达比加群酯甲磺酸盐的晶型及其制备方法和用图
达比加群酯甲磺酸盐的晶型及其制备方法和用图
【技术领域】
[0001] 本发明涉及化学制药领域。更具体的说，本发明涉及达比加群酯甲磺酸盐的新晶 型以及所述晶型的制备方法、含有它们的药物组合物以及它们的制药用途。 技术背景
[0002] 达比加群酯是一种新型的凝血酶抑制剂，是达比加群的前体药物，属非肽类凝 血酶抑制剂，由德国勃林格殷格翰公司研发生产，2010年首先获得美国食品药品监督局 (FDA)批准用于非瓣膜房颤患者的卒中和全身栓塞预防，目前这一适应症已在全球六十多 个国家获得批准。达比加群酯口服经胃肠吸收后，在体内转化为具有直接抗凝血活性的达 比加群。达比加群结合于凝血酶的纤维蛋白特异结合位点，阻止纤维蛋白原裂解为纤维蛋 白，从而阻断了血栓形成。达比加群可以从纤维蛋白-凝血酶结合体上解离，发挥可逆的抗 凝作用。
[0003] 达比加群酯甲磺酸盐化学名为：3-[(2-{[4_(己氧基羰基氨基-亚氨基-甲 基）-苯氨基]-甲基} -1-甲基-IH-苯并咪唑-5-羰基）-吡啶-2-基-氨基_]-丙酸乙 酯-甲磺酸盐。
[0004] 其结构式如下所示：
[0005]
[0006] 专利文献US7932273B2公开了达比加群酯甲磺酸盐的晶型I，晶型II和半水合物； W02012027543A1公开了达比加群酯甲磺酸盐的晶型A、B、C、D、G、H和III ;W02012044595A1 公开了达比加群酯二甲磺酸盐的晶型Ms2-A ;W02011110876A1公开了达比加群酯甲磺酸盐 (1:1)晶型 IV。
[0007] 对于多晶型药物而言，不同的晶型可以具有不同的物理化学性质，包括熔点、化学 稳定性、表观溶解度、溶解速率、光学和机械性质等，而这些物化性能直接决定了某特定的 晶型是否可以成药，并且它们影响到原料药和制剂的质量。因此，尽管现有技术已经披露了 达比加群酯的一些晶型，但仍有必要开发性能与已知晶型不同的，且具有优良制剂运用前 景的新晶型以满足作为药物的严苛需求。
【发明内容】
[0008] 本发明的目的之一在于提供了一种化学和物理稳定性很好的达比加群酯甲磺酸 盐晶型M。所述晶型在溶出时间、生物学释放、化学稳定性和加工（过滤、干燥、压片）适应 性方面具有优异的性质。
[0009] 本发明所述达比加群酯甲磺酸盐晶型M的X-射线粉末衍射（XRD)图在以下衍射 角 2Θ 处有特征峰：5·7±0·2°、6·2±0·2°、11·2±0·2°、12·4±0·2°、16·3±0·2°、 18·2±0·2 °、21·4±0·2 °、21·8±0·2 °、22·8±0·2 °、23·6±0·2 °、25·0±0·2 °、 27·3±0·2°。
[0010] 进一步地，所述达比加群酯甲磺酸盐晶型M的X-射线粉末衍射图在以下2 θ处有 特征峰：5.7±0.2。、6.2±0.2。、8.1±0.2。、11.2±0.2。、12.4±0.2。、13.0±0.2。、 16·3±0·2 °、17·1±0·2 °、18·2±0·2 °、21·4±0·2 °、21·8±0·2 °、22·8±0·2 °、 23·6±0·2°、25·0±0·2°、27·3±0·2°、29·0±0·2°。
[0011] 更进一步地，本发明的达比加群酯甲磺酸盐晶型M的X-射线粉末衍射谱图具有如 下表1所示的2 Θ、d和相对强度数据：
[0012] 表 1
[0013]
[0014]
[0015] 非限制性地，本发明的达比加群酯甲磺酸盐晶型M具有如图1所示的X-射线粉末 衍射谱图。
[0016] 此外，本发明的达比加群酯甲磺酸盐晶型M，可以用KBr压片测得的红外吸 收图谱表征，其在约 3433. 73〇11'3319· 45〇11'2957· 35〇11'2931· 08〇11'2862· (Mcnf1、 1743. 33CHT1、1732. 42CHT1、1650. lOcnf1、1614. llcnf1、1586. 80CHT1、1572. 3lcnf1、 1472. 02CHT1、1435. 21CHT1、1384. 33CHT1、1319. 30CHT1、1231. 52CHT1、1045. 54〇11'951· 65CHT1、 774. 31〇11'749· 63〇11'554· 38〇11'527· 97CHT1 处有吸收峰。
[0017] 进一步地，所述达比加群酯甲磺酸盐晶型M的红外吸收图谱在约3433. 73cm' 3319. 45cm \3067. 58cm \2957. 35cm \2931. 08cm \2862. 04cm \l743. 33cm \ 1732. 42CHT1、1650.1 OcnT1、1614. I IcnT1、1586. 80CHT1、1572. 3 IcnT1、1547. 89CHT1、 1514. 12CHT1、1472. 02CHT1、1435. 2lcnT1、1414. 83CHT1、1384. 33CHT1、1319. 30CHT1、 1285. 88cm_\l231. 52cm_\ll80. 00cm_\ll64. 18cm_\ll28. 71cm_\l045. 54cm_\ 1018. 39cm \100 6. 87cm \990. 23cm \951. 65cm \884. 04cm \863. 24cm \836. 54cm \ 774. 31cm \749. 63cm \715. 61cm \663. 14cm \624. 45cm \554. 38cm \527. 97cm \ 506. 96〇11'448· 39〇11'414· 70CHT1 处有特征峰。
[0018] 非限制性地，本发明的达比加群酯甲磺酸盐晶型M具有如图2所示的红外谱图。 [0019] 本发明所述的达比加群酯甲磺酸盐晶型M的差示扫描量热（DSC)图谱在 145-150°C的范围内有最大吸收峰。
[0020] 非限制性地，本发明的达比加群酯甲磺酸盐晶型M具有如图3所示的DSC图谱。
[0021] 非限制性地，本发明的达比加群酯甲磺酸盐晶型M具有如图4所示的TGA图谱。根 据TGA图谱和水份测量仪（仪器型号：METTLER TOLEDO DL31Karl Fischer Titrator)测 出的结果，估算该晶型M含有I. 5个结合水。
[0022] 本发明的另一目的还在于提供所述达比加群酯甲磺酸盐晶型M的制备方法，所述 方法包括：
[0023] 方法一：
[0024] (1)将达比加群酯甲磺酸盐加入乙醇/乙酸乙酯体积比为1:2的混合溶剂中；其 中，达比加群酯甲磺酸盐与乙醇/乙酸乙酯混合溶剂的重量体积比为1:40 ;并且控制所得 体系中的总含水量与达比加群酯甲磺酸盐的摩尔比为1.5-10:1 ;
[0025] (2)升温至50-60°C，并持续搅拌30-60min溶解；
[0026] (3)过滤，搅拌降温至0_25°C ;
[0027] (4)0_25°C析晶 2_18h ;
[0028] (5)过滤，得达比加群酯甲磺酸盐晶型Μ。
[0029] 其中，
[0030] 该方法中，达比加群酯甲磺酸盐与乙醇/乙酸乙酯混合溶剂的重量体积比的单位 可以为g/ml、Kg/L等，可以视具体的操作规模而定；所得体系中的总含水量来源可包括原 料达比加群酯甲磺酸盐中含有的痕量水份、乙醇/乙酸乙酯混合溶剂中含有的水份以及环 境，例如空气中自然引入的水份；如果体系中的含水量不能满足上述摩尔比的要求，需通过 加入水或烘干物料或脱去水份等方法，将水份调节到所述允许范围内；体系中的含水量可 以通过本领域的常规方法来检测，例如采用水分仪等进行检测，或者，也可通过已知原料、 溶剂中的理论含水量来估算。
[0031] 优选地，步骤（3)搅拌降温的速率可以控制在3_20°C /h，更优选为KTC /h。
[0032] 或者方法二：
[0033] (1)将达比加群酯甲磺酸盐加入到醇、醇/酮混合溶剂或醇/酯混合溶剂中；控制 体系中的总含水量与达比加群酯甲磺酸盐的摩尔比为约1. 5-10:1 ;
[0034] (2)升温至50-60°C，并持续搅拌30-60min溶解；
[0035] (3)过滤，滤液搅拌降温至0_5°C ;
[0036] ⑷加晶种；
[0037] (5)0_5°C下析晶，过滤，得达比加群酯甲磺酸盐晶型M。
[0038] 其中，
[0039] 步骤（1)所得体系中总含水量可以包括原料达比加群酯甲磺酸盐中含有的痕量 水份、溶剂中含有的水份以及环境，例如空气中自然引入的水份；如果体系中的总含水量不 能满足上述摩尔比的要求，需通过加入水或烘干物料或脱去水份等方法，将水份调节到所 述允许范围内；同样，体系中的含水量可以通过本领域的常规方法来检测，例如采用水分仪 等进行检测，或者，也可通过已知原料、溶剂中的理论含水量来估算。
[0040] 步骤⑴中所使用的溶剂醇为C1-C4醇，优选甲醇、乙醇、异丙醇或正丁醇；酮为 C3-C5酮，优选丙酮、丁酮或戊酮；酯为C3-C6酯，优选乙酸甲酯、乙酸乙酯或乙酸丁酯；
[0041] 优选溶剂为乙醇、乙醇/丙酮混合溶剂、或乙醇/乙酸乙酯混合溶剂；
[0042] 当使用乙醇作为溶剂时，优选的达比加群酯甲磺酸盐与乙醇溶剂的重量体积比为 1:10-100,更优选 1:10-20 ;
[0043] 当使用乙醇/丙酮混合溶剂时，优选的达比加群酯甲磺酸盐与乙醇/丙酮混合 溶剂的重量体积比为1:10-100,更优选1:10-30 ;其中乙醇和丙酮的体积比（v/v)优选为 1:0. 1-20,更优选 1:0. 5-5 ;
[0044] 当使用乙醇/乙酸乙酯混合溶剂时，优选的达比加群酯甲磺酸盐与乙醇/乙酸乙 酯混合溶剂的重量体积比为1:10-100,更优选1:10-30 ;其中乙醇和乙酸乙酯的体积比（v/ v)优选为 1:0. 1-20,更优选 1:0. 5-5 ;
[0045] 该方法中，所述达比加群酯甲磺酸盐与相应溶剂的重量体积比的单位可以为g/ ml、Kg/L等，视具体的操作规模而定；
[0046] 优选地，步骤（3)搅拌降温的速率可以控制在20_80°C /h，更优选为40_60°C /h ;
[0047] 步骤⑷所述晶种可以为晶型M晶种，其可以是例如根据方法一制备得到的晶型 M，也可以为依据本方法二获得的晶型M ;
[0048] 析晶时间优选为1-18小时，更优选为1-10小时。
[0049] 本发 明方法中所使用的达比加群酯甲磺酸盐原料可以商购获得，或者按照已知方 法，例如专利文献US7932273B2中所记载的方法制备，该文献通过引用的方式并入本申请 中。本发明所使用的溶剂没有特别的限制，可采用商购的常规溶剂，例如所述乙醇可以是市 售乙醇，包括工业乙醇、无水乙醇、色谱乙醇等；只要在体系构建时保证体系中含水量符合 所述方法的要求即可。
[0050] 本发明的另一目的在于提供一种达比加群酯甲磺酸盐晶型N。
[0051] 所述达比加群酯甲磺酸盐晶型N的X-射线粉末衍射（XRD)图在以下衍射角 2Θ 处有特征峰：6·0±0·2°、11·8±0·2°、18·2±0·2°、21·6±0·2°、24·4±0·2°、 27·7±0·2°、29·7±0·2°。
[0052] 进一步地，所述达比加群酯甲磺酸盐晶型N的X-射线粉末衍射图谱在以下衍射 角 2Θ 处有特征峰：6·0±0·2°、10·7±0·2°、11·8±0·2°、16·1±0·2°、18·2±0·2°、 20·3±0·2°、21·6±0·2°、24·4±0·2°、27·7±0·2°、29·7±0·2°。
[0053] 更进一步地，本发明的达比加群酯甲磺酸盐晶型N的X-射线粉末衍射谱图具有如 下表2所示的2Θ数据：
[0054] 表 2
[0055]
[0057] 非限制性地，本发明的达比加群酯甲磺酸盐晶型N具有如图5所示的X-射线粉末 衍射谱图。
[0058] 此外，本发明的达比加群酯甲磺酸盐晶型Ν，可以用KBr压片测得的红外吸 收图谱表征，其在约 3425. 18〇11'3304· 94〇11'2956· 79〇11'2933· 09〇11'2861· 93CHT1、 1741. 76CHT1、1647. IOcnT1、1613. 66CHT1、1585. 42CHT1、1571. 90CHT1、1540. 02CHT1、 1516. 58CHT1、1471. 95CHT1、1435. 5lcnT1、1384. 16CHT1、1318. 97CHT1、1231. 35CHT1、 1213. 37CHT1、1165. 25CHT1、1100.0 OcnT1、1039. 60〇11'950· 09〇11'828· 47〇11'771· 70cm-1、 750. 44CHT1、555. 24CHT1、525. (McnT1 处有吸收峰。
[0059] 进一步地，所述达比加群酯甲磺酸盐晶型M的红外吸收图谱在约3425. lScnT1、 3304. 94cm \3067. 26cm \2956. 79cm \2933. 09cm \2861. 93cm \2426. 21cm \ 1741. 76CHT1、1647. IOcnT1、1613. 66CHT1、1585. 42CHT1、1571. 90CHT1、1540. 02CHT1、 1516. 58CHT1、1471. 95CHT1、1435. 5lcnT1、1384. 16CHT1、1318. 97CHT1、1287. 42CHT1、 1231. 35cm_\l213. 37cm_\ll65. 25cm_\l100 . 00cm_\l068. 76cm_\l039. 60cm_\ 1007. 05cm \992. 19cm \950. 09cm \903. 66cm \880. 99cm \828. 47cm \771. 70cm \ 750. 44cm \623· 24cm ^555. 24cm ^525. 04cm ^506. 80cm ^414. 45cm 1 处有吸收峰。
[0060] 非限制性地，本发明的达比加群酯甲磺酸盐晶型N具有如图6所示的红外谱图。 [0061] 本发明所述的达比加群酯甲磺酸盐晶型N的差示扫描量热（DSC)图谱在 145-150°C的范围内有最大吸收峰。
[0062] 非限制性地，本发明的达比加群酯甲磺酸盐晶型N具有如图7所示的DSC图谱。
[0063] 非限制性地，本发明的达比加群酯甲磺酸盐晶型N具有如图8所示的TGA图谱。根 据TGA和水份仪测定结果估算该晶型N为无水物。
[0064] 本发明的另一目的还在于提供所述达比加群酯甲磺酸盐晶型N的制备方法，该方 法包括下列步骤：
[0065] 将达比加群酯甲磺酸盐晶型M在真空度为-0. 06MPa_ - 0.1 MPa下干燥，温度优选 为20-50°C ;时间优选为10-100小时，使其转化为晶型N。
[0066] 本发明的另一方面还提供了一种药物组合物，所述药物组合物含有作为活性成分 的治疗有效量的达比加群酯甲磺酸盐晶型M和/或N ;优选地，在所述药物组合物中，达比 加群酯甲磺酸盐晶型M和/或N可与一种或多种药学上可接受的固体或液体稀释剂和/或 赋形剂相混合，并使混合物成为盖伦制剂。
[0067] 本发明还提供了达比加群酯甲磺酸盐晶型M和/或N在制备抗凝血药物中的用 途，以及通过使用该药物来抗凝血的方法。其中，所述药物可用于延长凝血酶时间、抑制有 关凝血酶和有关丝氨酸蛋白酶。
[0068] 除非另有说明，
[0069] 本发明方法中所述的"搅拌"可以采用本领域的常规方法，例如搅拌方式包括磁力 搅拌、机械搅拌，搅拌速度为50~300rpm/min，优选100~200rpm/min。
[0070] 本发明所涉及的X-射线粉末衍射仪器及测试条件为：X-衍射仪器型号Rigaku D/ max-2200Cu靶；操作方法：扫描速度4° /min，扫描步宽0. 0Γ。
[0071] 本发明所涉及的红外分光广度仪及测试条件为：红外分光光度仪型号=BRWKER VECT0R22 ;操作方法：采用KBr压片法，扫描范围400-4000(^1'
[0072] 本发明涉及的DSC测试条件为：DSC检测仪型号为：NETZSCH DSC200 F3 Maia ;操 作方法：升温速率10°c /min，温度范围：30-250°C。
[0073] 本发明涉及的TGA测试条件为：TGA检测仪型号为=PerkinElmer TGA400 ;操作方 法：升温速率l〇°C /min，温度范围：30-300°C。
[0074] 本发明涉及的液相测试条件为：色谱柱为Merck purospher ? STAR RP-18 endcapped250X4. 6mm，5 μ m ;流动相A :乙腈，流动相B :1L水中加入4ml磷酸，用三乙胺调 pH为3. 5 ;检测波长：310nm ;流速：lml/min ;进样量：10μ 1 ;柱温：30°C，液相条件如表3所 示：
[0075] 表 3
[0076]
[0077] 应当强调的是，本发明技术方案中所涉及的数值或数值端点，其含义或意欲的保 护范围并不局限于该数字本身，本领域技术人员能够理解，它们包含了那些已被本领域广 为接受的可允许误差范围，例如实验误差、测量误差、统计误差和随机误差等等，而这些误 差范围均包含在本发明的范围之内。
[0078] 本发明的发明人经过大量研究发现了达比加群酯甲磺酸盐新晶型M和N，其溶解 性良好、结晶工艺简单、便于操作、污染小、可实现工业化生产，而且本发明的晶型药物同时 具备产品纯度高、理化性质优异、化学稳定性良好、加工（过滤、干燥、溶出和压片）可再现 的优点，而且与其他药物制剂相比同样具有良好的溶出度。另外，本发明的达比加群酯甲磺 酸盐晶型M与现有技术晶型对比，其稳定性要明显优于现有技术晶型，且在制剂成药性上 有一定的优势。
【附图说明】：
[0079] 图1为实施例1所得达比加群酯甲磺酸盐晶型M的X-射线粉末衍射图谱。
[0080] 图2为实施例1所得达比加群酯甲磺酸盐晶型M的红外吸收光谱。
[0081] 图3为实施例1所得达比加群酯甲磺酸盐晶型M的DSC图谱。
[0082] 图4为实施例1所得达比加群酯甲磺酸盐晶型M的TGA图谱。
[0083] 图5为实施例10所得达比加群酯甲磺酸盐晶型N的X-射线粉末衍射图谱。
[0084] 图6为实施例10所得达比加群酯甲磺酸盐晶型N的红外吸收光谱。
[0085] 图7为实施例10所得达比加群酯甲磺酸盐晶型N的DSC图谱。
[0086] 图8为实施例10所得达比加群酯甲磺酸盐晶型N的TGA图谱。 具体实施例
[0087] 下列实施例子进一步解释说明本发明，但是，它们并不构成对本发明范围的限制 或限定。
[0088] 本发明所用的达比加群酯甲磺酸盐粗品是按照专利文献US7932273B2中的实施 例1中的制备方法得到的晶型I。
[0089] 实施例1
[0090] 将达比加群酯甲磺酸盐粗品lg(HPLC纯度>99%)溶于40ml乙醇和乙酸乙酯混合 溶液中（乙醇：乙酸乙酯=1:2 ;所使用的乙醇含量>99. 5%，乙酸乙酯含量>99. 5%)，其中体 系中的含水量和达比加群酯甲磺酸盐的摩尔比为1.5:1 ;升温至50°C，持续搅拌30min溶 解；过滤，控制搅拌速度为170rpm/min，滤液以KTC /h的速率降温至25°C，并在25°C下搅 拌析晶4h，过滤，20°C下真空干燥，得0. 30g晶体，HPLC=99. 6%。
[0091] 该晶型的X-射线粉末衍射、红外、DSC以及TGA谱图详见图1-4,在本发明中将其 命名为达比加群酯甲磺酸盐晶型M。
[0092] 实施例2
[0093] 将达比加群酯甲磺酸盐粗品lg(HPLC纯度>99%)溶于40ml乙醇和乙酸乙酯混合 溶液中（乙醇：乙酸乙酯=1:2 ;所使用的乙醇含量>99. 5%，乙酸乙酯含量>99. 5%)，其中 体系中的含水量和达比加群酯甲磺酸盐的摩尔比为5:1 ;升温至50°C，持续搅拌30min，溶 解；过滤，控制搅拌速度为170rpm/min，滤液以10°C /h的速率降温至25°C，并在25°C下搅 拌析晶4h，过滤，20°C下真空干燥，得0. 32g晶体，HPLC=99. 7%，经测X-射线粉末衍射图谱 (XRD)，确认为晶型M。
[0094] 实施例3
[0095] 将达比加群酯甲磺酸盐粗品lg(HPLC纯度>99%)溶于40ml乙醇和乙酸乙酯混合 溶液中（乙醇：乙酸乙酯=1:2;所使用的乙醇含量>95%，乙酸乙酯含量>99. 5%)，其中体 系中的含水量和达比加群酯甲磺酸盐的摩尔比为10:1 ;升温至50°C，持续搅拌30min，溶 解；过滤，控制搅拌速度为170rpm/min，滤液以10°C /h的速率降温至25°C，并 在25°C下搅 拌析晶4h，过滤，20°C下真空干燥，得0. 31g晶体，HPLC=99. 6%，经测X-射线粉末衍射图谱 (XRD)，确认为晶型M。
[0096] 实施例4
[0097] 将达比加群酯甲磺酸盐粗品lg(HPLC纯度>99%)溶于18ml甲醇和丙酮混合溶液 中（甲醇：丙酮=1:4 ;所使用的甲醇含量>98. 5%，丙酮含量>98. 5%)，其中体系中的含水量 和达比加群酯甲磺酸盐的摩尔比约为5:1 ;升温至55°C，持续搅拌30min，溶解；过滤，控制 搅拌速度为170rpm/min，滤液以50°C /h的速率降温至5°C ;加入由实施例1制得的晶型M 晶种，并在5°C下搅拌析晶5h，过滤，20°C下真空干燥，得0. 50g晶体，HPLC=99. 7%，经测XRD 为晶型M。
[0098] 实施例5
[0099] 将达比加群酯甲磺酸盐粗品lg(HPLC纯度>99%)溶于25ml甲醇和丙酮混合溶液 中（甲醇：丙酮=1:6 ;所使用的甲醇含量>98. 5%，丙酮含量>98. 5%)，其中体系中的含水量 和达比加群酯甲磺酸盐的摩尔比约为3:1 ;升温至55°C，持续搅拌30min，溶解；过滤，控制 搅拌速度为170rpm/min，滤液以50°C /h的速率降温至2°C ;加入由实施例1制得的晶型M 晶种，并在2°C下搅拌析晶8h，过滤，20°C下真空干燥，得0. 70g晶体，HPLC=99. 6%，经测XRD 为晶型M。
[0100] 实施例6
[0101] 将达比加群酯甲磺酸盐粗品lg(HPLC纯度>99%)溶于20ml乙醇和丙酮混合溶液 中（乙醇：丙酮=1:1 ;所使用的乙醇含量>99. 5%，丙酮含量>98. 5%)，其中体系中的含水量 和达比加群酯甲磺酸盐的摩尔比约为6:1 ;升温至60°C，持续搅拌30min，溶解；过滤，控制 搅拌速度为170rpm/min，滤液以60°C /h的速率降温至0°C ;加入由实施例1制得的晶型M 晶种，并在(TC下搅拌析晶8h，过滤，20°C下真空干燥，得0. 71g晶体，HPLC=99. 8%，经测XRD 为晶型M。
[0102] 实施例7
[0103] 将达比加群酯甲磺酸盐粗品lg(HPLC纯度>99%)溶于25ml乙醇和丙酮混合溶液 中（乙醇：丙酮=1:2 ;所使用的乙醇含量>99. 5%，丙酮含量>98. 5%)，其中体系中的含水量 和达比加群酯甲磺酸盐的摩尔比约为4:1 ;升温至50°C，持续搅拌30min，溶解；过滤，控制 搅拌速度为170rpm/min，滤液以45°C /h的速率降温至5°C ;加入由实施例1制得的晶型M 晶种，并在5°C下搅拌析晶18h，过滤，20°C下真空干燥，得0. 67g晶体，HPLC=99. 8%，测XRD 为晶型M。
[0104] 实施例8
[0105] 将达比加群酯甲磺酸盐粗品lg(HPLC纯度>99%)溶于15ml乙醇和乙酸乙酯混 合溶液中（乙醇：乙酸乙酯=1:1 ;所使用的乙醇含量>95%，乙酸乙酯含量>98. 5%)，其中 体系中的含水量和达比加群酯甲磺酸盐的摩尔比约为8:1 ;升温至50°C，持续搅拌30min， 溶解；过滤，控制搅拌速度为170rpm/min，滤液以45°C /h的速率降温至5°C ;加入由实施 例1制得的晶型M晶种，并在5°C下搅拌析晶12h，过滤，20°C下真空干燥，得0. 73g晶体， HPLC=99. 7%，经测 XRD 为晶型 M。
[0106] 实施例9
[0107] 将达比加群酯甲磺酸盐粗品lg(HPLC纯度>99%)溶于20ml乙醇中，所使用的乙醇 含量>99. 5%，其中体系中的含水量和达比加群酯甲磺酸盐的摩尔比约为3:1 ;升温至50°C， 持续搅拌30min，溶解；过滤，控制搅拌速度为170rpm/min，滤液以45°C /h的速率降温至 5°C;加入由实施例1制得的晶型M晶种，并在5°C下搅拌析晶5h，过滤，20°C下真空干燥，得 0· 42g 晶体，HPLC=99. 6%，经测 XRD 为晶型 M。
[0108] 实施例2-9所得产物的X-射线粉末衍射谱图与实施例1相同，在此不再重复示 出。
[0109] 实施例10
[0110] 将Ig实施例1制备的达比加群酯甲磺酸盐晶型M放在50°C、真空度为-0.1 MPa 的烘箱中干燥10小时，得晶体。
[0111] 该晶体的X-射线粉末衍射、红外、DSC以及TGA谱图详见图5-8,在本发明中将其 命名为达比加群酯甲磺酸盐晶型N。
【主权项】
1. 一种达比加群酯甲磺酸盐晶型M，其特征在于，其X-射线粉末衍射图在以下衍射 角 20 处具有特征峰：5.7±0.2°、6.2±0.2°、11.2±0.2°、12.4±0.2°、16.3±0.2°、 18.2±0.2 °、21.4±0.2 °、21.8±0.2 °、22.8±0.2 °、23.6±0.2 °、25.0±0.2 °、 27.3±0.2°。2. 如权利要求1所述的达比加群酯甲磺酸盐晶型M，其特征在于，其X-射线粉末 衍射XRD图谱在以下衍射角2 0处有特征峰：5. 7±0. 2°、6. 2±0. 2°、8. 1±0. 2°、 11.2±0.2 °、12.4±0.2 °、13.0±0.2 °、16.3±0.2 °、17.1±0.2 °、18.2±0.2 °、 21.4±0.2 °、21.8±0.2 °、22.8±0.2 °、23.6±0.2 °、25.0±0.2 °、27.3±0.2 °、 29.0±0.2°。3. -种如权利要求1-2中任一项所述的达比加群酯甲磺酸盐晶型M的制备方法，该方 法包括如下步骤： (1) 将达比加群酯甲磺酸盐加入到乙醇/乙酸乙酯体积比为1:2的混合溶剂中；其中， 所述达比加群酯甲磺酸盐与乙醇/乙酸乙酯混合溶剂的重量体积比为1:40;并控制所得体 系中的总含水量与达比加群酯甲磺酸盐的摩尔比为1.5-10:1; (2) 升温至50-60°C，并持续搅拌30-60min溶解； (3) 过滤，搅拌降温至0-25°C; (4) 0-25°C析晶 2-18h; (5) 过滤，得达比加群酯甲磺酸盐晶型M。4. 一种如权利要求1-2中任一项所述的达比加群酯甲磺酸盐晶型M的制备方法，该方 法包括如下步骤： (1) 将达比加群酯甲磺酸盐加入到醇、或醇/酮混合溶剂或醇/酯混合溶剂中；其中控 制所得体系中的总含水量与达比加群酯甲磺酸盐的摩尔比为1. 5-10:1; (2) 升温至50-60°C，并持续搅拌30-60min溶解； (3) 过滤，滤液搅拌降温至0-5°C; (4) 加入晶种； (5) 0-5°C下析晶，过滤，得达比加群酯甲磺酸盐晶型M。5. 如权利要求4所述的达比加群酯甲磺酸盐晶型M的制备方法，其中所述醇为C1-C4 醇，优选甲醇、乙醇、异丙醇或正丁醇；酮为C3-C5酮，优选丙酮、丁酮或戊酮；酯为C3-C6 酯，优选乙酸甲酯、乙酸乙酯或乙酸丁酯；优选的溶剂为乙醇、乙醇/丙酮混合溶剂、乙醇/ 乙酸乙酯混合溶剂。6. 如权利要求4或5所述的达比加群酯甲磺酸盐晶型M的制备方法，其特征在于， 当使用乙醇作为溶剂时，达比加群酯甲磺酸盐与乙醇溶剂的重量体积比为1:10-100,优选 1:10-20。7. 如权利要求4或5所述的达比加群酯甲磺酸盐晶型M的制备方法，其特征在于，当使 用乙醇和丙酮的混合溶剂作为溶剂时，达比加群酯甲磺酸盐与该混合溶剂的重量体积比为 1:10-100,优选为1:10-30;乙醇和丙酮的体积比为1:0. 1-20,优选为1:0. 5-5。8. 如权利要求4或5所述的达比加群酯甲磺酸盐晶型M的制备方法，其特征在于，当使 用乙醇和乙酸乙酯的混合溶剂作为溶剂时，达比加群酯甲磺酸盐与该混合溶剂的重量体积 比为1:10-100,优选为1:10-30;乙醇和乙酸乙酯的体积比为1:0. 1-20,优选为1:0. 5-5。9. 一种达比加群酯甲磺酸盐晶型N，其特征在于，其X-射线粉末衍射图在以下衍射 角 20 处有特征峰：6.0±0.2°、11.8±0.2°、18.2±0.2°、21.6±0.2°、24.4±0.2°、 27.7±0.2°、29.7±0.2°。10. 如权利要求9所述的达比加群酯甲磺酸盐晶型N，其特征在于，其X-射线粉末衍射 图在以下衍射角 2 0 处有特征峰：6. 0±0. 2°、10. 7±0. 2°、11.8±0. 2°、16. 1±0. 2°、 18.2±0.2°、20.3±0.2°、21.6±0.2°、24.4±0.2°、27.7±0.2°、29.7±0.2°。11. 如权利要求9或10所述的达比加群酯甲磺酸盐晶型N的制备方法，该方法包括将 如权利要求1-2中任意一项所述的达比加群酯甲磺酸盐晶型M在真空度为-0. 06MPa- - 0.IMPa下进行干燥，获得达比加群酯甲磺酸盐晶型N;所述干燥温度优选为20-50°C;时间 优选为10-100小时。12. -种含有权利要求1-2中任意一项所述的达比加群酯甲磺酸盐晶型M或权利要求 9所述的达比加群酯甲磺酸盐晶型N的药物组合物。13. 根据权利要求1-2中任意一项所述的达比加群酯甲磺酸盐晶型M或权利要求9所 述的达比加群酯甲磺酸盐晶型N在制备抗凝血药物中的用途。
【专利摘要】本发明涉及达比加群酯甲磺酸盐新的晶型M和N以及它们的制备方法和用途，其中所述晶型M的X-射线粉末衍射图在以下衍射角2θ处具有特征峰：5.7±0.2°、6.2±0.2°、11.2±0.2°、12.4±0.2°、16.3±0.2°、18.2±0.2°、21.4±0.2°、21.8±0.2°、22.8±0.2°、23.6±0.2°、25.0±0.2°、27.3±0.2°；所述晶型N的X-射线粉末衍射图在以下衍射角2θ处有特征峰：6.0±0.2°、11.8±0.2°、18.2±0.2°、21.6±0.2°、24.4±0.2°、27.7±0.2°、29.7±0.2°；本发明的晶型在溶出时间、生物学释放、化学稳定性和加工适应性方面具有优异的性质。
【IPC分类】C07C303/44, A61P7/02, A61K31/4439, C07D401/12, C07C309/04
【公开号】CN104892574
【申请号】CN201410077142
【发明人】张亮, 刘川, 许金溢, 张昭昭, 陈智, 柴健, 杨志清, 罗海荣, 张相洋
【申请人】浙江海正药业股份有限公司
【公开日】2015年9月9日
【申请日】2014年3月4日
【公告号】WO2015131829A1
【技术领域】
[0001] 本发明涉及化学制药领域。更具体的说，本发明涉及达比加群酯甲磺酸盐的新晶 型以及所述晶型的制备方法、含有它们的药物组合物以及它们的制药用途。 技术背景
[0002] 达比加群酯是一种新型的凝血酶抑制剂，是达比加群的前体药物，属非肽类凝 血酶抑制剂，由德国勃林格殷格翰公司研发生产，2010年首先获得美国食品药品监督局 (FDA)批准用于非瓣膜房颤患者的卒中和全身栓塞预防，目前这一适应症已在全球六十多 个国家获得批准。达比加群酯口服经胃肠吸收后，在体内转化为具有直接抗凝血活性的达 比加群。达比加群结合于凝血酶的纤维蛋白特异结合位点，阻止纤维蛋白原裂解为纤维蛋 白，从而阻断了血栓形成。达比加群可以从纤维蛋白-凝血酶结合体上解离，发挥可逆的抗 凝作用。
[0003] 达比加群酯甲磺酸盐化学名为：3-[(2-{[4_(己氧基羰基氨基-亚氨基-甲 基）-苯氨基]-甲基} -1-甲基-IH-苯并咪唑-5-羰基）-吡啶-2-基-氨基_]-丙酸乙 酯-甲磺酸盐。
[0004] 其结构式如下所示：
[0005]
[0006] 专利文献US7932273B2公开了达比加群酯甲磺酸盐的晶型I，晶型II和半水合物； W02012027543A1公开了达比加群酯甲磺酸盐的晶型A、B、C、D、G、H和III ;W02012044595A1 公开了达比加群酯二甲磺酸盐的晶型Ms2-A ;W02011110876A1公开了达比加群酯甲磺酸盐 (1:1)晶型 IV。
[0007] 对于多晶型药物而言，不同的晶型可以具有不同的物理化学性质，包括熔点、化学 稳定性、表观溶解度、溶解速率、光学和机械性质等，而这些物化性能直接决定了某特定的 晶型是否可以成药，并且它们影响到原料药和制剂的质量。因此，尽管现有技术已经披露了 达比加群酯的一些晶型，但仍有必要开发性能与已知晶型不同的，且具有优良制剂运用前 景的新晶型以满足作为药物的严苛需求。
【发明内容】
[0008] 本发明的目的之一在于提供了一种化学和物理稳定性很好的达比加群酯甲磺酸 盐晶型M。所述晶型在溶出时间、生物学释放、化学稳定性和加工（过滤、干燥、压片）适应 性方面具有优异的性质。
[0009] 本发明所述达比加群酯甲磺酸盐晶型M的X-射线粉末衍射（XRD)图在以下衍射 角 2Θ 处有特征峰：5·7±0·2°、6·2±0·2°、11·2±0·2°、12·4±0·2°、16·3±0·2°、 18·2±0·2 °、21·4±0·2 °、21·8±0·2 °、22·8±0·2 °、23·6±0·2 °、25·0±0·2 °、 27·3±0·2°。
[0010] 进一步地，所述达比加群酯甲磺酸盐晶型M的X-射线粉末衍射图在以下2 θ处有 特征峰：5.7±0.2。、6.2±0.2。、8.1±0.2。、11.2±0.2。、12.4±0.2。、13.0±0.2。、 16·3±0·2 °、17·1±0·2 °、18·2±0·2 °、21·4±0·2 °、21·8±0·2 °、22·8±0·2 °、 23·6±0·2°、25·0±0·2°、27·3±0·2°、29·0±0·2°。
[0011] 更进一步地，本发明的达比加群酯甲磺酸盐晶型M的X-射线粉末衍射谱图具有如 下表1所示的2 Θ、d和相对强度数据：
[0012] 表 1
[0013]
[0014]
[0015] 非限制性地，本发明的达比加群酯甲磺酸盐晶型M具有如图1所示的X-射线粉末 衍射谱图。
[0016] 此外，本发明的达比加群酯甲磺酸盐晶型M，可以用KBr压片测得的红外吸 收图谱表征，其在约 3433. 73〇11'3319· 45〇11'2957· 35〇11'2931· 08〇11'2862· (Mcnf1、 1743. 33CHT1、1732. 42CHT1、1650. lOcnf1、1614. llcnf1、1586. 80CHT1、1572. 3lcnf1、 1472. 02CHT1、1435. 21CHT1、1384. 33CHT1、1319. 30CHT1、1231. 52CHT1、1045. 54〇11'951· 65CHT1、 774. 31〇11'749· 63〇11'554· 38〇11'527· 97CHT1 处有吸收峰。
[0017] 进一步地，所述达比加群酯甲磺酸盐晶型M的红外吸收图谱在约3433. 73cm' 3319. 45cm \3067. 58cm \2957. 35cm \2931. 08cm \2862. 04cm \l743. 33cm \ 1732. 42CHT1、1650.1 OcnT1、1614. I IcnT1、1586. 80CHT1、1572. 3 IcnT1、1547. 89CHT1、 1514. 12CHT1、1472. 02CHT1、1435. 2lcnT1、1414. 83CHT1、1384. 33CHT1、1319. 30CHT1、 1285. 88cm_\l231. 52cm_\ll80. 00cm_\ll64. 18cm_\ll28. 71cm_\l045. 54cm_\ 1018. 39cm \100 6. 87cm \990. 23cm \951. 65cm \884. 04cm \863. 24cm \836. 54cm \ 774. 31cm \749. 63cm \715. 61cm \663. 14cm \624. 45cm \554. 38cm \527. 97cm \ 506. 96〇11'448· 39〇11'414· 70CHT1 处有特征峰。
[0018] 非限制性地，本发明的达比加群酯甲磺酸盐晶型M具有如图2所示的红外谱图。 [0019] 本发明所述的达比加群酯甲磺酸盐晶型M的差示扫描量热（DSC)图谱在 145-150°C的范围内有最大吸收峰。
[0020] 非限制性地，本发明的达比加群酯甲磺酸盐晶型M具有如图3所示的DSC图谱。
[0021] 非限制性地，本发明的达比加群酯甲磺酸盐晶型M具有如图4所示的TGA图谱。根 据TGA图谱和水份测量仪（仪器型号：METTLER TOLEDO DL31Karl Fischer Titrator)测 出的结果，估算该晶型M含有I. 5个结合水。
[0022] 本发明的另一目的还在于提供所述达比加群酯甲磺酸盐晶型M的制备方法，所述 方法包括：
[0023] 方法一：
[0024] (1)将达比加群酯甲磺酸盐加入乙醇/乙酸乙酯体积比为1:2的混合溶剂中；其 中，达比加群酯甲磺酸盐与乙醇/乙酸乙酯混合溶剂的重量体积比为1:40 ;并且控制所得 体系中的总含水量与达比加群酯甲磺酸盐的摩尔比为1.5-10:1 ;
[0025] (2)升温至50-60°C，并持续搅拌30-60min溶解；
[0026] (3)过滤，搅拌降温至0_25°C ;
[0027] (4)0_25°C析晶 2_18h ;
[0028] (5)过滤，得达比加群酯甲磺酸盐晶型Μ。
[0029] 其中，
[0030] 该方法中，达比加群酯甲磺酸盐与乙醇/乙酸乙酯混合溶剂的重量体积比的单位 可以为g/ml、Kg/L等，可以视具体的操作规模而定；所得体系中的总含水量来源可包括原 料达比加群酯甲磺酸盐中含有的痕量水份、乙醇/乙酸乙酯混合溶剂中含有的水份以及环 境，例如空气中自然引入的水份；如果体系中的含水量不能满足上述摩尔比的要求，需通过 加入水或烘干物料或脱去水份等方法，将水份调节到所述允许范围内；体系中的含水量可 以通过本领域的常规方法来检测，例如采用水分仪等进行检测，或者，也可通过已知原料、 溶剂中的理论含水量来估算。
[0031] 优选地，步骤（3)搅拌降温的速率可以控制在3_20°C /h，更优选为KTC /h。
[0032] 或者方法二：
[0033] (1)将达比加群酯甲磺酸盐加入到醇、醇/酮混合溶剂或醇/酯混合溶剂中；控制 体系中的总含水量与达比加群酯甲磺酸盐的摩尔比为约1. 5-10:1 ;
[0034] (2)升温至50-60°C，并持续搅拌30-60min溶解；
[0035] (3)过滤，滤液搅拌降温至0_5°C ;
[0036] ⑷加晶种；
[0037] (5)0_5°C下析晶，过滤，得达比加群酯甲磺酸盐晶型M。
[0038] 其中，
[0039] 步骤（1)所得体系中总含水量可以包括原料达比加群酯甲磺酸盐中含有的痕量 水份、溶剂中含有的水份以及环境，例如空气中自然引入的水份；如果体系中的总含水量不 能满足上述摩尔比的要求，需通过加入水或烘干物料或脱去水份等方法，将水份调节到所 述允许范围内；同样，体系中的含水量可以通过本领域的常规方法来检测，例如采用水分仪 等进行检测，或者，也可通过已知原料、溶剂中的理论含水量来估算。
[0040] 步骤⑴中所使用的溶剂醇为C1-C4醇，优选甲醇、乙醇、异丙醇或正丁醇；酮为 C3-C5酮，优选丙酮、丁酮或戊酮；酯为C3-C6酯，优选乙酸甲酯、乙酸乙酯或乙酸丁酯；
[0041] 优选溶剂为乙醇、乙醇/丙酮混合溶剂、或乙醇/乙酸乙酯混合溶剂；
[0042] 当使用乙醇作为溶剂时，优选的达比加群酯甲磺酸盐与乙醇溶剂的重量体积比为 1:10-100,更优选 1:10-20 ;
[0043] 当使用乙醇/丙酮混合溶剂时，优选的达比加群酯甲磺酸盐与乙醇/丙酮混合 溶剂的重量体积比为1:10-100,更优选1:10-30 ;其中乙醇和丙酮的体积比（v/v)优选为 1:0. 1-20,更优选 1:0. 5-5 ;
[0044] 当使用乙醇/乙酸乙酯混合溶剂时，优选的达比加群酯甲磺酸盐与乙醇/乙酸乙 酯混合溶剂的重量体积比为1:10-100,更优选1:10-30 ;其中乙醇和乙酸乙酯的体积比（v/ v)优选为 1:0. 1-20,更优选 1:0. 5-5 ;
[0045] 该方法中，所述达比加群酯甲磺酸盐与相应溶剂的重量体积比的单位可以为g/ ml、Kg/L等，视具体的操作规模而定；
[0046] 优选地，步骤（3)搅拌降温的速率可以控制在20_80°C /h，更优选为40_60°C /h ;
[0047] 步骤⑷所述晶种可以为晶型M晶种，其可以是例如根据方法一制备得到的晶型 M，也可以为依据本方法二获得的晶型M ;
[0048] 析晶时间优选为1-18小时，更优选为1-10小时。
[0049] 本发 明方法中所使用的达比加群酯甲磺酸盐原料可以商购获得，或者按照已知方 法，例如专利文献US7932273B2中所记载的方法制备，该文献通过引用的方式并入本申请 中。本发明所使用的溶剂没有特别的限制，可采用商购的常规溶剂，例如所述乙醇可以是市 售乙醇，包括工业乙醇、无水乙醇、色谱乙醇等；只要在体系构建时保证体系中含水量符合 所述方法的要求即可。
[0050] 本发明的另一目的在于提供一种达比加群酯甲磺酸盐晶型N。
[0051] 所述达比加群酯甲磺酸盐晶型N的X-射线粉末衍射（XRD)图在以下衍射角 2Θ 处有特征峰：6·0±0·2°、11·8±0·2°、18·2±0·2°、21·6±0·2°、24·4±0·2°、 27·7±0·2°、29·7±0·2°。
[0052] 进一步地，所述达比加群酯甲磺酸盐晶型N的X-射线粉末衍射图谱在以下衍射 角 2Θ 处有特征峰：6·0±0·2°、10·7±0·2°、11·8±0·2°、16·1±0·2°、18·2±0·2°、 20·3±0·2°、21·6±0·2°、24·4±0·2°、27·7±0·2°、29·7±0·2°。
[0053] 更进一步地，本发明的达比加群酯甲磺酸盐晶型N的X-射线粉末衍射谱图具有如 下表2所示的2Θ数据：
[0054] 表 2
[0055]
[0057] 非限制性地，本发明的达比加群酯甲磺酸盐晶型N具有如图5所示的X-射线粉末 衍射谱图。
[0058] 此外，本发明的达比加群酯甲磺酸盐晶型Ν，可以用KBr压片测得的红外吸 收图谱表征，其在约 3425. 18〇11'3304· 94〇11'2956· 79〇11'2933· 09〇11'2861· 93CHT1、 1741. 76CHT1、1647. IOcnT1、1613. 66CHT1、1585. 42CHT1、1571. 90CHT1、1540. 02CHT1、 1516. 58CHT1、1471. 95CHT1、1435. 5lcnT1、1384. 16CHT1、1318. 97CHT1、1231. 35CHT1、 1213. 37CHT1、1165. 25CHT1、1100.0 OcnT1、1039. 60〇11'950· 09〇11'828· 47〇11'771· 70cm-1、 750. 44CHT1、555. 24CHT1、525. (McnT1 处有吸收峰。
[0059] 进一步地，所述达比加群酯甲磺酸盐晶型M的红外吸收图谱在约3425. lScnT1、 3304. 94cm \3067. 26cm \2956. 79cm \2933. 09cm \2861. 93cm \2426. 21cm \ 1741. 76CHT1、1647. IOcnT1、1613. 66CHT1、1585. 42CHT1、1571. 90CHT1、1540. 02CHT1、 1516. 58CHT1、1471. 95CHT1、1435. 5lcnT1、1384. 16CHT1、1318. 97CHT1、1287. 42CHT1、 1231. 35cm_\l213. 37cm_\ll65. 25cm_\l100 . 00cm_\l068. 76cm_\l039. 60cm_\ 1007. 05cm \992. 19cm \950. 09cm \903. 66cm \880. 99cm \828. 47cm \771. 70cm \ 750. 44cm \623· 24cm ^555. 24cm ^525. 04cm ^506. 80cm ^414. 45cm 1 处有吸收峰。
[0060] 非限制性地，本发明的达比加群酯甲磺酸盐晶型N具有如图6所示的红外谱图。 [0061] 本发明所述的达比加群酯甲磺酸盐晶型N的差示扫描量热（DSC)图谱在 145-150°C的范围内有最大吸收峰。
[0062] 非限制性地，本发明的达比加群酯甲磺酸盐晶型N具有如图7所示的DSC图谱。
[0063] 非限制性地，本发明的达比加群酯甲磺酸盐晶型N具有如图8所示的TGA图谱。根 据TGA和水份仪测定结果估算该晶型N为无水物。
[0064] 本发明的另一目的还在于提供所述达比加群酯甲磺酸盐晶型N的制备方法，该方 法包括下列步骤：
[0065] 将达比加群酯甲磺酸盐晶型M在真空度为-0. 06MPa_ - 0.1 MPa下干燥，温度优选 为20-50°C ;时间优选为10-100小时，使其转化为晶型N。
[0066] 本发明的另一方面还提供了一种药物组合物，所述药物组合物含有作为活性成分 的治疗有效量的达比加群酯甲磺酸盐晶型M和/或N ;优选地，在所述药物组合物中，达比 加群酯甲磺酸盐晶型M和/或N可与一种或多种药学上可接受的固体或液体稀释剂和/或 赋形剂相混合，并使混合物成为盖伦制剂。
[0067] 本发明还提供了达比加群酯甲磺酸盐晶型M和/或N在制备抗凝血药物中的用 途，以及通过使用该药物来抗凝血的方法。其中，所述药物可用于延长凝血酶时间、抑制有 关凝血酶和有关丝氨酸蛋白酶。
[0068] 除非另有说明，
[0069] 本发明方法中所述的"搅拌"可以采用本领域的常规方法，例如搅拌方式包括磁力 搅拌、机械搅拌，搅拌速度为50~300rpm/min，优选100~200rpm/min。
[0070] 本发明所涉及的X-射线粉末衍射仪器及测试条件为：X-衍射仪器型号Rigaku D/ max-2200Cu靶；操作方法：扫描速度4° /min，扫描步宽0. 0Γ。
[0071] 本发明所涉及的红外分光广度仪及测试条件为：红外分光光度仪型号=BRWKER VECT0R22 ;操作方法：采用KBr压片法，扫描范围400-4000(^1'
[0072] 本发明涉及的DSC测试条件为：DSC检测仪型号为：NETZSCH DSC200 F3 Maia ;操 作方法：升温速率10°c /min，温度范围：30-250°C。
[0073] 本发明涉及的TGA测试条件为：TGA检测仪型号为=PerkinElmer TGA400 ;操作方 法：升温速率l〇°C /min，温度范围：30-300°C。
[0074] 本发明涉及的液相测试条件为：色谱柱为Merck purospher ? STAR RP-18 endcapped250X4. 6mm，5 μ m ;流动相A :乙腈，流动相B :1L水中加入4ml磷酸，用三乙胺调 pH为3. 5 ;检测波长：310nm ;流速：lml/min ;进样量：10μ 1 ;柱温：30°C，液相条件如表3所 示：
[0075] 表 3
[0076]
[0077] 应当强调的是，本发明技术方案中所涉及的数值或数值端点，其含义或意欲的保 护范围并不局限于该数字本身，本领域技术人员能够理解，它们包含了那些已被本领域广 为接受的可允许误差范围，例如实验误差、测量误差、统计误差和随机误差等等，而这些误 差范围均包含在本发明的范围之内。
[0078] 本发明的发明人经过大量研究发现了达比加群酯甲磺酸盐新晶型M和N，其溶解 性良好、结晶工艺简单、便于操作、污染小、可实现工业化生产，而且本发明的晶型药物同时 具备产品纯度高、理化性质优异、化学稳定性良好、加工（过滤、干燥、溶出和压片）可再现 的优点，而且与其他药物制剂相比同样具有良好的溶出度。另外，本发明的达比加群酯甲磺 酸盐晶型M与现有技术晶型对比，其稳定性要明显优于现有技术晶型，且在制剂成药性上 有一定的优势。
【附图说明】：
[0079] 图1为实施例1所得达比加群酯甲磺酸盐晶型M的X-射线粉末衍射图谱。
[0080] 图2为实施例1所得达比加群酯甲磺酸盐晶型M的红外吸收光谱。
[0081] 图3为实施例1所得达比加群酯甲磺酸盐晶型M的DSC图谱。
[0082] 图4为实施例1所得达比加群酯甲磺酸盐晶型M的TGA图谱。
[0083] 图5为实施例10所得达比加群酯甲磺酸盐晶型N的X-射线粉末衍射图谱。
[0084] 图6为实施例10所得达比加群酯甲磺酸盐晶型N的红外吸收光谱。
[0085] 图7为实施例10所得达比加群酯甲磺酸盐晶型N的DSC图谱。
[0086] 图8为实施例10所得达比加群酯甲磺酸盐晶型N的TGA图谱。 具体实施例
[0087] 下列实施例子进一步解释说明本发明，但是，它们并不构成对本发明范围的限制 或限定。
[0088] 本发明所用的达比加群酯甲磺酸盐粗品是按照专利文献US7932273B2中的实施 例1中的制备方法得到的晶型I。
[0089] 实施例1
[0090] 将达比加群酯甲磺酸盐粗品lg(HPLC纯度>99%)溶于40ml乙醇和乙酸乙酯混合 溶液中（乙醇：乙酸乙酯=1:2 ;所使用的乙醇含量>99. 5%，乙酸乙酯含量>99. 5%)，其中体 系中的含水量和达比加群酯甲磺酸盐的摩尔比为1.5:1 ;升温至50°C，持续搅拌30min溶 解；过滤，控制搅拌速度为170rpm/min，滤液以KTC /h的速率降温至25°C，并在25°C下搅 拌析晶4h，过滤，20°C下真空干燥，得0. 30g晶体，HPLC=99. 6%。
[0091] 该晶型的X-射线粉末衍射、红外、DSC以及TGA谱图详见图1-4,在本发明中将其 命名为达比加群酯甲磺酸盐晶型M。
[0092] 实施例2
[0093] 将达比加群酯甲磺酸盐粗品lg(HPLC纯度>99%)溶于40ml乙醇和乙酸乙酯混合 溶液中（乙醇：乙酸乙酯=1:2 ;所使用的乙醇含量>99. 5%，乙酸乙酯含量>99. 5%)，其中 体系中的含水量和达比加群酯甲磺酸盐的摩尔比为5:1 ;升温至50°C，持续搅拌30min，溶 解；过滤，控制搅拌速度为170rpm/min，滤液以10°C /h的速率降温至25°C，并在25°C下搅 拌析晶4h，过滤，20°C下真空干燥，得0. 32g晶体，HPLC=99. 7%，经测X-射线粉末衍射图谱 (XRD)，确认为晶型M。
[0094] 实施例3
[0095] 将达比加群酯甲磺酸盐粗品lg(HPLC纯度>99%)溶于40ml乙醇和乙酸乙酯混合 溶液中（乙醇：乙酸乙酯=1:2;所使用的乙醇含量>95%，乙酸乙酯含量>99. 5%)，其中体 系中的含水量和达比加群酯甲磺酸盐的摩尔比为10:1 ;升温至50°C，持续搅拌30min，溶 解；过滤，控制搅拌速度为170rpm/min，滤液以10°C /h的速率降温至25°C，并 在25°C下搅 拌析晶4h，过滤，20°C下真空干燥，得0. 31g晶体，HPLC=99. 6%，经测X-射线粉末衍射图谱 (XRD)，确认为晶型M。
[0096] 实施例4
[0097] 将达比加群酯甲磺酸盐粗品lg(HPLC纯度>99%)溶于18ml甲醇和丙酮混合溶液 中（甲醇：丙酮=1:4 ;所使用的甲醇含量>98. 5%，丙酮含量>98. 5%)，其中体系中的含水量 和达比加群酯甲磺酸盐的摩尔比约为5:1 ;升温至55°C，持续搅拌30min，溶解；过滤，控制 搅拌速度为170rpm/min，滤液以50°C /h的速率降温至5°C ;加入由实施例1制得的晶型M 晶种，并在5°C下搅拌析晶5h，过滤，20°C下真空干燥，得0. 50g晶体，HPLC=99. 7%，经测XRD 为晶型M。
[0098] 实施例5
[0099] 将达比加群酯甲磺酸盐粗品lg(HPLC纯度>99%)溶于25ml甲醇和丙酮混合溶液 中（甲醇：丙酮=1:6 ;所使用的甲醇含量>98. 5%，丙酮含量>98. 5%)，其中体系中的含水量 和达比加群酯甲磺酸盐的摩尔比约为3:1 ;升温至55°C，持续搅拌30min，溶解；过滤，控制 搅拌速度为170rpm/min，滤液以50°C /h的速率降温至2°C ;加入由实施例1制得的晶型M 晶种，并在2°C下搅拌析晶8h，过滤，20°C下真空干燥，得0. 70g晶体，HPLC=99. 6%，经测XRD 为晶型M。
[0100] 实施例6
[0101] 将达比加群酯甲磺酸盐粗品lg(HPLC纯度>99%)溶于20ml乙醇和丙酮混合溶液 中（乙醇：丙酮=1:1 ;所使用的乙醇含量>99. 5%，丙酮含量>98. 5%)，其中体系中的含水量 和达比加群酯甲磺酸盐的摩尔比约为6:1 ;升温至60°C，持续搅拌30min，溶解；过滤，控制 搅拌速度为170rpm/min，滤液以60°C /h的速率降温至0°C ;加入由实施例1制得的晶型M 晶种，并在(TC下搅拌析晶8h，过滤，20°C下真空干燥，得0. 71g晶体，HPLC=99. 8%，经测XRD 为晶型M。
[0102] 实施例7
[0103] 将达比加群酯甲磺酸盐粗品lg(HPLC纯度>99%)溶于25ml乙醇和丙酮混合溶液 中（乙醇：丙酮=1:2 ;所使用的乙醇含量>99. 5%，丙酮含量>98. 5%)，其中体系中的含水量 和达比加群酯甲磺酸盐的摩尔比约为4:1 ;升温至50°C，持续搅拌30min，溶解；过滤，控制 搅拌速度为170rpm/min，滤液以45°C /h的速率降温至5°C ;加入由实施例1制得的晶型M 晶种，并在5°C下搅拌析晶18h，过滤，20°C下真空干燥，得0. 67g晶体，HPLC=99. 8%，测XRD 为晶型M。
[0104] 实施例8
[0105] 将达比加群酯甲磺酸盐粗品lg(HPLC纯度>99%)溶于15ml乙醇和乙酸乙酯混 合溶液中（乙醇：乙酸乙酯=1:1 ;所使用的乙醇含量>95%，乙酸乙酯含量>98. 5%)，其中 体系中的含水量和达比加群酯甲磺酸盐的摩尔比约为8:1 ;升温至50°C，持续搅拌30min， 溶解；过滤，控制搅拌速度为170rpm/min，滤液以45°C /h的速率降温至5°C ;加入由实施 例1制得的晶型M晶种，并在5°C下搅拌析晶12h，过滤，20°C下真空干燥，得0. 73g晶体， HPLC=99. 7%，经测 XRD 为晶型 M。
[0106] 实施例9
[0107] 将达比加群酯甲磺酸盐粗品lg(HPLC纯度>99%)溶于20ml乙醇中，所使用的乙醇 含量>99. 5%，其中体系中的含水量和达比加群酯甲磺酸盐的摩尔比约为3:1 ;升温至50°C， 持续搅拌30min，溶解；过滤，控制搅拌速度为170rpm/min，滤液以45°C /h的速率降温至 5°C;加入由实施例1制得的晶型M晶种，并在5°C下搅拌析晶5h，过滤，20°C下真空干燥，得 0· 42g 晶体，HPLC=99. 6%，经测 XRD 为晶型 M。
[0108] 实施例2-9所得产物的X-射线粉末衍射谱图与实施例1相同，在此不再重复示 出。
[0109] 实施例10
[0110] 将Ig实施例1制备的达比加群酯甲磺酸盐晶型M放在50°C、真空度为-0.1 MPa 的烘箱中干燥10小时，得晶体。
[0111] 该晶体的X-射线粉末衍射、红外、DSC以及TGA谱图详见图5-8,在本发明中将其 命名为达比加群酯甲磺酸盐晶型N。
【主权项】
1. 一种达比加群酯甲磺酸盐晶型M，其特征在于，其X-射线粉末衍射图在以下衍射 角 20 处具有特征峰：5.7±0.2°、6.2±0.2°、11.2±0.2°、12.4±0.2°、16.3±0.2°、 18.2±0.2 °、21.4±0.2 °、21.8±0.2 °、22.8±0.2 °、23.6±0.2 °、25.0±0.2 °、 27.3±0.2°。2. 如权利要求1所述的达比加群酯甲磺酸盐晶型M，其特征在于，其X-射线粉末 衍射XRD图谱在以下衍射角2 0处有特征峰：5. 7±0. 2°、6. 2±0. 2°、8. 1±0. 2°、 11.2±0.2 °、12.4±0.2 °、13.0±0.2 °、16.3±0.2 °、17.1±0.2 °、18.2±0.2 °、 21.4±0.2 °、21.8±0.2 °、22.8±0.2 °、23.6±0.2 °、25.0±0.2 °、27.3±0.2 °、 29.0±0.2°。3. -种如权利要求1-2中任一项所述的达比加群酯甲磺酸盐晶型M的制备方法，该方 法包括如下步骤： (1) 将达比加群酯甲磺酸盐加入到乙醇/乙酸乙酯体积比为1:2的混合溶剂中；其中， 所述达比加群酯甲磺酸盐与乙醇/乙酸乙酯混合溶剂的重量体积比为1:40;并控制所得体 系中的总含水量与达比加群酯甲磺酸盐的摩尔比为1.5-10:1; (2) 升温至50-60°C，并持续搅拌30-60min溶解； (3) 过滤，搅拌降温至0-25°C; (4) 0-25°C析晶 2-18h; (5) 过滤，得达比加群酯甲磺酸盐晶型M。4. 一种如权利要求1-2中任一项所述的达比加群酯甲磺酸盐晶型M的制备方法，该方 法包括如下步骤： (1) 将达比加群酯甲磺酸盐加入到醇、或醇/酮混合溶剂或醇/酯混合溶剂中；其中控 制所得体系中的总含水量与达比加群酯甲磺酸盐的摩尔比为1. 5-10:1; (2) 升温至50-60°C，并持续搅拌30-60min溶解； (3) 过滤，滤液搅拌降温至0-5°C; (4) 加入晶种； (5) 0-5°C下析晶，过滤，得达比加群酯甲磺酸盐晶型M。5. 如权利要求4所述的达比加群酯甲磺酸盐晶型M的制备方法，其中所述醇为C1-C4 醇，优选甲醇、乙醇、异丙醇或正丁醇；酮为C3-C5酮，优选丙酮、丁酮或戊酮；酯为C3-C6 酯，优选乙酸甲酯、乙酸乙酯或乙酸丁酯；优选的溶剂为乙醇、乙醇/丙酮混合溶剂、乙醇/ 乙酸乙酯混合溶剂。6. 如权利要求4或5所述的达比加群酯甲磺酸盐晶型M的制备方法，其特征在于， 当使用乙醇作为溶剂时，达比加群酯甲磺酸盐与乙醇溶剂的重量体积比为1:10-100,优选 1:10-20。7. 如权利要求4或5所述的达比加群酯甲磺酸盐晶型M的制备方法，其特征在于，当使 用乙醇和丙酮的混合溶剂作为溶剂时，达比加群酯甲磺酸盐与该混合溶剂的重量体积比为 1:10-100,优选为1:10-30;乙醇和丙酮的体积比为1:0. 1-20,优选为1:0. 5-5。8. 如权利要求4或5所述的达比加群酯甲磺酸盐晶型M的制备方法，其特征在于，当使 用乙醇和乙酸乙酯的混合溶剂作为溶剂时，达比加群酯甲磺酸盐与该混合溶剂的重量体积 比为1:10-100,优选为1:10-30;乙醇和乙酸乙酯的体积比为1:0. 1-20,优选为1:0. 5-5。9. 一种达比加群酯甲磺酸盐晶型N，其特征在于，其X-射线粉末衍射图在以下衍射 角 20 处有特征峰：6.0±0.2°、11.8±0.2°、18.2±0.2°、21.6±0.2°、24.4±0.2°、 27.7±0.2°、29.7±0.2°。10. 如权利要求9所述的达比加群酯甲磺酸盐晶型N，其特征在于，其X-射线粉末衍射 图在以下衍射角 2 0 处有特征峰：6. 0±0. 2°、10. 7±0. 2°、11.8±0. 2°、16. 1±0. 2°、 18.2±0.2°、20.3±0.2°、21.6±0.2°、24.4±0.2°、27.7±0.2°、29.7±0.2°。11. 如权利要求9或10所述的达比加群酯甲磺酸盐晶型N的制备方法，该方法包括将 如权利要求1-2中任意一项所述的达比加群酯甲磺酸盐晶型M在真空度为-0. 06MPa- - 0.IMPa下进行干燥，获得达比加群酯甲磺酸盐晶型N;所述干燥温度优选为20-50°C;时间 优选为10-100小时。12. -种含有权利要求1-2中任意一项所述的达比加群酯甲磺酸盐晶型M或权利要求 9所述的达比加群酯甲磺酸盐晶型N的药物组合物。13. 根据权利要求1-2中任意一项所述的达比加群酯甲磺酸盐晶型M或权利要求9所 述的达比加群酯甲磺酸盐晶型N在制备抗凝血药物中的用途。
【专利摘要】本发明涉及达比加群酯甲磺酸盐新的晶型M和N以及它们的制备方法和用途，其中所述晶型M的X-射线粉末衍射图在以下衍射角2θ处具有特征峰：5.7±0.2°、6.2±0.2°、11.2±0.2°、12.4±0.2°、16.3±0.2°、18.2±0.2°、21.4±0.2°、21.8±0.2°、22.8±0.2°、23.6±0.2°、25.0±0.2°、27.3±0.2°；所述晶型N的X-射线粉末衍射图在以下衍射角2θ处有特征峰：6.0±0.2°、11.8±0.2°、18.2±0.2°、21.6±0.2°、24.4±0.2°、27.7±0.2°、29.7±0.2°；本发明的晶型在溶出时间、生物学释放、化学稳定性和加工适应性方面具有优异的性质。
【IPC分类】C07C303/44, A61P7/02, A61K31/4439, C07D401/12, C07C309/04
【公开号】CN104892574
【申请号】CN201410077142
【发明人】张亮, 刘川, 许金溢, 张昭昭, 陈智, 柴健, 杨志清, 罗海荣, 张相洋
【申请人】浙江海正药业股份有限公司
【公开日】2015年9月9日
【申请日】2014年3月4日
【公告号】WO2015131829A1
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