手性咪唑亚砜类化合物的合成新方法
手性咪唑亚砜类化合物的合成新方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及一种手性咪唑亚砜类化合物的合成新方法，具体涉及一种抗溃疡活性 化合物手性咪唑亚砜类化合物的合成新方法。
【背景技术】
[0002] 咪唑亚砜类化合物是一种质子泵抑制剂，通过特异性抑制胃壁细胞质子泵减少胃 酸分泌，广泛用于治疗与胃酸分泌紊乱有关的疾病，如胃溃疡，十二指肠溃疡，消化性溃疡 复发、反流性食管炎和佐艾综合征等。
[0003]
[0004] 这类化合物存在一个不对称的手性硫原子，因此具有两个光学异构体。通常对映 体具有不同的生物活性和理化性质。经大量临床实验和药物研宄证实，S-奥美拉唑的抑 酸效用明显优于R-奥美拉唑和外消旋奥美拉唑，以其服用量少，毒副作用低的优点，作为 首个手性质子泵抑制剂由阿斯利康公司研发，1999年在瑞典上市，市场份额逐年增长，2009 年销售额近60亿美元，市场前景广阔。
[0005] 目前外消旋咪唑亚砜类化合物的合成比较成熟，工业化生产主要是通过氧化相应 的硫醚实现的，而光学纯的亚砜类化合物的大规模高效生产仍比较困难，主要制备方法有 以下几种：
[0006] 1、生物酶法：如专利W09617076和W09617077分别公开了利用微生物选择性氧化 前手性硫醚和选择性还原消旋砜类化合物的方法制备奥美拉唑单一对映体，但是微生物稳 定性差，产物提纯困难，后续处理繁琐，产率较低。
[0007] 2、利用色谱法拆分：如授权公告号CN100348595C的发明专利采用模拟移动床拆 分奥美拉挫，由八根5cm*10cm多糖类纤维素三苯基氨基甲酸醋（TPCC)涂敷型手性固定相 色谱柱串联而成，以乙醇、正己烷、二乙胺的混合物为流动相，拆分了手性药物奥美拉唑，不 同保留值的S-奥美拉唑和R-奥美拉唑被固定相和流动相分别带向进样口两边，从而得到 分离，e.e.值达96%以上，回收率大于95%，年产量82. 5kg，但是这种技术投资高，合成高 效的手性柱较难。
[0008] 3、包结拆分：利用非共价键体系，使外消旋的一个对映体与手性拆分剂包结形成 稳定的超分子配合物，再通过结晶方法将两个对映体分开。由于主体和客体不发生化学反 应，只存在分子间作用力，所以很容易通过柱层析。溶剂交换和逐级蒸馏等分离。可以循环 利用。如公开号CN1223262A的发明专利利用手性联二奈酚类化合物作为包结主体，选择性 与一种构型的苯并咪唑类化合物形成络合物，并结晶，而另一种对映体则留在溶剂中，收率 达88 %，e. e.值100%。但包结主客体分离成本较大。
[0009] 4、采用不对称氧化的方法：如DE4035455(W092/08716)首次公开了一种将[(吡啶 基-甲基）亚磺酰基]-IH-苯并咪唑分离成单一对映体的方法，该方法采用化学方法在分 子中引入一手性基团，将消旋体奥美拉唑经立体选择性氮代衍生化，使外消旋体产生立体 差异，再通过其它分离纯化方法将引入的手性基团解离，水解后得到单一对映体的亚砜类 手性质子泵抑制剂。W096/02535公开了一种改进的Sharpless不对称氧化法，e. e.值可达 到87%，但收率只有40%。W09702261将从不对称氧化法得到的具有一定e. e.值的粗品在 乙腈、仲丁醇、丙酮、乙酸乙酯、甲苯中重结晶时，消旋体会优先析出，从低e.e.值的粗品提 纯，使e. e.值提高到95%以上，但实际收率只有30%。
【发明内容】
[0010] 本发明的目的是提供一种手性咪唑亚砜类化合物的合成新方法，该方法工艺简 单，反应条件温和，稳定性好，易工业化生产。
[0011] 本发明的目的是通过以下技术方案实现的：
[0012] 1、一种手性咪唑亚砜类化合物的合成新方法，该方法在有机溶剂存在条件下，以 手性联二萘酚类化合物与烷氧基钛化合物形成的络合物为催化剂，以前手性硫醚化合物 为原料，利用氧化剂对前手性硫醚化合物进行不对称氧化得到相应的手性咪唑亚砜类化合 物，其反应方程如下：
[0013]
[0014] 其中，R1, R2，R3, &分别独立地选自氢、C ^C6烷基、取代的C ^C6烷基、C「(：6烷氧基、 取代的C1-C6烷氧基，所述取代的C ^C6烷基或者取代的C ^(^烷氧基是指被一个以上的卤素 任意地取代，卤素可选自氟、氯、溴或者碘。
[0015] 2、上述1提供的手性咪唑亚砜类化合物的合成新方法，其中，所述手性联二萘酚 类化合物包括（S)-联二萘酚、（R)-联二萘酚、（S)-联萘酚二乙酸酯、（R)-联萘酚二乙酸酯、 (S)-联萘酚二对甲苯磺酸酯、（R)-联萘酚二对甲苯磺酸酯、联二菲酚及其衍生物、（S)-联 萘酚磷酸酯、（R)-联萘酚磷酸酯、（S)-2,2'-二甲氧基-1，Γ -联萘、（R)-2,2'-二甲氧 基-1，r -联萘；所述烷氧基钛化合物包括四乙氧基钛、四异丙氧基钛、四异丁氧基钛。
[0016] 3、上述1提供的手性咪唑亚砜类化合物的合成新方法，其中，所述的氧化温度 为-20~30°C，所述的氧化时间为4~48小时；进一步地，氧化温度为0°C~30°C，氧化时 间为4~24小时；更进一步地，氧化温度为10°C~25°C，氧化时间为6~20小时。
[0017] 4、上述1提供的手性咪唑亚砜类化合物的合成新方法，其中，所述催化剂的制备 方法为：在有机溶剂中手性联二萘酚类化合物和烷氧基钛化合物进行回流反应1~3小时； 进一步地，为1. 5~2小时。
[0018] 5、上述1提供的手性咪唑亚砜类化合物的合成新方法，其中，所述的前手性硫醚 化合物包括2- [[ (3，5-二甲基-4-甲氧基-2-吡啶基）甲基]巯基]-5-甲氧基-IH-苯并咪 唑、5-二氟甲氧基-2-[ (3,4-二甲氧基-2-吡啶基）甲基]硫代-IH-苯并咪唑、2-[[ [3-甲 基-4-(3-甲氧基丙氧基）-2-吡啶基]甲基]硫代]-IH-苯并咪唑、2-[[[3_甲基-4-(2， 2, 2-三氟乙氧基）-2-吡啶基]甲基]巯基]-IH-苯并咪唑；所述氧化剂包括过氧化氢叔丁 醇、双氧水、过氧化氢异丙苯；所述产物咪唑亚砜类化合物包括（S)-奥美拉唑，（R)-奥美拉 唑，（S)-泮托拉唑，（R)-泮托拉唑，（S)-雷贝拉唑，（R)-雷贝拉唑，（S)-兰索拉唑，（R)-兰 索拉唑。
[0019] 6、上述1提供的手性咪唑亚砜类化合物的合成新方法，其中，所述的手性联二萘 酚类化合物与烷基钛化合物的摩尔比为〇. 5~12. 6 : 1 ;所述的烷氧基钛化合物和前手 性硫醚化合物的摩尔比为0.09~2 : 1;所述的氧化剂与前手性硫醚化合物的摩尔比为 0· 9 ~4 : 1〇
[0020] 7、上述6提供的手性咪唑亚砜类化合物的合成新方法，其中，所述的手性联二萘 酚类化合物与烷基钛化合物的摩尔比为0.5~2 : 1，所述的烷氧基钛化合物和前手性硫醚 化合物的摩尔比为0.2~2 : 1，所述的氧化剂与前手性硫醚化合物的摩尔比为1~3 : 1; 进一步地，所述的手性联二萘酚类化合物与烷基钛化合物的摩尔比为0.5~1 : 1，所述的 烷氧基钛化合物和前手性硫醚化合物的摩尔比为1~2 : 1，所述的氧化剂与前手性硫醚化 合物的摩尔比为2~3 : 1。
[0021] 8、上述6提供的手性咪唑亚砜类化合物的合成新方法，其中，所述的手性联二萘 酚类化合物与烷基钛化合物的摩尔比为1~12.5 : 1，所述的烷氧基钛化合物和前手性 硫醚化合物的摩尔比为0. 1~1 : 1，所述的氧化剂与前手性硫醚化合物的摩尔比为2~ 4 : 1;进一步地，所述的手性联二萘酚类化合物与烷基钛化合物的摩尔比为1~2 : 1，所 述的烷氧基钛化合物和前手性硫醚化合物的摩尔比为〇. 2~I : 1，所述的氧化剂与前手性 硫醚化合物的摩尔比为3~4 : 1。
[0022] 9、上述1提供的手性咪唑亚砜类化合物的合成新方法，其中，氧化反应结束后用 弱碱调反应液至PH值为8~12,萃取，反应物进入到水相，水相用稀酸调为中性，用有机溶 剂萃取，反应物进入到有机相，有机相经浓缩、溶剂重结晶、干燥得到固体纯品；所述的弱碱 为质量分数10%~30%的氨水，所述的稀酸为质量分数1 %~10%。
[0023] 10、上述1-9任一项提供的手性咪唑亚砜类化合物的合成新方法，其中，所述的有 机溶剂为甲苯、二甲苯、乙酸乙酯、四氢呋喃、甲基异丁酮、正己烷、乙醚、异丙醚、丙酮、二氯 甲烧、氯仿。
[0024] 和现有技术相比，本发明的有益效果：
[0025] 本发明的优点是条件温和，获得产物的收率50%以上，光学纯度96%以上，稳定 性好，工艺简单，产物易分离，不需要高成本的技术投资、设备投入，因此，可大大降低工业 成本，获得较佳效果，适合大规模工业化生产。
【具体实施方式】
[0026] 本发明手性咪唑亚砜类化合物的定性定量方法：
[0027] LC-20AD型高效液相色谱仪；STO-M20A型紫外可见光检测器（日本岛津公司）； SIL-20自动进样器；CT0-20A柱温箱；LC Solution色谱工作站；
[0028] 固定相：Chiralpak AD-H(250mmX4. 6, 5um，LTD，日本）；
[0029] 流动相：正己烷：异丙醇：二己胺（75 : 25 : 0.05);
[0030] 进样量：20 yL;
[0031] 检测波长：302nm。
[0032] 流速 1.0 mT,/miη
[0033] 柱温 30°C
[0034] 面积归一法定性确定，通过外标法定量检测。
[0035] 实施例1
[0036] 5-甲氧基-2-((S)-((4-甲氧基-3,5-二甲基-2-吡啶基）甲基）亚硫酰 基）-IH-苯并咪唑，即（S)-奥美拉唑的合成。
[0037] (S)-联二萘酷（0· 29g，Immol)和四异丙氧基钛（0· 28g，Immol)溶于甲苯（20ml) 中回流反应1小时形成络合物，冷却至室温，再加入2-[[ (3, 5-二甲基-4-甲氧基-2-吡啶 基）甲基]巯基]-5-甲氧基-IH-苯并咪唑（权利要求中没有说）（3. 26g，9. 9mmol)和过 氧化氢异丙苯（38,20臟〇1)，常温（25°〇下反应6小时；用30%氨水调反应液的？!1 = 9， 萃取2次，水相用10%稀盐酸调为pH = 7,再用乙酸乙酯（40ml)萃取2次，有机相浓缩，浓 缩物用乙酸乙酯重结晶，干燥得到白色固体，经手性柱分析，ee值为98%，收率为66%。
[0038] 实施例2
[0039] (+)-2-[[(3,5_二甲基-4-甲氧基-2-吡啶基）甲基]亚磺酰基]-5-甲氧 基-IH-苯并咪唑，即（R)-奥美拉唑的合成。
[0040] (R)-联二萘酷（0· 58g，2mmol)和四异丙氧基钛（0· 56g，2mmol)溶于甲苯（30ml) 中回流反应2小时形成络合物，冷却至室温，再加入2-[[ (3, 5-二甲基-4-甲氧基-2-吡啶 基）甲基]疏基]_5_甲氧基-IH-苯并咪挫（3. 26g，9. 9mmol)和过氧化氢异丙苯（4. 5g， 30mmol)，30°C下反应4小时；30%氨水调反应液的PH = 9,萃取2次，水相用10%稀盐酸调 为pH = 7,加乙酸乙酯（60ml)萃取2次， 有机相浓缩，浓缩物用乙酸乙酯重结晶，干燥得到 白色固体，经手性柱分析，ee值为99%，收率为62%。
[0041] 实施例3
[0042] (-)-5-二氟甲氧基-[[(3,4_二甲氧基-2-吡啶基）甲基]亚磺酰基]-IH-苯并 咪唑，即（S)-泮托拉唑的合成。
[0043] (S)-联萘酷二乙酸醋（0. 37g，Immol)和四异丙氧基钛（0. 28g，Immol)溶于甲苯 (20ml)中回流反应1. 5小时形成络合物，冷却至室温，再加入5-二氟甲氧基-2-[(3,4-二 甲氧基-2-吡啶基）甲基]硫代-IH-苯并咪挫（3. 67g，IOmmol)和过氧化氢异丙苯（3g， 20mmol)，5°C下反应12小时；30%氨水调反应液PH= 10,萃取2次，水相用5%稀盐酸调为 pH= 7,加二氯甲烷（40ml)萃取2次，有机相浓缩，浓缩物用二氯甲烷重结晶，干燥得到白 色固体，经手性柱分析，ee值为96%，收率为59%。
[0044] 实施例4
[0045] (+)-5-二氟甲氧基-[[(3,4_二甲氧基-2-吡啶基）甲基]亚磺酰基]-IH-苯并 咪唑，即（R)-泮托拉唑的合成。
[0046] (R)-联萘酷二乙酸醋（3. 7g，IOmmol)和四异丙氧基钛（5. 6g，20mmol)溶于甲苯 (100mL)中回流反应2. 5小时形成络合物，冷却至室温，再加入5-二氟甲氧基-2-[ (3,4-二 甲氧基-2-吡啶基）甲基]硫代-IH-苯并咪挫（3. 67g，IOmmol)和过氧化氢异丙苯（6g， 40mmol)，-10°C下反应24小时；30%氨水调反应液PH= 10,萃取2次，水相用5%稀盐酸调 为pH = 7,加二氯甲烷（60ml)萃取2次，有机相浓缩，浓缩物用二氯甲烷重结晶，干燥得到 白色固体，经手性柱分析，ee值为98%，收率为52%。
[0047] 实施例5
[0048] (-)-2-[[[4-(3-甲氧基丙氧基）-2-吡啶基]甲基]亚磺酰基]-IH-苯并咪唑，即 (S)-雷贝拉唑的合成。
[0049] (S)-联萘酷二对甲苯磺酸醋（5. 9g，IOmmol)和四异丙氧基钛（2. 8g，IOmmol)溶 于甲苯（60ml)中回流反应2小时形成络合物，冷却至室温，再加入2-[[[4-(3_甲氧基丙 氧基）-2_吡啶基]甲基]巯基]-IH-苯并咪唑（3. 42g，IOmrnol)和过氧化氢异丙苯（6g， 40mmol)，-20°C下反应48小时，30%氨水调反应液PH = 11萃取，萃取2次，水相用1%稀 盐酸调为PH = 7,加甲苯（100mL)萃取2次，有机相浓缩，浓缩物用甲苯重结晶，干燥得到白 色固体，经手性柱分析，ee值为97%，收率为55%。
[0050] 实施例6
[0051] (+)-2-[[[4-(3-甲氧基丙氧基）-2-吡啶基]甲基]亚磺酰基]-IH-苯并咪唑，即 (R)-雷贝拉唑的合成。
[0052] (R)-联萘酷二对甲苯磺酸醋（14. 75g，25mmol)和四异丙氧基钛（0· 56g，2mmol) 溶于甲苯（40ml)中回流反应2小时形成络合物，冷却至室温，加入2-[[ [4-(3-甲氧基丙氧 基）-2_吡啶基]甲基]巯基]-IH-苯并咪唑（3. 42g，IOmrnol)和过氧化氢异丙苯（I. 5g， IOmmol)，0°C下反应24小时，30%氨水调反应液PH = 11萃取2次，水相用5%稀盐酸调为 pH = 7,加甲苯（40ml)萃取2次，有机相浓缩，浓缩物业用甲苯重结晶，干燥得到白色固体， 经手性柱分析，ee值为99 %，收率为58 %。
[0053] 实施例7
[0054] (-)-2-[[[3-甲基-4-(2, 2, 2-三氟乙氧基）-2-吡啶基]甲基]亚磺酰基]-IH-苯 并咪唑，即（S)-兰索拉唑的合成。
[0055] 向（S)-2,2'-二苯基 _3,3' -(4-联菲酚）（10.8g，20mmol)和四异丙氧基 钛（5. 6g，20mmol)溶于甲苯（40ml)中回流反应2小时形成络合物，冷却至室温，加入 2_[[[3_甲基-4-(2,2,2-三氟乙氧基）-2-吡啶基]甲基]巯基]-IH-苯并咪唑（3.53g， 10臟〇1)和过氧化氢异丙苯（4.5〖，301111]1〇1)，常温下反应10小时，30%氨水调？!1=12萃 取，水相用10%稀盐酸调为中性，加甲基异丁酮（100mL)萃取，有机相浓缩，丙酮重结晶，干 燥得到白色固体，经手性柱分析，ee值为99%，收率为70%。
[0056] 实施例8
[0057] (+)-2-[[[3-甲基-4-(2, 2, 2-三氟乙氧基）-2-吡啶基]甲基]亚磺酰基]-IH-苯 并咪唑，即（R)-兰索拉唑的合成。
[0058] 向〇〇--2,2^-二苯基-3,3'-(4-联菲酚）（2.168,4臟〇1)和四异丙氧基 钛（0. 56g，2mmol)溶于甲苯（40ml)中回流反应3小时形成络合物，冷却至室温，加入 2_[[[3_甲基-4-(2,2,2-三氟乙氧基）-2-吡啶基]甲基]巯基]-IH-苯并咪唑（3.53g， IOmmol)和过氧化氢异丙苯（4. 5g，30mmol)，10°C下反应20小时，30%氨水调PH = 8萃取， 水相用10%稀盐酸调为中性，加甲基异丁酮（20ml)萃取，有机相浓缩，丙酮重结晶，干燥得 到白色固体，经手性柱分析，ee值为97%，收率为61%。
[0059] 可以知道，上述实施例仅为了说明发明原理而采用的示例性实施方式，然而本发 明不仅限于此，本领域技术人员在不脱离本发明实质情况下，可以做出各种改进和变更，这 些改进和变更也属于本发明的保护范围。
【主权项】
1. 一种手性咪唑亚砜类化合物的合成新方法，其特征在于：在有机溶剂存在条件下， 以手性联二萘酚类化合物与烷氧基钛化合物形成的络合物为催化剂，以前手性硫醚化合物 为原料，利用氧化剂对前手性硫醚化合物进行不对称氧化得到相应的手性咪唑亚砜类化合 物，其反应方程如下：其中，R1, R2，R3，R4分别独立地选自氢、C「C6烷基、取代的C「C 6烷基、C「C6烷氧基、取 代的C1-C6烷氧基，所述取代的C ^C6烷基或者取代的C ^C6烷氧基是指被一个以上的卤素任 意地取代，卤素可选自氟、氯、溴或者碘。2. 权利要求1所述的手性咪唑亚砜类化合物的合成新方法，其特征在于：所述手性联 二萘酚类化合物包括（S)-联二萘酚、（R)-联二萘酚、（S)-联萘酚二乙酸酯、（R)-联萘酚二 乙酸酯、（S)-联萘酚二对甲苯磺酸酯、（R)-联萘酚二对甲苯磺酸酯、联二菲酚及其衍生物、 (S)-联萘酚磷酸酯、（R)-联萘酚磷酸酯、（S) -2，2 ' -二甲氧基-1，Γ -联萘、（R) -2，2 ' -二 甲氧基-1，Γ -联萘；所述烷氧基钛化合物包括四乙氧基钛、四异丙氧基钛、四异丁氧基钛。3. 根据权利要求1所述的手性咪唑亚砜类化合物的合成新方法，其特征在于：所述 的氧化温度为-20~30°C，所述的氧化时间为4~48小时；进一步地，氧化温度为0°C~ 30°C，氧化时间为4~24小时；更进一步地，氧化温度为10°C~25°C，氧化时间为6~20 小时。4. 权利要求1所述的手性咪唑亚砜类化合物的合成新方法，其特征在于，所述催化剂 的制备方法为：在有机溶剂中手性联二萘酚类化合物和烷氧基钛化合物进行回流反应1~ 3小时；进一步地，为1. 5~2小时。5. 权利要求1所述的手性咪唑亚砜类化合物的合成新方法，其特征在于：所述的前 手性硫醚化合物包括2-[[(3,5_二甲基-4-甲氧基-2-吡啶基）甲基]巯基]-5-甲氧 基-IH-苯并咪唑、5-二氟甲氧基-2-[(3,4-二甲氧基-2-吡啶基）甲基]硫代-IH-苯 并咪唑、2-[[[3_甲基-4-(3-甲氧基丙氧基）-2-吡啶基]甲基]硫代]-IH-苯并咪 唑、2-[[ [3-甲基-4-(2, 2, 2-三氟乙氧基）-2-吡啶基]甲基]巯基]-IH-苯并咪唑、 2_[[ [4-(3-甲氧基丙氧基）-2-吡啶基]甲基]巯基]-IH-苯并咪唑；氧化剂包括过氧化氢 叔丁醇、双氧水、过氧化氢异丙苯；所述产物咪唑亚砜类化合物包括（S)-奥美拉唑，（R)-奥 美拉挫，（S)-泮托拉挫，（R)-泮托拉挫，（S)-雷贝拉挫，（R)-雷贝拉挫，（S)-兰索拉唑， (R)-兰索拉唑。6. 权利要求1所述的手性咪唑亚砜类化合物的合成新方法，其特征在于：所述的手性 联二萘酚类化合物与烷基钛化合物的摩尔比为0. 5~12. 6 : 1 ;所述的烷氧基钛化合物和 前手性硫醚化合物的摩尔比为0. 09~2 : 1 ;所述的氧化剂与前手性硫醚化合物的摩尔比 为 0· 9 ~4 : 1〇7. 权利要求6所述的手性咪唑亚砜类化合物的合成新方法，其特征在于：所述的手性 联二萘酚类化合物与烷基钛化合物的摩尔比为0.5~2 : 1，所述的烷氧基钛化合物和前手 性硫醚化合物的摩尔比为0. 2~2 : 1，所述的氧化剂与前手性硫醚化合物的摩尔比为1~ 3 : 1;进一步地，所述的手性联二萘酚类化合物与烷基钛化合物的摩尔比为0.5~1 : 1， 所述的烷氧基钛化合物和前手性硫醚化合物的摩尔比为1~2 : 1，所述的氧化剂与前手性 硫醚化合物的摩尔比为2~3 : 1。8. 权利要求6所述的手性咪唑亚砜类化合物的合成新方法，其特征在于：所述的手性 联二萘酚类化合物与烷基钛化合物的摩尔比为1~12. 5 : 1，所述的烷氧基钛化合物和 前手性硫醚化合物的摩尔比为0.1~1 : 1，所述的氧化剂与前手性硫醚化合物的摩尔比 为2~4 : 1 ;进一步地，所述的手性联二萘酚类化合物与烷基钛化合物的摩尔比为1~ 2 : 1，所述的烷氧基钛化合物和前手性硫醚化合物的摩尔比为0.2~1 : 1，所述的氧化剂 与前手性硫醚化合物的摩尔比为3~4 : 1。9. 权利要求1所述的手性咪唑亚砜类化合物的合成新方法，其特征在于：氧化反应结 束后用弱碱调反应液至pH值为8~12,萃取，反应物进入到水相，水相用稀酸调为中性，用 有机溶剂萃取，反应物进入到有机相，有机相经浓缩、溶剂重结晶、干燥得到固体纯品；所述 的弱碱为质量分数10%~30%的氨水，所述的稀酸为质量分数1 %~10%。10. 权利要求1-9任一项所述的手性咪唑亚砜类化合物的合成新方法，其特征在于：所 述的有机溶剂为甲苯、二甲苯、乙酸乙酯、四氢呋喃、甲基异丁酮、正己烷、乙醚、异丙醚、丙 酮、二氯甲烷、氯仿。
【专利摘要】本发明公开了一种合成手性亚砜类化合物的合成新方法，它以前手性硫醚化合物为原料，在有机溶剂下以手性联二萘酚类化合物与烷氧基钛化合物形成的络合物为催化剂，利用氧化剂对前手性硫醚化合物进行不对称氧化得到相应的手性咪唑亚砜类化合物。其中，所述催化剂的制备方法为：在有机溶剂中手性联二萘酚类化合物和烷氧基钛化合物进行回流反应1～3小时；所述的氧化温度为-20～30℃，所述的氧化时间为4～48小时。本发明方法反应条件温和，工艺简单，化学纯度和光学纯度高，产物易分离，适合大规模工业化生产。
【IPC分类】C07D401/12
【公开号】CN104892575
【申请号】CN201510173574
【发明人】刘力萍, 朱正航, 徐强, 李维思, 周颖, 邢光才
【申请人】江苏中邦制药有限公司
【公开日】2015年9月9日
【申请日】2015年4月13日
【技术领域】
[0001] 本发明涉及一种手性咪唑亚砜类化合物的合成新方法，具体涉及一种抗溃疡活性 化合物手性咪唑亚砜类化合物的合成新方法。
【背景技术】
[0002] 咪唑亚砜类化合物是一种质子泵抑制剂，通过特异性抑制胃壁细胞质子泵减少胃 酸分泌，广泛用于治疗与胃酸分泌紊乱有关的疾病，如胃溃疡，十二指肠溃疡，消化性溃疡 复发、反流性食管炎和佐艾综合征等。
[0003]
[0004] 这类化合物存在一个不对称的手性硫原子，因此具有两个光学异构体。通常对映 体具有不同的生物活性和理化性质。经大量临床实验和药物研宄证实，S-奥美拉唑的抑 酸效用明显优于R-奥美拉唑和外消旋奥美拉唑，以其服用量少，毒副作用低的优点，作为 首个手性质子泵抑制剂由阿斯利康公司研发，1999年在瑞典上市，市场份额逐年增长，2009 年销售额近60亿美元，市场前景广阔。
[0005] 目前外消旋咪唑亚砜类化合物的合成比较成熟，工业化生产主要是通过氧化相应 的硫醚实现的，而光学纯的亚砜类化合物的大规模高效生产仍比较困难，主要制备方法有 以下几种：
[0006] 1、生物酶法：如专利W09617076和W09617077分别公开了利用微生物选择性氧化 前手性硫醚和选择性还原消旋砜类化合物的方法制备奥美拉唑单一对映体，但是微生物稳 定性差，产物提纯困难，后续处理繁琐，产率较低。
[0007] 2、利用色谱法拆分：如授权公告号CN100348595C的发明专利采用模拟移动床拆 分奥美拉挫，由八根5cm*10cm多糖类纤维素三苯基氨基甲酸醋（TPCC)涂敷型手性固定相 色谱柱串联而成，以乙醇、正己烷、二乙胺的混合物为流动相，拆分了手性药物奥美拉唑，不 同保留值的S-奥美拉唑和R-奥美拉唑被固定相和流动相分别带向进样口两边，从而得到 分离，e.e.值达96%以上，回收率大于95%，年产量82. 5kg，但是这种技术投资高，合成高 效的手性柱较难。
[0008] 3、包结拆分：利用非共价键体系，使外消旋的一个对映体与手性拆分剂包结形成 稳定的超分子配合物，再通过结晶方法将两个对映体分开。由于主体和客体不发生化学反 应，只存在分子间作用力，所以很容易通过柱层析。溶剂交换和逐级蒸馏等分离。可以循环 利用。如公开号CN1223262A的发明专利利用手性联二奈酚类化合物作为包结主体，选择性 与一种构型的苯并咪唑类化合物形成络合物，并结晶，而另一种对映体则留在溶剂中，收率 达88 %，e. e.值100%。但包结主客体分离成本较大。
[0009] 4、采用不对称氧化的方法：如DE4035455(W092/08716)首次公开了一种将[(吡啶 基-甲基）亚磺酰基]-IH-苯并咪唑分离成单一对映体的方法，该方法采用化学方法在分 子中引入一手性基团，将消旋体奥美拉唑经立体选择性氮代衍生化，使外消旋体产生立体 差异，再通过其它分离纯化方法将引入的手性基团解离，水解后得到单一对映体的亚砜类 手性质子泵抑制剂。W096/02535公开了一种改进的Sharpless不对称氧化法，e. e.值可达 到87%，但收率只有40%。W09702261将从不对称氧化法得到的具有一定e. e.值的粗品在 乙腈、仲丁醇、丙酮、乙酸乙酯、甲苯中重结晶时，消旋体会优先析出，从低e.e.值的粗品提 纯，使e. e.值提高到95%以上，但实际收率只有30%。
【发明内容】
[0010] 本发明的目的是提供一种手性咪唑亚砜类化合物的合成新方法，该方法工艺简 单，反应条件温和，稳定性好，易工业化生产。
[0011] 本发明的目的是通过以下技术方案实现的：
[0012] 1、一种手性咪唑亚砜类化合物的合成新方法，该方法在有机溶剂存在条件下，以 手性联二萘酚类化合物与烷氧基钛化合物形成的络合物为催化剂，以前手性硫醚化合物 为原料，利用氧化剂对前手性硫醚化合物进行不对称氧化得到相应的手性咪唑亚砜类化合 物，其反应方程如下：
[0013]
[0014] 其中，R1, R2，R3, &分别独立地选自氢、C ^C6烷基、取代的C ^C6烷基、C「(：6烷氧基、 取代的C1-C6烷氧基，所述取代的C ^C6烷基或者取代的C ^(^烷氧基是指被一个以上的卤素 任意地取代，卤素可选自氟、氯、溴或者碘。
[0015] 2、上述1提供的手性咪唑亚砜类化合物的合成新方法，其中，所述手性联二萘酚 类化合物包括（S)-联二萘酚、（R)-联二萘酚、（S)-联萘酚二乙酸酯、（R)-联萘酚二乙酸酯、 (S)-联萘酚二对甲苯磺酸酯、（R)-联萘酚二对甲苯磺酸酯、联二菲酚及其衍生物、（S)-联 萘酚磷酸酯、（R)-联萘酚磷酸酯、（S)-2,2'-二甲氧基-1，Γ -联萘、（R)-2,2'-二甲氧 基-1，r -联萘；所述烷氧基钛化合物包括四乙氧基钛、四异丙氧基钛、四异丁氧基钛。
[0016] 3、上述1提供的手性咪唑亚砜类化合物的合成新方法，其中，所述的氧化温度 为-20~30°C，所述的氧化时间为4~48小时；进一步地，氧化温度为0°C~30°C，氧化时 间为4~24小时；更进一步地，氧化温度为10°C~25°C，氧化时间为6~20小时。
[0017] 4、上述1提供的手性咪唑亚砜类化合物的合成新方法，其中，所述催化剂的制备 方法为：在有机溶剂中手性联二萘酚类化合物和烷氧基钛化合物进行回流反应1~3小时； 进一步地，为1. 5~2小时。
[0018] 5、上述1提供的手性咪唑亚砜类化合物的合成新方法，其中，所述的前手性硫醚 化合物包括2- [[ (3，5-二甲基-4-甲氧基-2-吡啶基）甲基]巯基]-5-甲氧基-IH-苯并咪 唑、5-二氟甲氧基-2-[ (3,4-二甲氧基-2-吡啶基）甲基]硫代-IH-苯并咪唑、2-[[ [3-甲 基-4-(3-甲氧基丙氧基）-2-吡啶基]甲基]硫代]-IH-苯并咪唑、2-[[[3_甲基-4-(2， 2, 2-三氟乙氧基）-2-吡啶基]甲基]巯基]-IH-苯并咪唑；所述氧化剂包括过氧化氢叔丁 醇、双氧水、过氧化氢异丙苯；所述产物咪唑亚砜类化合物包括（S)-奥美拉唑，（R)-奥美拉 唑，（S)-泮托拉唑，（R)-泮托拉唑，（S)-雷贝拉唑，（R)-雷贝拉唑，（S)-兰索拉唑，（R)-兰 索拉唑。
[0019] 6、上述1提供的手性咪唑亚砜类化合物的合成新方法，其中，所述的手性联二萘 酚类化合物与烷基钛化合物的摩尔比为〇. 5~12. 6 : 1 ;所述的烷氧基钛化合物和前手 性硫醚化合物的摩尔比为0.09~2 : 1;所述的氧化剂与前手性硫醚化合物的摩尔比为 0· 9 ~4 : 1〇
[0020] 7、上述6提供的手性咪唑亚砜类化合物的合成新方法，其中，所述的手性联二萘 酚类化合物与烷基钛化合物的摩尔比为0.5~2 : 1，所述的烷氧基钛化合物和前手性硫醚 化合物的摩尔比为0.2~2 : 1，所述的氧化剂与前手性硫醚化合物的摩尔比为1~3 : 1; 进一步地，所述的手性联二萘酚类化合物与烷基钛化合物的摩尔比为0.5~1 : 1，所述的 烷氧基钛化合物和前手性硫醚化合物的摩尔比为1~2 : 1，所述的氧化剂与前手性硫醚化 合物的摩尔比为2~3 : 1。
[0021] 8、上述6提供的手性咪唑亚砜类化合物的合成新方法，其中，所述的手性联二萘 酚类化合物与烷基钛化合物的摩尔比为1~12.5 : 1，所述的烷氧基钛化合物和前手性 硫醚化合物的摩尔比为0. 1~1 : 1，所述的氧化剂与前手性硫醚化合物的摩尔比为2~ 4 : 1;进一步地，所述的手性联二萘酚类化合物与烷基钛化合物的摩尔比为1~2 : 1，所 述的烷氧基钛化合物和前手性硫醚化合物的摩尔比为〇. 2~I : 1，所述的氧化剂与前手性 硫醚化合物的摩尔比为3~4 : 1。
[0022] 9、上述1提供的手性咪唑亚砜类化合物的合成新方法，其中，氧化反应结束后用 弱碱调反应液至PH值为8~12,萃取，反应物进入到水相，水相用稀酸调为中性，用有机溶 剂萃取，反应物进入到有机相，有机相经浓缩、溶剂重结晶、干燥得到固体纯品；所述的弱碱 为质量分数10%~30%的氨水，所述的稀酸为质量分数1 %~10%。
[0023] 10、上述1-9任一项提供的手性咪唑亚砜类化合物的合成新方法，其中，所述的有 机溶剂为甲苯、二甲苯、乙酸乙酯、四氢呋喃、甲基异丁酮、正己烷、乙醚、异丙醚、丙酮、二氯 甲烧、氯仿。
[0024] 和现有技术相比，本发明的有益效果：
[0025] 本发明的优点是条件温和，获得产物的收率50%以上，光学纯度96%以上，稳定 性好，工艺简单，产物易分离，不需要高成本的技术投资、设备投入，因此，可大大降低工业 成本，获得较佳效果，适合大规模工业化生产。
【具体实施方式】
[0026] 本发明手性咪唑亚砜类化合物的定性定量方法：
[0027] LC-20AD型高效液相色谱仪；STO-M20A型紫外可见光检测器（日本岛津公司）； SIL-20自动进样器；CT0-20A柱温箱；LC Solution色谱工作站；
[0028] 固定相：Chiralpak AD-H(250mmX4. 6, 5um，LTD，日本）；
[0029] 流动相：正己烷：异丙醇：二己胺（75 : 25 : 0.05);
[0030] 进样量：20 yL;
[0031] 检测波长：302nm。
[0032] 流速 1.0 mT,/miη
[0033] 柱温 30°C
[0034] 面积归一法定性确定，通过外标法定量检测。
[0035] 实施例1
[0036] 5-甲氧基-2-((S)-((4-甲氧基-3,5-二甲基-2-吡啶基）甲基）亚硫酰 基）-IH-苯并咪唑，即（S)-奥美拉唑的合成。
[0037] (S)-联二萘酷（0· 29g，Immol)和四异丙氧基钛（0· 28g，Immol)溶于甲苯（20ml) 中回流反应1小时形成络合物，冷却至室温，再加入2-[[ (3, 5-二甲基-4-甲氧基-2-吡啶 基）甲基]巯基]-5-甲氧基-IH-苯并咪唑（权利要求中没有说）（3. 26g，9. 9mmol)和过 氧化氢异丙苯（38,20臟〇1)，常温（25°〇下反应6小时；用30%氨水调反应液的？!1 = 9， 萃取2次，水相用10%稀盐酸调为pH = 7,再用乙酸乙酯（40ml)萃取2次，有机相浓缩，浓 缩物用乙酸乙酯重结晶，干燥得到白色固体，经手性柱分析，ee值为98%，收率为66%。
[0038] 实施例2
[0039] (+)-2-[[(3,5_二甲基-4-甲氧基-2-吡啶基）甲基]亚磺酰基]-5-甲氧 基-IH-苯并咪唑，即（R)-奥美拉唑的合成。
[0040] (R)-联二萘酷（0· 58g，2mmol)和四异丙氧基钛（0· 56g，2mmol)溶于甲苯（30ml) 中回流反应2小时形成络合物，冷却至室温，再加入2-[[ (3, 5-二甲基-4-甲氧基-2-吡啶 基）甲基]疏基]_5_甲氧基-IH-苯并咪挫（3. 26g，9. 9mmol)和过氧化氢异丙苯（4. 5g， 30mmol)，30°C下反应4小时；30%氨水调反应液的PH = 9,萃取2次，水相用10%稀盐酸调 为pH = 7,加乙酸乙酯（60ml)萃取2次， 有机相浓缩，浓缩物用乙酸乙酯重结晶，干燥得到 白色固体，经手性柱分析，ee值为99%，收率为62%。
[0041] 实施例3
[0042] (-)-5-二氟甲氧基-[[(3,4_二甲氧基-2-吡啶基）甲基]亚磺酰基]-IH-苯并 咪唑，即（S)-泮托拉唑的合成。
[0043] (S)-联萘酷二乙酸醋（0. 37g，Immol)和四异丙氧基钛（0. 28g，Immol)溶于甲苯 (20ml)中回流反应1. 5小时形成络合物，冷却至室温，再加入5-二氟甲氧基-2-[(3,4-二 甲氧基-2-吡啶基）甲基]硫代-IH-苯并咪挫（3. 67g，IOmmol)和过氧化氢异丙苯（3g， 20mmol)，5°C下反应12小时；30%氨水调反应液PH= 10,萃取2次，水相用5%稀盐酸调为 pH= 7,加二氯甲烷（40ml)萃取2次，有机相浓缩，浓缩物用二氯甲烷重结晶，干燥得到白 色固体，经手性柱分析，ee值为96%，收率为59%。
[0044] 实施例4
[0045] (+)-5-二氟甲氧基-[[(3,4_二甲氧基-2-吡啶基）甲基]亚磺酰基]-IH-苯并 咪唑，即（R)-泮托拉唑的合成。
[0046] (R)-联萘酷二乙酸醋（3. 7g，IOmmol)和四异丙氧基钛（5. 6g，20mmol)溶于甲苯 (100mL)中回流反应2. 5小时形成络合物，冷却至室温，再加入5-二氟甲氧基-2-[ (3,4-二 甲氧基-2-吡啶基）甲基]硫代-IH-苯并咪挫（3. 67g，IOmmol)和过氧化氢异丙苯（6g， 40mmol)，-10°C下反应24小时；30%氨水调反应液PH= 10,萃取2次，水相用5%稀盐酸调 为pH = 7,加二氯甲烷（60ml)萃取2次，有机相浓缩，浓缩物用二氯甲烷重结晶，干燥得到 白色固体，经手性柱分析，ee值为98%，收率为52%。
[0047] 实施例5
[0048] (-)-2-[[[4-(3-甲氧基丙氧基）-2-吡啶基]甲基]亚磺酰基]-IH-苯并咪唑，即 (S)-雷贝拉唑的合成。
[0049] (S)-联萘酷二对甲苯磺酸醋（5. 9g，IOmmol)和四异丙氧基钛（2. 8g，IOmmol)溶 于甲苯（60ml)中回流反应2小时形成络合物，冷却至室温，再加入2-[[[4-(3_甲氧基丙 氧基）-2_吡啶基]甲基]巯基]-IH-苯并咪唑（3. 42g，IOmrnol)和过氧化氢异丙苯（6g， 40mmol)，-20°C下反应48小时，30%氨水调反应液PH = 11萃取，萃取2次，水相用1%稀 盐酸调为PH = 7,加甲苯（100mL)萃取2次，有机相浓缩，浓缩物用甲苯重结晶，干燥得到白 色固体，经手性柱分析，ee值为97%，收率为55%。
[0050] 实施例6
[0051] (+)-2-[[[4-(3-甲氧基丙氧基）-2-吡啶基]甲基]亚磺酰基]-IH-苯并咪唑，即 (R)-雷贝拉唑的合成。
[0052] (R)-联萘酷二对甲苯磺酸醋（14. 75g，25mmol)和四异丙氧基钛（0· 56g，2mmol) 溶于甲苯（40ml)中回流反应2小时形成络合物，冷却至室温，加入2-[[ [4-(3-甲氧基丙氧 基）-2_吡啶基]甲基]巯基]-IH-苯并咪唑（3. 42g，IOmrnol)和过氧化氢异丙苯（I. 5g， IOmmol)，0°C下反应24小时，30%氨水调反应液PH = 11萃取2次，水相用5%稀盐酸调为 pH = 7,加甲苯（40ml)萃取2次，有机相浓缩，浓缩物业用甲苯重结晶，干燥得到白色固体， 经手性柱分析，ee值为99 %，收率为58 %。
[0053] 实施例7
[0054] (-)-2-[[[3-甲基-4-(2, 2, 2-三氟乙氧基）-2-吡啶基]甲基]亚磺酰基]-IH-苯 并咪唑，即（S)-兰索拉唑的合成。
[0055] 向（S)-2,2'-二苯基 _3,3' -(4-联菲酚）（10.8g，20mmol)和四异丙氧基 钛（5. 6g，20mmol)溶于甲苯（40ml)中回流反应2小时形成络合物，冷却至室温，加入 2_[[[3_甲基-4-(2,2,2-三氟乙氧基）-2-吡啶基]甲基]巯基]-IH-苯并咪唑（3.53g， 10臟〇1)和过氧化氢异丙苯（4.5〖，301111]1〇1)，常温下反应10小时，30%氨水调？!1=12萃 取，水相用10%稀盐酸调为中性，加甲基异丁酮（100mL)萃取，有机相浓缩，丙酮重结晶，干 燥得到白色固体，经手性柱分析，ee值为99%，收率为70%。
[0056] 实施例8
[0057] (+)-2-[[[3-甲基-4-(2, 2, 2-三氟乙氧基）-2-吡啶基]甲基]亚磺酰基]-IH-苯 并咪唑，即（R)-兰索拉唑的合成。
[0058] 向〇〇--2,2^-二苯基-3,3'-(4-联菲酚）（2.168,4臟〇1)和四异丙氧基 钛（0. 56g，2mmol)溶于甲苯（40ml)中回流反应3小时形成络合物，冷却至室温，加入 2_[[[3_甲基-4-(2,2,2-三氟乙氧基）-2-吡啶基]甲基]巯基]-IH-苯并咪唑（3.53g， IOmmol)和过氧化氢异丙苯（4. 5g，30mmol)，10°C下反应20小时，30%氨水调PH = 8萃取， 水相用10%稀盐酸调为中性，加甲基异丁酮（20ml)萃取，有机相浓缩，丙酮重结晶，干燥得 到白色固体，经手性柱分析，ee值为97%，收率为61%。
[0059] 可以知道，上述实施例仅为了说明发明原理而采用的示例性实施方式，然而本发 明不仅限于此，本领域技术人员在不脱离本发明实质情况下，可以做出各种改进和变更，这 些改进和变更也属于本发明的保护范围。
【主权项】
1. 一种手性咪唑亚砜类化合物的合成新方法，其特征在于：在有机溶剂存在条件下， 以手性联二萘酚类化合物与烷氧基钛化合物形成的络合物为催化剂，以前手性硫醚化合物 为原料，利用氧化剂对前手性硫醚化合物进行不对称氧化得到相应的手性咪唑亚砜类化合 物，其反应方程如下：其中，R1, R2，R3，R4分别独立地选自氢、C「C6烷基、取代的C「C 6烷基、C「C6烷氧基、取 代的C1-C6烷氧基，所述取代的C ^C6烷基或者取代的C ^C6烷氧基是指被一个以上的卤素任 意地取代，卤素可选自氟、氯、溴或者碘。2. 权利要求1所述的手性咪唑亚砜类化合物的合成新方法，其特征在于：所述手性联 二萘酚类化合物包括（S)-联二萘酚、（R)-联二萘酚、（S)-联萘酚二乙酸酯、（R)-联萘酚二 乙酸酯、（S)-联萘酚二对甲苯磺酸酯、（R)-联萘酚二对甲苯磺酸酯、联二菲酚及其衍生物、 (S)-联萘酚磷酸酯、（R)-联萘酚磷酸酯、（S) -2，2 ' -二甲氧基-1，Γ -联萘、（R) -2，2 ' -二 甲氧基-1，Γ -联萘；所述烷氧基钛化合物包括四乙氧基钛、四异丙氧基钛、四异丁氧基钛。3. 根据权利要求1所述的手性咪唑亚砜类化合物的合成新方法，其特征在于：所述 的氧化温度为-20~30°C，所述的氧化时间为4~48小时；进一步地，氧化温度为0°C~ 30°C，氧化时间为4~24小时；更进一步地，氧化温度为10°C~25°C，氧化时间为6~20 小时。4. 权利要求1所述的手性咪唑亚砜类化合物的合成新方法，其特征在于，所述催化剂 的制备方法为：在有机溶剂中手性联二萘酚类化合物和烷氧基钛化合物进行回流反应1~ 3小时；进一步地，为1. 5~2小时。5. 权利要求1所述的手性咪唑亚砜类化合物的合成新方法，其特征在于：所述的前 手性硫醚化合物包括2-[[(3,5_二甲基-4-甲氧基-2-吡啶基）甲基]巯基]-5-甲氧 基-IH-苯并咪唑、5-二氟甲氧基-2-[(3,4-二甲氧基-2-吡啶基）甲基]硫代-IH-苯 并咪唑、2-[[[3_甲基-4-(3-甲氧基丙氧基）-2-吡啶基]甲基]硫代]-IH-苯并咪 唑、2-[[ [3-甲基-4-(2, 2, 2-三氟乙氧基）-2-吡啶基]甲基]巯基]-IH-苯并咪唑、 2_[[ [4-(3-甲氧基丙氧基）-2-吡啶基]甲基]巯基]-IH-苯并咪唑；氧化剂包括过氧化氢 叔丁醇、双氧水、过氧化氢异丙苯；所述产物咪唑亚砜类化合物包括（S)-奥美拉唑，（R)-奥 美拉挫，（S)-泮托拉挫，（R)-泮托拉挫，（S)-雷贝拉挫，（R)-雷贝拉挫，（S)-兰索拉唑， (R)-兰索拉唑。6. 权利要求1所述的手性咪唑亚砜类化合物的合成新方法，其特征在于：所述的手性 联二萘酚类化合物与烷基钛化合物的摩尔比为0. 5~12. 6 : 1 ;所述的烷氧基钛化合物和 前手性硫醚化合物的摩尔比为0. 09~2 : 1 ;所述的氧化剂与前手性硫醚化合物的摩尔比 为 0· 9 ~4 : 1〇7. 权利要求6所述的手性咪唑亚砜类化合物的合成新方法，其特征在于：所述的手性 联二萘酚类化合物与烷基钛化合物的摩尔比为0.5~2 : 1，所述的烷氧基钛化合物和前手 性硫醚化合物的摩尔比为0. 2~2 : 1，所述的氧化剂与前手性硫醚化合物的摩尔比为1~ 3 : 1;进一步地，所述的手性联二萘酚类化合物与烷基钛化合物的摩尔比为0.5~1 : 1， 所述的烷氧基钛化合物和前手性硫醚化合物的摩尔比为1~2 : 1，所述的氧化剂与前手性 硫醚化合物的摩尔比为2~3 : 1。8. 权利要求6所述的手性咪唑亚砜类化合物的合成新方法，其特征在于：所述的手性 联二萘酚类化合物与烷基钛化合物的摩尔比为1~12. 5 : 1，所述的烷氧基钛化合物和 前手性硫醚化合物的摩尔比为0.1~1 : 1，所述的氧化剂与前手性硫醚化合物的摩尔比 为2~4 : 1 ;进一步地，所述的手性联二萘酚类化合物与烷基钛化合物的摩尔比为1~ 2 : 1，所述的烷氧基钛化合物和前手性硫醚化合物的摩尔比为0.2~1 : 1，所述的氧化剂 与前手性硫醚化合物的摩尔比为3~4 : 1。9. 权利要求1所述的手性咪唑亚砜类化合物的合成新方法，其特征在于：氧化反应结 束后用弱碱调反应液至pH值为8~12,萃取，反应物进入到水相，水相用稀酸调为中性，用 有机溶剂萃取，反应物进入到有机相，有机相经浓缩、溶剂重结晶、干燥得到固体纯品；所述 的弱碱为质量分数10%~30%的氨水，所述的稀酸为质量分数1 %~10%。10. 权利要求1-9任一项所述的手性咪唑亚砜类化合物的合成新方法，其特征在于：所 述的有机溶剂为甲苯、二甲苯、乙酸乙酯、四氢呋喃、甲基异丁酮、正己烷、乙醚、异丙醚、丙 酮、二氯甲烷、氯仿。
【专利摘要】本发明公开了一种合成手性亚砜类化合物的合成新方法，它以前手性硫醚化合物为原料，在有机溶剂下以手性联二萘酚类化合物与烷氧基钛化合物形成的络合物为催化剂，利用氧化剂对前手性硫醚化合物进行不对称氧化得到相应的手性咪唑亚砜类化合物。其中，所述催化剂的制备方法为：在有机溶剂中手性联二萘酚类化合物和烷氧基钛化合物进行回流反应1～3小时；所述的氧化温度为-20～30℃，所述的氧化时间为4～48小时。本发明方法反应条件温和，工艺简单，化学纯度和光学纯度高，产物易分离，适合大规模工业化生产。
【IPC分类】C07D401/12
【公开号】CN104892575
【申请号】CN201510173574
【发明人】刘力萍, 朱正航, 徐强, 李维思, 周颖, 邢光才
【申请人】江苏中邦制药有限公司
【公开日】2015年9月9日
【申请日】2015年4月13日
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