2-(5-溴-2-甲基苄基)-5-(4-氟苯基)噻吩的制备方法
2-(5-溴-2-甲基苄基)-5-(4-氟苯基)噻吩的制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明属于药物化学领域，尤其涉及一种卡格列净中间体2-(5-溴-2-甲基苄 基）-5_ (4-氟苯基）噻吩，具体来说是一种2-(5-溴-2-甲基苄基）-5-(4-氟苯基）噻吩 制备方法。
【背景技术】
[0002] 卡格列净又名坎格列净（Canagliflozin)，商品名为Invokana，化学名为 (2S，3R，4R，5S，6R) -2- (3- ((5- (4-氟苯基）噻吩-2-基）甲基）-4-甲基-苯基）-6-(羟甲 基）四氢-2H-吡喃-3, 4, 5-三醇，能将葡萄糖分解后通过肾脏排出体外的方式来降低血糖 水平，临床研宄显示卡格列净单独治疗II型糖尿病时具有服用安全，耐受性好、有明显的 减肥效果及良好的血糖控制。
[0003] 2-(5-溴-2-甲基苄基）-5-(4-氟苯基）噻吩作为合成卡格列净的重要中 间体既可以直接作为卡格列净的合成原料又可以制备成卡格列净的另一个重要原料 2-(5-碘-2-甲基苄基）-5-(4-氟苯基）噻吩。
[0004] 现有的制备方法中，大都是先由2-溴噻吩和对溴氟苯先制备成硼酸试剂再经 过Suzuki反应得到2-(4-氟苯基）噻吩，亦有专利报道了由对溴氟苯制备成格式试剂 再与2-溴噻吩以NiCl 2 (dppe)作催化剂，经过Kumada反应制备2-(4-氟苯基）噻吩；随 后，进行傅克反应得到芳香酮；再经过三氟化硼乙醚和三乙基硅氢的还原得到目标产物 2 -(5_溴-2-甲基苄基）-5-(4-氟苯基）噻吩。但上述方法都成本过尚，不易于工业化。
[0005] 专利文献US2012160218披露的2-(4-氟苯基）噻吩I合成路线如下：
[0006]
[0007] 上述专利文献中通过对溴氟苯与噻吩的苯磺酸试剂进行Suzuki反应得到 2-(4-氟苯基）噻吩，上述专利报道的合成收率为92%。
[0008] 专利文献US2010043682披露的2-(4-氟苯基）噻吩I合成路线如下：
[0009]
[0010] 上述专利文献中通过2-溴噻吩与对溴氟苯的格式试剂在Pd (OAC) 2或NiCl 2 (dppe) 作催化剂的作用下通过Kumada反应得到2-(4-氟苯基）噻吩。
[0011] 专利文献US2012160218披露的5-溴-2-甲基苯基-2-(4-氟苯基）噻吩甲酮II 的合成路线如下：
[0012]
[0013] 通过2-(4-氟苯基）噻吩与2-甲基-5-溴苯甲酸的酰氯试剂进行傅克反应得到 5-溴-2-甲基苯基-2-(4-氟苯基）噻吩甲酮，收率只有69%。
[0014] 专利文献US2012160218披露的2-(5-溴-2-甲基苄基）-5-(4-氟苯基）噻吩的 合成路线如下：
[0015]
[0016] 该路线通过三氟化硼乙醚与三乙基硅氢对5-溴-2-甲基苯基-2-(4-氟苯基）噻 吩甲酮进行还原得到目标产物，收率为70%，且使用的还原剂比较价格昂贵。
[0017] 专利文献PCT Int. Appl.，2011079772报道的合成路线与专利文献US2012160218 使用的方法类似，都是使用三氟化硼乙醚与三乙基硅氢作为还原剂。
【发明内容】
[0018] 针对现有技术中的上述技术问题，本发明提供了一种2-(5-溴-2-甲基苄 基）-5- (4-氟苯基）噻吩的制备方法，所述的这种2- (5-溴-2-甲基苄基）-5- (4-氟苯基） 噻吩的制备方法解决了现有技术中的制备方法成本高、工艺复杂、收率低的技术问题。
[0019] 本发明提供了一种2-(5-溴-2-甲基苄基）-5-(4-氟苯基）噻吩的制备方法，包 括如下步骤：
[0020] 1) 2_溴噻吩和对溴氟苯通过偶联反应获得2_ (4_氟苯基）噻吩；
[0021] 2)2-(4-氟苯基）噻吩与2-甲基-5-溴苯甲酸通过傅克反应获得5-溴-2-甲基 苯基-2-(4-氟苯基）噻吩甲酮；
[0022] 3) 5-溴-2-甲基苯基-2-(4-氟苯基）噻吩甲酮经过还原反应获得2-(5-溴-2-甲 基苄基）_5_ (4-氟苯基）噻吩。
[0023] 进一步的，在步骤1)中，先通过对溴氟苯制备格式试剂，然后通过所述的格氏试 剂与2-溴噻吩在过渡金属催化下反应，得到化合物2-(4-氟苯基）噻吩。
[0024] 进一步的，在步骤2)中，先由2-甲基-5-溴苯甲酸制备2-甲基-5-溴苯甲酰氯， 在将2-甲基-5-溴苯甲酰氯与2- (4-氟苯基）噻吩进行傅克反应，得到化合物5-溴-2-甲 基苯基-2-(4-氟苯基）噻吩甲酮。
[0025] 进一步的，在步骤3)中，所述的5-溴-2-甲基苯基-2-(4-氟苯基）噻吩甲酮进 行还原反应得到目标化合物2-(5-溴-2-甲基苄基）-5-(4-氟苯基）噻吩。
[0026] 进一步的，在步骤1)中，反应温度为10~70°C ;溶剂选自四氢呋喃、乙醚、异丙 醚、正丁醚、2-甲基四氢呋喃、甲苯中的一种或两种以上的组合；所述反应时间为5~24h， 催化剂选自乙酸钴、二氯化钴、二（乙酰丙酮）钴、三（乙酰丙酮）钴、乙酸钯、二氯化钯、 [1，Γ -双（二苯基膦）二茂铁]二氯化钯、四（三苯基膦）钯、二（乙酰丙酮）钯、（1，5-环 辛二烯）二氯化钯、乙酸镍、氯化镍、双（三苯基磷）氯化镍的一种或两种以上的组合。所 述的溶剂优选四氢呋喃。所述的催化剂优选二（乙酰丙酮）钯。
[0027] 进一步的，在步骤1)中，反应温度为35~85°C ;反应时间为2~12h。
[0028] 进一步的，在步骤2)中，反应温度为-30~50°C，溶剂选自二氯甲烷、硝基苯、乙二 醇、四氢呋喃、二甲亚砜、二甲苯中的一种或两种以上的组合，所述反应时间为2~24h，催 化剂选自氯化锌、三氯化铝、三氯化铁、四氯化钛中的一种或两种以上的组合。溶剂优选二 氯甲烷。催化剂优选三氯化铝。
[0029] 进一步的，在步骤2)中，所述的酰化试剂为草酰氯或氯化亚砜，反应温度为15~ 45°C ;所述反应时间为2~15h ;催化剂为DMF。
[0030] 进一步的，在步骤3)中，溶剂选自四氢呋喃、乙醚、异丙醚、正丁醚、2-甲基四氢呋 喃、甲苯中的一种或两种以上的组合，所述反应时间为2~10h，还原试剂选自三氯化铝、 四氯化锡、硼氢化钠、三氟乙酸、三氟化硼乙醚、三氯化铁、四氢铝锂、二氯化锌、硫酸、二氯 化钯、氧化铝中的一种或两种以上的组合。优催化剂优选四氢呋喃。还原试剂优选三氟化 硼乙醚和硼氢化钠。
[0031] 具体的，在步骤1)中，格式试剂的制备温度优选70~85°C ;镁肩用量为对溴氟苯 的1.0~3.0倍，优选1.2倍；
[0032] 具体的，在步骤1)中，偶联反应的温度为10~70°C，优选30~50°C;格氏试剂和 2-溴噻吩的摩尔比为3. 0:1. 0~1. 0:1. 0,优选摩尔比为1. 2:1~1:0. 8。
[0033] 具体的，在步骤2)中，酰化试剂与2-甲基-5-溴苯甲酸的摩尔比为2. 0:1. 0~ 1. 0:1. 0,优选I. 2:1. 0 ;酰化反应的反应温度为15~45°C，优选35°C ;傅克反应的反应温 度为-30~50°C，优选-15~25°C ;
[0034] 具体的，在步骤3)中，反应温度为35~85 °C，优选75 °C。
[0035] 本发明反应流程如下：
[0036]
[0037] 本发明通过2_溴噻吩和对溴氟苯制备2_ (4_氟苯基）噻吩，2_ (4_氟苯基）噻吩与 2-甲基-5-溴苯甲酸反应制备5-溴-2-甲基苯基-2-(4-氟苯基）噻吩甲酮，5-溴-2-甲 基苯基-2-(4-氟苯基）噻吩甲酮经过还原反应制备2-(5-溴-2-甲基苄基）-5-(4-氟苯 基）噻吩。本发明利用廉价、易得的对溴氟苯和2-甲基-5-溴苯甲酸为原料合成卡格列净 中间体，产品容易提纯，具有操作简便，成本低，对环境友好的优点。
[0038] 本发明的优势在于通过采用过渡金属催化偶联以较高的收率得到2-(4-氟 苯基）噻吩III，随后经过傅克反应和还原反应得到了纯度> 99. 5的卡格列净中间体 2-(5-溴-2-甲基苄基）-5-(4-氟苯基）噻吩。
【具体实施方式】：
[0039] 实施例1制备2-(4-氟苯基）噻吩III :
[0040]
[0041] 格氏试剂制备：N2保护下，向装有温度计、回流冷凝管、恒压滴液漏斗的500mL三 口烧瓶中加 入镁肩（11. 7g，480mmol)，THF(15. OmL)，滴加2滴对氟溴苯，加入2粒碘后加热 引发反应，将对氟溴苯（70. 0g，400mmol)溶于THF(250mL)中，后在加热回流下滴加对氟溴 苯的THF溶液，滴毕保温回流2h，GC检测原料转化完全。
[0042] 偶联反应：N2保护下，向装有温度计、回流冷凝管、恒压滴液漏斗的1000 mL 三口烧瓶中加入2-溴噻吩（52. 2g, 320mmol)，搅拌下加入二（乙酰丙酮）钯 (23. 4mg，0. 0320mmol)，THF(200mL)，加热升温至50°C，后滴加上述制备好的格氏试剂，滴 毕升温至60°C，保温lh，GC检测至原料反应完全，结束反应。体系降温至30°C，冰水浴 下滴加稀盐酸（2M，150mL)，滴毕剧烈搅拌0. 5h，撤去冰水浴使体系自然升至室温，静置分 层，水层用CH2Cl2(100mLX3)萃取，合并有机相用饱和氯化钠200mL洗涤，后干燥、减压 浓缩得浅棕色固体，真空干燥至恒重得2-(4-氟苯基）噻吩III (57. 4g，312mmol)，GC检 测纯度为 98. 5%，收率为 99. 1 %。1H NMR(500MHz, CDCl3) δ 7. 65 ~7. 54(m, 2H), 7. 33 ~ 7. 22 (m, 2H)，7. 14 ~7. 03 (m, 3H) · Gc-Ms: 178. 1.
[0043] 实施例2制备2-(4-氟苯基）噻吩III :
[0044]
[0045] 格氏试剂制备：N2保护下，向装有温度计、回流冷凝管、恒压滴液漏斗的500mL三 口烧瓶中加入镁肩（11. 7g，480mmol)，THF(15. OmL)，滴加2滴对氟溴苯，加入2粒碘后加热 引发反应，将对氟溴苯（70. 0g，400mmol)溶于THF(250mL)中，后在加热回流下滴加对氟溴 苯的THF溶液，滴毕保温回流2h，GC检测原料转化完全。
[0046] 偶联反应：N2保护下，向装有温度计、回流冷凝管、恒压滴液漏斗的1000 mL三口 烧瓶中加入 2-溴噻吩（52. 2g, 320mmol)，搅拌下加入 PdCl2 (dppf) (23. 4mg, 0· 0320mmol)， THF(200mL)，加热升温至50°C，后滴加上述制备好的格氏试剂，滴毕升温至60°C，保温lh， GC检测至原料反应完全，结束反应。体系降温至30°C，冰水浴下滴加稀盐酸（2M，150mL)， 滴毕剧烈搅拌〇. 5h，撤去冰水浴使体系自然升至室温，静置分层，水层用CH2Cl2 (IOOmLX 3) 萃取，合并有机相用饱和氯化钠200mL洗涤，后干燥、减压浓缩得浅棕色固体，真空干燥至 恒重得2-(4-氟苯基）噻吩III (57. 4g，312mmol)，GC检测纯度为98. 5%，收率为99. 1 %。 1H NMR (500MHz，CDCl3) δ 7. 65 ~7. 54 (m，2H)，7. 33 ~7. 22 (m，2H)，7. 14 ~7. 03 (m，3H) · Gc-Ms :178. I.
[0047] 实施例3制备2-(4-氟苯基）噻吩III :
[0048]
[0049] 格氏试剂制备：N2保护下，向装有温度计、回流冷凝管、恒压滴液漏斗的500mL三 口烧瓶中加入镁肩（11. 7g，480mmol)，THF(15. OmL)，滴加2滴对氟溴苯，加入2粒碘后加热 引发反应，将对氟溴苯（70. 0g，400mmol)溶于THF(250mL)中，后在加热回流下滴加对氟溴 苯的THF溶液，滴毕保温回流2h，GC检测原料转化完全。
[0050] 偶联反应：N2保护下，向装有温度计、回流冷凝管、恒压滴液漏斗的1000 mL三口 烧瓶中加入 2-溴噻吩（52. 2g, 320mmol)，搅拌下加入 PdCl2 (dppf) (23. 4mg, 0· 0320mmol)， THF(200mL)，加热升温至50°C，后滴加上述制备好的格氏试剂，滴毕升温至60°C，保温lh， GC检测至原料反应完全，结束反应。体系降温至30°C，冰水浴下滴加稀盐酸（2M，150mL)， 滴毕剧烈搅拌〇. 5h，撤去冰水浴使体系自然升至室温，静置分层，水层用CH2Cl2 (IOOmLX 3) 萃取，合并有机相用饱和氯化钠200mL洗涤，后干燥、减压浓缩得浅棕色固体，真空干燥至 恒重得2-(4-氟苯基）噻吩III (57. 4g，312mmol)，GC检测纯度为98. 5%，收率为99. 1 %。 1H NMR (500MHz，CDCl3) δ 7. 65 ~7. 54 (m，2H)，7. 33 ~7. 22 (m，2H)，7. 14 ~7. 03 (m，3H) · Gc-Ms :178. I.
[0051] 实施例4制备5-溴-2-甲基苯基-2-(4-氟苯基）噻吩甲酮II
[0052]
[0053] 向装有温度计、恒压滴液漏斗和干燥管的500mL三口烧瓶中加入2-甲基-5-溴 苯甲酸（43. 0g，200mmol)，CH2Cl2 (215mL)，DMF (ImL)，室温搅拌下慢慢滴加草酰氯 (27. 7g，220_〇1)，滴毕室温反应2h，TLC检测反应完全，减压旋除溶剂。向装有温度计、恒 压滴液漏斗、干燥管的1000 mL三口烧瓶中加入2-(4-氟苯基）噻吩III (35. 6g，200mmol) 和AlCl3 (32. 0g，240mmol)，溶于CH2Cl2 (450mL)，冰盐浴降温至-15°C，搅拌下滴加上述制备 的酰氯的CH2Cl2溶液（200mL)，加料完毕在0°C保温0. 5h，后撤去冰盐浴，自然升至室温保 温过夜。TLC检测原料基本反应完全，结束反应，将反应体系缓慢倒入1000 mL冰水中，剧 烈搅拌，自然升至室温，静置分层，水相用CH 2Cl2(150mLX3)萃取，合并有机相，用饱和氯化 钠（200mL)洗涤，后干燥浓缩得黄色固体91.2g，后将粗品用丙酮（350mL)重结晶，过滤、干 燥得产品5-溴-2-甲基苯基-2-(4-氟苯基）噻吩甲酮II为黄色固体（53. 5g，143mmol)， HPLC 检测纯度为 99. 7%，收率为 90%。1H NMR(500MHz, CDCl3) δ 7.68 (dd, J = 8.2,5. 5Hz ，2H), 7· 60 (s, 1H)，7· 54 (d, J = 8. 1Hz, 1H)，7· 40 (d, J = 3. 9Hz, 1H), 7· 29 (s, 1H)，7· 24 ~ 7· 09 (m，3Η)，2· 36 (s，3Η) · ESI-MS m/z: 377. 0 (Μ+2) +·
[0054] 实施例5制备5-溴-2-甲基苯基-2-(4-氟苯基）噻吩甲酮II [0055
[0056] 向装有温度计、恒压滴液漏斗和干燥管的500mL三口烧瓶中加入2-甲基-5-溴 苯甲酸（43. 0g，200mmol)，CH2Cl2 (215mL)，DMF (ImL)，室温搅拌下慢慢滴加草酰氯 (27. 7g，220_〇1)，滴毕室温反应2h，TLC检测反应完全，减压旋除溶剂。向装有温度计、恒 压滴液漏斗、干燥管的1000 mL三口烧瓶中加入2-(4-氟苯基）噻吩III (35. 6g，200mmol) 和AlCl3 (32. 0g，240mmol)，溶于CH2Cl2 (450mL)，冰盐浴降温至-15°C，搅拌下滴加上述制备 的酰氯的CH2Cl2溶液（200mL)，加料完毕在0°C保温0. 5h，后撤去冰盐浴，自然升至室温保 温过夜。TLC检测原料基本反应完全，结束反应，将反应体系缓慢倒入1000 mL冰水中，剧 烈搅拌，自然升至室温，静置分层，水相用CH 2Cl2(150mLX3)萃取，合并有机相，用饱和氯化 钠（200mL)洗涤，后干燥浓缩得黄色固体91.2g，后将粗品用丙酮（350mL)重结晶，过滤、干 燥得产品5-溴-2-甲基苯基-2-(4-氟苯基）噻吩甲酮II为黄色固体（53. 5g，143mmol)， HPLC 检测纯度为 99. 7%，收率为 90%。1H NMR(500MHz, CDCl3) δ 7.68 (dd, J = 8.2,5. 5Hz ，2H), 7· 60 (s, 1H)，7· 54 (d, J = 8. 1Hz, 1H)，7· 40 (d, J = 3. 9Hz, 1H), 7· 29 (s, 1H)，7· 24 ~ 7· 09 (m，3Η)，2· 36 (s，3Η) · ESI-MS m/z: 377. 0 (Μ+2) +·
[0057] 实施例6制备2- (5-溴-2-甲基苄基）-5- (4-氟苯基）噻吩I
[0058]
[0059] 向装有温度计、 回流冷凝管、干燥管的2000mL三口烧瓶中加入 II (51. 5g，137mmol)，THF (500mL)，室温搅拌下加入 NaBH4 (26. 0g，687mmol)，分批加入 A1C13(45. 7g，343mmol)，体系冒泡剧烈，加料完毕加热回流反应3h，TLC检测原料反应完全， 停止反应。体系降至室温后慢慢倒入400mL冰水中，剧烈搅拌0. 5h，自然升至室温，静置分 层，水相用乙酸乙酯（IOOmLX 3)萃取，合并有机相，用饱和氯化钠 （IOOmLX 2)洗涤，干燥浓 缩后得到I为黄色固体49. 4g，后用CH2Cl2/MeOH(l:l，300mL)重结晶，得到产品I为淡黄色 固体（48.(^，116臟〇1)，册1^：检测纯度为99.5%，收率为97.0%。 1!1匪1?(501]\1取，0)(：13) δ 7. 56 ~7. 45 (m，2H)，7. 37 (s，1H)，7. 33 (d，J = 8. 1Hz，1H)，7. 13 ~6. 93 (m，4H)，6. 70 (d，J =3. 5Hz，1H)，4· 10 (s，2H)，2· 30 (s，3H) · ESI-MS m/z: 362. 0 (M+l) +·
[0060] 实施例7制备2- (5-溴-2-甲基苄基）-5- (4-氟苯基）噻吩I
[0061] . IT
E：
[0062] 向装有温度计、回流冷凝管、干燥管的2000mL三口烧瓶中加入 II (51. 5g，137mmol)，THF (500mL)，室温搅拌下加入 NaBH4 (26. 0g，687mmol)，分批加入 A1C13(45. 7g，343mmol)，体系冒泡剧烈，加料完毕加热回流反应3h，TLC检测原料反应完全， 停止反应。体系降至室温后慢慢倒入400mL冰水中，剧烈搅拌0. 5h，自然升至室温，静置分 层，水相用乙酸乙酯（IOOmLX 3)萃取，合并有机相，用饱和氯化钠 （IOOmLX 2)洗涤，干燥浓 缩后得到I为黄色固体49. 4g，后用CH2Cl2/MeOH(l:l，300mL)重结晶，得到产品I为淡黄色 固体（48.(^，116臟〇1)，册1^：检测纯度为99.5%，收率为97.0%。 1!1匪1?(501]\1取，0)(：13) δ 7. 56 ~7. 45 (m，2H)，7. 37 (s，1H)，7. 33 (d，J = 8. 1Hz，1H)，7. 13 ~6. 93 (m，4H)，6. 70 (d，J =3. 5Hz，1H)，4· 10 (s，2H)，2· 30 (s，3H) · ESI-MS m/z: 362. 0 (M+l) +·
[0063] 实施例8制备2-(5-溴-2-甲基苄基）-5-(4-氟苯基）噻吩I
[0064]
[0065] 向装有温度计、回流冷凝管、干燥管的2000mL三口烧瓶中加入 II (51. 5g，137mmol)，THF (500mL)，室温搅拌下加入 NaBH4 (26. 0g，687mmol)，分批加入 A1C13(45. 7g，343mmol)，体系冒泡剧烈，加料完毕加热回流反应3h，TLC检测原料反应完全， 停止反应。体系降至室温后慢慢倒入400mL冰水中，剧烈搅拌0. 5h，自然升至室温，静置分 层，水相用乙酸乙酯（IOOmLX 3)萃取，合并有机相，用饱和氯化钠 （IOOmLX 2)洗涤，干燥浓 缩后得到I为黄色固体49. 4g，后用CH2Cl2/MeOH(l: 1，300mL)重结晶，得到产品I为淡黄 色固体（48.(^，116臟〇1)，册^：检测纯度为99.5%，收率为97.0%。 1!1匪1?(501]\1取，0)(：13) δ 7. 56 ~7. 45 (m，2H)，7. 37 (s，1H)，7. 33 (d，J = 8. 1Hz，1H)，7. 13 ~6. 93 (m，4H)，6. 70 (d，J =3. 5Hz，1H)，4· 10 (s，2H)，2· 30 (s，3H) · ESI-MS m/z: 362. 0 (M+l) +·
[0066]
[0067] 以上所述仅是本发明的实施方式的举例，应当指出，对于本技术领域的普通技术 人员来说，在不脱离本发明技术原理的前提下，还可以做出若干改进和变型，这些改进和变 型也应视为本发明的保护范围。
【主权项】
1. 一种2- (5-溴-2-甲基苄基）-5- (4-氟苯基）噻吩的制备方法，其特征在于包括如 下步骤： 1) 2-溴噻吩和对溴氟苯通过偶联反应获得2-(4-氟苯基）噻吩； 2) 2-(4-氟苯基）噻吩与2-甲基-5-溴苯甲酸通过傅克反应获得5-溴-2-甲基苯 基-2-(4-氟苯基）噻吩甲酮； 3) 5-溴-2-甲基苯基-2-(4-氟苯基）噻吩甲酮经过还原反应获得2-(5-溴-2-甲基 苄基）-5- (4-氟苯基）噻吩。2. 如权利要求1所述的一种2-(5-溴-2-甲基苄基）-5-(4-氟苯基）噻吩的制备方 法，其特征在于：在步骤1)中，先通过对溴氟苯制备格式试剂，然后通过所述的格氏试剂 与2-溴噻吩在过渡金属催化下反应，得到化合物2-(4-氟苯基）噻吩。3. 如权利要求1所述的一种2-(5-溴-2-甲基苄基）-5-(4-氟苯基）噻吩的制备方 法，其特征在于：在步骤2)中，先由2-甲基-5-溴苯甲酸制备2-甲基-5-溴苯甲酰氯，在 将2-甲基-5-溴苯甲酰氯与2-(4-氟苯基）噻吩进行傅克反应，得到化合物5-溴-2-甲 基苯基-2-(4-氟苯基）噻吩甲酮。4. 如权利要求1所述的一种2-(5-溴-2-甲基苄基）-5-(4-氟苯基）噻吩的制备方 法，其特征在于：在步骤3)中，所述的5-溴-2-甲基苯基-2-(4-氟苯基）噻吩甲酮进行 还原反应得到目标化合物2-(5-溴-2-甲基苄基）-5-(4-氟苯基）噻吩。5. 如权利要求1所述的一种2-(5-溴-2-甲基苄基）-5-(4-氟苯基）噻吩的制备方 法，其特征在于：在步骤1)中，反应温度为10~70°C;溶剂选自四氢呋喃、乙醚、异丙醚、正 丁醚、2-甲基四氢呋喃、甲苯中的一种或两种以上的组合；所述反应时间为5~24h，催化剂 选自乙酸钴、二氯化钴、二（乙酰丙酮）钴、三（乙酰丙酮）钴、乙酸钯、二氯化钯、[1，1'-双 (二苯基膦）二茂铁]二氯化钯、四（三苯基膦）钯、二（乙酰丙酮）钯、（1，5-环辛二烯） 二氯化钯、乙酸镍、氯化镍、双（三苯基磷）氯化镍的一种或两种以上的组合。6. 如权利要求5所述的一种2-(5-溴-2-甲基苄基）-5-(4-氟苯基）噻吩的制备方 法，其特征在于：在步骤1)中，反应温度为35~85°C;反应时间为2~12h。7. 如权利要求1所述的一种2-(5-溴-2-甲基苄基）-5-(4-氟苯基）噻吩的制备方 法，其特征在于：在步骤2)中，反应温度为-30~50°C，溶剂选自二氯甲烷、硝基苯、乙二醇、 四氢呋喃、二甲亚砜、二甲苯中的一种或两种以上的组合，所述反应时间为2~24h，催化剂 选自氯化锌、三氯化铝、三氯化铁、四氯化钛中的一种或两种以上的组合。8. 如权利要求7所述的一种2-(5-溴-2-甲基苄基）-5-(4-氟苯基）噻吩的制备方 法，其特征在于：在步骤2)中，所述的酰化试剂为草酰氯或氯化亚砜，反应温度为15~45 °C;所述反应时间为2~15h;催化剂为DMF。9. 如权利要求1所述的一种2-(5-溴-2-甲基苄基）-5-(4-氟苯基）噻吩的制备方法， 其特征在于：在步骤3)中，溶剂选自四氢呋喃、乙醚、异丙醚、正丁醚、2-甲基四氢呋喃、 甲苯中的一种或两种以上的组合，所述反应时间为2~10h，还原试剂选自三氯化铝、四氯化 锡、硼氢化钠、三氟乙酸、三氟化硼乙醚、三氯化铁、四氢铝锂、二氯化锌、硫酸、二氯化钯、氧 化铝中的一种或两种以上的组合。
【专利摘要】本发明一种2-(5-溴-2-甲基苄基)-5-(4-氟苯基)噻吩的制备方法，先采用2-溴噻吩和对溴氟苯通过偶联反应获得2-(4-氟苯基)噻吩；再通过2-(4-氟苯基)噻吩与2-甲基-5-溴苯甲酸通过傅克反应获得5-溴-2-甲基苯基-2-(4-氟苯基)噻吩甲酮；最后是将5-溴-2-甲基苯基-2-(4-氟苯基)噻吩甲酮经过还原反应获得2-(5-溴-2-甲基苄基)-5-(4-氟苯基)噻吩。本发明利用廉价、易得的对溴氟苯和2-甲基-5-溴苯甲酸为原料合成卡格列净中间体，产品容易提纯，具有操作简便，成本低，对环境友好的优点。
【IPC分类】C07D333/12
【公开号】CN104892566
【申请号】CN201510287802
【发明人】刘烽, 潘仙华, 张鑫, 李晓军, 赵东贤
【申请人】上海应用技术学院
【公开日】2015年9月9日
【申请日】2015年5月29日
【技术领域】
[0001] 本发明属于药物化学领域，尤其涉及一种卡格列净中间体2-(5-溴-2-甲基苄 基）-5_ (4-氟苯基）噻吩，具体来说是一种2-(5-溴-2-甲基苄基）-5-(4-氟苯基）噻吩 制备方法。
【背景技术】
[0002] 卡格列净又名坎格列净（Canagliflozin)，商品名为Invokana，化学名为 (2S，3R，4R，5S，6R) -2- (3- ((5- (4-氟苯基）噻吩-2-基）甲基）-4-甲基-苯基）-6-(羟甲 基）四氢-2H-吡喃-3, 4, 5-三醇，能将葡萄糖分解后通过肾脏排出体外的方式来降低血糖 水平，临床研宄显示卡格列净单独治疗II型糖尿病时具有服用安全，耐受性好、有明显的 减肥效果及良好的血糖控制。
[0003] 2-(5-溴-2-甲基苄基）-5-(4-氟苯基）噻吩作为合成卡格列净的重要中 间体既可以直接作为卡格列净的合成原料又可以制备成卡格列净的另一个重要原料 2-(5-碘-2-甲基苄基）-5-(4-氟苯基）噻吩。
[0004] 现有的制备方法中，大都是先由2-溴噻吩和对溴氟苯先制备成硼酸试剂再经 过Suzuki反应得到2-(4-氟苯基）噻吩，亦有专利报道了由对溴氟苯制备成格式试剂 再与2-溴噻吩以NiCl 2 (dppe)作催化剂，经过Kumada反应制备2-(4-氟苯基）噻吩；随 后，进行傅克反应得到芳香酮；再经过三氟化硼乙醚和三乙基硅氢的还原得到目标产物 2 -(5_溴-2-甲基苄基）-5-(4-氟苯基）噻吩。但上述方法都成本过尚，不易于工业化。
[0005] 专利文献US2012160218披露的2-(4-氟苯基）噻吩I合成路线如下：
[0006]
[0007] 上述专利文献中通过对溴氟苯与噻吩的苯磺酸试剂进行Suzuki反应得到 2-(4-氟苯基）噻吩，上述专利报道的合成收率为92%。
[0008] 专利文献US2010043682披露的2-(4-氟苯基）噻吩I合成路线如下：
[0009]
[0010] 上述专利文献中通过2-溴噻吩与对溴氟苯的格式试剂在Pd (OAC) 2或NiCl 2 (dppe) 作催化剂的作用下通过Kumada反应得到2-(4-氟苯基）噻吩。
[0011] 专利文献US2012160218披露的5-溴-2-甲基苯基-2-(4-氟苯基）噻吩甲酮II 的合成路线如下：
[0012]
[0013] 通过2-(4-氟苯基）噻吩与2-甲基-5-溴苯甲酸的酰氯试剂进行傅克反应得到 5-溴-2-甲基苯基-2-(4-氟苯基）噻吩甲酮，收率只有69%。
[0014] 专利文献US2012160218披露的2-(5-溴-2-甲基苄基）-5-(4-氟苯基）噻吩的 合成路线如下：
[0015]
[0016] 该路线通过三氟化硼乙醚与三乙基硅氢对5-溴-2-甲基苯基-2-(4-氟苯基）噻 吩甲酮进行还原得到目标产物，收率为70%，且使用的还原剂比较价格昂贵。
[0017] 专利文献PCT Int. Appl.，2011079772报道的合成路线与专利文献US2012160218 使用的方法类似，都是使用三氟化硼乙醚与三乙基硅氢作为还原剂。
【发明内容】
[0018] 针对现有技术中的上述技术问题，本发明提供了一种2-(5-溴-2-甲基苄 基）-5- (4-氟苯基）噻吩的制备方法，所述的这种2- (5-溴-2-甲基苄基）-5- (4-氟苯基） 噻吩的制备方法解决了现有技术中的制备方法成本高、工艺复杂、收率低的技术问题。
[0019] 本发明提供了一种2-(5-溴-2-甲基苄基）-5-(4-氟苯基）噻吩的制备方法，包 括如下步骤：
[0020] 1) 2_溴噻吩和对溴氟苯通过偶联反应获得2_ (4_氟苯基）噻吩；
[0021] 2)2-(4-氟苯基）噻吩与2-甲基-5-溴苯甲酸通过傅克反应获得5-溴-2-甲基 苯基-2-(4-氟苯基）噻吩甲酮；
[0022] 3) 5-溴-2-甲基苯基-2-(4-氟苯基）噻吩甲酮经过还原反应获得2-(5-溴-2-甲 基苄基）_5_ (4-氟苯基）噻吩。
[0023] 进一步的，在步骤1)中，先通过对溴氟苯制备格式试剂，然后通过所述的格氏试 剂与2-溴噻吩在过渡金属催化下反应，得到化合物2-(4-氟苯基）噻吩。
[0024] 进一步的，在步骤2)中，先由2-甲基-5-溴苯甲酸制备2-甲基-5-溴苯甲酰氯， 在将2-甲基-5-溴苯甲酰氯与2- (4-氟苯基）噻吩进行傅克反应，得到化合物5-溴-2-甲 基苯基-2-(4-氟苯基）噻吩甲酮。
[0025] 进一步的，在步骤3)中，所述的5-溴-2-甲基苯基-2-(4-氟苯基）噻吩甲酮进 行还原反应得到目标化合物2-(5-溴-2-甲基苄基）-5-(4-氟苯基）噻吩。
[0026] 进一步的，在步骤1)中，反应温度为10~70°C ;溶剂选自四氢呋喃、乙醚、异丙 醚、正丁醚、2-甲基四氢呋喃、甲苯中的一种或两种以上的组合；所述反应时间为5~24h， 催化剂选自乙酸钴、二氯化钴、二（乙酰丙酮）钴、三（乙酰丙酮）钴、乙酸钯、二氯化钯、 [1，Γ -双（二苯基膦）二茂铁]二氯化钯、四（三苯基膦）钯、二（乙酰丙酮）钯、（1，5-环 辛二烯）二氯化钯、乙酸镍、氯化镍、双（三苯基磷）氯化镍的一种或两种以上的组合。所 述的溶剂优选四氢呋喃。所述的催化剂优选二（乙酰丙酮）钯。
[0027] 进一步的，在步骤1)中，反应温度为35~85°C ;反应时间为2~12h。
[0028] 进一步的，在步骤2)中，反应温度为-30~50°C，溶剂选自二氯甲烷、硝基苯、乙二 醇、四氢呋喃、二甲亚砜、二甲苯中的一种或两种以上的组合，所述反应时间为2~24h，催 化剂选自氯化锌、三氯化铝、三氯化铁、四氯化钛中的一种或两种以上的组合。溶剂优选二 氯甲烷。催化剂优选三氯化铝。
[0029] 进一步的，在步骤2)中，所述的酰化试剂为草酰氯或氯化亚砜，反应温度为15~ 45°C ;所述反应时间为2~15h ;催化剂为DMF。
[0030] 进一步的，在步骤3)中，溶剂选自四氢呋喃、乙醚、异丙醚、正丁醚、2-甲基四氢呋 喃、甲苯中的一种或两种以上的组合，所述反应时间为2~10h，还原试剂选自三氯化铝、 四氯化锡、硼氢化钠、三氟乙酸、三氟化硼乙醚、三氯化铁、四氢铝锂、二氯化锌、硫酸、二氯 化钯、氧化铝中的一种或两种以上的组合。优催化剂优选四氢呋喃。还原试剂优选三氟化 硼乙醚和硼氢化钠。
[0031] 具体的，在步骤1)中，格式试剂的制备温度优选70~85°C ;镁肩用量为对溴氟苯 的1.0~3.0倍，优选1.2倍；
[0032] 具体的，在步骤1)中，偶联反应的温度为10~70°C，优选30~50°C;格氏试剂和 2-溴噻吩的摩尔比为3. 0:1. 0~1. 0:1. 0,优选摩尔比为1. 2:1~1:0. 8。
[0033] 具体的，在步骤2)中，酰化试剂与2-甲基-5-溴苯甲酸的摩尔比为2. 0:1. 0~ 1. 0:1. 0,优选I. 2:1. 0 ;酰化反应的反应温度为15~45°C，优选35°C ;傅克反应的反应温 度为-30~50°C，优选-15~25°C ;
[0034] 具体的，在步骤3)中，反应温度为35~85 °C，优选75 °C。
[0035] 本发明反应流程如下：
[0036]
[0037] 本发明通过2_溴噻吩和对溴氟苯制备2_ (4_氟苯基）噻吩，2_ (4_氟苯基）噻吩与 2-甲基-5-溴苯甲酸反应制备5-溴-2-甲基苯基-2-(4-氟苯基）噻吩甲酮，5-溴-2-甲 基苯基-2-(4-氟苯基）噻吩甲酮经过还原反应制备2-(5-溴-2-甲基苄基）-5-(4-氟苯 基）噻吩。本发明利用廉价、易得的对溴氟苯和2-甲基-5-溴苯甲酸为原料合成卡格列净 中间体，产品容易提纯，具有操作简便，成本低，对环境友好的优点。
[0038] 本发明的优势在于通过采用过渡金属催化偶联以较高的收率得到2-(4-氟 苯基）噻吩III，随后经过傅克反应和还原反应得到了纯度> 99. 5的卡格列净中间体 2-(5-溴-2-甲基苄基）-5-(4-氟苯基）噻吩。
【具体实施方式】：
[0039] 实施例1制备2-(4-氟苯基）噻吩III :
[0040]
[0041] 格氏试剂制备：N2保护下，向装有温度计、回流冷凝管、恒压滴液漏斗的500mL三 口烧瓶中加 入镁肩（11. 7g，480mmol)，THF(15. OmL)，滴加2滴对氟溴苯，加入2粒碘后加热 引发反应，将对氟溴苯（70. 0g，400mmol)溶于THF(250mL)中，后在加热回流下滴加对氟溴 苯的THF溶液，滴毕保温回流2h，GC检测原料转化完全。
[0042] 偶联反应：N2保护下，向装有温度计、回流冷凝管、恒压滴液漏斗的1000 mL 三口烧瓶中加入2-溴噻吩（52. 2g, 320mmol)，搅拌下加入二（乙酰丙酮）钯 (23. 4mg，0. 0320mmol)，THF(200mL)，加热升温至50°C，后滴加上述制备好的格氏试剂，滴 毕升温至60°C，保温lh，GC检测至原料反应完全，结束反应。体系降温至30°C，冰水浴 下滴加稀盐酸（2M，150mL)，滴毕剧烈搅拌0. 5h，撤去冰水浴使体系自然升至室温，静置分 层，水层用CH2Cl2(100mLX3)萃取，合并有机相用饱和氯化钠200mL洗涤，后干燥、减压 浓缩得浅棕色固体，真空干燥至恒重得2-(4-氟苯基）噻吩III (57. 4g，312mmol)，GC检 测纯度为 98. 5%，收率为 99. 1 %。1H NMR(500MHz, CDCl3) δ 7. 65 ~7. 54(m, 2H), 7. 33 ~ 7. 22 (m, 2H)，7. 14 ~7. 03 (m, 3H) · Gc-Ms: 178. 1.
[0043] 实施例2制备2-(4-氟苯基）噻吩III :
[0044]
[0045] 格氏试剂制备：N2保护下，向装有温度计、回流冷凝管、恒压滴液漏斗的500mL三 口烧瓶中加入镁肩（11. 7g，480mmol)，THF(15. OmL)，滴加2滴对氟溴苯，加入2粒碘后加热 引发反应，将对氟溴苯（70. 0g，400mmol)溶于THF(250mL)中，后在加热回流下滴加对氟溴 苯的THF溶液，滴毕保温回流2h，GC检测原料转化完全。
[0046] 偶联反应：N2保护下，向装有温度计、回流冷凝管、恒压滴液漏斗的1000 mL三口 烧瓶中加入 2-溴噻吩（52. 2g, 320mmol)，搅拌下加入 PdCl2 (dppf) (23. 4mg, 0· 0320mmol)， THF(200mL)，加热升温至50°C，后滴加上述制备好的格氏试剂，滴毕升温至60°C，保温lh， GC检测至原料反应完全，结束反应。体系降温至30°C，冰水浴下滴加稀盐酸（2M，150mL)， 滴毕剧烈搅拌〇. 5h，撤去冰水浴使体系自然升至室温，静置分层，水层用CH2Cl2 (IOOmLX 3) 萃取，合并有机相用饱和氯化钠200mL洗涤，后干燥、减压浓缩得浅棕色固体，真空干燥至 恒重得2-(4-氟苯基）噻吩III (57. 4g，312mmol)，GC检测纯度为98. 5%，收率为99. 1 %。 1H NMR (500MHz，CDCl3) δ 7. 65 ~7. 54 (m，2H)，7. 33 ~7. 22 (m，2H)，7. 14 ~7. 03 (m，3H) · Gc-Ms :178. I.
[0047] 实施例3制备2-(4-氟苯基）噻吩III :
[0048]
[0049] 格氏试剂制备：N2保护下，向装有温度计、回流冷凝管、恒压滴液漏斗的500mL三 口烧瓶中加入镁肩（11. 7g，480mmol)，THF(15. OmL)，滴加2滴对氟溴苯，加入2粒碘后加热 引发反应，将对氟溴苯（70. 0g，400mmol)溶于THF(250mL)中，后在加热回流下滴加对氟溴 苯的THF溶液，滴毕保温回流2h，GC检测原料转化完全。
[0050] 偶联反应：N2保护下，向装有温度计、回流冷凝管、恒压滴液漏斗的1000 mL三口 烧瓶中加入 2-溴噻吩（52. 2g, 320mmol)，搅拌下加入 PdCl2 (dppf) (23. 4mg, 0· 0320mmol)， THF(200mL)，加热升温至50°C，后滴加上述制备好的格氏试剂，滴毕升温至60°C，保温lh， GC检测至原料反应完全，结束反应。体系降温至30°C，冰水浴下滴加稀盐酸（2M，150mL)， 滴毕剧烈搅拌〇. 5h，撤去冰水浴使体系自然升至室温，静置分层，水层用CH2Cl2 (IOOmLX 3) 萃取，合并有机相用饱和氯化钠200mL洗涤，后干燥、减压浓缩得浅棕色固体，真空干燥至 恒重得2-(4-氟苯基）噻吩III (57. 4g，312mmol)，GC检测纯度为98. 5%，收率为99. 1 %。 1H NMR (500MHz，CDCl3) δ 7. 65 ~7. 54 (m，2H)，7. 33 ~7. 22 (m，2H)，7. 14 ~7. 03 (m，3H) · Gc-Ms :178. I.
[0051] 实施例4制备5-溴-2-甲基苯基-2-(4-氟苯基）噻吩甲酮II
[0052]
[0053] 向装有温度计、恒压滴液漏斗和干燥管的500mL三口烧瓶中加入2-甲基-5-溴 苯甲酸（43. 0g，200mmol)，CH2Cl2 (215mL)，DMF (ImL)，室温搅拌下慢慢滴加草酰氯 (27. 7g，220_〇1)，滴毕室温反应2h，TLC检测反应完全，减压旋除溶剂。向装有温度计、恒 压滴液漏斗、干燥管的1000 mL三口烧瓶中加入2-(4-氟苯基）噻吩III (35. 6g，200mmol) 和AlCl3 (32. 0g，240mmol)，溶于CH2Cl2 (450mL)，冰盐浴降温至-15°C，搅拌下滴加上述制备 的酰氯的CH2Cl2溶液（200mL)，加料完毕在0°C保温0. 5h，后撤去冰盐浴，自然升至室温保 温过夜。TLC检测原料基本反应完全，结束反应，将反应体系缓慢倒入1000 mL冰水中，剧 烈搅拌，自然升至室温，静置分层，水相用CH 2Cl2(150mLX3)萃取，合并有机相，用饱和氯化 钠（200mL)洗涤，后干燥浓缩得黄色固体91.2g，后将粗品用丙酮（350mL)重结晶，过滤、干 燥得产品5-溴-2-甲基苯基-2-(4-氟苯基）噻吩甲酮II为黄色固体（53. 5g，143mmol)， HPLC 检测纯度为 99. 7%，收率为 90%。1H NMR(500MHz, CDCl3) δ 7.68 (dd, J = 8.2,5. 5Hz ，2H), 7· 60 (s, 1H)，7· 54 (d, J = 8. 1Hz, 1H)，7· 40 (d, J = 3. 9Hz, 1H), 7· 29 (s, 1H)，7· 24 ~ 7· 09 (m，3Η)，2· 36 (s，3Η) · ESI-MS m/z: 377. 0 (Μ+2) +·
[0054] 实施例5制备5-溴-2-甲基苯基-2-(4-氟苯基）噻吩甲酮II [0055
[0056] 向装有温度计、恒压滴液漏斗和干燥管的500mL三口烧瓶中加入2-甲基-5-溴 苯甲酸（43. 0g，200mmol)，CH2Cl2 (215mL)，DMF (ImL)，室温搅拌下慢慢滴加草酰氯 (27. 7g，220_〇1)，滴毕室温反应2h，TLC检测反应完全，减压旋除溶剂。向装有温度计、恒 压滴液漏斗、干燥管的1000 mL三口烧瓶中加入2-(4-氟苯基）噻吩III (35. 6g，200mmol) 和AlCl3 (32. 0g，240mmol)，溶于CH2Cl2 (450mL)，冰盐浴降温至-15°C，搅拌下滴加上述制备 的酰氯的CH2Cl2溶液（200mL)，加料完毕在0°C保温0. 5h，后撤去冰盐浴，自然升至室温保 温过夜。TLC检测原料基本反应完全，结束反应，将反应体系缓慢倒入1000 mL冰水中，剧 烈搅拌，自然升至室温，静置分层，水相用CH 2Cl2(150mLX3)萃取，合并有机相，用饱和氯化 钠（200mL)洗涤，后干燥浓缩得黄色固体91.2g，后将粗品用丙酮（350mL)重结晶，过滤、干 燥得产品5-溴-2-甲基苯基-2-(4-氟苯基）噻吩甲酮II为黄色固体（53. 5g，143mmol)， HPLC 检测纯度为 99. 7%，收率为 90%。1H NMR(500MHz, CDCl3) δ 7.68 (dd, J = 8.2,5. 5Hz ，2H), 7· 60 (s, 1H)，7· 54 (d, J = 8. 1Hz, 1H)，7· 40 (d, J = 3. 9Hz, 1H), 7· 29 (s, 1H)，7· 24 ~ 7· 09 (m，3Η)，2· 36 (s，3Η) · ESI-MS m/z: 377. 0 (Μ+2) +·
[0057] 实施例6制备2- (5-溴-2-甲基苄基）-5- (4-氟苯基）噻吩I
[0058]
[0059] 向装有温度计、 回流冷凝管、干燥管的2000mL三口烧瓶中加入 II (51. 5g，137mmol)，THF (500mL)，室温搅拌下加入 NaBH4 (26. 0g，687mmol)，分批加入 A1C13(45. 7g，343mmol)，体系冒泡剧烈，加料完毕加热回流反应3h，TLC检测原料反应完全， 停止反应。体系降至室温后慢慢倒入400mL冰水中，剧烈搅拌0. 5h，自然升至室温，静置分 层，水相用乙酸乙酯（IOOmLX 3)萃取，合并有机相，用饱和氯化钠 （IOOmLX 2)洗涤，干燥浓 缩后得到I为黄色固体49. 4g，后用CH2Cl2/MeOH(l:l，300mL)重结晶，得到产品I为淡黄色 固体（48.(^，116臟〇1)，册1^：检测纯度为99.5%，收率为97.0%。 1!1匪1?(501]\1取，0)(：13) δ 7. 56 ~7. 45 (m，2H)，7. 37 (s，1H)，7. 33 (d，J = 8. 1Hz，1H)，7. 13 ~6. 93 (m，4H)，6. 70 (d，J =3. 5Hz，1H)，4· 10 (s，2H)，2· 30 (s，3H) · ESI-MS m/z: 362. 0 (M+l) +·
[0060] 实施例7制备2- (5-溴-2-甲基苄基）-5- (4-氟苯基）噻吩I
[0061] . IT
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[0062] 向装有温度计、回流冷凝管、干燥管的2000mL三口烧瓶中加入 II (51. 5g，137mmol)，THF (500mL)，室温搅拌下加入 NaBH4 (26. 0g，687mmol)，分批加入 A1C13(45. 7g，343mmol)，体系冒泡剧烈，加料完毕加热回流反应3h，TLC检测原料反应完全， 停止反应。体系降至室温后慢慢倒入400mL冰水中，剧烈搅拌0. 5h，自然升至室温，静置分 层，水相用乙酸乙酯（IOOmLX 3)萃取，合并有机相，用饱和氯化钠 （IOOmLX 2)洗涤，干燥浓 缩后得到I为黄色固体49. 4g，后用CH2Cl2/MeOH(l:l，300mL)重结晶，得到产品I为淡黄色 固体（48.(^，116臟〇1)，册1^：检测纯度为99.5%，收率为97.0%。 1!1匪1?(501]\1取，0)(：13) δ 7. 56 ~7. 45 (m，2H)，7. 37 (s，1H)，7. 33 (d，J = 8. 1Hz，1H)，7. 13 ~6. 93 (m，4H)，6. 70 (d，J =3. 5Hz，1H)，4· 10 (s，2H)，2· 30 (s，3H) · ESI-MS m/z: 362. 0 (M+l) +·
[0063] 实施例8制备2-(5-溴-2-甲基苄基）-5-(4-氟苯基）噻吩I
[0064]
[0065] 向装有温度计、回流冷凝管、干燥管的2000mL三口烧瓶中加入 II (51. 5g，137mmol)，THF (500mL)，室温搅拌下加入 NaBH4 (26. 0g，687mmol)，分批加入 A1C13(45. 7g，343mmol)，体系冒泡剧烈，加料完毕加热回流反应3h，TLC检测原料反应完全， 停止反应。体系降至室温后慢慢倒入400mL冰水中，剧烈搅拌0. 5h，自然升至室温，静置分 层，水相用乙酸乙酯（IOOmLX 3)萃取，合并有机相，用饱和氯化钠 （IOOmLX 2)洗涤，干燥浓 缩后得到I为黄色固体49. 4g，后用CH2Cl2/MeOH(l: 1，300mL)重结晶，得到产品I为淡黄 色固体（48.(^，116臟〇1)，册^：检测纯度为99.5%，收率为97.0%。 1!1匪1?(501]\1取，0)(：13) δ 7. 56 ~7. 45 (m，2H)，7. 37 (s，1H)，7. 33 (d，J = 8. 1Hz，1H)，7. 13 ~6. 93 (m，4H)，6. 70 (d，J =3. 5Hz，1H)，4· 10 (s，2H)，2· 30 (s，3H) · ESI-MS m/z: 362. 0 (M+l) +·
[0066]
[0067] 以上所述仅是本发明的实施方式的举例，应当指出，对于本技术领域的普通技术 人员来说，在不脱离本发明技术原理的前提下，还可以做出若干改进和变型，这些改进和变 型也应视为本发明的保护范围。
【主权项】
1. 一种2- (5-溴-2-甲基苄基）-5- (4-氟苯基）噻吩的制备方法，其特征在于包括如 下步骤： 1) 2-溴噻吩和对溴氟苯通过偶联反应获得2-(4-氟苯基）噻吩； 2) 2-(4-氟苯基）噻吩与2-甲基-5-溴苯甲酸通过傅克反应获得5-溴-2-甲基苯 基-2-(4-氟苯基）噻吩甲酮； 3) 5-溴-2-甲基苯基-2-(4-氟苯基）噻吩甲酮经过还原反应获得2-(5-溴-2-甲基 苄基）-5- (4-氟苯基）噻吩。2. 如权利要求1所述的一种2-(5-溴-2-甲基苄基）-5-(4-氟苯基）噻吩的制备方 法，其特征在于：在步骤1)中，先通过对溴氟苯制备格式试剂，然后通过所述的格氏试剂 与2-溴噻吩在过渡金属催化下反应，得到化合物2-(4-氟苯基）噻吩。3. 如权利要求1所述的一种2-(5-溴-2-甲基苄基）-5-(4-氟苯基）噻吩的制备方 法，其特征在于：在步骤2)中，先由2-甲基-5-溴苯甲酸制备2-甲基-5-溴苯甲酰氯，在 将2-甲基-5-溴苯甲酰氯与2-(4-氟苯基）噻吩进行傅克反应，得到化合物5-溴-2-甲 基苯基-2-(4-氟苯基）噻吩甲酮。4. 如权利要求1所述的一种2-(5-溴-2-甲基苄基）-5-(4-氟苯基）噻吩的制备方 法，其特征在于：在步骤3)中，所述的5-溴-2-甲基苯基-2-(4-氟苯基）噻吩甲酮进行 还原反应得到目标化合物2-(5-溴-2-甲基苄基）-5-(4-氟苯基）噻吩。5. 如权利要求1所述的一种2-(5-溴-2-甲基苄基）-5-(4-氟苯基）噻吩的制备方 法，其特征在于：在步骤1)中，反应温度为10~70°C;溶剂选自四氢呋喃、乙醚、异丙醚、正 丁醚、2-甲基四氢呋喃、甲苯中的一种或两种以上的组合；所述反应时间为5~24h，催化剂 选自乙酸钴、二氯化钴、二（乙酰丙酮）钴、三（乙酰丙酮）钴、乙酸钯、二氯化钯、[1，1'-双 (二苯基膦）二茂铁]二氯化钯、四（三苯基膦）钯、二（乙酰丙酮）钯、（1，5-环辛二烯） 二氯化钯、乙酸镍、氯化镍、双（三苯基磷）氯化镍的一种或两种以上的组合。6. 如权利要求5所述的一种2-(5-溴-2-甲基苄基）-5-(4-氟苯基）噻吩的制备方 法，其特征在于：在步骤1)中，反应温度为35~85°C;反应时间为2~12h。7. 如权利要求1所述的一种2-(5-溴-2-甲基苄基）-5-(4-氟苯基）噻吩的制备方 法，其特征在于：在步骤2)中，反应温度为-30~50°C，溶剂选自二氯甲烷、硝基苯、乙二醇、 四氢呋喃、二甲亚砜、二甲苯中的一种或两种以上的组合，所述反应时间为2~24h，催化剂 选自氯化锌、三氯化铝、三氯化铁、四氯化钛中的一种或两种以上的组合。8. 如权利要求7所述的一种2-(5-溴-2-甲基苄基）-5-(4-氟苯基）噻吩的制备方 法，其特征在于：在步骤2)中，所述的酰化试剂为草酰氯或氯化亚砜，反应温度为15~45 °C;所述反应时间为2~15h;催化剂为DMF。9. 如权利要求1所述的一种2-(5-溴-2-甲基苄基）-5-(4-氟苯基）噻吩的制备方法， 其特征在于：在步骤3)中，溶剂选自四氢呋喃、乙醚、异丙醚、正丁醚、2-甲基四氢呋喃、 甲苯中的一种或两种以上的组合，所述反应时间为2~10h，还原试剂选自三氯化铝、四氯化 锡、硼氢化钠、三氟乙酸、三氟化硼乙醚、三氯化铁、四氢铝锂、二氯化锌、硫酸、二氯化钯、氧 化铝中的一种或两种以上的组合。
【专利摘要】本发明一种2-(5-溴-2-甲基苄基)-5-(4-氟苯基)噻吩的制备方法，先采用2-溴噻吩和对溴氟苯通过偶联反应获得2-(4-氟苯基)噻吩；再通过2-(4-氟苯基)噻吩与2-甲基-5-溴苯甲酸通过傅克反应获得5-溴-2-甲基苯基-2-(4-氟苯基)噻吩甲酮；最后是将5-溴-2-甲基苯基-2-(4-氟苯基)噻吩甲酮经过还原反应获得2-(5-溴-2-甲基苄基)-5-(4-氟苯基)噻吩。本发明利用廉价、易得的对溴氟苯和2-甲基-5-溴苯甲酸为原料合成卡格列净中间体，产品容易提纯，具有操作简便，成本低，对环境友好的优点。
【IPC分类】C07D333/12
【公开号】CN104892566
【申请号】CN201510287802
【发明人】刘烽, 潘仙华, 张鑫, 李晓军, 赵东贤
【申请人】上海应用技术学院
【公开日】2015年9月9日
【申请日】2015年5月29日
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