一种阿法替尼双马来酸盐无定型态及其制备方法、制剂的制作方法
一种阿法替尼双马来酸盐无定型态及其制备方法、制剂的制作方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及晶型药物技术领域，特别涉及一种阿法替尼双马来酸盐无定型态及其 制备方法、制剂。
【背景技术】
[0002] 阿法替尼双马来酸盐是一种口服药物，是表皮生长因子受体（EGFR)和人表皮受 体2(HER2)酪氨酸激酶的不可逆抑制剂。Ilb/III期随机研宄表明，与安慰剂+最佳支持治 疗相比，阿法替尼双马来酸盐+最佳支持治疗治疗既往一二线化疗及EGFR-TKI治疗失败的 非小细胞肺癌患者，未改善患者总生存，但显著改善了无进展生存期，提高了 ORR和8周疾 病控制率。另一项研宄（LUX-LUNG2)结果显示，伴有常见EGFR突变类型的大多数（61% ) 患者接受阿法替尼双马来酸盐治疗后，肿瘤显著缩小，肿瘤进展时间较晚，生存期较长。这 些结果初步证实阿法替尼双马来酸盐是比较有前途的靶向药物。
[0003] 基于在临床研宄的取得突破性疗效结果，阿法替尼双马来酸盐早前被纳入美国食 品及药物管理局（FDA)优先审核流程。FDA优先审核流程将为那些安全、有效、尚无满意 的替代治疗选择、而且相较于目前上市的产品具有显著改善优势的药物提供快速审核的通 道，以加快提供突破性的药物予有需要的患者。
[0004] 阿法替尼双马来酸盐于2013年7月12日获美国食品及药物管理局（FDA)核准 上市，作为新型一线治疗药物，应用于通过经FDA批准的检测方法检出存在表皮生长因子 受体（EGFR)外显子19缺失突变或外显子21 (L858R)替代突变的转移性非小细胞肺癌 (NSCLC)患者。
[0005] 欧盟药物管理机构（European Medicines Agency)亦于2013年7月25日核准"阿 法替尼双马来酸盐"用于医治因表皮生长因子受体（EGFR)突变的非小细胞肺癌（NSCLC)患 者。
[0006] 中国台湾地区行政院卫生署食品药物管理局（TFDA)亦早于2013年5月17日抢 先核准阿法替尼双马来酸盐药物上市。
[0007] 阿法替尼双马来酸盐亦被选作多种肿瘤类别研宄用途，现正进行头颈癌等的晚期 临床试验。
[0008] 阿法替尼双马来酸盐的结构式如式I所示：
[0009]
[0010] 阿法替尼双马来酸盐存在多晶型现象，多晶型现象是指同一化合物通过控制其不 同的生成条件，可形成两种或两种以上的分子空间排列方式，从而产生不同的固体结晶的 现象，同一化合物的不同晶型，其化学组成相同，但微观晶体结构不同，因而导致它们在外 观形态、理化性质和生物活性上存在差异。多晶型现象直接影响药物的制剂加工性能，并且 会影响药物的稳定性、溶解度和生物利用度，进而影响到药物的质量、安全性、有效性及其 应用。因此，在药品研发中，应全面考虑药品的多晶型问题。
[0011] 目前，阿法替尼双马来酸盐已知存在多种晶型，专利W02012121764(A1)确定并表 征了阿法替尼双马来酸盐晶型A和B ;专利W02013052157(A1)确定并表征了阿法替尼双马 来酸盐C、D、E。但阿法替尼双马来酸盐的无定型态还未见报道。
【发明内容】
[0012] 有鉴于此，本发明提供了一种阿法替尼双马来酸盐无定型态及其制备方法、制剂。 本发明提供的阿法替尼双马来酸盐无定型态是阿法替尼双马来酸盐新的结晶形式，具有良 好的稳定性和溶解性；该制备方法简化了操作步骤，，有机残留低，水分含量低，不需要特殊 设备，生产成本低，适合工业化生产。
[0013] 为了实现上述发明目的，本发明提供以下技术方案：
[0014] 本发明提供了一种阿法替尼双马来酸盐无定型态，该阿法替尼双马来酸盐无定型 态的DSC图谱在79~82°C有放热峰。
[0015] 阿法替尼双马来酸盐可以不同的物理形式存在，多晶型现象的特征常在于药物能 以两种或多种晶相存在，不同晶相晶格内分子的排列和/或构象不同。阿法替尼双马来酸 盐的不同晶型，其化学组成相同，但微观晶体结构不同，因而导致阿法替尼双马来酸盐在外 观形态、理化性质和生物活性上存在差异，这些特性直接影响其加工性能，并且会影响阿法 替尼双马来酸盐的稳定性、溶解度和生物利用度，进而影响到阿法替尼双马来酸盐的质量、 安全性、有效性及其应用。阿法替尼双马来酸盐无定型态由无序排列的分子组成，没有独特 的晶格。无定型态一般比其他晶型更易溶解，导致更快的生物利用率。
[0016] XRPD图中没有峰或DSC图中没有吸热熔融峰，可以表明无定形物的存在。
[0017] 在本发明提供的一些实施例中，阿法替尼双马来酸盐无定型态的DSC图谱在 80. 71°C有放热峰。
[0018] 在本发明提供的一些实施例中，阿法替尼双马来酸盐无定型态的IR图谱在波数 σ ±2〇11-1 位置有峰，σ 为 3396、2895、2875、1685、1627、1577、1539、1454、1394、1387、1355、 1340、1279、1261、1237、1211、1143、1109、1080、1064、1018、980、967、876、864、820、800、 778、689、671、660、565、542、519、508、484 和 445。
[0019] 在本发明提供的一些实施例中，阿法替尼双马来酸盐无定型态的XRPD图谱不含 有可辨认的衍射峰形，表明无定形物的存在。
[0020] 本发明还提供了一种阿法替尼双马来酸盐无定型态的制备方法，将阿法替尼与马 来酸盐溶于有机溶剂，浓缩，干燥，即得；
[0021] 阿法替尼为阿法替尼溶剂结晶或阿法替尼无定型状态；
[0022] 有机溶剂选自烃、醇、酯、醚、酮。
[0023] 在本发明提供的一些实施例中，烃选自CV5的氯代烷烃。
[0024] 作为优选，烃选自二氯甲烷或二氯戊烷。
[0025] 在本发明提供的一些实施例中，醇选自CV4的醇。
[0026] 作为优选，醇选自乙醇或异丁醇。
[0027] 在本发明提供的一些实施例中，酯选自乙酸乙酯、甲酸乙酯或丙二酸二乙酯。
[0028] 在本发明提供的一些实施例中，醚为四氢呋喃。
[0029] 在本发明提供的一些实施例中，酮选自丙酮或丁酮。
[0030] 为了保证较快的有机溶剂蒸发速率和较低的有机溶剂残留量，在本发明提供的另 一些实施例中，有机溶剂选自乙酸乙酯、二氯甲烷、丙酮。
[0031] 作为优选，以g/mL计，阿法替尼与有机溶剂的质量体积比为1 : 5~200。
[0032] 在本发明提供的一些实施例中，以g/mL计，阿法替尼与有机溶剂的质量体积比为 I : 10 ~150〇
[0033] 为了将有机溶剂从固体中除去，本发明提供的一些实施例中，对溶液加热进行浓 缩，浓缩的温度为20~80 °C。
[0034] 作为优选，浓缩的温度为35~70°C。
[0035] 优选地，浓缩的温度为40~60 °C时，浓缩效果较好。
[0036] 在减压条件下，有机溶剂的蒸发速率相对于常压条件下的蒸发速率高。为了保证 较高的蒸发速率，在本发明提供的一些实施例中，有机溶剂在减压条件下进行浓缩。
[0037] 为了既保证无定型态的质量，又保证较快的蒸发速率，在本发明提供的一些实施 例中，干燥的温度为30~100°C。
[0038] 作为优选，干燥的温度为45~80°C。
[0039] 优选地，干燥的温度为50~70 °C时，干燥的效果较好。
[0040] 更优选地，干燥的温度为50~60 °C时，干燥的效果达到极佳。
[0041] 在本发明提供的一些实施例中，阿法替尼双马来酸盐无定型态在减压条件下或真 空条件下进行干燥。
[0042] 在本发明提供的一些实施例中，干燥的时间为2~12h。
[0043] 在本发明提供的一些实施例中，阿法替尼与马来酸的摩尔比为1:2。
[0044] 本发明还提供了一种药物制剂，由本发明提供的阿法替尼双马来酸盐无定型态和 药学上可接受的辅料组成；
[0045] 在本发明提供的一些实施例中，该阿法替尼双马来酸盐无定型态的DSC图谱在 79~82°C有放热峰。
[0046] 在本发明提供的另一些实施例中，阿法替尼双马来酸盐无定型态的DSC图谱在 80. 71°C有放热峰。
[0047] 在本发明提供的一些实施例中，阿法替尼双马来酸盐无定型态的IR图谱在波数 σ ±2〇11-1 位置有峰，σ 为 3396、2895、2875、1685、1627、1577、1539、145 4、1394、1387、1355、 1340、1279、1261、1237、1211、1143、1109、1080、1064、1018、980、967、876、864、820、800、 778、689、671、660、565、542、519、508、484 和 445。
[0048] 在本发明提供的一些实施例中，阿法替尼双马来酸盐无定型态的XRPD图谱不含 有可辨认的衍射峰形。
[0049] 在本发明提供的另一些实施例中，该阿法替尼双马来酸盐无定型态由如下制备方 法获得：
[0050] 阿法替尼为阿法替尼溶剂结晶或阿法替尼无定型状态。
[0051] 有机溶剂选自烃、醇、酯、醚、酮。
[0052] 在本发明提供的一些实施例中，本发明提供的阿法替尼双马来酸盐无定型态的制 备方法中，烃选自Cp 5的氯代烷烃，醇选自Cp4的醇，酯选自乙酸乙酯、甲酸乙酯、丙二酸二 乙醋，醚选自四氢呋喃，酮选自丙酮、丁酮；有机溶剂选自乙酸乙醋、二氯甲烧、丙酮；以g/ mL计，结晶性阿法替尼双马来酸盐与有机溶剂的质量体积比为1 : 5~200 ;为了将有机溶 剂从固体中除去，对溶液加热进行浓缩，浓缩的温度为20~80°C，浓缩的温度为40~60°C 时，浓缩效果较好。在减压条件下，有机溶剂的蒸发速率相对于常压条件下的蒸发速率高。 为了保证较高的蒸发速率，有机溶剂在减压条件下进行浓缩；干燥的温度为30~KKTC ;干 燥的温度为50~70 °C时，干燥的效果较好；干燥的温度为50~60 °C时，干燥的效果达到极 佳；阿法替尼双马来酸盐无定型态在减压条件下进行干燥；干燥的时间为2~12h。
[0053] 在本发明提供的一些实施例中，本发明提供的药物制剂的剂型为片剂、丸剂、散 剂、颗粒剂、胶囊剂或注射剂。
[0054] 本发明提供了一种阿法替尼双马来酸盐无定型态及其制备方法、制剂。该阿法替 尼双马来酸盐无定型态的DSC图谱在79~82°C有放热峰。本发明至少具有如下优势之一：
[0055] 本发明提供的阿法替尼双马来酸盐无定型态是阿法替尼双马来酸盐新的结晶形 式，具有良好的稳定性和溶解性；
[0056] 本发明提供的制备方法只需将结晶型的阿法替尼双马来酸盐溶于有机溶剂，经浓 缩干燥，即可得到有机残留量和含水量低的阿法替尼双马来酸盐无定型态，简化了操作步 骤，不需要特殊设备，生产成本低，适合工业化生产。
【附图说明】
[0057] 图1示本发明实施例1提供的阿法替尼双马来酸盐无定型态的XRPD图谱；
[0058] 图2示本发明实施例1提供的阿法替尼双马来酸盐无定型态的IR图谱；
[0059] 图3示本发明实施例1提供的阿法替尼双马来酸盐无定型态的DSC图谱。
【具体实施方式】
[0060] 本发明公开了一种阿法替尼双马来酸盐无定型态及其制备方法、制剂，本领域技 术人员可以借鉴本文内容，适当改进工艺参数实现。特别需要指出的是，所有类似的替换和 改动对本领域技术人员来说是显而易见的，它们都被视为包括在本发明。本发明的方法及 应用已经通过较佳实施例进行了描述，相关人员明显能在不脱离本
【发明内容】
、精神和范围 内对本文所述的方法和应用进行改动或适当变更与组合，来实现和应用本发明技术。
[0061] 本发明采用XRro法对本发明提供的阿法替尼双马来酸盐无定型态进行了检 测，用到的仪器设备为RIGAKU TTR III型X-射线粉末衍射仪，测定条件与方法：Cu/ K-alphal (靶），40KV-200mA (工作电压与电流），I (max) = 2244, 2 Θ = 5 ~60 度（扫描 范围），0· 005/0. 06sec.(扫描速度），λ = L 54056。
[0062] 本发明还采用了 IR法对本发明提供的阿法替尼双马来酸盐无定型态进行了检 测，用到的仪器为BRUKER TENS0R27傅立叶变换中红外光谱仪（德国布鲁克公司），测定方 法采用KBr压片法，光谱范围400cm-1~4000cm-1，分辨率为4CHT1。
[0063] 本发明提供的一种阿法替尼双马来酸盐无定型态及其制备方法、制剂中所用原 料、试剂或辅料均可由市场购得。
[0064] 下面结合实施例，进一步阐述本发明：
[0065] 实施例1阿法替尼双马来酸盐无定型态的制备
[0066] 将5g阿法替尼和2. 4g的马来酸加入500mL乙醇中搅拌溶解，50°C浓缩至干，得 到阿法替尼双马来酸盐粉末，将阿法替尼双马来酸盐粉末在60°C、减压条件下，干燥12h， 得到5g阿法替尼双马来酸盐无定型态。HPLC检测纯度彡99.87%，GC检测乙醇残留为 1608ppm，水分为 0.9%。
[0067] 实施例2阿法替尼双马来酸盐无定型态的制备
[0068] 将5g阿法替尼与2. 4g的马来酸用50mL二氯甲烷溶解后，在40°C条件下浓缩至 干，得到阿法替尼双马来酸盐粉末，将阿法替尼双马来酸盐粉末在温度50~60°C条件下真 空干燥3h，得到5g阿法替尼双马来酸盐无定型态。HPLC检测纯度彡99. 84%，GC检测二氯 甲烧残留为13080ppm，水分为0· 5%。
[0069] 实施例3阿法替尼双马来酸盐无定型态的制备
[0070] 将5g阿法替尼与2. 4g的马来酸用300mL丙酮溶解后，在40°C条件下浓缩至干，得 到阿法替尼双马来酸盐粉末，将阿法替尼双马来酸盐粉末在温度50~60°C条件下真空干 燥4h，得到9. 9g阿法替尼双马来酸盐无定型态。HPLC检测纯度彡99. 84%，GC检测丙酮残 留为8562ppm，水分为0· 6 %。
[0071] 实施例4阿法替尼双马来酸盐无定型态的制备
[0072] 将2g阿法替尼与0. 96g的马来酸用250mL乙酸乙酯溶解后，在40°C条件下浓缩至 干，得到阿法替尼双马来酸盐粉末，将阿法替尼双马来酸盐粉末在温度60°C条件下真空干 燥6h，得到阿法替尼双马来酸盐无定型态。HPLC检测纯度彡99.82%，GC检测乙酸乙酯残 留为3200ppm，水分为0· 8 %。
[0073] 实施例5阿法替尼双马来酸盐无定型态的制备
[0074] 将4g阿法替尼与I. 9g的马来酸用350mL 丁酮溶解后，在60°C条件下浓缩至干， 得到阿法替尼双马来酸盐粉末，将阿法替尼双马来酸盐粉末在温度70°C条件下真空干燥 llh，得到阿法替尼双马来酸盐无定型态。HPLC检测纯度彡99. 86%，GC检测丁酮残留为 8200ppm，水分为 0.6%。
[0075] 实施例6阿法替尼双马来酸盐无定型态的制备
[0076] 将2g阿法替尼与0. 96g的马来酸用300mL甲酸甲醋溶解后，在70°C条件下浓缩至 干，得到阿法替尼双马来酸盐粉末，将阿法替尼双马来酸盐粉末在温度80°C条件下真空干 燥8h，得到阿法替尼双马来酸盐无定型态。HPLC检测纯度彡99.83%，GC检测甲酸甲酯残 留为2600ppm，水分为0· 8 %。
[0077] 实施例7阿法替尼双马来酸盐无定型态的制备
[0078] 将3g阿法替尼与I. 4g的马来酸用360mL丙二酸二乙酯溶解后，在35°C条件下浓 缩至干，得到阿法替尼双马来酸盐粉末，将阿法替尼双马来酸盐粉末在温度45°C条件下真 空干燥6h，得到阿法替尼双马来酸盐无定型态。HPLC检测纯度彡99. 84%，GC检测丙二酸 二乙醋残留为3300ppm，水分为0· 9%。
[0079] 实施例8阿法替尼双马来酸盐无定型态的制备
[0080] 将4g阿法替尼与I. 9g的马来酸用400mL四氢呋喃溶解后，在55°C条件下浓缩至 干，得到阿法替尼双马来酸盐粉末，将阿法替尼双马来酸盐粉末在温度65°C条件下真空干 燥2h，得到阿法替尼双马来酸盐无定型态。HPLC检测纯度多99.85%，GC检测四氢呋喃残 留为1200ppm，水分为1. 2%。
[0081] 实施例9阿法替尼双马来酸盐无定型态的制备
[0082] 将5g阿法替尼与2. 4g的马来酸用IOOmL二氯戊烷溶解后，在50°C条件下浓缩至 干，得到阿法替尼双马来酸盐粉末，将阿法替尼双马来酸盐粉末在温度60°C条件下真空干 燥8h，得到阿法替尼双马来酸盐无定型态。HPLC检测纯度彡99. 84%，GC检测二氯戊烷残 留为1800ppm，水分为0· 4%。
[0083] 实施例10阿法替尼双马来酸盐无定型态的制备
[0084] 将2g阿法替尼与0. 96g的马来酸用200mL异丁醇溶解后，在40°C条件下浓缩至 干，得到阿法替尼双马来酸盐粉末，将阿法替尼双马来酸盐粉末在温度 50°C条件下真空干 燥l〇h，得到阿法替尼双马来酸盐无定型态。HPLC检测纯度彡99. 78%，GC检测异丁醇残留 为 4400ppm，水分为 0· 6 %。
[0085] 实施例11阿法替尼双马来酸盐无定型态的检测
[0086] 取实施例1制得的阿法替尼双马来酸盐无定型态，采用XRro法、IR法、DSC法对其 进行检测，其XRPD图谱、IR图谱、DSC图谱分别见图1、图2、图3。
[0087] 由图1可知，实施例1提供的阿法替尼双马来酸盐无定型态的XRPD图谱不含有可 辨认的衍射峰形，确定为阿法替尼双马来酸盐无定型态。
[0088] 由图2可知，实施例1提供的阿法替尼双马来酸盐无定型态的IR图谱在波数 σ ±2〇11-1 位置有峰，σ 为 3396、2895、2875、1685、1627、1577、1539、1454、1394、1387、1355、 1340、1279、1261、1237、1211、1143、1109、1080、1064、1018、980、967、876、864、820、800、 778、689、671、660、565、542、519、508、484 和 445。
[0089] 由图3可知，实施例1提供的阿法替尼双马来酸盐无定型态的DSC图谱在80. 71°C 有放热峰。
[0090] 取实施例2至10制得的阿法替尼双马来酸盐无定型态，采用XRro法、IR法、DSC 法对其进行检测，其XRPD图谱、IR图谱、DSC图谱与实施例1阿法替尼双马来酸盐无定型态 图谱相似。
[0091] 实施例12阿法替尼双马来酸盐无定型态的稳定性检测
[0092] 取实施例1至10提供的阿法替尼双马来酸盐无定型态和市售的阿法替尼双马来 酸盐的其他晶型进行稳定性测试，将实施例1至10提供的阿法替尼双马来酸盐无定型态和 阿法替尼双马来酸盐的其他晶型分别敞口平摊放置，测定在0个月、3个月、6个月的水分含 量、纯度、最大单个杂质含量和标示含量，试验结果见表1。
[0093] 表1阿法替尼双马来酸盐各种晶型的稳定性试验
[0094]
[0095]
[0096]
[0097] 表1的数据表明，实施例1至10提供的阿法替尼双马来酸盐无定型态具有较好的 稳定性。
[0098] 实施例13阿法替尼双马来酸盐无定型态的溶解性检测
[0099] 取实施例1至10提供的阿法替尼双马来酸盐无定型态和市售的阿法替尼双马来 酸盐的其他晶型进行溶解性测试，评价标准见表2 :
[0100] 表2评价标准
[0101]
[0102] 试验结果见表3。
[0103] 表3阿法替尼双马来酸盐无定型态的溶解性试验
[0104]
[0105]
[0106] 表3的数据表明，实施例1至10提供的阿法替尼双马来酸盐无定型态具有较好的 溶解性能。
[0107] 实施例14阿法替尼双马来酸盐片剂的制备
[0108] 取实施例1制备的阿法替尼双马来酸盐无定型态与常规辅料混合，按照常规方法 制备获得阿法替尼双马来酸盐片剂。
[0109] 实施例15阿法替尼双马来酸盐片剂的制备
[0110] 取实施例2制备的阿法替尼双马来酸盐无定型态与常规辅料混合，按照常规方法 制备获得阿法替尼双马来酸盐片剂。
[0111] 实施例16阿法替尼双马来酸盐片剂的制备
[0112] 取实施例3制备的阿法替尼双马来酸盐无定型态与常规辅料混合，按照常规方法 制备获得阿法替尼双马来酸盐片剂。
[0113] 实施例17阿法替尼双马来酸盐丸剂的制备
[0114] 取实施例4制备的阿法替尼双马来酸盐无定型态与常规辅料混合，按照常规方法 制备获得阿法替尼双马来酸盐丸剂。
[0115] 实施例18阿法替尼双马来酸盐丸剂的制备
[0116] 取实施例5制备的阿法替尼双马来酸盐无定型态与常规辅料混合，按照常规方法 制备获得阿法替尼双马来酸盐丸剂。
[0117] 实施例19阿法替尼双马来酸盐散剂的制备
[0118] 取实施例6制备的阿法替尼双马来酸盐无定型态与常规辅料混合，按照常规方法 制备获得阿法替尼双马来酸盐散剂。
[0119] 实施例20阿法替尼双马来酸盐颗粒剂的制备
[0120] 取实施例7制备的阿法替尼双马来酸盐无定型态与常规辅料混合，按照常规方法 制备获得阿法替尼双马来酸盐颗粒剂。
[0121] 实施例21阿法替尼双马来酸盐胶囊剂的制备
[0122] 取实施例8制备的阿法替尼双马来酸盐无定型态与常规辅料混合，按照常规方法 制备获得阿法替尼双马来酸盐胶囊剂。
[0123] 实施例22阿法替尼双马来酸盐注射剂的制备
[0124] 取实施例9制备的阿法替尼双马来酸盐无定型态与常规辅料混合，按照常规方法 制备获得阿法替尼双马来酸盐注射剂。
[0125] 实施例23阿法替尼双马来酸盐注射剂的制备
[0126] 取实施例10制备的阿法替尼双马来酸盐无定型态与常规辅料混合，按照常规方 法制备获得阿法替尼双马来酸盐注射剂。
[0127] 以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人 员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应 视为本发明的保护范围。
【主权项】
1. 一种阿法替尼双马来酸盐无定型态，其特征在于，所述阿法替尼双马来酸盐无定型 态的DSC图谱在79~82°C有放热峰。2. 根据权利要求1所述的阿法替尼双马来酸盐无定型态，其特征在于，所述阿法替尼 双马来酸盐无定型态的DSC图谱在80. 71°C有放热峰。3. 根据权利要求1所述的阿法替尼双马来酸盐无定型态，其特征在于，所述阿法替尼 双马来酸盐无定型态的红外光谱图在波数〇iZcnT1位置有峰，所述〇为3396、2895、2875、 1685、1627、1577、1539、1454、1394、1387、1355、1340、1279、1261、1237、1211、1143、1109、 1080、1064、1018、980、967、876、864、820、800、778、689、671、660、565、542、519、508、484 和 445 〇4. 一种如权利要求1至3中任一项所述阿法替尼双马来酸盐无定型态的制备方法，其 特征在于，将阿法替尼与马来酸溶于有机溶剂，浓缩，干燥，获得阿法替尼双马来酸盐无定 型态； 所述阿法替尼为阿法替尼溶剂结晶或阿法替尼无定型状态； 所述有机溶剂选自烃、醇、酯、醚、酮。5. 根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，所述烃选自Ci_5的氯代烷烃。6. 根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，所述醇选自Ci_4的醇。7. 根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，所述酯选自乙酸乙酯、甲酸乙酯或丙 二酸二乙酯。8. 根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，所述醚为四氢呋喃。9. 根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，所述酮选自丙酮或丁酮。10. 根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，以g/mL计，所述阿法替尼与所述有 机溶剂的质量体积比为1 : 5~200。11. 根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，所述浓缩的温度为20~80°C。12. 根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，所述干燥的温度为30~KKTC。13. 根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，所述阿法替尼与所述马来酸的摩尔 比为1:2。14. 一种药物制剂，其特征在于，由如权利要求1至3中任一项所述阿法替尼双马来酸 盐无定型态和药学上可接受的辅料组成。15. 根据权利要求14所述的药物制剂，其特征在于，所述药物制剂的剂型为片剂、丸 剂、散剂、颗粒剂、胶囊剂或注射剂。
【专利摘要】本发明涉及晶型药物技术领域，特别涉及一种阿法替尼双马来酸盐无定型态及其制备方法、制剂。该阿法替尼双马来酸盐无定型态的DSC图谱在79～82℃有放热峰。本发明提供的阿法替尼双马来酸盐无定型态是阿法替尼双马来酸盐新的结晶形式，具有良好的稳定性和溶解性；该制备方法简化了操作步骤，有机残留低，水分含量低，不需要特殊设备，生产成本低，适合工业化生产。
【IPC分类】A61K31/517, C07D405/12, A61P35/00
【公开号】CN104892584
【申请号】CN201510278528
【发明人】朱小锋, 廖宏伟, 姚全兴
【申请人】重庆泰濠制药有限公司
【公开日】2015年9月9日
【申请日】2015年5月27日
【技术领域】
[0001] 本发明涉及晶型药物技术领域，特别涉及一种阿法替尼双马来酸盐无定型态及其 制备方法、制剂。
【背景技术】
[0002] 阿法替尼双马来酸盐是一种口服药物，是表皮生长因子受体（EGFR)和人表皮受 体2(HER2)酪氨酸激酶的不可逆抑制剂。Ilb/III期随机研宄表明，与安慰剂+最佳支持治 疗相比，阿法替尼双马来酸盐+最佳支持治疗治疗既往一二线化疗及EGFR-TKI治疗失败的 非小细胞肺癌患者，未改善患者总生存，但显著改善了无进展生存期，提高了 ORR和8周疾 病控制率。另一项研宄（LUX-LUNG2)结果显示，伴有常见EGFR突变类型的大多数（61% ) 患者接受阿法替尼双马来酸盐治疗后，肿瘤显著缩小，肿瘤进展时间较晚，生存期较长。这 些结果初步证实阿法替尼双马来酸盐是比较有前途的靶向药物。
[0003] 基于在临床研宄的取得突破性疗效结果，阿法替尼双马来酸盐早前被纳入美国食 品及药物管理局（FDA)优先审核流程。FDA优先审核流程将为那些安全、有效、尚无满意 的替代治疗选择、而且相较于目前上市的产品具有显著改善优势的药物提供快速审核的通 道，以加快提供突破性的药物予有需要的患者。
[0004] 阿法替尼双马来酸盐于2013年7月12日获美国食品及药物管理局（FDA)核准 上市，作为新型一线治疗药物，应用于通过经FDA批准的检测方法检出存在表皮生长因子 受体（EGFR)外显子19缺失突变或外显子21 (L858R)替代突变的转移性非小细胞肺癌 (NSCLC)患者。
[0005] 欧盟药物管理机构（European Medicines Agency)亦于2013年7月25日核准"阿 法替尼双马来酸盐"用于医治因表皮生长因子受体（EGFR)突变的非小细胞肺癌（NSCLC)患 者。
[0006] 中国台湾地区行政院卫生署食品药物管理局（TFDA)亦早于2013年5月17日抢 先核准阿法替尼双马来酸盐药物上市。
[0007] 阿法替尼双马来酸盐亦被选作多种肿瘤类别研宄用途，现正进行头颈癌等的晚期 临床试验。
[0008] 阿法替尼双马来酸盐的结构式如式I所示：
[0009]
[0010] 阿法替尼双马来酸盐存在多晶型现象，多晶型现象是指同一化合物通过控制其不 同的生成条件，可形成两种或两种以上的分子空间排列方式，从而产生不同的固体结晶的 现象，同一化合物的不同晶型，其化学组成相同，但微观晶体结构不同，因而导致它们在外 观形态、理化性质和生物活性上存在差异。多晶型现象直接影响药物的制剂加工性能，并且 会影响药物的稳定性、溶解度和生物利用度，进而影响到药物的质量、安全性、有效性及其 应用。因此，在药品研发中，应全面考虑药品的多晶型问题。
[0011] 目前，阿法替尼双马来酸盐已知存在多种晶型，专利W02012121764(A1)确定并表 征了阿法替尼双马来酸盐晶型A和B ;专利W02013052157(A1)确定并表征了阿法替尼双马 来酸盐C、D、E。但阿法替尼双马来酸盐的无定型态还未见报道。
【发明内容】
[0012] 有鉴于此，本发明提供了一种阿法替尼双马来酸盐无定型态及其制备方法、制剂。 本发明提供的阿法替尼双马来酸盐无定型态是阿法替尼双马来酸盐新的结晶形式，具有良 好的稳定性和溶解性；该制备方法简化了操作步骤，，有机残留低，水分含量低，不需要特殊 设备，生产成本低，适合工业化生产。
[0013] 为了实现上述发明目的，本发明提供以下技术方案：
[0014] 本发明提供了一种阿法替尼双马来酸盐无定型态，该阿法替尼双马来酸盐无定型 态的DSC图谱在79~82°C有放热峰。
[0015] 阿法替尼双马来酸盐可以不同的物理形式存在，多晶型现象的特征常在于药物能 以两种或多种晶相存在，不同晶相晶格内分子的排列和/或构象不同。阿法替尼双马来酸 盐的不同晶型，其化学组成相同，但微观晶体结构不同，因而导致阿法替尼双马来酸盐在外 观形态、理化性质和生物活性上存在差异，这些特性直接影响其加工性能，并且会影响阿法 替尼双马来酸盐的稳定性、溶解度和生物利用度，进而影响到阿法替尼双马来酸盐的质量、 安全性、有效性及其应用。阿法替尼双马来酸盐无定型态由无序排列的分子组成，没有独特 的晶格。无定型态一般比其他晶型更易溶解，导致更快的生物利用率。
[0016] XRPD图中没有峰或DSC图中没有吸热熔融峰，可以表明无定形物的存在。
[0017] 在本发明提供的一些实施例中，阿法替尼双马来酸盐无定型态的DSC图谱在 80. 71°C有放热峰。
[0018] 在本发明提供的一些实施例中，阿法替尼双马来酸盐无定型态的IR图谱在波数 σ ±2〇11-1 位置有峰，σ 为 3396、2895、2875、1685、1627、1577、1539、1454、1394、1387、1355、 1340、1279、1261、1237、1211、1143、1109、1080、1064、1018、980、967、876、864、820、800、 778、689、671、660、565、542、519、508、484 和 445。
[0019] 在本发明提供的一些实施例中，阿法替尼双马来酸盐无定型态的XRPD图谱不含 有可辨认的衍射峰形，表明无定形物的存在。
[0020] 本发明还提供了一种阿法替尼双马来酸盐无定型态的制备方法，将阿法替尼与马 来酸盐溶于有机溶剂，浓缩，干燥，即得；
[0021] 阿法替尼为阿法替尼溶剂结晶或阿法替尼无定型状态；
[0022] 有机溶剂选自烃、醇、酯、醚、酮。
[0023] 在本发明提供的一些实施例中，烃选自CV5的氯代烷烃。
[0024] 作为优选，烃选自二氯甲烷或二氯戊烷。
[0025] 在本发明提供的一些实施例中，醇选自CV4的醇。
[0026] 作为优选，醇选自乙醇或异丁醇。
[0027] 在本发明提供的一些实施例中，酯选自乙酸乙酯、甲酸乙酯或丙二酸二乙酯。
[0028] 在本发明提供的一些实施例中，醚为四氢呋喃。
[0029] 在本发明提供的一些实施例中，酮选自丙酮或丁酮。
[0030] 为了保证较快的有机溶剂蒸发速率和较低的有机溶剂残留量，在本发明提供的另 一些实施例中，有机溶剂选自乙酸乙酯、二氯甲烷、丙酮。
[0031] 作为优选，以g/mL计，阿法替尼与有机溶剂的质量体积比为1 : 5~200。
[0032] 在本发明提供的一些实施例中，以g/mL计，阿法替尼与有机溶剂的质量体积比为 I : 10 ~150〇
[0033] 为了将有机溶剂从固体中除去，本发明提供的一些实施例中，对溶液加热进行浓 缩，浓缩的温度为20~80 °C。
[0034] 作为优选，浓缩的温度为35~70°C。
[0035] 优选地，浓缩的温度为40~60 °C时，浓缩效果较好。
[0036] 在减压条件下，有机溶剂的蒸发速率相对于常压条件下的蒸发速率高。为了保证 较高的蒸发速率，在本发明提供的一些实施例中，有机溶剂在减压条件下进行浓缩。
[0037] 为了既保证无定型态的质量，又保证较快的蒸发速率，在本发明提供的一些实施 例中，干燥的温度为30~100°C。
[0038] 作为优选，干燥的温度为45~80°C。
[0039] 优选地，干燥的温度为50~70 °C时，干燥的效果较好。
[0040] 更优选地，干燥的温度为50~60 °C时，干燥的效果达到极佳。
[0041] 在本发明提供的一些实施例中，阿法替尼双马来酸盐无定型态在减压条件下或真 空条件下进行干燥。
[0042] 在本发明提供的一些实施例中，干燥的时间为2~12h。
[0043] 在本发明提供的一些实施例中，阿法替尼与马来酸的摩尔比为1:2。
[0044] 本发明还提供了一种药物制剂，由本发明提供的阿法替尼双马来酸盐无定型态和 药学上可接受的辅料组成；
[0045] 在本发明提供的一些实施例中，该阿法替尼双马来酸盐无定型态的DSC图谱在 79~82°C有放热峰。
[0046] 在本发明提供的另一些实施例中，阿法替尼双马来酸盐无定型态的DSC图谱在 80. 71°C有放热峰。
[0047] 在本发明提供的一些实施例中，阿法替尼双马来酸盐无定型态的IR图谱在波数 σ ±2〇11-1 位置有峰，σ 为 3396、2895、2875、1685、1627、1577、1539、145 4、1394、1387、1355、 1340、1279、1261、1237、1211、1143、1109、1080、1064、1018、980、967、876、864、820、800、 778、689、671、660、565、542、519、508、484 和 445。
[0048] 在本发明提供的一些实施例中，阿法替尼双马来酸盐无定型态的XRPD图谱不含 有可辨认的衍射峰形。
[0049] 在本发明提供的另一些实施例中，该阿法替尼双马来酸盐无定型态由如下制备方 法获得：
[0050] 阿法替尼为阿法替尼溶剂结晶或阿法替尼无定型状态。
[0051] 有机溶剂选自烃、醇、酯、醚、酮。
[0052] 在本发明提供的一些实施例中，本发明提供的阿法替尼双马来酸盐无定型态的制 备方法中，烃选自Cp 5的氯代烷烃，醇选自Cp4的醇，酯选自乙酸乙酯、甲酸乙酯、丙二酸二 乙醋，醚选自四氢呋喃，酮选自丙酮、丁酮；有机溶剂选自乙酸乙醋、二氯甲烧、丙酮；以g/ mL计，结晶性阿法替尼双马来酸盐与有机溶剂的质量体积比为1 : 5~200 ;为了将有机溶 剂从固体中除去，对溶液加热进行浓缩，浓缩的温度为20~80°C，浓缩的温度为40~60°C 时，浓缩效果较好。在减压条件下，有机溶剂的蒸发速率相对于常压条件下的蒸发速率高。 为了保证较高的蒸发速率，有机溶剂在减压条件下进行浓缩；干燥的温度为30~KKTC ;干 燥的温度为50~70 °C时，干燥的效果较好；干燥的温度为50~60 °C时，干燥的效果达到极 佳；阿法替尼双马来酸盐无定型态在减压条件下进行干燥；干燥的时间为2~12h。
[0053] 在本发明提供的一些实施例中，本发明提供的药物制剂的剂型为片剂、丸剂、散 剂、颗粒剂、胶囊剂或注射剂。
[0054] 本发明提供了一种阿法替尼双马来酸盐无定型态及其制备方法、制剂。该阿法替 尼双马来酸盐无定型态的DSC图谱在79~82°C有放热峰。本发明至少具有如下优势之一：
[0055] 本发明提供的阿法替尼双马来酸盐无定型态是阿法替尼双马来酸盐新的结晶形 式，具有良好的稳定性和溶解性；
[0056] 本发明提供的制备方法只需将结晶型的阿法替尼双马来酸盐溶于有机溶剂，经浓 缩干燥，即可得到有机残留量和含水量低的阿法替尼双马来酸盐无定型态，简化了操作步 骤，不需要特殊设备，生产成本低，适合工业化生产。
【附图说明】
[0057] 图1示本发明实施例1提供的阿法替尼双马来酸盐无定型态的XRPD图谱；
[0058] 图2示本发明实施例1提供的阿法替尼双马来酸盐无定型态的IR图谱；
[0059] 图3示本发明实施例1提供的阿法替尼双马来酸盐无定型态的DSC图谱。
【具体实施方式】
[0060] 本发明公开了一种阿法替尼双马来酸盐无定型态及其制备方法、制剂，本领域技 术人员可以借鉴本文内容，适当改进工艺参数实现。特别需要指出的是，所有类似的替换和 改动对本领域技术人员来说是显而易见的，它们都被视为包括在本发明。本发明的方法及 应用已经通过较佳实施例进行了描述，相关人员明显能在不脱离本
【发明内容】
、精神和范围 内对本文所述的方法和应用进行改动或适当变更与组合，来实现和应用本发明技术。
[0061] 本发明采用XRro法对本发明提供的阿法替尼双马来酸盐无定型态进行了检 测，用到的仪器设备为RIGAKU TTR III型X-射线粉末衍射仪，测定条件与方法：Cu/ K-alphal (靶），40KV-200mA (工作电压与电流），I (max) = 2244, 2 Θ = 5 ~60 度（扫描 范围），0· 005/0. 06sec.(扫描速度），λ = L 54056。
[0062] 本发明还采用了 IR法对本发明提供的阿法替尼双马来酸盐无定型态进行了检 测，用到的仪器为BRUKER TENS0R27傅立叶变换中红外光谱仪（德国布鲁克公司），测定方 法采用KBr压片法，光谱范围400cm-1~4000cm-1，分辨率为4CHT1。
[0063] 本发明提供的一种阿法替尼双马来酸盐无定型态及其制备方法、制剂中所用原 料、试剂或辅料均可由市场购得。
[0064] 下面结合实施例，进一步阐述本发明：
[0065] 实施例1阿法替尼双马来酸盐无定型态的制备
[0066] 将5g阿法替尼和2. 4g的马来酸加入500mL乙醇中搅拌溶解，50°C浓缩至干，得 到阿法替尼双马来酸盐粉末，将阿法替尼双马来酸盐粉末在60°C、减压条件下，干燥12h， 得到5g阿法替尼双马来酸盐无定型态。HPLC检测纯度彡99.87%，GC检测乙醇残留为 1608ppm，水分为 0.9%。
[0067] 实施例2阿法替尼双马来酸盐无定型态的制备
[0068] 将5g阿法替尼与2. 4g的马来酸用50mL二氯甲烷溶解后，在40°C条件下浓缩至 干，得到阿法替尼双马来酸盐粉末，将阿法替尼双马来酸盐粉末在温度50~60°C条件下真 空干燥3h，得到5g阿法替尼双马来酸盐无定型态。HPLC检测纯度彡99. 84%，GC检测二氯 甲烧残留为13080ppm，水分为0· 5%。
[0069] 实施例3阿法替尼双马来酸盐无定型态的制备
[0070] 将5g阿法替尼与2. 4g的马来酸用300mL丙酮溶解后，在40°C条件下浓缩至干，得 到阿法替尼双马来酸盐粉末，将阿法替尼双马来酸盐粉末在温度50~60°C条件下真空干 燥4h，得到9. 9g阿法替尼双马来酸盐无定型态。HPLC检测纯度彡99. 84%，GC检测丙酮残 留为8562ppm，水分为0· 6 %。
[0071] 实施例4阿法替尼双马来酸盐无定型态的制备
[0072] 将2g阿法替尼与0. 96g的马来酸用250mL乙酸乙酯溶解后，在40°C条件下浓缩至 干，得到阿法替尼双马来酸盐粉末，将阿法替尼双马来酸盐粉末在温度60°C条件下真空干 燥6h，得到阿法替尼双马来酸盐无定型态。HPLC检测纯度彡99.82%，GC检测乙酸乙酯残 留为3200ppm，水分为0· 8 %。
[0073] 实施例5阿法替尼双马来酸盐无定型态的制备
[0074] 将4g阿法替尼与I. 9g的马来酸用350mL 丁酮溶解后，在60°C条件下浓缩至干， 得到阿法替尼双马来酸盐粉末，将阿法替尼双马来酸盐粉末在温度70°C条件下真空干燥 llh，得到阿法替尼双马来酸盐无定型态。HPLC检测纯度彡99. 86%，GC检测丁酮残留为 8200ppm，水分为 0.6%。
[0075] 实施例6阿法替尼双马来酸盐无定型态的制备
[0076] 将2g阿法替尼与0. 96g的马来酸用300mL甲酸甲醋溶解后，在70°C条件下浓缩至 干，得到阿法替尼双马来酸盐粉末，将阿法替尼双马来酸盐粉末在温度80°C条件下真空干 燥8h，得到阿法替尼双马来酸盐无定型态。HPLC检测纯度彡99.83%，GC检测甲酸甲酯残 留为2600ppm，水分为0· 8 %。
[0077] 实施例7阿法替尼双马来酸盐无定型态的制备
[0078] 将3g阿法替尼与I. 4g的马来酸用360mL丙二酸二乙酯溶解后，在35°C条件下浓 缩至干，得到阿法替尼双马来酸盐粉末，将阿法替尼双马来酸盐粉末在温度45°C条件下真 空干燥6h，得到阿法替尼双马来酸盐无定型态。HPLC检测纯度彡99. 84%，GC检测丙二酸 二乙醋残留为3300ppm，水分为0· 9%。
[0079] 实施例8阿法替尼双马来酸盐无定型态的制备
[0080] 将4g阿法替尼与I. 9g的马来酸用400mL四氢呋喃溶解后，在55°C条件下浓缩至 干，得到阿法替尼双马来酸盐粉末，将阿法替尼双马来酸盐粉末在温度65°C条件下真空干 燥2h，得到阿法替尼双马来酸盐无定型态。HPLC检测纯度多99.85%，GC检测四氢呋喃残 留为1200ppm，水分为1. 2%。
[0081] 实施例9阿法替尼双马来酸盐无定型态的制备
[0082] 将5g阿法替尼与2. 4g的马来酸用IOOmL二氯戊烷溶解后，在50°C条件下浓缩至 干，得到阿法替尼双马来酸盐粉末，将阿法替尼双马来酸盐粉末在温度60°C条件下真空干 燥8h，得到阿法替尼双马来酸盐无定型态。HPLC检测纯度彡99. 84%，GC检测二氯戊烷残 留为1800ppm，水分为0· 4%。
[0083] 实施例10阿法替尼双马来酸盐无定型态的制备
[0084] 将2g阿法替尼与0. 96g的马来酸用200mL异丁醇溶解后，在40°C条件下浓缩至 干，得到阿法替尼双马来酸盐粉末，将阿法替尼双马来酸盐粉末在温度 50°C条件下真空干 燥l〇h，得到阿法替尼双马来酸盐无定型态。HPLC检测纯度彡99. 78%，GC检测异丁醇残留 为 4400ppm，水分为 0· 6 %。
[0085] 实施例11阿法替尼双马来酸盐无定型态的检测
[0086] 取实施例1制得的阿法替尼双马来酸盐无定型态，采用XRro法、IR法、DSC法对其 进行检测，其XRPD图谱、IR图谱、DSC图谱分别见图1、图2、图3。
[0087] 由图1可知，实施例1提供的阿法替尼双马来酸盐无定型态的XRPD图谱不含有可 辨认的衍射峰形，确定为阿法替尼双马来酸盐无定型态。
[0088] 由图2可知，实施例1提供的阿法替尼双马来酸盐无定型态的IR图谱在波数 σ ±2〇11-1 位置有峰，σ 为 3396、2895、2875、1685、1627、1577、1539、1454、1394、1387、1355、 1340、1279、1261、1237、1211、1143、1109、1080、1064、1018、980、967、876、864、820、800、 778、689、671、660、565、542、519、508、484 和 445。
[0089] 由图3可知，实施例1提供的阿法替尼双马来酸盐无定型态的DSC图谱在80. 71°C 有放热峰。
[0090] 取实施例2至10制得的阿法替尼双马来酸盐无定型态，采用XRro法、IR法、DSC 法对其进行检测，其XRPD图谱、IR图谱、DSC图谱与实施例1阿法替尼双马来酸盐无定型态 图谱相似。
[0091] 实施例12阿法替尼双马来酸盐无定型态的稳定性检测
[0092] 取实施例1至10提供的阿法替尼双马来酸盐无定型态和市售的阿法替尼双马来 酸盐的其他晶型进行稳定性测试，将实施例1至10提供的阿法替尼双马来酸盐无定型态和 阿法替尼双马来酸盐的其他晶型分别敞口平摊放置，测定在0个月、3个月、6个月的水分含 量、纯度、最大单个杂质含量和标示含量，试验结果见表1。
[0093] 表1阿法替尼双马来酸盐各种晶型的稳定性试验
[0094]
[0095]
[0096]
[0097] 表1的数据表明，实施例1至10提供的阿法替尼双马来酸盐无定型态具有较好的 稳定性。
[0098] 实施例13阿法替尼双马来酸盐无定型态的溶解性检测
[0099] 取实施例1至10提供的阿法替尼双马来酸盐无定型态和市售的阿法替尼双马来 酸盐的其他晶型进行溶解性测试，评价标准见表2 :
[0100] 表2评价标准
[0101]
[0102] 试验结果见表3。
[0103] 表3阿法替尼双马来酸盐无定型态的溶解性试验
[0104]
[0105]
[0106] 表3的数据表明，实施例1至10提供的阿法替尼双马来酸盐无定型态具有较好的 溶解性能。
[0107] 实施例14阿法替尼双马来酸盐片剂的制备
[0108] 取实施例1制备的阿法替尼双马来酸盐无定型态与常规辅料混合，按照常规方法 制备获得阿法替尼双马来酸盐片剂。
[0109] 实施例15阿法替尼双马来酸盐片剂的制备
[0110] 取实施例2制备的阿法替尼双马来酸盐无定型态与常规辅料混合，按照常规方法 制备获得阿法替尼双马来酸盐片剂。
[0111] 实施例16阿法替尼双马来酸盐片剂的制备
[0112] 取实施例3制备的阿法替尼双马来酸盐无定型态与常规辅料混合，按照常规方法 制备获得阿法替尼双马来酸盐片剂。
[0113] 实施例17阿法替尼双马来酸盐丸剂的制备
[0114] 取实施例4制备的阿法替尼双马来酸盐无定型态与常规辅料混合，按照常规方法 制备获得阿法替尼双马来酸盐丸剂。
[0115] 实施例18阿法替尼双马来酸盐丸剂的制备
[0116] 取实施例5制备的阿法替尼双马来酸盐无定型态与常规辅料混合，按照常规方法 制备获得阿法替尼双马来酸盐丸剂。
[0117] 实施例19阿法替尼双马来酸盐散剂的制备
[0118] 取实施例6制备的阿法替尼双马来酸盐无定型态与常规辅料混合，按照常规方法 制备获得阿法替尼双马来酸盐散剂。
[0119] 实施例20阿法替尼双马来酸盐颗粒剂的制备
[0120] 取实施例7制备的阿法替尼双马来酸盐无定型态与常规辅料混合，按照常规方法 制备获得阿法替尼双马来酸盐颗粒剂。
[0121] 实施例21阿法替尼双马来酸盐胶囊剂的制备
[0122] 取实施例8制备的阿法替尼双马来酸盐无定型态与常规辅料混合，按照常规方法 制备获得阿法替尼双马来酸盐胶囊剂。
[0123] 实施例22阿法替尼双马来酸盐注射剂的制备
[0124] 取实施例9制备的阿法替尼双马来酸盐无定型态与常规辅料混合，按照常规方法 制备获得阿法替尼双马来酸盐注射剂。
[0125] 实施例23阿法替尼双马来酸盐注射剂的制备
[0126] 取实施例10制备的阿法替尼双马来酸盐无定型态与常规辅料混合，按照常规方 法制备获得阿法替尼双马来酸盐注射剂。
[0127] 以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人 员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应 视为本发明的保护范围。
【主权项】
1. 一种阿法替尼双马来酸盐无定型态，其特征在于，所述阿法替尼双马来酸盐无定型 态的DSC图谱在79~82°C有放热峰。2. 根据权利要求1所述的阿法替尼双马来酸盐无定型态，其特征在于，所述阿法替尼 双马来酸盐无定型态的DSC图谱在80. 71°C有放热峰。3. 根据权利要求1所述的阿法替尼双马来酸盐无定型态，其特征在于，所述阿法替尼 双马来酸盐无定型态的红外光谱图在波数〇iZcnT1位置有峰，所述〇为3396、2895、2875、 1685、1627、1577、1539、1454、1394、1387、1355、1340、1279、1261、1237、1211、1143、1109、 1080、1064、1018、980、967、876、864、820、800、778、689、671、660、565、542、519、508、484 和 445 〇4. 一种如权利要求1至3中任一项所述阿法替尼双马来酸盐无定型态的制备方法，其 特征在于，将阿法替尼与马来酸溶于有机溶剂，浓缩，干燥，获得阿法替尼双马来酸盐无定 型态； 所述阿法替尼为阿法替尼溶剂结晶或阿法替尼无定型状态； 所述有机溶剂选自烃、醇、酯、醚、酮。5. 根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，所述烃选自Ci_5的氯代烷烃。6. 根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，所述醇选自Ci_4的醇。7. 根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，所述酯选自乙酸乙酯、甲酸乙酯或丙 二酸二乙酯。8. 根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，所述醚为四氢呋喃。9. 根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，所述酮选自丙酮或丁酮。10. 根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，以g/mL计，所述阿法替尼与所述有 机溶剂的质量体积比为1 : 5~200。11. 根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，所述浓缩的温度为20~80°C。12. 根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，所述干燥的温度为30~KKTC。13. 根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，所述阿法替尼与所述马来酸的摩尔 比为1:2。14. 一种药物制剂，其特征在于，由如权利要求1至3中任一项所述阿法替尼双马来酸 盐无定型态和药学上可接受的辅料组成。15. 根据权利要求14所述的药物制剂，其特征在于，所述药物制剂的剂型为片剂、丸 剂、散剂、颗粒剂、胶囊剂或注射剂。
【专利摘要】本发明涉及晶型药物技术领域，特别涉及一种阿法替尼双马来酸盐无定型态及其制备方法、制剂。该阿法替尼双马来酸盐无定型态的DSC图谱在79～82℃有放热峰。本发明提供的阿法替尼双马来酸盐无定型态是阿法替尼双马来酸盐新的结晶形式，具有良好的稳定性和溶解性；该制备方法简化了操作步骤，有机残留低，水分含量低，不需要特殊设备，生产成本低，适合工业化生产。
【IPC分类】A61K31/517, C07D405/12, A61P35/00
【公开号】CN104892584
【申请号】CN201510278528
【发明人】朱小锋, 廖宏伟, 姚全兴
【申请人】重庆泰濠制药有限公司
【公开日】2015年9月9日
【申请日】2015年5月27日
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