类似于实施例67的合成条件。得浅黄色固体0. 19g，产率8. 3%，mp278~ 279°C。1H NMR(400M Hz，DMS0-d6) δ (ppm) :8.74(s，lH) ;8.28(d，lH，J = 2.52HZ) ;7.97 ~ 8· 00 (d，1H，J = 8· 96HZ) ;7· 53 ~7· 59 (m，3H) ;7· 30 (d，2H，J = 7· 68HZ) ;4· 83 (s，2H) ·
[0200] 实施例70-BR05 :3-(2-氟苯甲亚磺酰基）-6-溴-苯并吡喃-2-酮
[0201] 合成方法类似于实施例67的合成条件。得白色固体0.99g，产率47. 4%，mp. 185~ 186°C。1H NMR(400M Hz，DMS0-d6) δ (ppm) :8.14(d，lH，J = 2.24HZ) ;7.91(s，lH) ;7.85 ~ 7· 89 (d，1H，J = 8· 96HZ) ;7· 53 (d，1H，J = 8· 68HZ) ;7· 34 ~7· 37 (m，1H) ;7· 23 ~7· 26 (t， 1Η，J = 7· 56ΗΖ) ;7· 16 ~7· 21 (t，1Η，J = 7· 6ΗΖ) ;7· 04 ~7· 10 (t，1Η) ;4· 59 (d，1Η，J = 13. 44HZ) ;4· 27 (d，1H，J = 13. 44HZ) ·
[0202] 实施例71-BR06 :3-(2-氟苯甲磺酰基）-6-溴-苯并吡喃-2-酮
[0203] 合成方法类似于实施例67的合成条件。得白色固体0. 90g，产率36. 6 %，mp. 223~ 224°C。1H NMR(400M Hz，DMS0-d6) δ (ppm) :8. 73(s，1H) ;8· 28(d，1H，J = 2· 24HZ) ;7· 97 ~ 8. 01 (d，1H，J = 8· 68HZ) ;7· 55 (d，1H，J = 8· 96HZ) ;7· 40 ~7. 50 (m，2H) ;7· 19 ~7. 26 (q， 2H) ；4. 89(s,2H).
[0204] 实施例72-BR07 :3-(3-氟苯甲亚磺酰基）-6-溴-苯并吡喃-2-酮
[0205] 合成方法类似于实施例67的合成条件。得白色固体0. 59g，产率28. 2%，mp. 205~ 206°C。1H NMR(400M Hz，DMS0-d6) δ (ppm) :8. 18(d，1H，J = 2· 24HZ) ;8· 04(s，1H) ;7· 85 ~ 7. 89 (d，1H，J = 8· 72HZ) ;7· 52 (d，1H，J = 8· 72HZ) ;7· 29 ~7. 35 (q，1H) ;7· 11 ~7. 16 (t， 1H，J = 8· 44HZ) ;6· 99 ~7· 03 (d，1H，J = 10. 08HZ) ;6· 95 (d，1H，J = 7· 84HZ) ;4· 59 (d，1H， J = 13. 16HZ) ;4. 16 (d，1H，J = 13. 36HZ) ·
[0206] 实施例73-BR08 :3-(3-氟苯甲磺酰基）-6-溴-苯并吡喃-2-酮
[0207] 合成方法类似于实施例67的合成条件。得白色固体0. 48g，产率20. 2 %，mp. 233~ 235°C。1H NMR(400M Hz，DMS0-d6) δ (ppm) :8.75(s，lH) ;8.28(d，lH，J = 2.24HZ) ;7.97 ~ 8· 00 (d，1H，J = 8· 96HZ) ;7· 54 (d，1H，J = 8· 96HZ) ;7· 38 ~7· 43 (m，1H) ;7· 16 ~7· 24 (m， 3Η) ；4. 87(s,2H).
[0208] 实施例74-BR09 :3-(3-甲基苯甲亚磺酰基）-6-溴-苯并吡喃-2-酮
[0209] 合成方法类似于实施例67的合成条件。得白色固体0.58g，产率27. 4%，mp. 185~ 186°C。1H NMR(400M Hz，DMS0-d6) δ (ppm) :8. 18(d，lH，J = 2.24HZ) ;8.08(s，lH) ;7.86 ~ 7· 89 (d，1H，J = 9HZ) ;7· 52 (d，1H，J = 9HZ) ;7· 16 ~7· 21 (t，1H，J = 7· 56HZ) ;7· 10 (d，1H， J = 7· 84HZ) ;6. 93 ~6. 98 (t，2H) ;4. 49 ~4. 53 (d，1H，J = 13. 2HZ) ;4. 02 ~4. 05 (d，1H， J = 13. 2HZ) ；2. 21(s,3H, -CH;).
[0210] 实施例75-BRIO :3-(3-甲基苯甲磺酰基）-6-溴-苯并吡喃-2-酮
[0211] 合成方法类似于实施例67的合成条件。得白色固体0. 98g，产率45. 6 %，mp. 206~ 207°C。1H NMR(400M Hz，DMS0-d6) δ (ppm) :8. 74(s，1H) ;8· 28(d，1H，J = 2· 52HZ) ;7· 96 ~ 7. 99 (d，1H，J = 8· 68HZ) ;7· 54 (d，1H，J = 8· 96HZ) ;7· 22 ~7. 27 (t，1H，J = 7· 84HZ); 7· 16 ~7. 18(d，2H) ;7. ll(d，lH，J = 7· 56HZ) ;4. 77(s，2H) ;2. 75(s，3H，-CH3).
[0212] 实施例76-BR11 :3-(4-氟苯甲亚磺酰基）-6-溴-苯并吡喃-2-酮
[0213] 合成方法类似于实施例67的合成条件。得白色固体0. 24g，产率15%，mp. 218~ 219°C。1H NMR(400M Hz，DMS0-d6) δ (ppm) :8.18(d，lH，J = 2.52HZ) ;8.00(s，lH) ;7.85 ~ 7. 89(d，1H，J = 8· 68HZ) ;7. 52(d，1H，J = 8· 68HZ) ;7· 11 ~7. 20(m，4H) ;4. 56(d，1H，J = 13. 48HZ) ;4· 13 (d，1H，J = 13. 16HZ) ·
[0214] 实施例77-BR12 :3-(4-氟苯甲磺酰基）-6-溴-苯并吡喃-2-酮
[0215] 合成方法类似于实施例67的合成条件。得白色固体0. 96g，产率48. 5 %，mp. 224~ 225°C。1H NMR(400M Hz，DMS0-d6) δ (ppm) :8. 73(d，1H) ;8· 28(d，1H，J = 2· 52HZ) ;7· 96 ~ 8. 0 (d，1H，J = 8· 96HZ) ;7· 52 ~7. 55 (t，1H，J = 8· 96HZ) ;7· 37 ~7. 41 (t，2H) ;7· 18 ~ 7. 23(t，2H) ;4. 83(s，2H).
[0216] 实施例78-BR13 :3-(4-三氟甲基苯甲亚磺酰基）-6-溴-苯并吡喃-2-酮
[0217] 合成方法类似于实施例67的合成条件。得白色固体0. 30g，产率12. 7%，mp. 221~ 222°C。1H NMR(400M Hz，DMS0-d6) δ (ppm) :8.16(d，lH，J = 2.52HZ) ;8.01(s，lH) ;7.86 ~ 7· 89 (d，1H，J = 8· 96HZ) ;7· 66 (d，2H，J = 8· 12HZ) ;7· 52 (d，1H，J = 8· 96HZ) ;7· 37 (d，2H， J = 8· 16ΗΖ) ;4· 69 (d，1Η，J = 13. 16ΗΖ) ;4· 25 (d，1Η，J = 13. 2ΗΖ) ·
[0218] 实施例79-BR14 :3-(2-溴苯甲磺酰基）-6-溴-苯并吡喃-2-酮
[0219] 合成方法类似于实施例67的合成条件。得白色固体0. 49g，产率26. 8 %，mp. 233~ 234°C。1H NMR(400M Hz，DMS0-d6) δ (ppm) :8.75(s，lH) ;8.29(d，lH，J = 2.52HZ) ;7.97 ~ 8· 01 (d，1H，J = 8· 96HZ) ;7· 66 (d，1H，J = 8· 16HZ) ;7· 52 ~7· 56 (t，2H) ;7· 41 ~7· 45 (t， 1Η，J = 7· 56ΗΖ) ;7· 30 ~7· 35 (t，1Η，J = 7· 84ΗΖ) ;5· 0 (s，2Η) ·
[0220] 实施例80-BR15 :3-(4-甲基苯甲亚磺酰基）-6-溴-苯并吡喃-2-酮
[0221] 合成方法类似于实施例67的合成条件。得白色固体0. 38g，产率20. 2%，mp. 201~ 202°C。1H NMR(400M Hz，DMS0-d6) δ (ppm) :8.18(s，lH) ;8.06(s，lH) ;7.85 ~7.89(d，lH，J =8· 68HZ) ;7· 52 (d，1H，J = 8· 68HZ) ;7· 03 ~7· 13 (dd，4H，J = 7· 56HZ) ;4· 51 (d，1H，J = 13. 44ΗΖ) ;4· 06 (d，1Η，J = 13. 48ΗΖ) ;2· 24 (s，3Η，-CH3) ·
[0222] 实施例81-BR16 :3-(2-三氟甲基苯甲磺酰基）-6-溴-苯并吡喃-2-酮
[0223] 合成方法类似于实施例67的合成条件。得白色固体0. 79g，产率52. 0 %，mp. 239~ 240°C。1H NMR(400MHz，DMS0-d6) δ (ppm) :8. 83(d，1H) ;8· 33(d，1H，J = 2· 24HZ) ;7· 98 ~ 8· 02 (d，1H，J = 8· 96HZ) ;7· 83 (d，1H，J = 7· 88HZ) ;7· 70 ~7· 77 (q，2H) ;7· 62 ~7· 66 (t， 1H) ；7. 56 (d, 1H, J = 8. 68HZ) ；5. 01 (s, 2H).
[0224] 实施例82-BR18 :3-(4-氯苯甲磺酰基）-6-溴-苯并吡喃-2-酮
[0225] 合成方法类似于实施例67的合成条件。得白色固体0. 21g，产率8. 5%，mp. 274~ 275°C。1H NMR(400M Hz，DMS0-d6) δ (ppm) :8.74(s，lH) ;8.28(d，lH，J = 2.52HZ) ;7.97 ~ 8· 00 (d，1H，J = 9HZ) ;7· 54 (d，1H，J = 8· 96HZ) ;7· 42 ~L 46 (d，2H，J = 6· 44HZ) ;7· 35 ~ 7· 38 (d，2H，J = 6· 44HZ) ;4· 85 (s，Η) ·
[0226] 实施例83-BR19 :3-(3-氯苯甲亚磺酰基）-6-溴-苯并吡喃-2-酮
[0227] 合成方法类似于实施例67的合成条件。得白色固体0.40g，产率21. 9%，mp. 216~ 217°C。1H NMR(400M Hz，DMS0-d6) δ (ppm) :8.18(d，lH，J = 2.56HZ) ;8.02(s，lH) ;7.86 ~ 7.90(d，lH，J = 8.96HZ) ;7.52(d，lH，J = 8.68HZ) ;7.29 ~7.38(m，2H) ;7.22(s，lH); 7. 07 (d，1H，J = 7· 56HZ) ;4. 59 (d，1H，J = 13. 44HZ) ;4. 25 (d，1H，J = 13. 16HZ) ·
[0228] 实施例84-BR20 :3-(3-氯苯甲磺酰基）-6-溴-苯并吡喃-2-酮
[0229] 合成方法类似于实施例67的合成条件。得白色固体0. 59g，产率23. 8 %，mp. 224~ 225°C。1H NMR(400M Hz，DMS0-d6) δ (ppm) :8.77(s，lH) ;8.28(d，lH，J = 2.52HZ) ;7.96 ~ 8· 0 (d，1H，J = 8· 96HZ) ;7· 55 (d，1H，J = 8· 96HZ) ;7· 44 ~7· 46 (d，2H) ;7· 37 ~7· 42 (t， 1Η) ;7· 29 (d，1Η，J = 7· 28ΗΖ) ;4· 86 (s，2Η) ·
[0230] 实施例85-BR21 :3-(3-溴苯甲亚磺酰基）-6-溴-苯并吡喃-2-酮
[0231] 合成方法类似于实施例67的合成条件。得白色固体0. 24g，产率10. 9%，mp. 218~ 220°C。1H NMR(400M Hz，DMS0-d6) δ (ppm) :8.17(d，lH，J = 2.24HZ) ;8.01(s，lH) ;7.86 ~ 7.89(d，lH，J = 8.68HZ) ;7·47 ~7.54(m，2H) ;7.34(s，lH) ;7.23 ~7.27(t，lH，J = 7· 84HZ) ;7· 10 ~L 13 (d，1H，J = 7· 56HZ) ;4· 58 (d，1H，J = 13. 16HZ) ;4· 15 (d，1H，J = 13. 44HZ).
[0232] 实施例86-BR22 :3-(3-溴苯甲磺酰基）-6-溴-苯并吡喃-2-酮
[0233] 合成方法类似于实施例67的合成条件。得得白色固体0.53g，产率19.3%， 7. 97 ~8. 01 (d，1H，J = 8· 96HZ) ;7· 53 ~7. 59 (m，3H) ;7· 32 ~7. 34 (d，2H) ;4· 86 (s，2H) ·
[0234] 实施例87-BR24 :3-(4-硝基苯甲磺酰基）-6-溴-苯并吡喃-2-酮
[0235] 合成方法类似于实施例67的合成条件。得浅黄色固体0.47g，产率22. 2%， 8. 22 ~8. 25 (d，2H，J = 6· 72HZ) ;7· 97 ~8. 01 (d，1H，J = 8· 96HZ) ;7· 63 ~7. 66 (d，2H，J =8· 68HZ) ;7· 54 ~7· 57 (d，1H，J = 8· 72HZ) ;5· 04 (s，2H) ·
[0236] 实施例88-BR25 :3-(2-氯苯甲亚磺酰基）-6-溴-苯并吡喃-2-酮
[0237] 合成方法类似于实施例67的合成条件。得白色固体0. 79g，产率33. 2%，mp. 198~ 199°C。1H NMR(400M Hz，DMS0-d6) δ (ppm) :8.16(d，lH，J = 2.52HZ) ;7.99(s，lH) ;7.86 ~ 7· 89 (d，1H，J = 8· 68HZ) ;7· 52 (d，1H，J = 8· 96HZ) ;7· 31 ~7· 42 (m，4H) ;4· 74 (d，1H，J = 13. 48HZ) ；4. 29 (d, 1H, J = 13. 16HZ).
[0238] 实施例89-BR26 :3-(2-氯苯甲磺酰基）-6-溴-苯并吡喃-2-酮
[0239] 合成方法类似于实施例67的合成条件。得白色固体0. 40g，产率24. 2 %，mp. 237~ 238°C。1H NMR(400M Hz，DMS0-d6) δ (ppm) :8.74(s，lH) ;8.29(d，lH，J = 2.52HZ) ;7.97 ~ 8· 00 (d，1H，J = 8· 96HZ) ;7· 48 ~7· 56 (m，3H) ;7· 38 ~7· 42 (m，2H) ;4· 99 (s，2H) ·
[0240] 实施例90-BR27 :3-(2-甲基苯甲亚磺酰基）-6-溴-苯并吡喃-2-酮
[0241] 合成方法类似于实施例67的合成条件。得白色固体0.47g，产率36. 7%，mp. 196~ 198°C。1H NMR(400M Hz，DMS0-d6) δ (ppm) :8.30(s，lH) ;8.25(d，lH，J = 2.52HZ) ;7.87 ~ 7.91(d，lH，J = 8.68HZ) ;7.54(d，lH，J = 8.68HZ) ;7.25(d，2H，J = 3.36HZ) ;7.13 ~ 7· 16 (m，2H) ;4· 70 (d，1H，J = 13. 48HZ) ;4· Ol (d，1H，J = 13. 16HZ) ;2· 37 (s，3H，-CH3) ·
[0242] 实施例91-BR28 :3-(2-甲基苯甲磺酰基）-6-溴-苯并吡喃-2-酮
[0243] 合成方法类似于实施例67的合成条件。得白色固体0. 88g，产率37. 4%，mp. 228~ 229°C。1H NMR(400M Hz，DMS0-d6) δ (ppm) :8.83(d，lH) ;8.32(d，lH，J = 2.52HZ) ;7.97 ~ 8· 00 (d，1H，J = 9HZ) ;7· 56 (d，1H，J = 8· 96HZ) ;7· 17 ~7· 31 (m，4H) :4. 84 (s，2H) ;2· 42 (s， 3H，-CH3) ·
[0244] 实施例92-BR29 :3-(2-溴苯甲亚磺酰基）-6-溴-苯并吡喃-2-酮
[0245] 合成方法类似于实施例67的合成条件。得白色固体0. 95g，产率43. 0 %，mp. 207~ 209°C。1H NMR(400M Hz，DMS0-d6) δ (ppm) :8. 17(d，lH，J = 2.52HZ) ;8.03(s，lH) ;7.86 ~ 7· 90 (d，1H，J = 8· 96HZ) ;7· 58 ~7· 61 (d，1H，J = 7· 84HZ) ;7· 53 (d，2H，J = 8· 96HZ); 7· 38 ~7· 43 (t，1H，J = 7· 6HZ) ;7· 26 ~7· 35 (m，2H) ;4· 77 (d，1H，J = 13. 2HZ) ;4· 28 (d， 1H, J = 13. 2HZ).
[0246] 实施例93-BR30 :3-(4-甲基苯甲磺酰基）-6-溴-苯并吡喃-2-酮
[0247] 合成方法类似于实施例67的合成条件。得白色固体0. 33g，产率14. 0%，mp. 253~ 254°C。1H NMR(400M Hz，DMS0-d6) δ (ppm) :8.71(s，lH) ;8.27(d，lH，J = 2.24HZ) ;7.96 ~ 8· 00 (d，1H，J = 8· 96HZ) ;7· 53 (d，1H，J = 8· 96HZ) ;7· 15 ~7· 22 (dd，4H，J = 8· 12HZ); 4· 77(s，2H) ;2· 26(s，3H，-CH3).
[0248] 实施例94-BR31 :3-(4-三氟甲基苯甲磺酰基）-6-溴-苯并吡喃-2-酮
[0249] 合成方法类似于实施例67的合成条件。得白色固体0. 84g，产率37. 5 %，mp. 247~ 248°C。1H NMR(400M Hz，DMS0-d6) δ (ppm) :8.77(s，lH) ;8.28(d，lH，J = 2.52HZ) ;7.97 ~ 8· 01 (d，1H，J = 8· 96HZ) ;7· 76 (d，2H，J = 8· 12HZ) ;7· 54 ~7· 60 (q，3H) ;4· 97 (s，2H) ·
[0250] 实施例95-BR32 :3-(2-三氟甲基苯甲亚磺酰基）-6-溴-苯并吡喃-2-酮
[0251] 合成方法类似于实施例67的合成条件。得白色固体0. 36g，产率13. 9 %，mp. 206~ 208°C。1H NMR(400MHz，DMS0-d6) δ (ppm) :8. 35(s，1H) ;8· 28(d，1H，J = 2· 24HZ) ;7· 88 ~ 7· 90 (d，1H，J = 8· 96HZ) ;7· 81 (d，1H，J = 7· 44HZ) ;7· 70 ~7· 74 (t，1H) ;7· 59 ~7· 63 (t， 1H) ;7· 54 (d，2H，J = 8· 68HZ) ;4· 82 (d，1H，J = 13. 44HZ) ;4· 21 (d，1H，J = 13. 72HZ) ·
[0252] 二、化合物VI (2-苯并呋喃基苄基（亚）砜类化合物）的合成
[0253] 合成路线见式2, Rn R3同前，X i代表氯或溴。式2中的（S = 0)表示化合物中的 磺酰基可以是亚磺酰基，化合物IV为2-苯并呋喃基苄基亚砜类化合物或2-苯并呋喃基苄 基砜类化合物，
[0254] OH
πμ
[0255] (一）、中间体M19、M19a、M20 和 M20a 的合成
[0256] 中间体M19a的合成[1-(2-羟基-苯基）-亚乙基]-阱甲酸乙酯（R3=H)
[0257] 在25mL前形瓶中加入0. 68g(5mmol)邻羟基苯乙酮、0. 54g(5. 25mmol)肼基甲酸 乙醋和催化剂量〇. 05g(0. 25mmol)的对甲苯磺酸，倒入约15mL无水乙醇，加热回流反应约 22h，原料基本反应完全。将反应液置于冰浴中过夜，使产物慢慢析出。抽滤干燥得浅黄色 针状固体产物，0. 69g，产率62. 2%，mp. 135~136°C，之后重复多次，产率都在70%以上。
[0258] 中间体M19的合成[1-(5-氟-2-羟基-苯基）_亚乙基]-阱甲酸乙酯（R3= F)
[0259] 在50ml前形瓶中加入l，54g(IOmmol)邻羟基苯乙酮、I. 09g(10. 5mmol)肼基甲 酸乙醋和催化剂量0.1 g(0. 5mmol)的对甲苯磺酸，倒入约25ml无水乙醇，加热回流反应 约15h，原料反应完全。将反应液冷却至室温，使产物慢慢析出。抽滤干燥得浅黄色棉絮状 固体，1.27g，产率都在52. 3%，mp. 171~172°C。之后重复多次，产率都在60%以上。1H NMR(400M Hz，CDC13) δ (ppm) :12.71(brs，lH，-NH) ;10.68(brs，lH，-OH) ;7.36 ~7.41(d， 1H，J = 10. 56HZ) ;7. 08 ~7. 14 (t，1H，J = 8· 32HZ) ;6. 85 ~6. 89 (q，1H，J = 8· 96HZ); 4. 18 ~4. 25(q，2H-CH2) ;2. 29(s，3H，-CH3) ;1. 27(t，3H，-CH2CH3).
[0260] 中间体M20a的合成4-(2-羟苯基）-1，2, 3-噻二唑
[0261] 称取0. 66g(3mmol)M19_a，置于25mL前形瓶中，冰盐浴条件下缓慢滴加5mL氯化 亚砜，加毕，继续搅拌30min后于65°C油浴中回流反应2h。减压蒸除氯化亚砜，得到油状液 体。柱层析分离得黄色固体产物，0. 45g，产率84. 9%，mpl03~105°C。
[0262] 中间体M20的合成4-(5-氟-2-羟苯基）_1，2, 3-噻二唑
[0263] 在IOOmL前形瓶中加入30mL氯化亚砜，冰浴条件下分批缓慢加入4. 8g(3mmol) M19,加毕，继续搅拌15min后于65°C油浴中回流反应3h。减压蒸除氯化亚砜，得到橙红色 液体。柱层析分离得到黄色固体产物，3.69g，产率94.1%，mpl70~171°C。 1H NMR(400M Hz，CDCl3)S(ppm):10.56(s，lH，-OH) ;9.52(s，lH，= CH-);8.0~8.04(d，lH，J = 9.8HZ); 7· 14 ~7· 20 (t，1H，J = 8· 96HZ) ;7· 04 ~7· 09 (q，1H，J = 8· 96HZ) ·
[0264] (二）、中间体M03-13、M21_31的合成（以I1-I1JP中间体M20、M20a为原料制备 得到22个目标化合物，分别对应编号为M03-13、M21-31)
[0265] 中间体M03的合成2-(苄硫基）苯并呋喃
[0266] 称取0. 46g(2. 58mmol)中间体4-(2-羟苯基）-1，2,3_噻二唑（M20a)，置于 25mL茄 形瓶中，加入IOmL丙酮溶解，相继加入0. 39g的碳酸钾（2. 84mmol)和0. 36g的氯化节（I1, 2.84mmol)，于油浴中加热回流反应至完全（TLC跟踪，石油醚：乙酸乙酯4 : 1)。过滤除去 沉淀，滤液蒸干得0. 69g橘黄色油状液体。柱层析分离得黄色液体0. 48g，产率77. 4%。1H NMR(400M Hz，CDCl3) δ (ppm) :7. 44(d，2H，J = 8· 4HZ) ;7· 17 ~7. 29(m，7H) ;6· 65(s 1H); 4. 14(s,2H).
[0267] 按照M03合成的类似条件合成了如下中间体：中间体M04 :2-(4-氯苄硫基）苯并 呋喃汛="-(：1，1?3=!1);中间体勵5 :2-(3-氯苄硫基）苯并呋喃〇?1=3/-(：1，1?3 = !1);中间体勵6:2-(2-氯苄硫基）苯并呋喃〇?1=2 ,-(：1，1?3=!1);中间体勵7:2-(3-甲 氧基苄硫基）苯并呋喃（R 1= 3' 0CH3, R3= H);中间体M08 :2-(2-甲基苄硫基）苯并呋喃 (R1= 2' -CH3, R3= H);中间体 M09 :2-(3-甲基苄硫基）苯并呋喃（R1= 3' -CH 3, R3 = H);中间体MlO :2-(4-甲基苄硫基）苯并呋喃（R1=V CH3，R3=H);中间体Mil :2- (2-氟 苄硫基）苯并呋喃（R1= 2' -F，R3= H);中间体M12 :2_(3-氟苄硫基）苯并呋喃（R1 = -F，R3=H);中间体 M13 :2_(4-氟苄硫基）苯并呋喃（R1= 4' -F，R3=H)。
[0268] 中间体M21的合成5-氟-2-(苄硫基）苯并呋喃
[0269] 称取I. 56g(8mmol)中间体M20,置于50mL前形瓶中，加入20mL丙酮溶解，相继加 入I. 21g的碳酸钾（8. 8mmol)和I. Ilg的氯化节（I1A. 8mmol)，于油浴中加热回流反应至 完全（TLC跟踪，石油醚：乙酸乙酯4 : 1)。过滤除去沉淀，滤液蒸干得2. 43g红褐色油状 液体。柱层析（石油醚：乙酸乙酯4 : 1)分离得黄色油状液体1.89g，产率91. 7%。1H NMR(400M Hz，CDCl3)S(ppm) :7.32 ~7.37(q，lH) ;7.20 ~7.29(m，5H) ;7.08 ~7.11(d， 1H，J = 8· 52HZ) ;6· 94 ~7. 00 (q，1H，J = 8· 96HZ) ;6· 59 (s，1H) ;4· 14 (s，2H) ·
[0270] 按照Μ21合成的类似方法合成了如下中间体：中间体Μ22 :5-氟-2-(4-氯苄硫 基）苯并呋喃（R1= f -Cl，R3= F)冲间体M23 :5_氟-2-(2-氯苄硫基）苯并呋喃（Ri =2' -Cl，R3=F);中间体 M24 :5_ 氟-2-(3-氯苄硫基）苯并呋喃（R1= 3' -Cl，R3 = F);中间体M25 :5_氟-2-(2-甲基苄硫基）苯并呋喃（R1= 2' CH3, R3= F);中间体M26 : 5-氟-2-(3-甲基苄硫基）苯并呋喃（R1= 3' CH3, R3= F);中间体M27 :5_氟-2-(4-甲 基苄硫基）苯并呋喃（R1= f -CH 3, R3= F);中间体M28 :5_氟-2-(3-甲氧基苄硫基） 苯并呋喃（R1= 3' -〇CH3, R3= F);中间体M29 :5_氟-2-(2-氟苄硫基）苯并呋喃（R1 = 2' -F，R3=F);中间体M30:5-氟-2-(3-氟苄硫基）苯并呋喃（R1=Sr -F，R3=F);中 间体M31 :5_氟-2-(4-氟苄硫基）苯并呋喃（R1= f -F，R3= F)。
[0271] (三）、目标化合物IV的合成
[0272] I、FN组目标产的合成
[0273] 以中间体M03-M13为原料制备得到22个目标化合物，分别对应编号为FN01-FN22。
[0274] 实施例96-FN01 :2_(苯甲磺酰基）苯并呋喃
[0275] 称取0· 48g (2mmol) 2-(苄硫基）苯并呋喃（M03)，置于25mL茄形品中，加入5mL冰 醋酸溶解，冰浴条件下缓慢滴加 ImL (IOmmol) 30%双氧水，加毕，室温搅拌IOmin后，于50°C 水浴中加热反应至完全（TLC跟踪，石油醚：乙酸乙酯4 : 1)。向反应液中加入冰水，搅拌， 有大量白色固体析出，抽滤、水洗、干燥得0. 49g白色固体，产率90. 7%，mp. 154~155°C。1H NMR (400MHz，DMS0-d6) δ (ppm) :7. 75 ~7. 82 (q，2H，J = 7HZ) ; 7. 56 ~7. 61 (t，2H) ; 7. 40 ~ 7· 44 (t，1H，J = 7· 6HZ) ;7· 27 ~7· 34 (m，3H) ;7· 21 ~7· 24 (d，2H，J = 7· 56HZ) ;4· 89 (s， 2Η).
[0276] 实施例97-FN02 :2-(苯甲亚磺酰基）苯并呋喃
[0277] 合成方法类似于实施例96,只是加入M03 2倍摩尔量的30%双氧水，室温反应。得 0. 51g固体粗品，柱层析（流动相为二氯甲烧）分离得0. 47g白色固体，产率81 %，mp. 143~ 144 °C。1H NMR(400M Hz，DMS0-d6) δ (ppm) :7.71 ~7.79(q，2H，J = 7.84HZ) ;7.48 ~ 7. 53 (t，1H，J = 7· 32HZ) ;7· 46 (s，1H) ;7· 34 ~7. 38 (t，1H，J = 7· 28HZ) ;7· 25 ~7. 29 (t， 3H) ;7· 20 ~7· 23 (t，2H) ;4· 62 (dd，2H，J = 12. 32HZ) ·
[0278] 实施例98-FN03 :2-(2-氯苯甲亚磺酰基）苯并呋喃
[0279] 合成方法类似于实施例97。得0· 41g白色固体，产率70. 7%，mp. 74~75°C。1H NMR(400M Hz，DMS0-d6) δ (ppm) :7. 73 ~7. 78(t，2H，J = 9· 64HZ) ;7· 49 ~7. 54(t，2H，J =7· 84HZ) ;7· 45 ~7· 48 (d，1H，J = 8· 08HZ) ;7· 30 ~7· 40 (m，3H) ;7· 23 ~7· 28 (t，1H); 4. 69 ~4. 82 (dd，2Η，J = 12. 56ΗΖ).
[0280] 实施例99-FN04 :2-(2-氯苯甲磺酰基）苯并呋喃
[0281] 合成方法类似于实施例96。得0. 51g白色固体，产率83. 6%，mp. 123~125°C。1H NMR(400MHz，DMS0-d6)S(pp m):7.75~7.79(q，2H);7.57~7.63(t，2H);7.32~7.45(m， 5H) ；5. 02(s,2H).
[0282] 实施例100-FN05 :2-(4-氯苯甲亚磺酰基）苯并呋喃
[0283] 合成方法类似于实施例97。得L02g白色固体，产率70.3%，mp.l36~137°C。 1H NMR(400M Hz，DMS0-d6) δ (ppm) :7. 73 ~7. 78(t，2H，J = 9· 16HZ) ;7· 48 ~7. 53(t，1H， J = 7· 6HZ) ;7· 47 (s，1H) ;7· 34 ~7· 40 (m，3H) ;7· 22 ~7· 25 (d，2H，J = 8· 52HZ) ;4· 59 ~ 4. 68(dd,2H, J = 12. 32ΗΖ).
[0284] 实施例101-FN06 :2-(4-氯苯甲磺酰基）苯并呋喃
[0285] 合成方法类似于实施例96。得0.38g白色固体，产率80.8%，mp.l49~150°C。 1H NMR(400M Hz，DMS0-d6) δ (ppm) :7.82(d，lH，J = 7.84HZ) ;7.77(d，lH，J = 8.84HZ); 7. 63 (s，1H) 7. 57 ~7. 62 (t，1H) ;7. 43 ~7. 45 (s，1H，J = 7· 48HZ) ;7. 40 (s，1H) ;7. 38 (s， 1H) ;7.25(s，lH) ;7.23(s，lH) ;4.94(s，2H).
[0286] 实施例102-FN07 :2-(3-氯苯甲磺酰基）苯并呋喃
[0287] 合成方法类似于实施例96。得0.57g白色固体，产率93.4%，mp.ll8~119°C。 1H NMR(400M Hz，DMS0-d6) δ (ppm) :7. 82(d，1H，J = 7· 84HZ) ;7. 76(d，1H，J = 8· 4HZ);; 7· 65 (s，1H) 7· 57 ~7· 62 (t，1H，J = 7· 88HZ) ;7· 41 ~7· 45 (t，2H，J = 7· 84HZ) ;7· 31 ~ 7· 36 (t，2Η) ;7· 17 (d，1Η，J = 7· 56ΗΖ) ;4· 96 (s，2Η) ·
[0288] 实施例103-FN08 :2-(3-氯苯甲亚磺酰基）苯并呋喃
[0289] 合成方法类似于实施例97。得0· 31g白色固体，产率53.4%，mp. 57~58°C。 1H NMR(400M Hz，DMS0-d6) δ (ppm) :7.68 ~7.75(t，2H，J = 8.52HZ) ;7.45 ~7.50(t， 1H，J = 7· 4HZ) ;7· 43 (s，1H) ;7· 23 ~7· 35 (m，4H) ;7· 10 ~7· 13 (d，1H) ;4· 61 (dd，2H，J = 12. 32ΗΖ).
[0290] 实施例104-FN09 :2-(3-甲氧基苯甲磺酰基）苯并呋喃
[0291] 合成方法类似于实施例96。得0. 27g蓝色固体，产率39. l%，mp. 115~116°C。1H NMR(400MHz，DMS0-d6)S(pp m):7.76~7.82(m，2H);7.57~7.62(t，2H);7.40~7.45(t， 1H，J = 7· 48HZ) ;7· 18 ~7· 23 (t，1H，J = 7· 84HZ) ;6· 87 ~6· 91 (d，1H，J = 8· 28HZ); 6· 79 (d，1Η，J = 7· 64ΗΖ) ;6· 72 (s，1Η) ;4· 86 (s，2Η) ;3· 54 (s，3Η，-OCH3) ·
[0292] 实施例105-FN10 :2-(3-甲氧基苯甲亚磺酰基）苯并呋喃
[0293] 合成方法类似于实施例97。得0.52g白色固体，产率45.6%，mp.86~87°C。1H NMR(400M Hz，DMS0-d6) δ (ppm) :7. 72 ~7. 79(q，2H) ;7· 48 ~7. 53(t，1H，J = 7· 48HZ); 7· 46 (s，1H) ;7· 34 ~L 39 (t，1H，J = 7· 16HZ) ;7· 15 ~L 20 (d，1H，J = 7· 92HZ) ;6· 78 ~ 6.84(t，2H) ;6.73(s，lH) ;4.59(s，2H) ;3.35(s，3H，-0CH3).
[0294] 实施例106-FN11 :2-(2-甲基苯甲磺酰基）苯并呋喃
[0295] 合成方法类似于实施例96。得0.91g黄色固体，产率77.8%，mp.87~88°C。1H NMR(400MHz，DMS0-d 6)S(ppm):7.77~7.83(q，2H);7.66(s，lH);7.57~7.62(t，lH，J = 7· 84HZ) ;7· 41 ~7· 46 (t，1H，J = 7· 72HZ) ;7· 19 ~7· 25 (m，2H) ;7· 09 (d，2H，J = 3· 36HZ); 4· 90(s，2H) ;2· 27(s，3H，-CH3).
[0296] 实施例107-FN12 :2-(2-甲基苯甲亚磺酰基）苯并呋喃
[0297] 合成方法类似于实施例97。得1.03g白色固体，产率60. 6%，mp. 53~54°C。1H NMR(400MHz，DMS0-d6)S(ppm) :7.73~7.79(q，2H);7.49~7.53(m，2H);7.35~7.39(t， 1H，J = 7.16HZ) ;7.19(d，2H，J = 3.92HZ) ;7·04 ~7.10(m，2H) ;4.65(s，2H) ;2.32(s， 3H，-CH3) ·
[0298] 实施例108-FN13 :2-(3-甲基苯甲磺酰基）苯并呋喃
[0299] 合成方法类似于实施例96。得I. 27g白色固体，产率88.8%，mp. 88~90°C。1H NMR(400M Hz，DMS0-d6) δ (ppm) :7.76 ~7.82(q，2H) ;7.61(s，lH) ;7.57 ~7.60(d，lH，J =8· 52HZ) ;7· 40 ~7· 45 (t，1H，J = 7· 84HZ) ;7· 12 ~7· 19 (m，2H) ;6· 97 ~7· 00 (d，2H); 4· 83(s，2H) ;2· 16(s，3H，-CH3).
[0300] 实施例109-FN14 :2-(3-甲基苯甲亚磺酰基）苯并呋喃
[0301] 合成方法类似于实施例97。得I. 71g白色固体，产率83.4%，mp. 62~63°C。1H NMR(400M Hz，DMS0-d6) δ (ppm) :7. 72 ~7. 79(q，2H) ;7· 48 ~7. 52(t，1H，J = 7· 96HZ); 7· 45 (d，1H，J = 0· 88HZ) ;7· 34 ~7· 39 (t，1H，J = 8HZ) ;7· 12 ~7· 17 (d，1H，J = 7· 4HZ); 7· 07 ~7· 09 (s，1H) ;6· 97 ~7· 02 (t，2H) ;4· 56 (s，2H) ;2· 15 (s，3H，-CH3) ·
[0302] 实施例110-FN15 :2-(4-甲基苯甲磺酰基）苯并呋喃
[0303] 合成方法类似于实施例96。得L 18g白色固体，产率82.5%，mp. 104~105°C。1H NMR(400MHz，DMS0-d6)S(pp m):7.76~7.82(m，2H);7.56~7.60(t，2H);7.40~7.45(t， 1H，J = 7· 6HZ) ;7· 09 (s，4H) ;4· 83 (s，2H) ;2· 25 (s，3H，-CH3) ·
[0304] 实施例111-FN16 :2-(4-甲基苯甲亚磺酰基）苯并呋喃
[0305] 合成方法类似于实施例97。得L 58g白色固体，产率82. 3%，mp. 100~101°C。 屮匪1?(4001取，01^0-(16)3(??111) :7.72~7.79(9,2!1);7.50(七，1!1，了 = 7.48!〇;7.46(8， 1H) ;7· 36 ~7. 39 (t，1H，J = 7· 84HZ) ;7· 08 (s，4H) ;4· 57 (dd，2H，J = 12. 56HZ) ;2· 23 (s， 3H，-CH3) ·
[0306] 实施例112-FN17 :2-(2-氟苯甲磺酰基）苯并呋喃
[0307] 合成方法类似于实施例96。得L 13g白色固体，产率87. 5%，mp. 142~143°C。 屮匪1?(4001取，01^0-(16)3(??111) :7.76~7.83(9,2!1);7.65(8，1!1);7.57~7.63(七，1!1， J = 7· 84HZ) ;7· 41 ~7. 45 (t，2H，J = 7· 92HZ) ;7· 32 ~7. 37 (t，1H，J = 7· 4HZ) ;7· 16 ~ 7. 21 (t，2H，J = 7· 96HZ) ;4· 93 (s，2H) ·
[0308] 实施例113-FN18 :2-(2-氟苯甲亚磺酰基）苯并呋喃
[0309] 合成方法类似于实施例97。得L73g白色固体，产率8L2%，mp.89~91°C。1H NMR (400M Hz，DMS0-d6) δ (ppm) : 7. 72 ~7. 78 (t，2H，J = 9· 64HZ) ;7.48 ~7.53(t，lH，J = 8HZ) ;7· 48 (s，1H) ;7· 34 ~7. 39 (t，1H，J = 7· 72HZ) ;7· 28 ~7. 34 (q，1H) ;7· 07 ~7. 14 (q， 2H，J = 9· 52HZ) ;7· 04 (d，1H，J = 7· 56HZ) ;4· 62 ~4· 69 (dd，2H，J = 12. 32HZ) ·
[0310] 实施例114-FN19 :2-(3-氟苯甲磺酰基）苯并呋喃
[0311] 合成方法类似于实施例96。得0. 98g白色固体，产率92. 4%，mp. 136~137°C。 1H NMR(400M Hz，DMS0-d6) δ (ppm) :7. 80 ~7. 83(d，1H，J = 7· 4HZ) ;7· 75 ~7. 78(d，1H，J =7· 4HZ) ;7· 65 (d，1H，J = 0· 88HZ) ;7· 57 ~7· 62 (t，1H，J = 7· 84HZ) ;7· 41 ~7· 45 (t，1H， J = 7· 4HZ) ;7. 32 ~7. 38(q，1H) ;7. 17 ~7. 22(t，1H，J = 8· 28HZ) ;7. 04 ~7. ll(q，2H); 4. 96(s，2H).
[0312] 实施例115-FN20 :2-(3-氟苯甲亚磺酰基）苯并呋喃
[0313] 合成方法类似于实施例97。得I. 54g白色固体，产率73.3%，mp. 94~96°C。1H NMR(400M Hz，DMS0-d6) δ (ppm) :7. 72 ~7. 77(t，2H，J = 8· 8HZ) ;7· 48 ~7. 53(t，1H，J = 7· 96HZ) ;7· 46 (d，1H，J = I. 12HZ) ;7· 33 ~7· 38 (t，2H，J = 7· 4HZ) ;7· 28 ~7· 33 (t，1H，J =7· 76HZ) ;7· 10 ~7· 18 (q，2H) ;4· 60 ~4· 71 (dd，2H，J = 12. 92HZ) ·
[0314] 实施例116-FN21 :2-(4-氟苯甲磺酰基）苯并呋喃
[0315] 合成方法类似于实施例96。得I. 13g白色固体，产率87.5%，mp. 142~143°C。1H NMR(400M Hz，DMS0-d6) δ (ppm) :7. 80 ~7. 83(d，1H，J = 7· 88HZ) ;7· 75 ~7. 79(s，1H，J = 7· 88HZ) ;7· 62 (d，1H，J = 0· 92HZ) ;7· 57 ~7· 62 (t，1H，J = 7· 88HZ) ;7· 40 ~7· 45 (t，1H， J = 7· 64HZ) ;7. 25 ~7. 30 (t，2H) ;7. 13 ~7. 19 (t，2H，J = 8· 72HZ) ;4. 92 (s，2H) ·
[0316] 实施例117-FN22 :2-(4-氟苯甲亚磺酰基）苯并呋喃
[0317] 合成方法类似于实施例97。得1.58g白色固体，产率77. 8%，mp. 130~131°C。1H NMR(400M Hz，DMS0-d6) δ (ppm) :7. 72 ~7. 78(t，2H，J = 9· 8HZ) ;7· 48 ~7. 53(t，1H，J = 7· 72HZ) ;7· 61 (d，1H，J = 0· 84HZ) ;7· 34 ~7· 39 (t，1H，J = 7· 44HZ) ;7· 23 ~7· 28 (t，2H); 7· 09 ~7· 15 (t，2H，J = 8HZ) ;4· 58 ~4· 66 (dd，2H，J = 12. 6HZ) ·
[0318] 2、TF组目标化合物的合成
[0319] 以中间体M021-M31为原料制备得22个目标化合物，分别对应编号为TF01-TF22。
[0320] 实施例118-TF01 :5-氟-2-(苄甲亚磺酰基）苯并呋喃
[0321] 称取1.86g(7. 2mmol)5-氟-2-(苄硫基）苯并呋喃（M21)，置于50mL茄形品中，加 入15mL冰醋酸溶解，冰浴条件下缓慢滴加 I. 4mL(14mmol)30%双氧水，加毕，室温反应至完 全（TLC跟踪，石油醚：乙酸乙酯4 : 1)。向反应液中加入冰水，搅拌，有大量固体析出，抽 滤、水洗、干燥得1.81g粗品，柱层析（石油醚：乙酸乙酯8 : 1)分离得1.68g白色固体， 产率 85.3%，mp.l02 ~103°C。1H NMR(400M Hz，DMS0-d6) δ (ppm) :7.75 ~7.80(q，lH，J =7HZ) ;7· 50 ~7· 55 (d，1H，J = 2· 72HZ) ;7· 39 (s，1H) ;7· 30 ~7· 36 (t，1H，J = 9· 2HZ); 7· 21 ~7· 26 (t，3H) ;7· 15 ~7· 19 (t，2H) ;4· 54 ~4· 62 (dd，2H，J = 12. 56HZ) ·
[0322] 实施例119-??02 :5-氟-2-(苄甲磺酰基）苯并呋喃
[0323] 称取I. 10g(4mmol)TR)l，置于50mL茄形品中，加入20mL冰醋酸溶解，冰浴条件下 缓慢滴加2mL(20mmol)30%双氧水，加毕，室温搅拌20min后，于55°C油浴中加热反应至完 全（TLC跟踪，石油醚：乙酸乙酯4 : 1)。向反应液中加入冰水，搅拌，有大量固体析出， 抽滤、水洗、干燥得l.〇4g淡粉色固体，产率89.6%，mp.l52~153°C。1H NMR(400M Hz， DMS0-d6) δ (ppm) :7.81 ~7.85(q，lH，J = 9· 16HZ) ;7.60 ~7.64(d，lH，J = 8,52HZ); 7. 58 (s，1H) ;7. 43 ~7. 49 (t，1H，J = 9· 44HZ) ;7. 27 ~7. 36 (m，3H) ;7. 21 ~7. 24 (d，2H); 4. 91(s，2H).
[0324] 实施例120-TF03 :5-氟-2-(2-氯苯甲亚磺酰基）苯并呋喃
[0325] 合成方法类似于实施例118。得I. 19g白色固体，产率56. 9%，mp. 95~96°C。1H NMR(400M Hz，DMS0-d6) δ (ppm) :7. 75 ~7. 79(d，1H，J = 8· 96HZ) ;7· 50 ~7. 54(d，1Η· J = 8· 52HZ) ;7· 41 ~7· 44 (d，2H) ;7· 20 ~7· 37 (m，4H) ;4· 64 ~4· 77 (dd，2H，J = 12. 76HZ) ·
[0326] 实施例121-TF04 :5-氟-2-(2-氯苯甲磺酰基）苯并呋喃
[0327] 合成方法类似于实施例119。得0.64g淡粉色固体，产率90. l%，mp. 123~124°C。 1H NMR(400M Hz，DMS0-d6) δ (ppm) :7. 81 ~7. 85(d，1H，J = 9· 16HZ) ;7· 61 ~7. 64(d，1H， J = 8· 52HZ) ;7· 58 (s，1H) ;7· 35 ~7· 50 (m，5H) ;5· 03 (s，2H).
[0328] 实施例122-TF05 :5-氟-2-(3-氯苯甲亚磺酰基）苯并呋喃
[0329] 合成方法类似于实施例118。得L57g白色固体，产率7L6%，mp.70~71°C。 1H NMR(400M Hz，DMS0-d6) δ (ppm) :7. 79 ~7. 83(d，1H，J = 9HZ) ;7· 55 ~7. 58(d，1Η· J = 8· 76HZ) ;7· 44 (s，1H) ;7· 34 ~7· 40 (t，2H) ;7· 28 ~7· 33 (t，2H) ;7· 13 ~7· 16 (d，1H，J = 7· 84ΗΖ) ;4· 60 ~4· 68 (dd，2Η，J = 12. 52ΗΖ) ·
[0330] 实施例123-TF06 :5-氟-2-(3-氯苯甲磺酰基）苯并呋喃
[0331] 合成方法类似于实施例119。得0.87g淡粉色固体，产率89.6%，mp. 134~135°C。 屯匪1?(4001取，01^0-(16)3(??111) :7.80~7.85((1，1!1，了 = 9.2!〇;7.62~7.65((1，1!1，了 = 8· 52HZ) ; ;7· 62 (s，1H) 7. 44 ~7. 50 (t，1H，J = 9· 2HZ) ;7· 41 ~7. 43 (d，1H，J = 8· 08HZ); 7. 32 ~7. 36 (t，1H，J = 7· 6HZ) ;7· 30 (s，1H) ;7· 16 ~7. 19 (d，1H，J = 7· 6HZ) ;4· 97 (s，2H) ·
[0332] 实施例124-TF07 :5_氣-2-(4-氣苯甲亚横醜基）苯并咲喃
[0333] 合成方法类似于实施例118。得1.83g白色固体，产率84.7%，mp. 106~107°C。 1H NMR(400M Hz，DMS0-d6) δ (ppm) :7. 79 ~7. 83(d，1H，J = 9· 2HZ) ;7· 55 ~7. 58(d，1H，J =8· 52HZ) ; ;7· 43 (s，1H) 7· 34 ~7· 40 (t，3H) ;7· 21 ~7· 24 (d，2H，J = 8· 52HZ) ;4· 58 ~ 4· 68(dd，2H，J = 12. 56ΗΖ).
[0334] 实施例125-TF08 :5-氟-2-(4-氯苯甲磺酰基）苯并呋喃
[0335] 合成方法类似于实施例119。得1.31g淡粉色固体，产率94.2%，mp. 163~164°C。 屯匪1?(400厘取，01^0-(16)3(??111) :7.81~7.84((1，1!1，了 = 9.2!〇;7.61~7.65((1，1!1，了 = 8· 52HZ) ;7· 60 (s，1H) ;7· 44 ~7. 50 (t，1H，J = 9· 16HZ) ;7· 41 (s，1H) ;7· 39 (s，1H) ;7· 23 ~ 7. 26(d，2H) ;4· 95(s，2H).
[0336] 实施例126-TF09 :5-氟-2-(2-甲基苯甲亚磺酰基）苯并呋喃
[0337] 合成方法类似于实施例118。得I. 61g白色固体，产率88.9%，mp. 89~90°C。 1H NMR(400M Hz，DMS0-d6) δ (ppm) :7. 81 ~7. 84(d，1H，J = 9· 2HZ) ;7· 55 ~7. 59(d，1H，J =8· 52HZ) ;7· 48 (s，1HZ) ;7· 35 ~7· 41 (t，1H，J = 9· 4HZ) ;7· 16 ~7· 20 (d，2H) ;7· 04 ~ 7.10(q，2H) ;4.65(s，2H) ;2.31(s，3H，-CH3).
[0338] 实施例127-TF10 :5-氟-2-(2-甲基苯甲磺酰基）苯并呋喃
[0339] 合成方法类似于实施例119。得LOlg白色固体，产率92.6%，mp. 126~127°C。 1H NMR(400M Hz，DMS0-d6) δ (ppm) :7. 83 ~7. 86(d，1H，J = 9· 16HZ) ;7· 64 ~7. 66(d，1H， J = 2· 68HZ) ;7· 63 (s，1H) ;7· 44 ~7· 50 (t，1H，J = 9· 16HZ) ;7· 20 ~7· 26 (m，2H) ;7· 08 ~ 7.10(d，2H) ;4.91(s，2H) ;2.27(s，3H，-CH3).
[0340] 实施例128-TF11 :5-氟-2-(3-甲基苯甲亚磺酰基）苯并呋喃
[0341] 合成方法类似于实施例118。得L 66g白色固体，产率80.2%，mp. 86~87°C。 屯匪尺（400皿取，01^0-(16)3(??111) :7.80~7.84((1，1!1，】=9.2!〇;7.54~7.58((1，1!1，】= 8· 72HZ) ;7· 43 (s，1H) ;7· 34 ~7. 41 (t，1H，J = 9· 4HZ) ;7· 13 ~7. 17 (t，1H，J = 7· 36HZ); 7. 07 ~7. 10 (d，1H，J = 7· 6HZ) ;6· 97 ~7. 01 (t，2H) ;4· 56 (s，2H) ;2· 16 (s，3H，-CH3) ·
[0342] 实施例129-TF12 :5-氟-2-(3-甲基苯甲磺酰基）苯并呋喃
[0343] 合成方法类似于实施例119。得I. 12g淡粉色固体，产率92.5%，mp. 136~137°C。 1H NMR(400M Hz，DMS0-d6) δ (ppm) :7. 81 ~7. 85(d，1H，J = 9· 2HZ) ;7· 61 ~7. 64(d，1H， J = 8· 52HZ) ;7· 58 (s，1H) ;7· 43 ~7· 49 (t，1H，J = 9· 2HZ) ;7· 13 ~7· 21 (m，2H) ;6· 98 ~ 7.0(d，2H) ;4.84(s，2H) ;2.18(s，3H，-CH3).
[0344] 实施例130-TF13 :5-氟-2-(4-甲基苯甲亚磺酰基）苯并呋喃
[0345] 合成方法类似于实施例118。得L 78g白色固体，产率88. 5%，mp. 109~110°C。 1H NMR(400M Hz，DMS0-d6) δ (ppm) :7. 79 ~7. 83(d，1H，J = 9· 2HZ) ;7· 53 ~7. 57(d，1H，J =7· 84HZ) ;7· 42 (s，1H) ;7· 33 ~7· 39 (t，1H，J = 9· 2HZ) ;7· 07 (s，4H) ;4· 52 ~4· 61 (dd， 2Η，J = 12. 56ΗΖ) ;2· 24(s，3H，-CH3).
[0346] 实施例131-TF14 :5-氟-2-(4-甲基苯甲磺酰基）苯并呋喃
[0347] 合成方法类似于实施例119。得0.74g白色棉絮状固体，产率61. 1%，mp. 158~ 159 °C。1H NMR(400M Hz，DMS0-d6) δ (ppm) :7.82 ~7.86(d，lH，J = 8.96HZ) ;7.60 ~ 7.64(d，lH，J = 8.52HZ) ;7.57(s，lH) ;7.43 ~7.50(t，lH，J = 9.2HZ) ;7.09(s，4H); 4. 85(s，2H) ;2. 26(s，3H，-CH3).
[0348] 实施例132-TF15 :5-氟-2-(3-甲氧基苯甲亚磺酰基）苯并呋喃
[0349] 合成方法类似于实施例118。得I. 61g白色固体，产率84.2%，mp. 70~71°C。1H NMR(400M Hz，DMS0-d6) δ (ppm) :7. 79 ~7. 83(d，1H，J = 8· 96HZ) ;7· 54 ~7. 56(d，1H，J = 8· 52HZ) ;7· 43 (s，1H) ;7· 37 ~7· 39 (t，1H，J = 9· 2HZ) ;7· 16 ~7· 20 (t，1H，J = 8· 08HZ); 6· 82 ~6· 85 (d，1H，J = 8· 08HZ) ;6· 77 ~6· 80 (d，1H，J = 7· 4HZ) ;6· 74 (s，1H) ;4· 58 (s， 2Η) ;3· 56 (s，3H，-OCH3).
[0350] 实施例133-TF16 :5-氟-2-(3-甲氧基苯甲磺酰基）苯并呋喃
[0351] 合成方法类似于实施例119。得(λ 26g白色固体，产率2L 7%，mp. 112~113°C。1H NMR(400M Hz，DMS0-d6) δ (ppm) :7. 82 ~7. 86(d，1H，J = 9· 2HZ) ;7· 61 ~7. 65(d，1H，J = 8· 32HZ) ;7· 59 (s，1H) ;7· 44 ~7· 50 (t，1H，J = 9· 16HZ) ;7· 19 ~7· 24 (t，1H，J = 7· 84HZ); 6· 88 ~6· 92 (d，1H，J = 8· 32HZ) ;6· 77 ~6· 80 (d，1H，J = 7· 4HZ) ;6· 74 (s，1H) ;4· 88 (s， 2Η) ;3· 57 (s，3H，-OCH3).
[0352] 实施例134-TF17 :5_氣-2-(2-氣苯甲亚横醜基）苯并咲喃
[0353] 合成方法类似于实施例118。得I. 70g白色固体，产率88.5%，mp. 94~95°C。 1H NMR(400M Hz，CDCl3) δ (ppm) :7. 52 ~7. 56(d，1H，J = 8· 96HZ) ;7· 24 ~7. 31 (m，2H); 7· 10 ~7· 20 (m，2H) ;6· 99 ~7· 07 (q，3H) ;4· 46 ~4· 62 (dd，2H，J = 12. 76HZ) ·
[0354] 实施例135-TF18 :5-氟-2-(2-氟苯甲磺酰基）苯并呋喃
[0355] 合成方法类似于实施例119。得0.91g白色固体，产率82.7%，mp. 150~151°C。 1H NMR(400M Hz，DMS0-d6) δ (ppm) :7. 82 ~7. 86(d，1H，J = 9· 2HZ) ;7· 62 ~7. 65(t，1H， J = 8· 42HZ) ;7· 62 (s，1H) ;7· 45 ~7· 50 (t，1H，J = 9· 4HZ) ;7· 39 ~7· 44 (t，1H) ;7· 32 ~ 7· 37 (t，1Η) ;7· 17 ~7· 21 (t，1Η) ;7· 14 ~7· 17 (d，1Η) ;4· 94 (s，2Η) ·
[0356] 实施例136-TF19 :5-氟-2-(3-氟苯甲亚磺酰基）苯并呋喃
[0357] 合成方法类似于实施例118。得I. 81g白色固体，产率87.4%，mp. 80~81°C。 1H NMR(400M Hz，CDCl3) δ (ppm) :7. 52 ~7. 56(d，1H，J = 8· 96HZ) ;7· 15 ~7. 28(m，3H); 7· 08 (s，1H) ;6· 97 ~7· 02 (t，1H，J = 8· 28HZ) ;6· 86 ~6· 93 (q，2H) ;4· 39 ~4· 50 (dd，2H， J = 12. 8HZ).
[0358] 实施例137-TF20 :5-氟-2-(3-氟苯甲磺酰基）苯并呋喃
[0359] 合成方法类似于实施例119。得0.73g白色固体，产率57.8%，mp. 162~163°C。 1H NMR(400M Hz，DMS0-d6) δ (ppm) :7. 81 ~7. 85(d，1H，J = 9· 2HZ) ;7· 62 ~7. 65(d，1H， J = 8· 52HZ) ;7· 62 (s，1H) ;7· 44 ~7· 50 (t，1H，J = 9· 4HZ) ;7· 33 ~7· 39 (q，1H) ;7· 17 ~ 7· 23 (t，1Η，J = 8· 52ΗΖ) ;7· 04 ~7· 12 (q，2Η) ;4· 98 (s，2Η) ·
[0360] 实施例138-TF21 :5_氣-2-(4-氣苯甲亚横醜基）苯并咲喃
[0361] 合成方法类似于实施例118。得1.87g白色固体，mp. 128~129°C，产率94. 4%。 1H NMR(400M Hz，CDC13) δ (ppm) :7· 51 ~7. 57(d，lH，J = 9· 2HZ) ;7· 24 ~7. 27(d，lH，J = 2· 68HZ) ;7· 14 ~7· 20 (t，1H，J = 9HZ) ;7· 07 ~7· 12 (t，2H) ;7· 04 (s，1H) ;6· 90 ~7· 0 (t， 2H，J = 7· 6HZ) ;4· 36 ~4· 52 (dd，2H，J = 13. OHZ) ·
[0362] 实施例139-TF22 :5-氟-2-(4-氟苯甲磺酰基）苯并呋喃
[0363] 合成方法类似于实施例119。得0.74g白色固体，产率63.2%，mp. 148~149°C。 1H NMR(400M Hz，DMS0-d6) δ (ppm) :7. 81 ~7. 85(d，1H，J = 9· 2HZ) ;7· 62 ~7. 65(d，1H， J = 8· 52HZ) ;7· 59 (s，1H) ;7· 44 ~7· 50 (t，1H，J = 9· 4HZ) ;7· 25 ~7· 30 (t，2H) ;7· 14 ~ 7. 19 (t, 2Η, J = 8. 84ΗΖ) ；4. 94 (s, 2Η).
[0364] 实验例：2-苯并吡喃酮基苄基（亚）砜类化合物IV和2-苯并呋喃基苄基（亚） 砜类化合物VI的蛋白酪氨酸激酶抑制活性筛选
[0365] 本发明采用酪氨酸激酶抑制剂的高通量筛选模型对目标化合物（化合物编号为 WTOO1-WT036、NOOI、N003-N007、N009-N020、N023-N032、N035-N036、BRO1-BR02、BR04-BR16、 BR18-BR22、BR24-BR32、FN01-FN22、TF01-TF22)的酪氨酸抑制活性进行初步筛选（具体 步骤参见韩光亮，尚念勇，杜冠华.酪氨酸蛋白激酶抑制剂的高通量筛选模型[J].中国药 理学通报，2005,21 (5) :628-631.和郭晶，王夙博，袁天诩，等.蛋白酪氨酸激酶抑制剂高 通量筛选模型的建立和应用[C]，第十三届中国科协年会生物医药博士论坛论文集，2011， 133-139.)，该模型原理为：以多聚酪氨酸多肽为底物，用提取的酪氨酸激酶来催化酪氨酸 的磷酸化，通过酶标记的单克隆抗体来检测酪氨酸磷酸化的程度，以邻苯二胺（OPD)作为 辣根过氧化物酶底物显色，从而评价出化合物对PTK的抑制活性。如果目标化合物能有效 抑制PTK的活性，酪氨酸激酶催化底物磷酸化的能力就会降低，底物的磷酸化程度减弱，显 色反应就会相应减弱，从而筛选出蛋白酪氨酸激酶抑制剂。
[0366] 所用材料：
[0367] 酪氨酸激酶缓冲液：10ml IM HEPES(pH 7. 5)，0· 4ml 5% BSA/PBS，0. 2ml 0· IM Na3V04, Iml 5M NaCl 加入 88. 4ml 双蒸水中；(HEPES :amresco 公司；Na3V04:sigma 公司）
[0368] ATP :三磷酸腺苷，amresco公司
[0369] 组织提取物PTK的提取：将小鼠大脑取出，剔除脑膜、称重，加入5倍的冷匀浆液 (20mM 的 Tris. HC1，pH 7. 5,含有(λ 25M 的蔗糖，2mM 的 DDT，2mM 的 EDTA，2mM 的 Na3VO4, ImM 的 PMSF，2. 5mg/L 的 Aprotinin，lmg/L 的 Pepstatin A 和 5mg/L 的 Ieupeptin)。冰浴中用 玻璃匀浆器高速间断匀浆，1000 Xg 4°C离心10min，收集上清液。再以1000 OXg 4°C离心 20min。收集上清液，此中含有胞浆型酪氨酸激酶，而沉淀可作为受体型酪氨酸激酶使用。 将沉淀加两倍裂解液（50mM HEPES buffer ρΗ7· 4,1% Ttiton X-100,10%甘油，ImM DTT， ImM Na3V04,1. Omg/L 的 Aprotinin，lmg/L 的 Pepstatin A 和 2mg/L 的 leupeptin)，冰上放 置10min，10000Xg 4°C离心10min，收集上清液，测定其蛋白含量，-20°C冷冻保存，并尽快 测定酶活力。
[0370] 96孔板包被：溶解PTK底物，加100 μ 1底物到各孔，盖上盖子，4°C孵育过夜。用 200 μ 1酪氨酸激酶缓冲液洗涤1次。37°C干燥2h，再以IOmM PBS洗涤一次，室温干燥后存 放于4°C备用。
[0371] 实验分组：
[0372] 空白对照：80 μ 1含ATP的I X酪氨酸激酶缓冲液+20 μ I I X酪氨酸激酶缓冲 液；
[0373] 阴性对照：80 μ 1含ATP的I X酪氨酸激酶缓冲液+10 μ I I X酪氨酸激酶缓冲液 +7 μ 1组织提取物+3 μ I I X酪氨酸激酶缓冲液；
[0374] 阳性对照：80 μ 1含ATP的I X酪氨酸激酶缓冲液+10 μ 1阳性对照药+7 μ 1组织 提取物+3 μ I IX酪氨酸激酶缓冲液（先在室温下让阳性对照药与酪氨酸激酶组织提取液 作用10min，同时阴性对照组的组织提取物也在室温下放置10min，再分别加入80 μ 1含ATP 的IX酪氨酸激酶缓冲液）；阳性对照药为吉非替尼和Ex-Rad ;
[0375] 溶媒对照：80 μ 1含ATP的I X酪氨酸激酶缓冲液+10 μ I DMS0+7 μ 1组织提取物 +3 μ I I X酪氨酸激酶缓冲液；
[0376] 待筛药物：80 μ 1含ATP的I X酪氨酸激酶缓冲液+10 μ 1受试药+7 μ 1组织提取 物+3 μ I I X酪氨酸激酶缓冲液。
[0377] PTK活性测定：①准备I X酪氨酸激酶缓冲液：取Iml (10 X)酪氨酸激酶缓冲液加 9ml双蒸水，混匀。②组织提取物用IX酪氨酸激酶缓冲液适当稀释，轻轻混匀，放置于冰 上。③溶解ATP存储液：48 μ I ATP加 Iml I X酪氨酸激酶缓冲液，混匀，放置于冰上。④ 按上述实验分组配制各孔加入酶标板后，盖上盖，室温孵育30min。⑤200 μ 1酪氨酸激酶 缓冲液洗涤，拍干，重复5次。⑥各孔加100 μ 1抗体稀释液（抗体用酪氨酸激酶缓冲液按 1 : 2000比例稀释），盖上盖，室温孵育30min。⑦加50 μ 1 30 % H2O2，使其完全溶解，避 光。⑧除去抗体液：200 μ 1酪氨酸激酶缓冲液洗涤，拍干，重复5次。⑨加100 μ 1现配的 OPD (现配 OPD 溶液：4. 86ml 0. lmol/L 梓樣酸液加 5. 14ml 0. 2mol/L 中溶解 4mg 0PD)，室温下避光准确反应7min，阳性孔呈橘黄色。⑩加入100 μ I 2. 5M H2SO4终止反应， 492nm 测 OD 值。
[0378] 样品筛选：初筛样品，测定样品对蛋白质酪氨酸激酶活性的影响，计算抑制率；抑 制率（％ )=(阴性对照OD值-样品OD值）八阴性对照00值#-空白00值）\100%;* 在求阳性对照药抑制率时，式中的阴性对照OD值改为溶媒对照OD值，以扣除DMSO对PTK 活性的影响。
[0379] 实验结果参见表1。
[0380] 表1本发明化合物对蛋白酪氨酸激酶的抑制率
[0381]
[0382]
[0383]
[0384] 注表示抑制率为负值
[0385] 由表1中数据可以看出，2-苯并吡喃酮基苄基（亚）砜类化合物IV基本上都比 2_苯并呋喃基苄基（亚）砜类化合物VI对PTK活性的抑制作用强。可知，当与不同取代的 苯甲（亚）磺酰基相连的基团为苯并吡喃酮时，抑制活性更强。且当苯并呋喃酮的6位有 吸电子取代基_腸 2和Br取代时，抑制活性增强。
[0386] 苄基中，当苯环上4位有-N02、_CH3、-Cl等取代时抑制活性增强，当3位 有-〇CH 3、-F、-〇13等取代时抑制活性增强，当2位都有-CH 3、-F、-Br等取代时抑制活性增 强。
[0387] 化合物IV抑制率高、活性强，值得深入研宄，可进一步结构修饰改造，从而获得活 性更好的目标化合物。酪氨酸激酶活性的研宄及构效关系分析也为抗辐射药物结构设计、 活性评价和深入研宄提供了有益参考。
[0388] 总体来讲亚砜类化合物基本上要比砜类化合物的抑制作用强。化合物IV中编号 为 WT002-WT007, WT009-WT012, WT014, WT016, WT018-WT022, WT024, WT026-WT030, WT034， WT036, N004-N009, N012, N014-N019, N028, BR01-BR05, BR07, BR11-BR13, BR15, BR19， BR21-BR25，BR30-BR31的化合物抑制率均比Ex-Rad高，在20%以上。WT组的化合物抑制作 用要优于其他组。这里面编号为 WT002、WT004、WT006、WT010、WT012、WT020、WT028、WT030 的化合物的抑制率能与其阳性对照药吉非替尼相当。
[0389] 以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出的是，对于本技术领域的普通技 术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰 也应视为本发明的保护范围。
【主权项】
1. 一种具有蛋白酪氨酸激酶抑制活性的物质，为具有通式V的化合物：其中： X为讽基（-SO2-)或亚讽基（-S0-); R1选自氢、卤素、硝基、C「C6的烷基、C「C6的烷氧基、三氟甲基； R选自取代的2-苯并吡喃酮基或2-苯并呋喃基。2. 根据权利要求1所述的具有蛋白酪氨酸激酶抑制活性的物质，其特征在于：所述化 合物为通式为IV的2-苯并吡喃酮基苄基（亚）砜类化合物或通式为VI的2-苯并呋喃基 苄基（亚）砜类化合物，其中，X选自砜基（-SO2-)或亚砜基（-S0-) ;R1选自氢、卤素、硝基J1-C6的烷基J1-C 6的烷氧基、三氟甲基，优选C1-C6的烷基、卤素、苄基对位的硝基或苄基间位的C ^C6的烷氧 基；馬和R3选自氢、卤素或硝基。3. 根据权利要求2所述的具有蛋白酪氨酸激酶抑制活性的物质，其特征在于：X为亚砜 基（-S0-)，&为C ^C6的烷基、卤素或苄基对位的硝基，R 2为硝基；或X为亚砜基（-S0-)，R i 为卤素，馬为卤素。4. 根据权利要求1或2或3所述的具有蛋白酪氨酸激酶抑制活性的物质，其特征在于， 所述化合物包括以下中的任何-种： 3-苯甲亚磺酰基-苯并吡喃-2-酮； 3-(4-氯苯甲磺酰基）-苯并P比喃-2-酮； 3_ (4-氯苯甲亚磺酰基）-苯并吡喃-2-酮； 3-(2-氯苯甲磺酰基）-苯并吡喃-2-酮； 3-(2-氯苯甲亚磺酰基）-苯并吡喃-2-酮； 3-(3-氯苯甲磺酰基）-苯并P比喃-2-酮； 3-(3-甲氧基苯甲磺酰基）-苯并吡喃-2-酮； 3-(3-甲氧基苯甲亚磺酰基）-苯并吡喃-2-酮； 3-(4-硝基苯甲磺酰基）-苯并吡喃-2-酮； 3-(4-硝基苯甲亚磺酰基）-苯并吡喃-2-酮； 3-(2-甲基苯甲亚磺酰基）-苯并吡喃-2-酮； 3-(3-甲基苯甲亚磺酰基）-苯并吡喃-2-酮； 3-(4-甲基苯甲亚磺酰基）-苯并吡喃-2-酮； 3-(2-溴苯甲磺酰基）-苯并吡喃-2-酮； 3-(2-溴苯甲亚磺酰基）-苯并吡喃-2-酮； 3-(3-溴苯甲磺酰基）-苯并P比喃-2-酮； 3-(3-溴苯甲亚磺酰基）-苯并吡喃-2-酮； 3-(4-溴苯甲亚磺酰基）-苯并吡喃-2-酮； 3-(2-氟苯甲亚磺酰基）-苯并吡喃-2-酮； 3-(3-氟苯甲磺酰基）-苯并吡喃-2-酮； 3-(3-氟苯甲亚磺酰基）-苯并吡喃-2-酮； 3-(4-氟苯甲磺酰基）-苯并吡喃-2-酮； 3-(4-氟苯甲亚磺酰基）-苯并吡喃-2-酮； 3-(3-甲氧基苯甲亚磺酰基）-6-溴-苯并吡喃-2-酮； 3-(4-溴苯甲亚磺酰基）-6-溴-苯并吡喃-2-酮； 3-(2-氟苯甲亚磺酰基）-6-溴-苯并吡喃-2-酮； 3-(3-氟苯甲亚磺酰基）-6_溴-苯并吡喃-2-酮； 3_ (4-氟苯甲亚磺酰基）-6-溴-苯并吡喃-2-酮； 3_ (4-氟苯甲磺酰基）-6-溴-苯并R比喃-2-酮； 3-(4-三氟甲基苯甲亚磺酰基）-6-溴-苯并吡喃-2-酮； 3-(4-甲基苯甲亚磺酰基）-6-溴-苯并吡喃-2-酮； 3-(3-溴苯甲亚磺酰基）-6_溴-苯并吡喃-2-酮； 3-(4-硝基苯甲磺酰基）-6-溴-苯并吡喃-2-酮； 3-(2-氯苯甲亚磺酰基）-6_溴-苯并吡喃-2-酮； 3-(3-氯苯甲磺酰基）-6_硝基-苯并R比喃-2-酮； 3-(3-甲氧基苯甲磺酰基）-6-硝基-苯并吡喃-2-酮； 3-(4-硝基苯甲亚磺酰基）-6-硝基-苯并吡喃-2-酮； 3-(3-甲基苯甲亚磺酰基）-6-硝基-苯并吡喃-2-酮； 3-(4-甲基苯甲亚磺酰基）-6-硝基-苯并吡喃-2-酮； 3-(2-溴苯甲磺酰基）-6-硝基-苯并吡喃-2-酮； 3_ (3-氟苯甲亚磺酰基）-6-硝基-苯并吡喃-2-酮； 2-(4-甲基苯甲亚磺酰基）苯并呋喃； 2-(2-氟苯甲磺酰基）苯并呋喃； 2-(2-氟苯甲亚磺酰基）苯并呋喃； 2-(3-氟苯甲磺酰基）苯并呋喃； 5-氟-2-(3-氯苯甲磺酰基）苯并呋喃； 5-氟-2-(4-氯苯甲亚磺酰基）苯并呋喃； 5-氟-2-(4-甲基苯甲亚磺酰基）苯并呋喃； 5-氟-2-(4-甲基苯甲磺酰基）苯并呋喃。5.药物组合物，其含有权利要求1-4任一项提及的化合物、其几何异构体、其药学上可 接受的盐、其水合物或溶剂化合物以及可药用载体或赋形剂的药物组合物。6. 制备权利要求1-4任一项所述具有蛋白酪氨酸激酶抑制活性的物质的方法，其特征 在于，化合物IV的合成路线见式1，其中Rn R2如权利要求2或3所述，X i代表氯或溴。7. 制备权利要求1-4任一项所述具有蛋白酪氨酸激酶抑制活性的物质的方法，其特征 在于，化合物VI的合成路线见式2，其中Rn R3如权利要求2所述，X i代表氯或溴。8. 权利要求1-4任一项提及的化合物在制备蛋白酪氨酸激酶抑制剂药物中的应用。9. 根据权利要求8所述的应用，其特征在于，其中抑制蛋白酪氨酸激酶的用途为防治 肿瘤，防治肿瘤作用包括诱导肿瘤细胞凋亡、抗肿瘤新生血管形成、防止肿瘤化疗耐药和阻 止肿瘤恶性转移。10. 根据权利要求9所述的应用，其特征在于，所述的肿瘤为乳腺癌、肺癌、结肠癌、前 列腺癌、胰腺癌、肝癌、胃癌、头颈部癌症、神经胶质瘤、黑色素瘤、肾癌或白血病。
【专利摘要】本发明公开一种具有蛋白酪氨酸激酶抑制活性的物质、其制备方法及用途，该物质为具有通式Ⅴ结构的化合物，式Ⅴ中：X为砜基(-SO2-)或亚砜基(-SO-)，R1选自氢、卤素、硝基，R选自取代的2-苯并吡喃酮基或2-苯并呋喃基。本发明通过蛋白酪氨酸激酶抑制活性评价，确证这些化合物具有良好的蛋白酪氨酸激酶抑制活性，可作为防治肿瘤疾病的候选药物。
【IPC分类】A61K31/343, A61P35/00, A61P35/02, A61K31/352, C07D311/10, C07D311/18, C07D311/74
【公开号】CN104892560
【申请号】CN201510251359
【发明人】王林, 王涛, 温晓雪, 张首国, 彭涛, 颜海燕, 杨建云, 刘曙晨, 孙云波, 王刚, 张熙, 李鲁
【申请人】中国人民解放军军事医学科学院放射与辐射医学研究所
【公开日】2015年9月9日
【申请日】2015年5月15日
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