一种噻吩丙二酸亚异丙酯的制备方法
一种噻吩丙二酸亚异丙酯的制备方法
【技术领域】
[0001]本发明涉及高级医药中间体的合成方法，尤其涉及一种噻吩丙二酸亚异丙酯的制备方法。
【背景技术】
[0002]噻吩丙二酸亚异丙酯(3-ATMA)是合成替卡西林的关键中间体，现有技术中的制备方法主要有以下两种:
一、在《中国药物化学杂志》2006年第16期报道了一种制备噻吩丙二酸亚异丙酯的方法，其以噻吩丙二酸为起始原料，以醋酐为溶剂，加入三氟化硼乙醚溶液，再加入过量的丙酮在低温下搅拌12小时，再加水搅拌，过滤，滤饼用水洗，干燥，得淡黄色固体产物，该淡黄色固体产物。
[0003]二、以丙二酸亚异丙酯为起始原料，让其与噻吩3-甲醛经过michael加成反应，再通过还原氢化最终制得噻吩丙二酸亚异丙酯(3-ATMA)。
[0004]所述第一种方法需在零下15度低温下反应，需要工厂配套相关的用于低温生产的设备，所用三氟化硼乙醚溶液存在后处理繁杂，所引起的反应杂质较多，产品颜色不佳，收率不高的问题。
[0005]第二种方法所用到的方法需要两步反应才能制得最终产品，其总收率较低，其中第一步Michael加成反应通常需要在较高温度下反应，第二步还原反应常用四氢硼钠或其它加氢试剂，四氢硼钠成本较高，而且反应后处理繁杂，其它加氢还原反应则存在高压反应等问题。
[0006]如果能够研发出一种噻吩丙二酸亚异丙酯的制备方法，该制备方法可以降低生产成本，降低生产难度，提高产品质量；则该制备方法将会非常受到市场的欢迎，具有广大的市场前景。
【发明内容】
[0007]为了解决现有技术中的问题，本发明的目的是提供一种可以降低生产成本，降低生产难度，提高产品质量、收益率高的噻吩丙二酸亚异丙酯的制备方法。
[0008]为实现上述目的，本发明采用以下技术方案:一种噻吩丙二酸亚异丙酯的制备方法包括以下步骤:
步骤一，在二氯甲烷中加入噻吩丙二酸，并采用冰浴降温，使混合物的温度在15摄氏度以下；
步骤二，向混合物内滴加浓硫酸，并不断搅拌，待温度恒定后，再滴加醋酸异丙烯酯；步骤三、加完醋酸异丙烯酯后，撤出冰浴，使上述混合物在室温下搅拌并充分发生缩合反应;
步骤四、经析晶、过滤、洗涤、干燥后，即制得噻吩丙二酸亚异丙酯。
[0009]优选的技术方案，上述反应过程中二氯甲烷、噻吩丙二酸、浓硫酸、醋酸异丙烯酯之间的质量关系为:二氯甲烷:噻吩丙二酸:浓硫酸:醋酸异丙烯酯等于250:500:4.15:228.5。
[0010]进一步优选的技术方案，所述步骤三中的缩合反应是在温度为23-25摄氏度的条件下反应48-60小时。
[0011]更进一步优选的技术方案，所述步骤二中浓硫酸的滴加时间为60-90分钟。
[0012]再更进一步优选的技术方案，所述步骤四中的干燥过程为将经析晶、过滤、洗涤后得到的滤饼放入烘箱内，在温度为39-40摄氏度和真空度为0.065兆帕的条件下干燥10小时。
[0013]本发明采用在常温下将噻吩丙二酸溶于二氯甲烷溶剂，在冰浴下滴加浓硫酸，待温度恒定后滴加醋酸异丙烯酯，然后保持反应在室温下进行，经过析晶，过滤，洗涤，干燥得到噻吩丙二酸亚异丙酯3-ATMA，避免了使用三氟化硼乙醚溶液。同时，本方法反应条件温和，副反应少，成本较低，反应收率高，而且通过本方法制备的3-ATMA为白色或淡黄色结晶性粉末，而且产物3-ATMA的好坏基本可由其颜色判定。同时该3-ATMA的颜色也可以用以决定最终合成替卡西林的颜色。
[0014]反应在室温下进行，反应条件温和，不需要高温或低温条件，而且副反应少，反应所得产品纯度高，颜色较浅，平均收率大于83%，和现有技术中收率65%相比较，增加了 18个百分点的平均收率；而且本方法简化了操作步骤，更利于工厂生产操作，以该反应制备噻吩丙二酸亚异丙酯并将之用于替卡西林的合成，能够大大降低生产能耗，物耗和废弃物排放。
【附图说明】
[0015]以下结合附图和【具体实施方式】来进一步详细说明本发明:
图1为本发明一种噻吩丙二酸亚异丙酯的制备方法的工艺流程示意图。
【具体实施方式】
[0016]如图1所示，本发明一种噻吩丙二酸亚异丙酯的制备方法包括以下步骤:
向洁净干燥反应瓶中加入250g噻吩丙二酸和500g 二氯甲烷，用冰浴降温至15°C以下。滴加浓硫酸4.15go搅拌待温度恒定。滴加醋酸异丙烯酯228.5g，滴毕，撤出冰浴，室温(23?25°C)下使混合物发生缩合反应。约I?2小时后溶解完全，0.5?2小时后析出固体，搅拌反应48小时，HPLC中控原料〈2%。过滤，滤饼用500g 二氯甲烷搅洗lh。过滤，滤饼用500g 二氯甲烷搅洗lh。过滤，滤饼在烘箱中39?40°C真空干燥10h。得3 — ATMA。经试验测得，本发明收率:>83.0%。
[0017]上述试验优选方案为:
1.上述缩合反应为无水反应，必须保证玻璃仪器干燥，原辅料水分符合预定标准。
[0018]2.缩合反应温度及时间为23?25°C反应48?60小时。
[0019]3.浓硫酸(三氧化硫浓度大于70%)的滴加时间为60?90分钟。
[0020]4.干燥工艺为39?40°C、真空度0.065MPa以上干燥10小时。
【主权项】
1.一种噻吩丙二酸亚异丙酯的制备方法，其特征在于:其包括以下步骤: 步骤一，在二氯甲烷中加入噻吩丙二酸，并采用冰浴降温，使混合物的温度在15摄氏度以下； 步骤二，向混合物内滴加浓硫酸，并不断搅拌，待温度恒定后，再滴加醋酸异丙烯酯； 步骤三、加完醋酸异丙烯酯后，撤出冰浴，使上述混合物在室温下搅拌并充分发生缩合反应; 步骤四、经析晶、过滤、洗涤、干燥后，即制得噻吩丙二酸亚异丙酯。2.如权利要求1所述的一种噻吩丙二酸亚异丙酯的制备方法，其特征在于:所述反应过程中各物质的质量比关系为:二氯甲烷:噻吩丙二酸:浓硫酸:醋酸异丙烯酯等于250:500:4.15:228.5。3.如权利要求1所述的一种噻吩丙二酸亚异丙酯的制备方法，其特征在于:所述步骤三中的缩合反应是在温度为23-25摄氏度的条件下反应48-60小时。4.如权利要求1所述的一种噻吩丙二酸亚异丙酯的制备方法，其特征在于:所述步骤二中浓硫酸的滴加时间为60-90分钟。5.如权利要求1所述的一种噻吩丙二酸亚异丙酯的制备方法，其特征在于:所述步骤四中的干燥过程为将经析晶、过滤、洗涤后得到的滤饼放入烘箱内，在温度为39-40摄氏度和真空度为0.065兆帕的条件下干燥10小时。
【专利摘要】本发明公开了一种噻吩丙二酸亚异丙酯的制备方法，其包括以下步骤：步骤一，在二氯甲烷中加入噻吩丙二酸，并采用冰浴降温，使混合物的温度在15摄氏度以下；步骤二，向混合物内滴加浓硫酸，并不断搅拌，待温度恒定后，再滴加醋酸异丙烯酯；步骤三、加完醋酸异丙烯酯后，撤出冰浴，使上述混合物在室温下搅拌并充分发生缩合反应；步骤四、经析晶、过滤、洗涤、干燥后，即制得噻吩丙二酸亚异丙酯。本发明可以降低生产成本，降低生产难度，提高产品质量、而且产品收率高。
【IPC分类】C07D333/24
【公开号】CN104892570
【申请号】CN201510277057
【发明人】秦文灵, 齐晓明, 侯凯
【申请人】库邦生物医药科技(上海)有限公司
【公开日】2015年9月9日
【申请日】2015年5月27日
【技术领域】
[0001]本发明涉及高级医药中间体的合成方法，尤其涉及一种噻吩丙二酸亚异丙酯的制备方法。
【背景技术】
[0002]噻吩丙二酸亚异丙酯(3-ATMA)是合成替卡西林的关键中间体，现有技术中的制备方法主要有以下两种:
一、在《中国药物化学杂志》2006年第16期报道了一种制备噻吩丙二酸亚异丙酯的方法，其以噻吩丙二酸为起始原料，以醋酐为溶剂，加入三氟化硼乙醚溶液，再加入过量的丙酮在低温下搅拌12小时，再加水搅拌，过滤，滤饼用水洗，干燥，得淡黄色固体产物，该淡黄色固体产物。
[0003]二、以丙二酸亚异丙酯为起始原料，让其与噻吩3-甲醛经过michael加成反应，再通过还原氢化最终制得噻吩丙二酸亚异丙酯(3-ATMA)。
[0004]所述第一种方法需在零下15度低温下反应，需要工厂配套相关的用于低温生产的设备，所用三氟化硼乙醚溶液存在后处理繁杂，所引起的反应杂质较多，产品颜色不佳，收率不高的问题。
[0005]第二种方法所用到的方法需要两步反应才能制得最终产品，其总收率较低，其中第一步Michael加成反应通常需要在较高温度下反应，第二步还原反应常用四氢硼钠或其它加氢试剂，四氢硼钠成本较高，而且反应后处理繁杂，其它加氢还原反应则存在高压反应等问题。
[0006]如果能够研发出一种噻吩丙二酸亚异丙酯的制备方法，该制备方法可以降低生产成本，降低生产难度，提高产品质量；则该制备方法将会非常受到市场的欢迎，具有广大的市场前景。
【发明内容】
[0007]为了解决现有技术中的问题，本发明的目的是提供一种可以降低生产成本，降低生产难度，提高产品质量、收益率高的噻吩丙二酸亚异丙酯的制备方法。
[0008]为实现上述目的，本发明采用以下技术方案:一种噻吩丙二酸亚异丙酯的制备方法包括以下步骤:
步骤一，在二氯甲烷中加入噻吩丙二酸，并采用冰浴降温，使混合物的温度在15摄氏度以下；
步骤二，向混合物内滴加浓硫酸，并不断搅拌，待温度恒定后，再滴加醋酸异丙烯酯；步骤三、加完醋酸异丙烯酯后，撤出冰浴，使上述混合物在室温下搅拌并充分发生缩合反应;
步骤四、经析晶、过滤、洗涤、干燥后，即制得噻吩丙二酸亚异丙酯。
[0009]优选的技术方案，上述反应过程中二氯甲烷、噻吩丙二酸、浓硫酸、醋酸异丙烯酯之间的质量关系为:二氯甲烷:噻吩丙二酸:浓硫酸:醋酸异丙烯酯等于250:500:4.15:228.5。
[0010]进一步优选的技术方案，所述步骤三中的缩合反应是在温度为23-25摄氏度的条件下反应48-60小时。
[0011]更进一步优选的技术方案，所述步骤二中浓硫酸的滴加时间为60-90分钟。
[0012]再更进一步优选的技术方案，所述步骤四中的干燥过程为将经析晶、过滤、洗涤后得到的滤饼放入烘箱内，在温度为39-40摄氏度和真空度为0.065兆帕的条件下干燥10小时。
[0013]本发明采用在常温下将噻吩丙二酸溶于二氯甲烷溶剂，在冰浴下滴加浓硫酸，待温度恒定后滴加醋酸异丙烯酯，然后保持反应在室温下进行，经过析晶，过滤，洗涤，干燥得到噻吩丙二酸亚异丙酯3-ATMA，避免了使用三氟化硼乙醚溶液。同时，本方法反应条件温和，副反应少，成本较低，反应收率高，而且通过本方法制备的3-ATMA为白色或淡黄色结晶性粉末，而且产物3-ATMA的好坏基本可由其颜色判定。同时该3-ATMA的颜色也可以用以决定最终合成替卡西林的颜色。
[0014]反应在室温下进行，反应条件温和，不需要高温或低温条件，而且副反应少，反应所得产品纯度高，颜色较浅，平均收率大于83%，和现有技术中收率65%相比较，增加了 18个百分点的平均收率；而且本方法简化了操作步骤，更利于工厂生产操作，以该反应制备噻吩丙二酸亚异丙酯并将之用于替卡西林的合成，能够大大降低生产能耗，物耗和废弃物排放。
【附图说明】
[0015]以下结合附图和【具体实施方式】来进一步详细说明本发明:
图1为本发明一种噻吩丙二酸亚异丙酯的制备方法的工艺流程示意图。
【具体实施方式】
[0016]如图1所示，本发明一种噻吩丙二酸亚异丙酯的制备方法包括以下步骤:
向洁净干燥反应瓶中加入250g噻吩丙二酸和500g 二氯甲烷，用冰浴降温至15°C以下。滴加浓硫酸4.15go搅拌待温度恒定。滴加醋酸异丙烯酯228.5g，滴毕，撤出冰浴，室温(23?25°C)下使混合物发生缩合反应。约I?2小时后溶解完全，0.5?2小时后析出固体，搅拌反应48小时，HPLC中控原料〈2%。过滤，滤饼用500g 二氯甲烷搅洗lh。过滤，滤饼用500g 二氯甲烷搅洗lh。过滤，滤饼在烘箱中39?40°C真空干燥10h。得3 — ATMA。经试验测得，本发明收率:>83.0%。
[0017]上述试验优选方案为:
1.上述缩合反应为无水反应，必须保证玻璃仪器干燥，原辅料水分符合预定标准。
[0018]2.缩合反应温度及时间为23?25°C反应48?60小时。
[0019]3.浓硫酸(三氧化硫浓度大于70%)的滴加时间为60?90分钟。
[0020]4.干燥工艺为39?40°C、真空度0.065MPa以上干燥10小时。
【主权项】
1.一种噻吩丙二酸亚异丙酯的制备方法，其特征在于:其包括以下步骤: 步骤一，在二氯甲烷中加入噻吩丙二酸，并采用冰浴降温，使混合物的温度在15摄氏度以下； 步骤二，向混合物内滴加浓硫酸，并不断搅拌，待温度恒定后，再滴加醋酸异丙烯酯； 步骤三、加完醋酸异丙烯酯后，撤出冰浴，使上述混合物在室温下搅拌并充分发生缩合反应; 步骤四、经析晶、过滤、洗涤、干燥后，即制得噻吩丙二酸亚异丙酯。2.如权利要求1所述的一种噻吩丙二酸亚异丙酯的制备方法，其特征在于:所述反应过程中各物质的质量比关系为:二氯甲烷:噻吩丙二酸:浓硫酸:醋酸异丙烯酯等于250:500:4.15:228.5。3.如权利要求1所述的一种噻吩丙二酸亚异丙酯的制备方法，其特征在于:所述步骤三中的缩合反应是在温度为23-25摄氏度的条件下反应48-60小时。4.如权利要求1所述的一种噻吩丙二酸亚异丙酯的制备方法，其特征在于:所述步骤二中浓硫酸的滴加时间为60-90分钟。5.如权利要求1所述的一种噻吩丙二酸亚异丙酯的制备方法，其特征在于:所述步骤四中的干燥过程为将经析晶、过滤、洗涤后得到的滤饼放入烘箱内，在温度为39-40摄氏度和真空度为0.065兆帕的条件下干燥10小时。
【专利摘要】本发明公开了一种噻吩丙二酸亚异丙酯的制备方法，其包括以下步骤：步骤一，在二氯甲烷中加入噻吩丙二酸，并采用冰浴降温，使混合物的温度在15摄氏度以下；步骤二，向混合物内滴加浓硫酸，并不断搅拌，待温度恒定后，再滴加醋酸异丙烯酯；步骤三、加完醋酸异丙烯酯后，撤出冰浴，使上述混合物在室温下搅拌并充分发生缩合反应；步骤四、经析晶、过滤、洗涤、干燥后，即制得噻吩丙二酸亚异丙酯。本发明可以降低生产成本，降低生产难度，提高产品质量、而且产品收率高。
【IPC分类】C07D333/24
【公开号】CN104892570
【申请号】CN201510277057
【发明人】秦文灵, 齐晓明, 侯凯
【申请人】库邦生物医药科技(上海)有限公司
【公开日】2015年9月9日
【申请日】2015年5月27日
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