3-噻吩乙醇的管式制备法及其装置的制造方法
3-噻吩乙醇的管式制备法及其装置的制造方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及一种3-噻吩乙醇的管式制备方法及其制备的管式装置，属于有机合 成技术领域。
【背景技术】
[0002] 3-噻吩乙醇是合成各种化学品尤其是合成噻吩并吡啶类化合物的重要中间体。噻 吩并吡啶是一种有效的血小板聚合抑制剂和抗血栓药物。在合成具有抗癌细胞成像功能的 寡聚噻吩中，3-噻吩乙醇是一关键中间体。除了在制药行业中有重要作用，在新型复合材料 的研宄中，以3-噻吩乙醇为原料亦是研宄热点，其可用于合成导电复合材料和自掺杂纳米 复合材料的。随着下游产品的不断开发，3-噻吩乙醇的合成也备受关注。
[0003] 目前，已报道的制备噻吩-3-乙醇的方法较少，主要有如下几种：（1)还原法：该方 法是以噻吩-3-乙酸（W02011036284)或噻吩-3-乙
[0004] 酸酯（E. J. Org. Chem.，2011 (36)，7400-7406)为起始原料，在四氢呋
[0005] 喃中用四氢铝锂等还原剂进行还原得到。
[0006]
[0007] 但该方法所用原料噻吩-3-乙酸及酯价格较高，不适合大规模生产。
[0008] (2)格式试剂法：以3-碘噻吩为起始原料，与镁进行反应制备格式
[0009] 试剂，然后与环氧乙烷进行反应。
[0010]
[0011] 该方法所用3-碘噻吩价格较贵，且用到的环氧乙烷属于易爆有毒危险品，生产规 程中比较危险。我们在实验室尝试用3-溴噻吩作为原料进行制备格式试剂，但均宣告失 败，这与 Rieke(J. Org. Chem.，1997,62,6921)和 Kim (Molecules 2010, 15,8006-8038)的报 道相同。
[0012] (3)以3-溴噻吩为起始原料，滴加丁基锂后，加入硫酸乙烯酯。该方法得到的终 产品含有难于去除的异构体杂质，且收率较低（Synthesis. ,2008, No. 11，pp 1793 - 1797. 0rCN102241662)。
[0013]
【发明内容】
[0014] 鉴于上述现有技术存在的缺陷，本发明的目的是提出一种管式制备3-噻吩乙醇 的方法及其装置。
[0015] 本发明的目的，将通过以下技术方案得以实现：
[0016] 3-噻吩乙醇的管式制备法，包括如下步骤：
[0017] Sl、物料的预处理；
[0018] 准备3-溴噻吩、硫酸乙烯酯并将其分别与醚类溶剂中溶解制备成3-溴噻吩溶液、 硫酸乙烯酯溶液，所述3-溴噻吩溶液、硫酸乙烯酯溶液的浓度范围为0. 1~0. 5g/mL ;将烷 基锂溶于烷基锂溶剂中形成烷基锂溶液；
[0019] S2、将烷基锂溶液和3-溴噻吩溶液分别通过各自的流量泵按比例从第一混合 器的两个进料口进入到第一混合器中，进行混合形成3-噻吩锂溶液；所述烷基锂溶液 和3-溴噻吩溶液的摩尔比为0. 5-2:1，所述烷基锂溶液和3-溴噻吩溶液的混合温度 为-30 ~-120°C ;
[0020] S2、将硫酸乙烯酯溶液通过流量泵与SI中的3-噻吩锂溶液共同进入到第二混合 器中进行混合反应，控制所述第二混合器中物料流速范围为0. 03~0. 20m3/s，所述硫酸 乙烯酯与所述3-溴噻吩溶液的摩尔比为0. 5-2:1，所述硫酸乙烯酯与混合液的反应温度 为-40 ~30°C ;
[0021] S3、将S2中的反应液通过接收罐进行接收，用含有硫酸的水溶液同时进行淬灭、 水解，所述硫酸物质的量为〇. 5~3. Omol/L，所述淬灭、水解温度为20~60°C ;
[0022] S4、将经过水解后反应液再通过有机相进行萃取、减压浓缩，最后转移至高真空釜 中蒸馏提纯，制得3-噻吩乙醇。
[0023] 优选地，所述醚类溶剂为四氢呋喃、甲基叔丁基醚、乙二醇二甲醚、2-甲基四氢呋 喃。
[0024] 优选地，所述烷基锂包括正丁基锂，异丁基锂，叔丁基锂，所述烷基锂溶剂包括四 氢呋喃，乙醚，正己烷。
[0025] 优选地，所述烷基锂溶液和3-溴噻吩溶液的优选混合温度为-70~_90°C，所述硫 酸乙烯酯与混合液的优选反应温度为0~20°C。
[0026] 优选地，所述的一种用于制备3-噻吩乙醇的管式装置，所述装置包括，
[0027] 第一混合器，用于烷基锂溶液和3-溴噻吩溶液混合，所述第一混合器的进料端连 接有两个流量泵，分别用于输送烷基锂溶液和3-溴噻吩溶液；
[0028] 第二混合器，用于硫酸乙烯酯溶液和第一混合器中的混合液混合，所述第二混合 器的第一进料端与第一混合器的出料端连接，所述第二混合器的第二进料端与用于输送硫 酸乙烯酯溶液的流量泵连接；
[0029] 接收罐，用于接收第二混合器中的反应液进行淬灭、水解，所述接收罐的进料端与 第二混合器的出料端连接；
[0030] 减压蒸馏装置，用于经淬灭水解后的溶液进行浓缩，所述减压蒸馏装置的进料端 与接收罐的出料端连接；
[0031] 高压真空釜，用于经浓缩后的溶液的减压蒸馏，所述高压真空釜的进料端与减压 蒸馏装置的出料端连接。
[0032] 优选地，所述第一、第二混合器内均设置有热交换系统。
[0033] 本发明突出效果为：
[0034] 1、工艺路线简单、生广安全稳定可靠、反应收率尚、能有效减少副广物、提尚收率。
[0035] 2、由于物料在本发明的系统中是连续往前移动的，所以制备好的3-噻吩锂保留 时间只涉及在管道中的移动时间。但常规的反应釜制备好的3-噻吩锂其保留时间涉及 3_溴噻吩开始滴加至环氧乙烷滴加完毕整个时间段，远比管式反应中的保留时间长。通过 控制物料投料比及运料速度等，有效的缩短了制备好的3-噻吩锂溶液的保留时间，也减少 了与硫酸乙烯酯溶液的反应时间，从而有效的减少了重排、开环等副产物的生成，进而提高 最总收率。
[0036] 以下便结合实施例附图，对本发明的【具体实施方式】作进一步的详述，以使本发明 技术方案更易于理解、掌握。
【附图说明】
[0037] 图1是本实施例中的管式装置结构示意图。
【具体实施方式】
[0038] 本发明提供了一种3-噻吩乙醇的管式制备方法及其制备装置。
[0039] 本发明中的装置包括第一混合器4,第二混合器5,接收罐6,减压蒸馏装置，高压 真空釜。所述第一混合器4的进料端连接有两个流量泵；分别为第一流量泵1、第二流量泵 2,所述第二混合器5的第一进料端与第一混合器4的出料端连接，所述第二混合器5的第 二进料端与另一流量3连接；所述接收罐6的进料端与第二混合器5的出料端连接；所述减 压蒸馏装置的进料端与接收罐的出料端连接；所述高压真空釜的进料端与减压蒸馏装置的 出料端连接。第一、第二混合器均自带有热交换系统。
[0040] 实施例1
[0041] 工艺参数如下：
[0042] 第一混合器温度为_50°C，第二混合器温度为0°C。
[0043] 正丁基锂与3-溴噻吩摩尔比为I. 1 :1，硫酸乙烯酯与3-溴噻吩摩尔比为I. 1 :1。
[0044] 预处理，将16. 2Kg 3-溴噻吩溶于90.0 Kg四氢呋喃中形成3-溴噻吩溶液；将 13. 6Kg硫酸乙稀醋溶于30.0 Kg四氢呋喃中形成硫酸乙稀醋溶液。
[0045] 将30. 3Kg正丁基锂（2· 5M正己烷）以(λ 021m3/s泵入第一混合器，同时3-溴噻 吩溶液以〇. 〇57m3/s泵入第一混合器，第一混合器的温度为-50°C。同时开启硫酸乙烯酯溶 液对应的流量泵，硫酸乙烯酯溶液以0. 〇23m3/s泵入第二混合器，与制备好的3-噻吩锂溶 液混合，混合温度为(TC。从第二混合器出口出来的溶液进入反应液接收罐进行淬灭，水解， 萃取，浓缩和蒸馏提纯得产物。
[0046] 在此工艺条件下反应液经HPLC测试，纯度为79%，蒸馏提纯后获得3-噻吩乙醇反 应收率为72%。
[0047] 实施例2
[0048] 工艺参数如下：
[0049] 第一混合器温度为_40°C，第二混合器温度为KTC。
[0050] 正丁基锂与3-溴噻吩摩尔比为0. 9:1，硫酸乙烯酯与3-溴噻吩摩尔比为0. 9:1。
[0051] 原料预处理，将29. 7Kg 3-溴噻吩溶于61. 5Kg四氢呋喃中形成3-溴噻吩溶液，将 20. 4Kg硫酸乙烯酯溶于22. 5Kg四氢呋喃中形成硫酸乙烯酯溶液。
[0052] 70. 8Kg正丁基锂（L 6M正己烷）以0· 027m3/s泵入第一混合器，同时3-溴噻吩溶 液以0. 026m3/s泵入第一混合器，第一混合器的温度为-40°C。同时开启硫酸乙烯酯溶液对 应流量泵，硫酸乙烯酯溶液以0. 〇12m3/s泵入第二混合器，与制备好的3-噻吩锂溶液混合， 混合温度为l〇°C。从第二混合器出口出来的溶液进入反应液接收罐进行淬灭，水解，萃取， 浓缩和蒸馏提纯得产物。
[0053] 在此工艺条件下反应液HPLC测试，纯度为74%，蒸馏提纯后获得3-噻吩乙醇反应 收率为68%。
[0054] 实施例3
[0055] 工艺参数如下：
[0056] 第一混合器温度为-80°C，第二混合器温度为20°C。
[0057] 叔丁基锂与3-溴噻吩摩尔比为I. 1:1，硫酸乙烯酯与3-溴噻吩摩尔比为I. 1:1。
[0058] 原料预处理，将11. 9Kg 3-溴噻吩溶于44. OKg四氢呋喃中形成3-溴噻吩溶液，将 10.0 Kg硫酸乙稀醋溶于17. 3Kg四氢呋喃中形成硫酸乙稀醋溶液。[0059] 55. 7Kg叔丁基锂（1.0 M正己烧）以0. 028m3/s泵入第一混合器，同时3-溴噻吩溶 液以0. 021m3/s泵入第一混合器，第一混合器的温度为-80°C。同时开启硫酸乙烯酯溶液对 应流量泵，硫酸乙烯酯溶液以0.0 lOmVs泵入第二混合器，与制备好的3-噻吩锂溶液混合， 混合温度为20°C。从第二混合器出口出来的溶液进入反应液接收罐进行淬灭，水解，萃取， 浓缩和蒸馏提纯得产物。
[0060] 在此工艺条件下反应液经HPLC测试，纯度为90%，蒸馏提纯后获得3-噻吩乙醇反 应收率为82%。
[0061] 实施例4
[0062] 工艺参数如下：
[0063] 第一混合器温度为_70°C，第二混合器温度为0°C。
[0064] 异丁基锂与3-溴噻吩摩尔比为1. 0:1，硫酸乙烯酯与3-溴噻吩摩尔比为1. 0:1。
[0065] 原料预处理，将35. 6Kg 3-溴噻吩溶于73. 8Kg四氢呋喃中形成3-溴噻吩溶液，将 27. 2Kg硫酸乙烯酯溶于30.0 Kg四氢呋喃中形成硫酸乙烯酯溶液。
[0066] 94. 4Kg异丁基锂（I. 6M正己烷）以0. 030m3/s泵入第一混合器，同时3-溴噻吩溶 液以0. 026m3/s泵入第一混合器，第一混合器的温度为-70°C。同时开启硫酸乙烯酯溶液对 应流量泵，硫酸乙烯酯溶液以0. 〇13m3/s泵入第二混合器，与制备好的3-噻吩锂溶液混合， 混合温度为〇°C。从第二混合器出口出来的溶液进入反应液接收罐进行淬灭，水解，萃取，浓 缩和蒸馏提纯得产物。
[0067] 在此工艺条件下反应液HPLC测试，纯度为87%，蒸馏提纯后获得3-噻吩乙醇反应 收率为76%。
[0068] 实施例5
[0069] 工艺参数如下：
[0070] 第一混合器温度为_70°C，第二混合器温度为KTC。
[0071] 叔丁基锂与3-溴噻吩摩尔比为1.05:1，硫酸乙烯酯与3-溴噻吩摩尔比为 I. 05:1〇
[0072] 原料预处理，将162Kg 3-溴噻吩溶于600Kg四氢呋喃中形成3-溴噻吩溶液，将 130Kg硫酸乙稀醋溶于225Kg四氢呋喃中形成硫酸乙稀醋溶液。
[0073] 724Kg叔丁基锂（1.0 M正己烷）以0· 042m3/s泵入第一混合器，同时3-溴噻吩溶 液以0. 033m3/s泵入第一混合器，第一混合器的温度为-70°C。同时开启硫酸乙烯酯溶液对 应流量泵，硫酸乙烯酯溶液以0. 〇15m3/s泵入第二混合器，与制备好的3-噻吩锂溶液混合， 混合温度为l〇°C。从第二混合器出口出来的溶液进入反应液接收罐进行淬灭，水解，萃取， 浓缩和蒸馏提纯得产物。
[0074] 在此工艺条件下反应液经HPLC测试，纯度为88%，蒸馏提纯后获得3-噻吩乙醇反 应收率为81 %。
[0075] 实施例6
[0076] 工艺参数如下：
[0077] 第一混合器温度为_80°C，第二混合器温度为20°C。
[0078] 正丁基锂与3-溴噻吩摩尔比为I. 1:1，硫酸乙烯酯与3-溴噻吩摩尔比为0. 9:1。
[0079] 原料预处理，将194Kg 3-溴噻吩溶于800Kg 2-甲基四氢呋喃中形成3-溴噻吩溶 液，将134Kg硫酸乙烯酯溶于210Kg 2-甲基四氢呋喃中形成硫酸乙烯酯溶液。
[0080] 516Kg正丁基锂（I. 6M正己烧）以0· 026m3/s泵入第一混合器，同时3-溴噻吩溶 液以0. 038m3/s泵入第一混合器，第一混合器的温度为-80°C。同时开启硫酸乙烯酯溶液对 应流量泵，硫酸乙烯酯溶液以0. 〇12m3/s泵入第二混合器，与制备好的3-噻吩锂溶液混合， 混合温度为20°C。从第二混合器出口出来的溶液进入反应液接收罐进行淬灭，水解，萃取， 浓缩和蒸馏提纯得产物。
[0081] 在此工艺条件下反应液经HPLC测试，纯度为86%，蒸馏提纯后获得3-噻吩乙醇反 应收率为79%。
[0082] 以上实施例中的淬灭，水解，萃取，浓缩和蒸馏提纯得产物等操作具体为：将排出 第二混合器的反应液排至装有0. 5~3. Omol/L硫酸的水溶液中进行淬灭，硫酸溶液控制 20~60°C以使反应液淬灭的同时进行水解。水解后反应液分液，水相再用有机相萃取，合 并有机相并转移至减压蒸馏装置进行浓缩，浓缩后转移至高真空釜中进行减压蒸馏提纯。
[0083] 本发明中的反应式如下：
[0084]
[0085」 经減压蒸馏纯化后获得3-溟嗶吩严品，GC纯度均在99. 0 %以上。
[0086] IR(neat) :3327 (O-H)，1044 (C-O) cnf1·
[0087] IH NMR (CDCl3) ： d = I. 46 (t, J = 6. 4Hz, 1H, ArCH2CH2OH) , 2. 91 (t ,J = 6. 4Hz, 2H, ArCH2CH2OH) , 3. 85 (q, J = 6. 4Hz, 2H, ArCH2CH2OH) , 6. 99 (dd ,J = 5.2,1. 2Hz, 1H, H4thiophene) , 7. 04 - 7. 07 (m, 1H, H2thiophene) , 7. 30 (dd, J = 5. 2, 3. 2Hz, 1H, H5thiophene) 〇
[0088] 13C NMR(CDCl3) : d = 33. 4 (ArCH2CH2OH)，62. 7 (ArCH2CH2OH)，121. 5 (C4ai〇phene)，125 ? 7 (C2thiophene)，128. 0 (C5thiophene)，138. 5 (C3thiophene) ·
[0089] 本发明尚有多种实施方式，凡采用等同变换或者等效变换而形成的所有技术方 案，均落在本发明的保护范围之内。
【主权项】
1. 3-噻吩乙醇的管式制备法，其特征在于：包括如下步骤： 51、 物料的预处理； 准备3-溴噻吩、硫酸乙烯酯并将其分别与醚类溶剂中溶解制备成3-溴噻吩溶液、硫酸 乙烯酯溶液，所述3-溴噻吩溶液、硫酸乙烯酯溶液的浓度范围为0. 1~0. 5g/mL;将烷基锂 溶于烷基锂溶剂中形成烷基锂溶液； 52、 将烷基锂溶液和3-溴噻吩溶液分别通过各自的流量泵按比例从第一混合器的两 个进料口进入到第一混合器中，进行混合形成3-噻吩锂溶液；所述烷基锂溶液和3-溴噻吩 溶液的摩尔比为0. 5-2:1，所述烷基锂溶液和3-溴噻吩溶液的混合温度为-30~-120°C; 52、 将硫酸乙烯酯溶液通过流量泵与SI中的3-噻吩锂溶液共同进入到第二混合器 中进行混合反应，控制所述第二混合器中物料流速范围为0. 03~0. 20m3/s，所述硫酸乙 烯酯与所述3-溴噻吩溶液的摩尔比为0.5-2:1，所述硫酸乙烯酯与混合液的反应温度 为-40~30°C; 53、 将S2中的反应液通过接收罐进行接收，用含有硫酸的水溶液同时进行淬灭、水解， 所述硫酸物质的量为〇. 5~3.Omol/L，所述淬灭、水解温度为20~60°C; 54、 将经过水解后反应液再通过有机相进行萃取、减压浓缩，最后转移至高真空釜中蒸 馏提纯，制得3-噻吩乙醇。2. 如权利要求1所述的3-噻吩乙醇的管式制备法，其特征在于：所述醚类溶剂为四氢 呋喃、甲基叔丁基醚、乙二醇二甲醚、2-甲基四氢呋喃。3. 如权利要求1所述的3-噻吩乙醇的管式制备法，其特征在于：所述烷基锂包括正丁 基锂，异丁基锂，叔丁基锂，所述烷基锂溶剂包括四氢呋喃，乙醚，正己烷。4. 如权利要求1所述的3-噻吩乙醇的管式制备法，其特征在于：所述烷基锂溶液和 3-溴噻吩溶液的优选混合温度为-70~-90°C，所述硫酸乙烯酯与混合液的优选反应温度为 0~20 °C〇5. 如权利要求1所述的一种用于制备3-噻吩乙醇的管式装置，其特征在于：所述装置 包括， 第一混合器，用于烷基锂溶液和3-溴噻吩溶液混合，所述第一混合器的进料端连接有 两个流量泵，分别用于输送烷基锂溶液和3-溴噻吩溶液； 第二混合器，用于硫酸乙烯酯溶液和第一混合器中的混合液混合，所述第二混合器的 第一进料端与第一混合器的出料端连接，所述第二混合器的第二进料端与用于输送硫酸乙 烯酯溶液的流量泵连接； 接收罐，用于接收第二混合器中的反应液进行淬灭、水解，所述接收罐的进料端与第二 混合器的出料端连接； 减压蒸馏装置，用于经淬灭水解后的溶液进行浓缩，所述减压蒸馏装置的进料端与接 收罐的出料端连接； 高压真空釜，用于经浓缩后的溶液的减压蒸馏，所述高压真空釜的进料端与减压蒸馏 装置的出料端连接。6. 如权利要求5所述的一种用于制备3-噻吩乙醇的管式装置，其特征在于：所述第 一、第二混合器内均设置有热交换系统。
【专利摘要】本发明提供了一种管式制备3-噻吩乙醇的方法，首先将烷基锂溶液和3-溴噻吩溶液按照一定比例通过不同管路进入带热交换的第一混合器，第一混合器温度-30~-120℃。混合液与另一管路中的硫酸乙烯酯溶液进入第二混合器混合并反应，第二混合器温度为-40~30℃，硫酸乙烯酯与3-溴噻吩投料摩尔比为0.5~2:1；然后收集从混合器二中排出的反应液进行淬灭，水解，萃取，浓缩和蒸馏提纯得产物。本发明能有效的缩短制备好的3-噻吩锂溶液的保留时间，减少与硫酸乙烯酯溶液的反应时间，从而有效的减少重排、开环等副产物的生成，进而提高最总收率。
【IPC分类】C07D333/16
【公开号】CN104892567
【申请号】CN201510240201
【发明人】何牧, 陈剑戈, 张喜通
【申请人】暨明医药科技（苏州）有限公司
【公开日】2015年9月9日
【申请日】2015年5月13日
【技术领域】
[0001] 本发明涉及一种3-噻吩乙醇的管式制备方法及其制备的管式装置，属于有机合 成技术领域。
【背景技术】
[0002] 3-噻吩乙醇是合成各种化学品尤其是合成噻吩并吡啶类化合物的重要中间体。噻 吩并吡啶是一种有效的血小板聚合抑制剂和抗血栓药物。在合成具有抗癌细胞成像功能的 寡聚噻吩中，3-噻吩乙醇是一关键中间体。除了在制药行业中有重要作用，在新型复合材料 的研宄中，以3-噻吩乙醇为原料亦是研宄热点，其可用于合成导电复合材料和自掺杂纳米 复合材料的。随着下游产品的不断开发，3-噻吩乙醇的合成也备受关注。
[0003] 目前，已报道的制备噻吩-3-乙醇的方法较少，主要有如下几种：（1)还原法：该方 法是以噻吩-3-乙酸（W02011036284)或噻吩-3-乙
[0004] 酸酯（E. J. Org. Chem.，2011 (36)，7400-7406)为起始原料，在四氢呋
[0005] 喃中用四氢铝锂等还原剂进行还原得到。
[0006]
[0007] 但该方法所用原料噻吩-3-乙酸及酯价格较高，不适合大规模生产。
[0008] (2)格式试剂法：以3-碘噻吩为起始原料，与镁进行反应制备格式
[0009] 试剂，然后与环氧乙烷进行反应。
[0010]
[0011] 该方法所用3-碘噻吩价格较贵，且用到的环氧乙烷属于易爆有毒危险品，生产规 程中比较危险。我们在实验室尝试用3-溴噻吩作为原料进行制备格式试剂，但均宣告失 败，这与 Rieke(J. Org. Chem.，1997,62,6921)和 Kim (Molecules 2010, 15,8006-8038)的报 道相同。
[0012] (3)以3-溴噻吩为起始原料，滴加丁基锂后，加入硫酸乙烯酯。该方法得到的终 产品含有难于去除的异构体杂质，且收率较低（Synthesis. ,2008, No. 11，pp 1793 - 1797. 0rCN102241662)。
[0013]
【发明内容】
[0014] 鉴于上述现有技术存在的缺陷，本发明的目的是提出一种管式制备3-噻吩乙醇 的方法及其装置。
[0015] 本发明的目的，将通过以下技术方案得以实现：
[0016] 3-噻吩乙醇的管式制备法，包括如下步骤：
[0017] Sl、物料的预处理；
[0018] 准备3-溴噻吩、硫酸乙烯酯并将其分别与醚类溶剂中溶解制备成3-溴噻吩溶液、 硫酸乙烯酯溶液，所述3-溴噻吩溶液、硫酸乙烯酯溶液的浓度范围为0. 1~0. 5g/mL ;将烷 基锂溶于烷基锂溶剂中形成烷基锂溶液；
[0019] S2、将烷基锂溶液和3-溴噻吩溶液分别通过各自的流量泵按比例从第一混合 器的两个进料口进入到第一混合器中，进行混合形成3-噻吩锂溶液；所述烷基锂溶液 和3-溴噻吩溶液的摩尔比为0. 5-2:1，所述烷基锂溶液和3-溴噻吩溶液的混合温度 为-30 ~-120°C ;
[0020] S2、将硫酸乙烯酯溶液通过流量泵与SI中的3-噻吩锂溶液共同进入到第二混合 器中进行混合反应，控制所述第二混合器中物料流速范围为0. 03~0. 20m3/s，所述硫酸 乙烯酯与所述3-溴噻吩溶液的摩尔比为0. 5-2:1，所述硫酸乙烯酯与混合液的反应温度 为-40 ~30°C ;
[0021] S3、将S2中的反应液通过接收罐进行接收，用含有硫酸的水溶液同时进行淬灭、 水解，所述硫酸物质的量为〇. 5~3. Omol/L，所述淬灭、水解温度为20~60°C ;
[0022] S4、将经过水解后反应液再通过有机相进行萃取、减压浓缩，最后转移至高真空釜 中蒸馏提纯，制得3-噻吩乙醇。
[0023] 优选地，所述醚类溶剂为四氢呋喃、甲基叔丁基醚、乙二醇二甲醚、2-甲基四氢呋 喃。
[0024] 优选地，所述烷基锂包括正丁基锂，异丁基锂，叔丁基锂，所述烷基锂溶剂包括四 氢呋喃，乙醚，正己烷。
[0025] 优选地，所述烷基锂溶液和3-溴噻吩溶液的优选混合温度为-70~_90°C，所述硫 酸乙烯酯与混合液的优选反应温度为0~20°C。
[0026] 优选地，所述的一种用于制备3-噻吩乙醇的管式装置，所述装置包括，
[0027] 第一混合器，用于烷基锂溶液和3-溴噻吩溶液混合，所述第一混合器的进料端连 接有两个流量泵，分别用于输送烷基锂溶液和3-溴噻吩溶液；
[0028] 第二混合器，用于硫酸乙烯酯溶液和第一混合器中的混合液混合，所述第二混合 器的第一进料端与第一混合器的出料端连接，所述第二混合器的第二进料端与用于输送硫 酸乙烯酯溶液的流量泵连接；
[0029] 接收罐，用于接收第二混合器中的反应液进行淬灭、水解，所述接收罐的进料端与 第二混合器的出料端连接；
[0030] 减压蒸馏装置，用于经淬灭水解后的溶液进行浓缩，所述减压蒸馏装置的进料端 与接收罐的出料端连接；
[0031] 高压真空釜，用于经浓缩后的溶液的减压蒸馏，所述高压真空釜的进料端与减压 蒸馏装置的出料端连接。
[0032] 优选地，所述第一、第二混合器内均设置有热交换系统。
[0033] 本发明突出效果为：
[0034] 1、工艺路线简单、生广安全稳定可靠、反应收率尚、能有效减少副广物、提尚收率。
[0035] 2、由于物料在本发明的系统中是连续往前移动的，所以制备好的3-噻吩锂保留 时间只涉及在管道中的移动时间。但常规的反应釜制备好的3-噻吩锂其保留时间涉及 3_溴噻吩开始滴加至环氧乙烷滴加完毕整个时间段，远比管式反应中的保留时间长。通过 控制物料投料比及运料速度等，有效的缩短了制备好的3-噻吩锂溶液的保留时间，也减少 了与硫酸乙烯酯溶液的反应时间，从而有效的减少了重排、开环等副产物的生成，进而提高 最总收率。
[0036] 以下便结合实施例附图，对本发明的【具体实施方式】作进一步的详述，以使本发明 技术方案更易于理解、掌握。
【附图说明】
[0037] 图1是本实施例中的管式装置结构示意图。
【具体实施方式】
[0038] 本发明提供了一种3-噻吩乙醇的管式制备方法及其制备装置。
[0039] 本发明中的装置包括第一混合器4,第二混合器5,接收罐6,减压蒸馏装置，高压 真空釜。所述第一混合器4的进料端连接有两个流量泵；分别为第一流量泵1、第二流量泵 2,所述第二混合器5的第一进料端与第一混合器4的出料端连接，所述第二混合器5的第 二进料端与另一流量3连接；所述接收罐6的进料端与第二混合器5的出料端连接；所述减 压蒸馏装置的进料端与接收罐的出料端连接；所述高压真空釜的进料端与减压蒸馏装置的 出料端连接。第一、第二混合器均自带有热交换系统。
[0040] 实施例1
[0041] 工艺参数如下：
[0042] 第一混合器温度为_50°C，第二混合器温度为0°C。
[0043] 正丁基锂与3-溴噻吩摩尔比为I. 1 :1，硫酸乙烯酯与3-溴噻吩摩尔比为I. 1 :1。
[0044] 预处理，将16. 2Kg 3-溴噻吩溶于90.0 Kg四氢呋喃中形成3-溴噻吩溶液；将 13. 6Kg硫酸乙稀醋溶于30.0 Kg四氢呋喃中形成硫酸乙稀醋溶液。
[0045] 将30. 3Kg正丁基锂（2· 5M正己烷）以(λ 021m3/s泵入第一混合器，同时3-溴噻 吩溶液以〇. 〇57m3/s泵入第一混合器，第一混合器的温度为-50°C。同时开启硫酸乙烯酯溶 液对应的流量泵，硫酸乙烯酯溶液以0. 〇23m3/s泵入第二混合器，与制备好的3-噻吩锂溶 液混合，混合温度为(TC。从第二混合器出口出来的溶液进入反应液接收罐进行淬灭，水解， 萃取，浓缩和蒸馏提纯得产物。
[0046] 在此工艺条件下反应液经HPLC测试，纯度为79%，蒸馏提纯后获得3-噻吩乙醇反 应收率为72%。
[0047] 实施例2
[0048] 工艺参数如下：
[0049] 第一混合器温度为_40°C，第二混合器温度为KTC。
[0050] 正丁基锂与3-溴噻吩摩尔比为0. 9:1，硫酸乙烯酯与3-溴噻吩摩尔比为0. 9:1。
[0051] 原料预处理，将29. 7Kg 3-溴噻吩溶于61. 5Kg四氢呋喃中形成3-溴噻吩溶液，将 20. 4Kg硫酸乙烯酯溶于22. 5Kg四氢呋喃中形成硫酸乙烯酯溶液。
[0052] 70. 8Kg正丁基锂（L 6M正己烷）以0· 027m3/s泵入第一混合器，同时3-溴噻吩溶 液以0. 026m3/s泵入第一混合器，第一混合器的温度为-40°C。同时开启硫酸乙烯酯溶液对 应流量泵，硫酸乙烯酯溶液以0. 〇12m3/s泵入第二混合器，与制备好的3-噻吩锂溶液混合， 混合温度为l〇°C。从第二混合器出口出来的溶液进入反应液接收罐进行淬灭，水解，萃取， 浓缩和蒸馏提纯得产物。
[0053] 在此工艺条件下反应液HPLC测试，纯度为74%，蒸馏提纯后获得3-噻吩乙醇反应 收率为68%。
[0054] 实施例3
[0055] 工艺参数如下：
[0056] 第一混合器温度为-80°C，第二混合器温度为20°C。
[0057] 叔丁基锂与3-溴噻吩摩尔比为I. 1:1，硫酸乙烯酯与3-溴噻吩摩尔比为I. 1:1。
[0058] 原料预处理，将11. 9Kg 3-溴噻吩溶于44. OKg四氢呋喃中形成3-溴噻吩溶液，将 10.0 Kg硫酸乙稀醋溶于17. 3Kg四氢呋喃中形成硫酸乙稀醋溶液。[0059] 55. 7Kg叔丁基锂（1.0 M正己烧）以0. 028m3/s泵入第一混合器，同时3-溴噻吩溶 液以0. 021m3/s泵入第一混合器，第一混合器的温度为-80°C。同时开启硫酸乙烯酯溶液对 应流量泵，硫酸乙烯酯溶液以0.0 lOmVs泵入第二混合器，与制备好的3-噻吩锂溶液混合， 混合温度为20°C。从第二混合器出口出来的溶液进入反应液接收罐进行淬灭，水解，萃取， 浓缩和蒸馏提纯得产物。
[0060] 在此工艺条件下反应液经HPLC测试，纯度为90%，蒸馏提纯后获得3-噻吩乙醇反 应收率为82%。
[0061] 实施例4
[0062] 工艺参数如下：
[0063] 第一混合器温度为_70°C，第二混合器温度为0°C。
[0064] 异丁基锂与3-溴噻吩摩尔比为1. 0:1，硫酸乙烯酯与3-溴噻吩摩尔比为1. 0:1。
[0065] 原料预处理，将35. 6Kg 3-溴噻吩溶于73. 8Kg四氢呋喃中形成3-溴噻吩溶液，将 27. 2Kg硫酸乙烯酯溶于30.0 Kg四氢呋喃中形成硫酸乙烯酯溶液。
[0066] 94. 4Kg异丁基锂（I. 6M正己烷）以0. 030m3/s泵入第一混合器，同时3-溴噻吩溶 液以0. 026m3/s泵入第一混合器，第一混合器的温度为-70°C。同时开启硫酸乙烯酯溶液对 应流量泵，硫酸乙烯酯溶液以0. 〇13m3/s泵入第二混合器，与制备好的3-噻吩锂溶液混合， 混合温度为〇°C。从第二混合器出口出来的溶液进入反应液接收罐进行淬灭，水解，萃取，浓 缩和蒸馏提纯得产物。
[0067] 在此工艺条件下反应液HPLC测试，纯度为87%，蒸馏提纯后获得3-噻吩乙醇反应 收率为76%。
[0068] 实施例5
[0069] 工艺参数如下：
[0070] 第一混合器温度为_70°C，第二混合器温度为KTC。
[0071] 叔丁基锂与3-溴噻吩摩尔比为1.05:1，硫酸乙烯酯与3-溴噻吩摩尔比为 I. 05:1〇
[0072] 原料预处理，将162Kg 3-溴噻吩溶于600Kg四氢呋喃中形成3-溴噻吩溶液，将 130Kg硫酸乙稀醋溶于225Kg四氢呋喃中形成硫酸乙稀醋溶液。
[0073] 724Kg叔丁基锂（1.0 M正己烷）以0· 042m3/s泵入第一混合器，同时3-溴噻吩溶 液以0. 033m3/s泵入第一混合器，第一混合器的温度为-70°C。同时开启硫酸乙烯酯溶液对 应流量泵，硫酸乙烯酯溶液以0. 〇15m3/s泵入第二混合器，与制备好的3-噻吩锂溶液混合， 混合温度为l〇°C。从第二混合器出口出来的溶液进入反应液接收罐进行淬灭，水解，萃取， 浓缩和蒸馏提纯得产物。
[0074] 在此工艺条件下反应液经HPLC测试，纯度为88%，蒸馏提纯后获得3-噻吩乙醇反 应收率为81 %。
[0075] 实施例6
[0076] 工艺参数如下：
[0077] 第一混合器温度为_80°C，第二混合器温度为20°C。
[0078] 正丁基锂与3-溴噻吩摩尔比为I. 1:1，硫酸乙烯酯与3-溴噻吩摩尔比为0. 9:1。
[0079] 原料预处理，将194Kg 3-溴噻吩溶于800Kg 2-甲基四氢呋喃中形成3-溴噻吩溶 液，将134Kg硫酸乙烯酯溶于210Kg 2-甲基四氢呋喃中形成硫酸乙烯酯溶液。
[0080] 516Kg正丁基锂（I. 6M正己烧）以0· 026m3/s泵入第一混合器，同时3-溴噻吩溶 液以0. 038m3/s泵入第一混合器，第一混合器的温度为-80°C。同时开启硫酸乙烯酯溶液对 应流量泵，硫酸乙烯酯溶液以0. 〇12m3/s泵入第二混合器，与制备好的3-噻吩锂溶液混合， 混合温度为20°C。从第二混合器出口出来的溶液进入反应液接收罐进行淬灭，水解，萃取， 浓缩和蒸馏提纯得产物。
[0081] 在此工艺条件下反应液经HPLC测试，纯度为86%，蒸馏提纯后获得3-噻吩乙醇反 应收率为79%。
[0082] 以上实施例中的淬灭，水解，萃取，浓缩和蒸馏提纯得产物等操作具体为：将排出 第二混合器的反应液排至装有0. 5~3. Omol/L硫酸的水溶液中进行淬灭，硫酸溶液控制 20~60°C以使反应液淬灭的同时进行水解。水解后反应液分液，水相再用有机相萃取，合 并有机相并转移至减压蒸馏装置进行浓缩，浓缩后转移至高真空釜中进行减压蒸馏提纯。
[0083] 本发明中的反应式如下：
[0084]
[0085」 经減压蒸馏纯化后获得3-溟嗶吩严品，GC纯度均在99. 0 %以上。
[0086] IR(neat) :3327 (O-H)，1044 (C-O) cnf1·
[0087] IH NMR (CDCl3) ： d = I. 46 (t, J = 6. 4Hz, 1H, ArCH2CH2OH) , 2. 91 (t ,J = 6. 4Hz, 2H, ArCH2CH2OH) , 3. 85 (q, J = 6. 4Hz, 2H, ArCH2CH2OH) , 6. 99 (dd ,J = 5.2,1. 2Hz, 1H, H4thiophene) , 7. 04 - 7. 07 (m, 1H, H2thiophene) , 7. 30 (dd, J = 5. 2, 3. 2Hz, 1H, H5thiophene) 〇
[0088] 13C NMR(CDCl3) : d = 33. 4 (ArCH2CH2OH)，62. 7 (ArCH2CH2OH)，121. 5 (C4ai〇phene)，125 ? 7 (C2thiophene)，128. 0 (C5thiophene)，138. 5 (C3thiophene) ·
[0089] 本发明尚有多种实施方式，凡采用等同变换或者等效变换而形成的所有技术方 案，均落在本发明的保护范围之内。
【主权项】
1. 3-噻吩乙醇的管式制备法，其特征在于：包括如下步骤： 51、 物料的预处理； 准备3-溴噻吩、硫酸乙烯酯并将其分别与醚类溶剂中溶解制备成3-溴噻吩溶液、硫酸 乙烯酯溶液，所述3-溴噻吩溶液、硫酸乙烯酯溶液的浓度范围为0. 1~0. 5g/mL;将烷基锂 溶于烷基锂溶剂中形成烷基锂溶液； 52、 将烷基锂溶液和3-溴噻吩溶液分别通过各自的流量泵按比例从第一混合器的两 个进料口进入到第一混合器中，进行混合形成3-噻吩锂溶液；所述烷基锂溶液和3-溴噻吩 溶液的摩尔比为0. 5-2:1，所述烷基锂溶液和3-溴噻吩溶液的混合温度为-30~-120°C; 52、 将硫酸乙烯酯溶液通过流量泵与SI中的3-噻吩锂溶液共同进入到第二混合器 中进行混合反应，控制所述第二混合器中物料流速范围为0. 03~0. 20m3/s，所述硫酸乙 烯酯与所述3-溴噻吩溶液的摩尔比为0.5-2:1，所述硫酸乙烯酯与混合液的反应温度 为-40~30°C; 53、 将S2中的反应液通过接收罐进行接收，用含有硫酸的水溶液同时进行淬灭、水解， 所述硫酸物质的量为〇. 5~3.Omol/L，所述淬灭、水解温度为20~60°C; 54、 将经过水解后反应液再通过有机相进行萃取、减压浓缩，最后转移至高真空釜中蒸 馏提纯，制得3-噻吩乙醇。2. 如权利要求1所述的3-噻吩乙醇的管式制备法，其特征在于：所述醚类溶剂为四氢 呋喃、甲基叔丁基醚、乙二醇二甲醚、2-甲基四氢呋喃。3. 如权利要求1所述的3-噻吩乙醇的管式制备法，其特征在于：所述烷基锂包括正丁 基锂，异丁基锂，叔丁基锂，所述烷基锂溶剂包括四氢呋喃，乙醚，正己烷。4. 如权利要求1所述的3-噻吩乙醇的管式制备法，其特征在于：所述烷基锂溶液和 3-溴噻吩溶液的优选混合温度为-70~-90°C，所述硫酸乙烯酯与混合液的优选反应温度为 0~20 °C〇5. 如权利要求1所述的一种用于制备3-噻吩乙醇的管式装置，其特征在于：所述装置 包括， 第一混合器，用于烷基锂溶液和3-溴噻吩溶液混合，所述第一混合器的进料端连接有 两个流量泵，分别用于输送烷基锂溶液和3-溴噻吩溶液； 第二混合器，用于硫酸乙烯酯溶液和第一混合器中的混合液混合，所述第二混合器的 第一进料端与第一混合器的出料端连接，所述第二混合器的第二进料端与用于输送硫酸乙 烯酯溶液的流量泵连接； 接收罐，用于接收第二混合器中的反应液进行淬灭、水解，所述接收罐的进料端与第二 混合器的出料端连接； 减压蒸馏装置，用于经淬灭水解后的溶液进行浓缩，所述减压蒸馏装置的进料端与接 收罐的出料端连接； 高压真空釜，用于经浓缩后的溶液的减压蒸馏，所述高压真空釜的进料端与减压蒸馏 装置的出料端连接。6. 如权利要求5所述的一种用于制备3-噻吩乙醇的管式装置，其特征在于：所述第 一、第二混合器内均设置有热交换系统。
【专利摘要】本发明提供了一种管式制备3-噻吩乙醇的方法，首先将烷基锂溶液和3-溴噻吩溶液按照一定比例通过不同管路进入带热交换的第一混合器，第一混合器温度-30~-120℃。混合液与另一管路中的硫酸乙烯酯溶液进入第二混合器混合并反应，第二混合器温度为-40~30℃，硫酸乙烯酯与3-溴噻吩投料摩尔比为0.5~2:1；然后收集从混合器二中排出的反应液进行淬灭，水解，萃取，浓缩和蒸馏提纯得产物。本发明能有效的缩短制备好的3-噻吩锂溶液的保留时间，减少与硫酸乙烯酯溶液的反应时间，从而有效的减少重排、开环等副产物的生成，进而提高最总收率。
【IPC分类】C07D333/16
【公开号】CN104892567
【申请号】CN201510240201
【发明人】何牧, 陈剑戈, 张喜通
【申请人】暨明医药科技（苏州）有限公司
【公开日】2015年9月9日
【申请日】2015年5月13日
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