一种达比加群酯类似物中间体的纯化方法
一种达比加群酯类似物中间体的纯化方法
【技术领域】
[0001] 本发明属于药物化学领域，涉及一种化合物的提纯方法，具体来说是一种达比 加群酯类似物关键中间体3-{2-[(4_氰基-2-氟-苯胺基）甲基]-1-甲基-苯并咪 唑-5-[N-(2-吡啶基）甲酰胺基]}丙酸乙酯的纯化方法。
【背景技术】
[0002] 达比加群酯（V)，化学名为3- [ [ [2- [ [ [4-[[[(己氧基）羰基]氨基]亚氨甲基] 苯基]氨基]甲基]-1-甲基-IH-苯并咪唑-5-基]羰基](吡啶-2-基）氨基]丙酸乙 醋，系德国Boehringer Ingelheim公司研制的首个新型口服抗凝血药，2008年4月在德国 和英国上市。该药可与凝血酶的纤维蛋白特异位点结合，阻止纤维蛋白原裂解为纤维蛋白， 从而阻断凝血瀑布网络的最后步骤及血栓形成，是抗凝血治疗领域和潜在致死性血栓预防 领域的一项重大进展，具有里程碑意义。
[0003]
[0004] 但达比加群酯（V)作为直接凝血剂目前还存在如下缺陷：达比加群酯口服生物利 用度较低，与其他各种抗凝药物类似，达比加群酯用于抗凝治疗过程中也不可避免会出现 出血现象，尤其在高剂量使用时，出血发生率更高。进一步，由于氟原子具有很大的电负性， 将氟原子引入到有机分子中后，往往会使原来分子的电子性质发生很大改变。从分子的水 平来看，氟原子的引入，通常会引起分子亲脂性的变化；目标结构静电作用的变化及对一些 代谢途径的抑制作用；提高药物的代谢稳定性；改善药物的作用时间；增强药效；消除活性 代谢中间体；减少与蛋白的共价结合等。从生理学的水平看，含氟药物和一般的无氟药物 相比，具有更好的的透性，有更好的与目标器官作用的选择性，通常会使使用的剂量大大降 低。
[0005] 本课题组发明了一种达比加群酯类似物（IV)，结构如下所示：
[0006]
[0007] 经过测试发现该达比加群酯类似物（IV)具有很好的体外和体内活性，具体见 European Journal of Medicinal Chemistry 96(2015) 122-138。并且该达比加群醋类似 物（IV)的合成需要的一个关键中间体为3-{2-[(4_氰基-2-氟-苯胺基）甲基]-1-甲 基-苯并咪唑- 5-[N-(2-吡啶基）甲酰胺基]}丙酸乙酯（I)。该关键中间体的合成方法如 下：
[0008]
[0009] 但在 European Journal of Medicinal Chemistry 96 (2015) 122-138 中，该关键 中间体3-{2-[ (4-氰基-2-氟-苯胺基）甲基]-I-甲基-苯并咪唑-5-[N-(2-吡啶基） 甲酰胺基]}丙酸乙酯（I)只能通过柱层析分离得到，且收率仅为55%。
【发明内容】
[0010] 针对现有技术中存在的上述技术问题，本发明提供了一种达比加群酯类似物中间 体3-{2-[ (4-氰基-2-氟-苯胺基）甲基]-1-甲基-苯并咪唑-5-[N-(2-吡啶基）甲酰 胺基]}丙酸乙酯的纯化方法，所述的这种3-{2-[ (4-氰基-2-氟-苯胺基）甲基]-1-甲 基-苯并咪唑-5-[N-(2-吡啶基）甲酰胺基]}丙酸乙酯的纯化方法解决了现有技术中的 3_{2-[ (4-氰基-2-氟-苯胺基）甲基]-1-甲基-苯并咪唑-5-[N-(2-吡啶基）甲酰胺 基]}丙酸乙酯的收率不高，纯化复杂的技术问题。
[0011] 本发明提供了一种达比加群酯类似物中间体3- {2- [ (4-氰基-2-氟-苯胺基）甲 基]-1-甲基-苯并咪唑-5-[N-(2-吡啶基）甲酰胺基]}丙酸乙酯的纯化方法，即3-[4-甲 胺基-3-氨基-N-(2-吡啶基）-苯甲酰胺基]丙烯酸乙酯和2-(4-氰基-2-氟-苯胺 基）乙酸在缩合剂存在下反应生成缩合物，然后在醋酸的催化下发生闭环反应获得目标产 物3-{2-[ (4-氰基-2-氟-苯胺基）甲基]-1-甲基-苯并咪唑-5-[N-(2-吡啶基）甲酰 胺基]}丙酸乙酯，再向该目标产物中加入第一有机溶剂进行重结晶，目标化合物从溶液中 析出后，抽滤，然后用第二有机溶剂进行洗涤，即可得到高纯度的目标化合物3-{2-[(4_氰 基-2-氟-苯胺基）甲基]-1-甲基-苯并咪唑-5-[N-(2-吡啶基）甲酰胺基]}丙酸乙酯。
[0012] 进一步的，所述的第一有机溶剂选自芳香烃类、脂肪烃类、脂环烃类、卤化烃类、醇 类、醚类、醋类、酮类、二醇衍生物、乙腈中的任意一种或者两种的组合。
[0013] 进一步的，所述的目标产物3-{2-[ (4-氰基-2-氟-苯胺基）甲基]-1-甲基-苯 并咪唑-5-[N-(2-吡啶基）甲酰胺基]}丙酸乙酯的粗品与第一有机溶剂的摩尔比在 1:15-1:100 之间。
[0014] 进一步的，所述的第二有机溶剂选自芳香烃类、脂肪烃类、脂环烃类、卤化烃类、醇 类、醚类、醋类、酮类、二醇衍生物、乙腈中的任意一种或者两种的组合。
[0015] 进一步的，所述的缩合剂为EDCI和HOBt的混合物，所述的EDCI和HOBt在混合物 中的质量比为1~2:1。
[0016] 本发明采用重结晶的方法来提纯3-{2-[ (4-氰基-2-氟-苯胺基）甲基]-1-甲 基-苯并咪唑-5-[N-(2-吡啶基）甲酰胺基]}丙酸乙酯，不需要经过柱层析分离即可制得 高纯度的目标化合物，操作简便，耗时短，且产品的收率高、纯度高，最终产品的总收率可达 80%，纯度可达99 %以上。
【具体实施方式】
[0017] 下面以具体实施例来进一步说明本发明的技术方案，但本发明的保护范围不限于 此：
[0018] 本发明所用试剂、溶剂均为市售AR、CP级。
[0019] 本发明所用的旋转蒸发仪为SHZ-D (III)循环水式多用真空泵，上海道京仪器有限 公司生产。
[0020] 本发明所用高效液相色谱仪为P230 II高效液相色谱仪，大连依利特分析仪器有 限公司生产。
[0021] 实施例1 3-{2-[(4_氰基-2-氟-苯胺基）甲基]-1-甲基-苯并咪 唑-5-[N-(2-吡啶基）甲酰胺基]}丙酸乙酯⑴粗品的合成
[0022] 向反应瓶中加入2-(4-氰基-2-氟-苯胺基）乙酸（111)2. IgU-乙基-(3-二甲 基氨基丙基）碳酰二亚胺盐酸盐（EDCI) 2. IgU-羟基苯并三唑（HOBt) 1.4g，然后向其中加 入21mL四氢呋喃和3mL的DMF，将反应瓶置于室温下搅拌30min。称取3-[4_甲胺基-3-氨 基-N-(2-吡啶基）-苯甲酰胺基]-丙烯酸乙酯（II )3. Og于IOOmL的小烧杯中，向其中 加入60mL四氢呋喃使其全部溶解，而后在室温下用恒压滴液漏斗将3-[4-甲胺基-3-氨 基-N-(2-吡啶基）-苯甲酰胺基]-丙烯酸乙酯（II )的四氢呋喃溶液滴加于反应瓶中，反 应需要6h。反应结束后，旋除溶剂四氢呋喃，加入60mL二氯甲烧，而后用300mL水洗涤三 次，取有机相用无水硫酸钠干燥、浓缩可制得褐色油状物。向褐色油状物中加入30mL的乙 酸，在120°C下回流反应2h。反应结束后，旋除大部分的乙酸，而后用10%的氢氧化钠水溶 液调节PH = 10,加入60mL二氯甲烷进行萃取，取有机相用无水硫酸钠干燥、浓缩，即可制 得3-{2-[ (4-氰基-2-氟-苯胺基）甲基]-1-甲基-苯并咪唑-5-[N-(2-吡啶基）甲酰 胺基]}丙酸乙酯⑴的粗品。
[0023] 实施例2 3-{2_[ (4-氰基-2-氟-苯胺基）甲基]-1-甲基-苯并咪 唑-5-[N-(2-吡啶基）甲酰胺基]}丙酸乙酯（I)粗品的纯化向反应瓶中加入上步的 3_ {2-[(4-氰基-2-氟-苯胺基）甲基]-1-甲基-苯并咪唑-5-[N-(2-吡啶基）甲酰胺基]} 丙酸乙酯（I)的粗品，然后加入30mL的二氯甲烷，在40°C下回流lh，然后冷却至室温，有固 体析出，抽滤并用IOmL的石油醚洗绦，烘干即可制得白色固体3-{2-[ (4-氰基-2-氟-苯 胺基）甲基]-1-甲基-苯并咪唑-5-[N-(2-吡啶基）甲酰胺基]}丙酸乙酯⑴3. 6g，产率 为：82%，纯度为：99.8%。
[0024] 上述内容仅为本发明构思下的基本说明，而依据本发明的技术方案所作的任何等 效变换，均应属于本发明的保护范围。
【主权项】
1. 一种3-{2-[(4-氰基-2-氟-苯胺基）甲基]-1-甲基-苯并咪唑-5-[N-(2-吡啶 基）甲酰胺基]}丙酸乙酯的纯化方法，其特征在于：3-[4_甲胺基-3-氨基-N-(2-吡啶 基）_苯甲酰胺基]丙烯酸乙酯和2-(4-氰基-2-氟-苯胺基）乙酸在缩合剂存在下反应生 成缩合物，然后在醋酸的催化下发生闭环反应获得目标产物3- {2- [ (4-氰基-2-氟-苯胺 基）甲基]-1-甲基-苯并咪唑-5_[N-(2-吡啶基）甲酰胺基]}丙酸乙醋，再向该目标产 物中加入第一有机溶剂进行重结晶，目标化合物从溶液中析出后，抽滤，然后用第二有机溶 剂进行洗涤，即可得到高纯度的目标化合物3-{2-[ (4-氰基-2-氟-苯胺基）甲基]-1-甲 基-苯并咪唑-5-[N-(2-吡啶基）甲酰胺基]}丙酸乙酯。2. 根据权利要求1所述的一种3-{2-[ (4-氰基-2-氟-苯胺基）甲基]-1-甲基-苯 并咪唑-5-[N-(2-吡啶基）甲酰胺基]}丙酸乙酯的纯化方法，其特征在于：所述的第一有 机溶剂选自芳香烃类、脂肪烃类、脂环烃类、卤化烃类、醇类、醚类、酯类、酮类、二醇衍生物、 乙腈中的任意一种或者两种的组合。3. 根据权利要求1所述的一种3-{2-[ (4-氰基-2-氟-苯胺基）甲基]-1-甲基-苯 并咪唑-5-[N-(2-吡啶基）甲酰胺基]}丙酸乙酯的纯化方法，其特征在于：目标产物 3_{2-[ (4-氰基-2-氟-苯胺基）甲基]-1-甲基-苯并咪唑-5-[N-(2-吡啶基）甲酰胺 基]}丙酸乙酯的粗品与第一有机溶剂的摩尔比在1:15-1:100之间。4. 根据权利要求1所述的一种3-{2-[ (4-氰基-2-氟-苯胺基）甲基]-1-甲基-苯 并咪唑-5-[N-(2-吡啶基）甲酰胺基]}丙酸乙酯的纯化方法，其特征在于：所述的第二有 机溶剂选自芳香烃类、脂肪烃类、脂环烃类、卤化烃类、醇类、醚类、酯类、酮类、二醇衍生物、 乙腈中的任意一种或者两种的组合。5. 根据权利要求1所述的一种达比加群酯类似物中间体3-{2-[ (4-氰基-2-氟-苯胺 基）甲基]-1-甲基-苯并咪唑-5_[N-(2-吡啶基）甲酰胺基]}丙酸乙酯的纯化方法，其 特征在于：所述的缩合剂为EDCI和HOBt的混合物，所述的EDCI和HOBt在混合物中的质量 比为1~2:1。
【专利摘要】本发明提供了一种达比加群酯类似物中间体的纯化方法，首先通过3-[4-甲胺基-3-氨基-N-(2-吡啶基)-苯甲酰胺基]丙烯酸乙酯和2-(4-氰基-2-氟-苯胺基)乙酸在缩合剂存在下反应形成缩合物，然后在醋酸的催化下发生闭环反应获得目标产物，再向该目标产物中加入有机溶剂进行重结晶，即可制得高纯度的3-{2-[(4-氰基-2-氟-苯胺基)甲基]-1-甲基-苯并咪唑-5-[N-(2-吡啶基)甲酰胺基]}丙酸乙酯。本发明不需要经过柱层析分离即可制得高纯度的目标化合物，操作简便，耗时短，且产品的收率高、纯度高，最终产品的总收率可达80%，纯度可达99%以上。
【IPC分类】C07D401/12
【公开号】CN104892576
【申请号】CN201510278637
【发明人】任玉杰, 杨浩然
【申请人】上海应用技术学院
【公开日】2015年9月9日
【申请日】2015年5月27日
【技术领域】
[0001] 本发明属于药物化学领域，涉及一种化合物的提纯方法，具体来说是一种达比 加群酯类似物关键中间体3-{2-[(4_氰基-2-氟-苯胺基）甲基]-1-甲基-苯并咪 唑-5-[N-(2-吡啶基）甲酰胺基]}丙酸乙酯的纯化方法。
【背景技术】
[0002] 达比加群酯（V)，化学名为3- [ [ [2- [ [ [4-[[[(己氧基）羰基]氨基]亚氨甲基] 苯基]氨基]甲基]-1-甲基-IH-苯并咪唑-5-基]羰基](吡啶-2-基）氨基]丙酸乙 醋，系德国Boehringer Ingelheim公司研制的首个新型口服抗凝血药，2008年4月在德国 和英国上市。该药可与凝血酶的纤维蛋白特异位点结合，阻止纤维蛋白原裂解为纤维蛋白， 从而阻断凝血瀑布网络的最后步骤及血栓形成，是抗凝血治疗领域和潜在致死性血栓预防 领域的一项重大进展，具有里程碑意义。
[0003]
[0004] 但达比加群酯（V)作为直接凝血剂目前还存在如下缺陷：达比加群酯口服生物利 用度较低，与其他各种抗凝药物类似，达比加群酯用于抗凝治疗过程中也不可避免会出现 出血现象，尤其在高剂量使用时，出血发生率更高。进一步，由于氟原子具有很大的电负性， 将氟原子引入到有机分子中后，往往会使原来分子的电子性质发生很大改变。从分子的水 平来看，氟原子的引入，通常会引起分子亲脂性的变化；目标结构静电作用的变化及对一些 代谢途径的抑制作用；提高药物的代谢稳定性；改善药物的作用时间；增强药效；消除活性 代谢中间体；减少与蛋白的共价结合等。从生理学的水平看，含氟药物和一般的无氟药物 相比，具有更好的的透性，有更好的与目标器官作用的选择性，通常会使使用的剂量大大降 低。
[0005] 本课题组发明了一种达比加群酯类似物（IV)，结构如下所示：
[0006]
[0007] 经过测试发现该达比加群酯类似物（IV)具有很好的体外和体内活性，具体见 European Journal of Medicinal Chemistry 96(2015) 122-138。并且该达比加群醋类似 物（IV)的合成需要的一个关键中间体为3-{2-[(4_氰基-2-氟-苯胺基）甲基]-1-甲 基-苯并咪唑- 5-[N-(2-吡啶基）甲酰胺基]}丙酸乙酯（I)。该关键中间体的合成方法如 下：
[0008]
[0009] 但在 European Journal of Medicinal Chemistry 96 (2015) 122-138 中，该关键 中间体3-{2-[ (4-氰基-2-氟-苯胺基）甲基]-I-甲基-苯并咪唑-5-[N-(2-吡啶基） 甲酰胺基]}丙酸乙酯（I)只能通过柱层析分离得到，且收率仅为55%。
【发明内容】
[0010] 针对现有技术中存在的上述技术问题，本发明提供了一种达比加群酯类似物中间 体3-{2-[ (4-氰基-2-氟-苯胺基）甲基]-1-甲基-苯并咪唑-5-[N-(2-吡啶基）甲酰 胺基]}丙酸乙酯的纯化方法，所述的这种3-{2-[ (4-氰基-2-氟-苯胺基）甲基]-1-甲 基-苯并咪唑-5-[N-(2-吡啶基）甲酰胺基]}丙酸乙酯的纯化方法解决了现有技术中的 3_{2-[ (4-氰基-2-氟-苯胺基）甲基]-1-甲基-苯并咪唑-5-[N-(2-吡啶基）甲酰胺 基]}丙酸乙酯的收率不高，纯化复杂的技术问题。
[0011] 本发明提供了一种达比加群酯类似物中间体3- {2- [ (4-氰基-2-氟-苯胺基）甲 基]-1-甲基-苯并咪唑-5-[N-(2-吡啶基）甲酰胺基]}丙酸乙酯的纯化方法，即3-[4-甲 胺基-3-氨基-N-(2-吡啶基）-苯甲酰胺基]丙烯酸乙酯和2-(4-氰基-2-氟-苯胺 基）乙酸在缩合剂存在下反应生成缩合物，然后在醋酸的催化下发生闭环反应获得目标产 物3-{2-[ (4-氰基-2-氟-苯胺基）甲基]-1-甲基-苯并咪唑-5-[N-(2-吡啶基）甲酰 胺基]}丙酸乙酯，再向该目标产物中加入第一有机溶剂进行重结晶，目标化合物从溶液中 析出后，抽滤，然后用第二有机溶剂进行洗涤，即可得到高纯度的目标化合物3-{2-[(4_氰 基-2-氟-苯胺基）甲基]-1-甲基-苯并咪唑-5-[N-(2-吡啶基）甲酰胺基]}丙酸乙酯。
[0012] 进一步的，所述的第一有机溶剂选自芳香烃类、脂肪烃类、脂环烃类、卤化烃类、醇 类、醚类、醋类、酮类、二醇衍生物、乙腈中的任意一种或者两种的组合。
[0013] 进一步的，所述的目标产物3-{2-[ (4-氰基-2-氟-苯胺基）甲基]-1-甲基-苯 并咪唑-5-[N-(2-吡啶基）甲酰胺基]}丙酸乙酯的粗品与第一有机溶剂的摩尔比在 1:15-1:100 之间。
[0014] 进一步的，所述的第二有机溶剂选自芳香烃类、脂肪烃类、脂环烃类、卤化烃类、醇 类、醚类、醋类、酮类、二醇衍生物、乙腈中的任意一种或者两种的组合。
[0015] 进一步的，所述的缩合剂为EDCI和HOBt的混合物，所述的EDCI和HOBt在混合物 中的质量比为1~2:1。
[0016] 本发明采用重结晶的方法来提纯3-{2-[ (4-氰基-2-氟-苯胺基）甲基]-1-甲 基-苯并咪唑-5-[N-(2-吡啶基）甲酰胺基]}丙酸乙酯，不需要经过柱层析分离即可制得 高纯度的目标化合物，操作简便，耗时短，且产品的收率高、纯度高，最终产品的总收率可达 80%，纯度可达99 %以上。
【具体实施方式】
[0017] 下面以具体实施例来进一步说明本发明的技术方案，但本发明的保护范围不限于 此：
[0018] 本发明所用试剂、溶剂均为市售AR、CP级。
[0019] 本发明所用的旋转蒸发仪为SHZ-D (III)循环水式多用真空泵，上海道京仪器有限 公司生产。
[0020] 本发明所用高效液相色谱仪为P230 II高效液相色谱仪，大连依利特分析仪器有 限公司生产。
[0021] 实施例1 3-{2-[(4_氰基-2-氟-苯胺基）甲基]-1-甲基-苯并咪 唑-5-[N-(2-吡啶基）甲酰胺基]}丙酸乙酯⑴粗品的合成
[0022] 向反应瓶中加入2-(4-氰基-2-氟-苯胺基）乙酸（111)2. IgU-乙基-(3-二甲 基氨基丙基）碳酰二亚胺盐酸盐（EDCI) 2. IgU-羟基苯并三唑（HOBt) 1.4g，然后向其中加 入21mL四氢呋喃和3mL的DMF，将反应瓶置于室温下搅拌30min。称取3-[4_甲胺基-3-氨 基-N-(2-吡啶基）-苯甲酰胺基]-丙烯酸乙酯（II )3. Og于IOOmL的小烧杯中，向其中 加入60mL四氢呋喃使其全部溶解，而后在室温下用恒压滴液漏斗将3-[4-甲胺基-3-氨 基-N-(2-吡啶基）-苯甲酰胺基]-丙烯酸乙酯（II )的四氢呋喃溶液滴加于反应瓶中，反 应需要6h。反应结束后，旋除溶剂四氢呋喃，加入60mL二氯甲烧，而后用300mL水洗涤三 次，取有机相用无水硫酸钠干燥、浓缩可制得褐色油状物。向褐色油状物中加入30mL的乙 酸，在120°C下回流反应2h。反应结束后，旋除大部分的乙酸，而后用10%的氢氧化钠水溶 液调节PH = 10,加入60mL二氯甲烷进行萃取，取有机相用无水硫酸钠干燥、浓缩，即可制 得3-{2-[ (4-氰基-2-氟-苯胺基）甲基]-1-甲基-苯并咪唑-5-[N-(2-吡啶基）甲酰 胺基]}丙酸乙酯⑴的粗品。
[0023] 实施例2 3-{2_[ (4-氰基-2-氟-苯胺基）甲基]-1-甲基-苯并咪 唑-5-[N-(2-吡啶基）甲酰胺基]}丙酸乙酯（I)粗品的纯化向反应瓶中加入上步的 3_ {2-[(4-氰基-2-氟-苯胺基）甲基]-1-甲基-苯并咪唑-5-[N-(2-吡啶基）甲酰胺基]} 丙酸乙酯（I)的粗品，然后加入30mL的二氯甲烷，在40°C下回流lh，然后冷却至室温，有固 体析出，抽滤并用IOmL的石油醚洗绦，烘干即可制得白色固体3-{2-[ (4-氰基-2-氟-苯 胺基）甲基]-1-甲基-苯并咪唑-5-[N-(2-吡啶基）甲酰胺基]}丙酸乙酯⑴3. 6g，产率 为：82%，纯度为：99.8%。
[0024] 上述内容仅为本发明构思下的基本说明，而依据本发明的技术方案所作的任何等 效变换，均应属于本发明的保护范围。
【主权项】
1. 一种3-{2-[(4-氰基-2-氟-苯胺基）甲基]-1-甲基-苯并咪唑-5-[N-(2-吡啶 基）甲酰胺基]}丙酸乙酯的纯化方法，其特征在于：3-[4_甲胺基-3-氨基-N-(2-吡啶 基）_苯甲酰胺基]丙烯酸乙酯和2-(4-氰基-2-氟-苯胺基）乙酸在缩合剂存在下反应生 成缩合物，然后在醋酸的催化下发生闭环反应获得目标产物3- {2- [ (4-氰基-2-氟-苯胺 基）甲基]-1-甲基-苯并咪唑-5_[N-(2-吡啶基）甲酰胺基]}丙酸乙醋，再向该目标产 物中加入第一有机溶剂进行重结晶，目标化合物从溶液中析出后，抽滤，然后用第二有机溶 剂进行洗涤，即可得到高纯度的目标化合物3-{2-[ (4-氰基-2-氟-苯胺基）甲基]-1-甲 基-苯并咪唑-5-[N-(2-吡啶基）甲酰胺基]}丙酸乙酯。2. 根据权利要求1所述的一种3-{2-[ (4-氰基-2-氟-苯胺基）甲基]-1-甲基-苯 并咪唑-5-[N-(2-吡啶基）甲酰胺基]}丙酸乙酯的纯化方法，其特征在于：所述的第一有 机溶剂选自芳香烃类、脂肪烃类、脂环烃类、卤化烃类、醇类、醚类、酯类、酮类、二醇衍生物、 乙腈中的任意一种或者两种的组合。3. 根据权利要求1所述的一种3-{2-[ (4-氰基-2-氟-苯胺基）甲基]-1-甲基-苯 并咪唑-5-[N-(2-吡啶基）甲酰胺基]}丙酸乙酯的纯化方法，其特征在于：目标产物 3_{2-[ (4-氰基-2-氟-苯胺基）甲基]-1-甲基-苯并咪唑-5-[N-(2-吡啶基）甲酰胺 基]}丙酸乙酯的粗品与第一有机溶剂的摩尔比在1:15-1:100之间。4. 根据权利要求1所述的一种3-{2-[ (4-氰基-2-氟-苯胺基）甲基]-1-甲基-苯 并咪唑-5-[N-(2-吡啶基）甲酰胺基]}丙酸乙酯的纯化方法，其特征在于：所述的第二有 机溶剂选自芳香烃类、脂肪烃类、脂环烃类、卤化烃类、醇类、醚类、酯类、酮类、二醇衍生物、 乙腈中的任意一种或者两种的组合。5. 根据权利要求1所述的一种达比加群酯类似物中间体3-{2-[ (4-氰基-2-氟-苯胺 基）甲基]-1-甲基-苯并咪唑-5_[N-(2-吡啶基）甲酰胺基]}丙酸乙酯的纯化方法，其 特征在于：所述的缩合剂为EDCI和HOBt的混合物，所述的EDCI和HOBt在混合物中的质量 比为1~2:1。
【专利摘要】本发明提供了一种达比加群酯类似物中间体的纯化方法，首先通过3-[4-甲胺基-3-氨基-N-(2-吡啶基)-苯甲酰胺基]丙烯酸乙酯和2-(4-氰基-2-氟-苯胺基)乙酸在缩合剂存在下反应形成缩合物，然后在醋酸的催化下发生闭环反应获得目标产物，再向该目标产物中加入有机溶剂进行重结晶，即可制得高纯度的3-{2-[(4-氰基-2-氟-苯胺基)甲基]-1-甲基-苯并咪唑-5-[N-(2-吡啶基)甲酰胺基]}丙酸乙酯。本发明不需要经过柱层析分离即可制得高纯度的目标化合物，操作简便，耗时短，且产品的收率高、纯度高，最终产品的总收率可达80%，纯度可达99%以上。
【IPC分类】C07D401/12
【公开号】CN104892576
【申请号】CN201510278637
【发明人】任玉杰, 杨浩然
【申请人】上海应用技术学院
【公开日】2015年9月9日
【申请日】2015年5月27日
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