一种医药中间体三唑类化合物的合成方法
一种医药中间体三唑类化合物的合成方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及一种含杂原子化合物的合成方法，更特别地涉及一种可用作医药中间 体的三唑类化合物的合成方法，属于有机合成尤其是医药中间体合成技术领域。
【背景技术】
[0002] 作为一种含杂原子的化合物，三唑类化合物具有与多种天然产物如药物相似的生 物活性，从而在医药领域具有重要的用途，占据这非常重要的地位，目前，多种上市销售的 药物化合物中都包含有三唑类结构。
[0003] 正是基于三唑类结构的如此重要的医药用途，开发三唑类化合物的结构修饰或衍 生物的合成方法一直是化工、医药领域所重点关注的问题，其对业界的发展大有裨益。
[0004] 到目前为止，研宄人员已经报道了多种杂环或三唑类化合物的修饰或偶联方法， 从而为构建含三唑类结构的化合物作出了卓越的贡献，具体而言如下述几个示例：
[0005] Liu Wei 等（"Palladium-catalyzed oxidative C-H/C-H cross-coupling of pyridine N-〇x ides with five-membered heterocycles''，Chem. Commun.，2014, 50, 9291-9294)报道了一种钯催化的吡啶N-氧化物与无缘杂环化合物的 C-H氧化偶联反应，其反应式如下所示：
[0006]
[0007] Stepan Chuprakov 等（"Direct Pd-Catalyzed Arylation of 1，2, 3-Triazoles"，Organic Letters, 2007, 9 (12) ,2333-2336)报道 了一种多取代 1，2, 3-三唑类化合物的合成方法，其以三唑化合物与溴代芳烃为原料，在钯催化剂的作用 下制备得刹式加下.
[0008]
[0009] 如上所述，现有技术中已经公开了多种合成三唑类化合物的合成方法，但这些方 法仍然远不能满足如此大量的、种类繁多的药物化合物的合成或制备的需要，尤其是在医 药中间体合成领域，对于中间体的需求量日益增长，因此如何以更为简便的方法来合成该 类化合物，仍是目前的研宄重点和热点。
[0010] 本发明人经过对现有C-H活化反应方法的总结和创新探索，旨在将C-H活化反应 的新策略应用到三唑类化合物的偶联修饰当中，从而提出一种三唑类衍生物的新型合成方 法，并通过对反应所涉及试剂种类的优化选择而实现了目标产品的高效制备，具有十分广 泛的工业应用前景。
【发明内容】
[0011] 针对上述存在的诸多缺陷，本发明人在付出了大量的创造性劳动后，经过深入研 宄而提出了一种可用作医药中间体的三唑类化合物的合成方法。
[0012] 具体而言，本发明提供了一种下式（IV)所示三唑类化合物的合成方法，
[0013]
[0014] 所述方法包括：在有机溶剂中，于催化剂、助剂和有机碱存在下，下式（I)化合物、 式（II)化合物和（III)化合物发生反应，从而得到所述（IV)化合物，
[0015]
[0016] 其中，R1、R2各自独立地为H、C「C6烷基、C「(： 6烷氧基或卤素；
[0017] O 或 S ;
[0018] X2为卤素。
[0019] 在本发明的所述合成方法中，所述C1-C6烷基是指具有1-6个碳原子的烷基，例如 可为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、异戊基或正己基 等。
[0020] 在本发明的所述合成方法中，所述C1-C6烷氧基是指上述C i-C；烷基与O相连后的 基团。
[0021] 在本发明的所述合成方法中，所述卤素例如可为氟、氯、溴或碘原子。
[0022] 在本发明的所述合成方法中，所述催化剂为乙酸钯（Pd(OAc)2)、三氟乙酸钯 (Pd(TFA) 2)、乙酰丙酮钯（PcKacac)2)、二（氰基苯）二氯化钯（Pd(PhCN)2Cl 2)、四（氰甲基） 四氟硼酸钯（[Pd(CH3CN)4] (BF4)2)中的任意一种，最优选为[Pd(CH3CN)4] (BF4) 2。
[0023] 在本发明的所述合成方法中，所述助剂为1，2-二甲基-3-羟乙基咪唑六氟磷酸 盐、1-羟乙基-3-甲基咪唑硫酸氢盐或1-乙基-3-甲基咪唑二氰胺盐中的任意一种，最优 选为1-乙基-3-甲基咪唑二氰胺盐。
[0024] 在本发明的所述合成方法中，所述有机碱为1，4_二氮杂二环[2. 2. 2]辛烷 (DABCO)、乙二胺、四甲基乙二胺（TMEDA)、N，N-二异丙基乙胺（DIPEA)中的任意一种，优选 为DABCO或TMEDA，最优选为DABCO。
[0025] 在本发明的所述合成方法中，所述有机溶剂为二甲基亚砜（DMSO)、N，N-二甲基甲 酰胺（DMF)、N，N-二甲基乙酰胺（DMA)、聚乙二醇400 (PEG-400)、甲苯、二甲苯、乙醇中的任 意一种，最优选为DMA。
[0026] 其中，所述有机溶剂的用量并没有特别的限定，本领域技术人员可根据常规技术 知识进行合适的选择或者确定，例如可以选择使得反应能够充分进行且易于后处理的使用 量，在此不再一一赘述。
[0027] 在本发明的所述合成方法中，所述式（I)化合物与式（II)化合物的摩尔比为 1:1. 2-1. 5,例如可为 1:1. 2、1:1. 3、1:1. 4 或 I: L 5。
[0028] 在本发明的所述合成方法中，所述式（I)化合物与式（III)化合物的摩尔比为 1:1-2,例如可为 1:1、1:1. 5 或 1:2。
[0029] 在本发明的所述合成方法中，所述式⑴化合物与催化剂的摩尔比为 1:0. 01-0. 05,例如可为 1:0. 01、1:0. 03 或 1:0. 05。
[0030] 在本发明的所述合成方法中，所述式（I)化合物与助剂的摩尔比为1:0. 1-0. 3,例 如可为 1:0. 1、1:〇. 2 或 1:0. 3。
[0031] 在本发明的所述合成方法中，所述式（I)化合物与有机碱的摩尔比为1:3-5,例如 可为 1:3、1:4 或 1:5。
[0032] 在本发明的所述合成方法中，反应温度为60-90°C，例如可为60°C、70°C、80°C或 90 °C 〇
[0033] 在本发明的所述合成方法中，反应时间为6-10小时，例如可为6小时、8小时或10 小时。
[0034] 在本发明的所述合成方法中，反应结束后的后处理具体如下：反应结束后，将所得 混合物自然冷却至室温，并用水充分洗涤2-3次，分离出有机层；将有机层减压浓缩，得到 残留物，上300-400目硅胶柱色谱洗脱分离，以体积比为1:2-3的乙酸乙酯和丙酮的混合物 作为洗脱液，从而得到目的产物。
[0035] 如上所述，本发明提供了一种可用作医药中间体的三唑类化合物的合成方法，所 述合成方法通过催化剂、助剂、有机碱和溶剂的合适选择与组合，从而以高产率得到了目的 产物，为三唑类化合物的合成提供了全新的方法，在医药中间体合成技术领域具有良好的 应用前景和工业化潜力，具有十分广泛的市场推广前景。
【具体实施方式】
[0036] 下面通过具体的实施例对本发明进行详细说明，但这些例举性实施方式的用途和 目的仅用来例举本发明，并非对本发明的实际保护范围构成任何形式的任何限定，更非将 本发明的保护范围局限于此。
[0037] 实施例1
[0038]
ru.
[0039] 室温下，向合成反应器中的适量有机溶剂DMA中加入IOOmmol上式⑴化合物、 1 20mmo1 上式（II)化合物、IOOmmol 上式（III)化合物、lmmol [Pd(CH3CN)4] (BF4)2、IOmmol 1-乙基-3-甲基咪唑二氰胺盐和300mmol DAB C0,搅拌下升温至60°C，并在该温度下搅拌 反应10小时。
[0040] 反应结束后，将所得混合物自然冷却至室温，并用水充分洗涤2-3次，分离出有机 层；将有机层减压浓缩，得到残留物，上300-400目硅胶柱色谱洗脱分离，以体积比为1:2的 乙酸乙酯和丙酮的混合物作为洗脱液，从而得到上式（IV)化合物，产率为96. 1%。
[0041] $-匪1?(400厘!^，0)(：13)6:7.82(8，1!1)，7.24((1，了 = 4.0泡，2!1)，7.15((1^ = 8. 5, 4. 3Hz, 1H), 6. 74 (d, J = 3. 6Hz, 1H), 6. 72 (dd, J = 3. 5, I. 0Hz, 1H), 6. 59 (d, J = 7. 7Hz, 1H)，5· 61 (s, 2H)，2· 50 (s, 3H)，2· 37 (s, 3H) 〇
[0042] HRMS m/z [Μ+Η] +: 269. 09。
[0043] 实施例2
[0044]
[0045] 室温下，向合成反应器中的适量有机溶剂DMA中加入IOOmmol上式⑴化合物、 1 50mmo 1 上式（II)化合物、150mmol 上式（III)化合物、3mmol [Pd(CH3CN)4] (BF4)2、30mmol 1-乙基-3-甲基咪唑二氰胺盐和400mmol DAB C0,搅拌下升温至80°C，并在该温度下搅拌 反应8小时。
[0046] 反应结束后，将所得混合物自然冷却至室温，并用水充分洗涤2-3次，分离出有机 层；将有机层减压浓缩，得到残留物，上300-400目硅胶柱色谱洗脱分离，以体积比为1:3的 乙酸乙酯和丙酮的混合物作为洗脱液，从而得到上式（IV)化合物，产率为96. 7%。
[0047] 1H-匪R (00MHz，CDCl3) δ : 7. 84 (s，1H)，7. 18 (d，J = 8. 6Hz，2H)，6. 83 (d，J = 8. 6Hz, 2H), 6. 41 (d, J = 3. 3Hz, 1H), 6. 06 (d, J = 3. 2Hz, 1H), 5. 74 (s, 2H), 3. 78 (s, 3H), 2. 76 (q, J = 7. 5Hz, 2H)，I. 28 (t, J = 7. 5Hz, 3H)。
[0048] HRMS m/z [M+H]+:283. 13。
[0049] 实施例3
[0050]
[0051] 室温下，向合成反应器中的适量有机溶剂DMA中加入IOOmmol上式（I)化合物、 130mmol 上式（II)化合物、200mmol 上式（III)化合物、5mmol [Pd(CH3CN)4] (BF4)2、20mmol 1-乙基-3-甲基咪唑二氰胺盐和500mmol DAB C0,搅拌下升温至100°C，并在该温度下搅拌 反应6小时。
[0052] 反应结束后，将所得混合物自然冷却至室温，并用水充分洗涤2-3次，分离出有机 层；将有机层减压浓缩，得到残留物，上300-400目硅胶柱色谱洗脱分离，以体积比为1:2的 乙酸乙酯和丙酮的混合物作为洗脱液，从而得到上式（IV)化合物，产率为96. 3%。
[0053] 1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ ： 7. 77 (s, 1H), 7. 16-7. 11 (m, 2H), 7. 05 (t, J = 8. 6Hz, 2H)，6· 82 (d, J = 3. 5Hz, 1H)，6· 79 (d, J = 2. 6Hz, 1H), 5· 61 (s, 2H), 2· 52 (s, 3H)。
[0054] HRMS m/z [Μ+Η] +: 273. 07。
[0055] 实施例4-15 :催化剂的考察
[0056] 实施例4-6 :将实施例1-3中的催化剂分别替换为Pd (OAc)Jh，其它操作均不变， 从而得到了实施例4_6。
[0057] 实施例7-9 :将实施例1-3中的催化剂分别替换为Pd (TFA)JF，其它操作均不变， 从而得到了实施例7-9。
[0058] 实施例10-12 :将实施例1-3中的催化剂分别替换为Pd (acac)dt^，其它操作均不 变，从而得到了实施例10-12。
[0059] 实施例13-15 :将实施例1-3中的催化剂分别替换为Pd (PhCN)2ClM，其它操作均 不变，从而得到了实施例13-15。
[0060] 具体结果见下表1 :
[0061] 表1:催化剂的影响
[0062]
[0063] 由此可见，催化剂的种类对反应结果有显著的影响，即便是非常类似的乙酸钯和 三氟乙酸钯，产物产率也有着显著的差异。而在这些钯催化剂中，[Pd(CH 3CN)4] (BF4)2具有 最好的催化效果。
[0064] 实施例16-21 :助剂的考察
[0065] 实施例16-18 :将实施例1-3中的助剂分别替换为1，2-二甲基-3-羟乙基咪唑六 氟磷酸盐外，其它操作均不变，从而得到了实施例16-18。
[0066] 实施例19-21 :将实施例1-3中的助剂分别替换为1-羟乙基-3-甲基咪唑硫酸氢 盐外，其它操作均不变，从而得到了实施例19-21。
[0067] 具体结果见下表2。
[0068] 表2:助剂的影响
[0069]
[0070] 由此可见，助剂的种类也能够显著的影响最终的反应结果，其中，1-乙基-3-甲基 咪唑二氰胺盐具有最好的促进效果。
[0071] 实施例22-30 :有机碱的考察
[0072] 实施例22-24 :将实施例1-3中的有机碱分别替换为乙二胺外，其它操作均不变， 从而得到了实施例22-24。
[0073] 实施例25-27 :将实施例1-3中的有机碱分别替换为TMEDA外，其它操作均不变， 从而得到了实施例25-27。
[0074] 实施例28-30 :将实施例1-3中的有机碱分别替换为DIPEA外，其它操作均不变， 从而得到了实施例28-30。
[0075] 具体结果见下表3 :
[0076] 表3 :有机碱的影响
[0077]
[0078] 由此可见，在这些有机碱中，DABCO具有最好的效果，而乙二胺、TMEDA、DIPEA则导 致产率有一定程度的降低，但TMEDA降低程度最小。
[0079] 实施例31-36 :溶剂的考察
[0080] 除分别使用如下的有机溶剂代替DM外，其它操作均不变，从而分别以不同的对 应实施例的方式进行了实施例31-36,所使用溶剂、对应关系和产物产率见下表4。
[0081 ] 表4 :有机溶剂的影响
[0082]
[0083]
[0084] 由此可见，在所有的溶剂中，DM具有最好的效果，即便是与其非常类似的DMF，其 产率也有着5个百分点左右的降低。而其它溶剂则降低更为明显。
[0085] 如上所述，本发明提供了一种可用作医药中间体的三唑类化合物的合成方法，所 述方法通过催化剂、助剂、碱和溶剂的合适选择与组合，从而取得了良好的产率，在有机合 成领域尤其是医药中间体合成领域具有良好的应用前景和工业化潜力。
[0086] 应当理解，这些实施例的用途仅用于说明本发明而非意欲限制本发明的保护范 围。此外，也应理解，在阅读了本发明的技术内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各 种改动、修改和/或变型，所有的这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的 保护范围之内。
【主权项】
1. 一种下式（IV)所示三唑类化合物的合成方法，所述方法包括：在有机溶剂中，于催化剂、助剂和有机碱存在下，下式（I)化合物、式 (II) 化合物和（III)化合物发生反应，从而得到所述（IV)化合物，其中，R1、R2各自独立地为H、C ^C6烷基、C ^(^烷氧基或卤素； X1S 〇 或 S ; 乂2为卤素。2. 根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于：所述催化剂为乙酸钯（Pd(OAc) 2)、三 氟乙酸钯（Pd (TFA) 2)、乙酰丙酮钯（PcKacac)2)、二（氰基苯）二氯化钯（Pd (PhCN)2Cl2)、四 (氰甲基）四氟硼酸钯（[Pd(CH3CN)4] (BF4)2)中的任意一种，最优选为[Pd(CH3CN)4] (BF4)2。3. 根据权利要求1或2所述的合成方法，其特征在于：所述助剂为1，2-二甲基-3-羟 乙基咪唑六氟磷酸盐、1-羟乙基-3-甲基咪唑硫酸氢盐或1-乙基-3-甲基咪唑二氰胺盐中 的任意一种，最优选为1-乙基-3-甲基咪唑二氰胺盐。4. 根据权利要求1-3任一项所述的合成方法，其特征在于：所述有机碱为1，4-二氮杂 二环[2. 2. 2]辛烷（DABCO)、乙二胺、四甲基乙二胺（TMEDA)、N，N-二异丙基乙胺（DIPEA)中 的任意一种，优选为DABCO或TMEDA，最优选为DABC0。5. 根据权利要求1-4任一项所述的合成方法，其特征在于：所述有机溶剂为二甲基亚 砜（DMSO)、N，N-二甲基甲酰胺（DMF)、N，N-二甲基乙酰胺（DMA)、聚乙二醇 400 (PEG-400)、 甲苯、二甲苯、乙醇中的任意一种，最优选为DMA。6. 根据权利要求1-5任一项所述的合成方法，其特征在于：所述式（I)化合物与式 (Π )化合物的摩尔比为1:1. 2-1. 5。7. 根据权利要求1-6任一项所述的合成方法，其特征在于：所述式（I)化合物与式 (III) 化合物的摩尔比为1:1-2。8. 根据权利要求1-7任一项所述的合成方法，其特征在于：所述式（I)化合物与催化 剂的摩尔比为1:0. 01-0. 05。9. 根据权利要求1-8任一项所述的合成方法，其特征在于：所述式（I)化合物与助剂 的摩尔比为1:0. 1-0. 3。10. 根据权利要求1-9任一项所述的合成方法，其特征在于：所述式（I)化合物与有机 碱的摩尔比为1:3-5。
【专利摘要】本发明提供了一种下式(IV)所示三唑类化合物的合成方法，所述方法包括：在有机溶剂中，于催化剂、助剂和有机碱存在下，下式(I)化合物、式(II)化合物和(III)化合物发生反应，从而得到所述(IV)化合物，其中，R1、R2各自独立地为H、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基或卤素；X1为O或S；X2为卤素。所述方法通过催化剂、助剂、有机碱以及溶剂环境的相互配合，达到了产品收率高、工艺流程简单地目的，开拓了三唑类衍生物的新型构建方法，具有广泛的工业应用前景。
【IPC分类】C07D409/04
【公开号】CN104892587
【申请号】CN201510221121
【发明人】刘增峰
【申请人】刘增峰
【公开日】2015年9月9日
【申请日】2015年5月4日
【技术领域】
[0001] 本发明涉及一种含杂原子化合物的合成方法，更特别地涉及一种可用作医药中间 体的三唑类化合物的合成方法，属于有机合成尤其是医药中间体合成技术领域。
【背景技术】
[0002] 作为一种含杂原子的化合物，三唑类化合物具有与多种天然产物如药物相似的生 物活性，从而在医药领域具有重要的用途，占据这非常重要的地位，目前，多种上市销售的 药物化合物中都包含有三唑类结构。
[0003] 正是基于三唑类结构的如此重要的医药用途，开发三唑类化合物的结构修饰或衍 生物的合成方法一直是化工、医药领域所重点关注的问题，其对业界的发展大有裨益。
[0004] 到目前为止，研宄人员已经报道了多种杂环或三唑类化合物的修饰或偶联方法， 从而为构建含三唑类结构的化合物作出了卓越的贡献，具体而言如下述几个示例：
[0005] Liu Wei 等（"Palladium-catalyzed oxidative C-H/C-H cross-coupling of pyridine N-〇x ides with five-membered heterocycles''，Chem. Commun.，2014, 50, 9291-9294)报道了一种钯催化的吡啶N-氧化物与无缘杂环化合物的 C-H氧化偶联反应，其反应式如下所示：
[0006]
[0007] Stepan Chuprakov 等（"Direct Pd-Catalyzed Arylation of 1，2, 3-Triazoles"，Organic Letters, 2007, 9 (12) ,2333-2336)报道 了一种多取代 1，2, 3-三唑类化合物的合成方法，其以三唑化合物与溴代芳烃为原料，在钯催化剂的作用 下制备得刹式加下.
[0008]
[0009] 如上所述，现有技术中已经公开了多种合成三唑类化合物的合成方法，但这些方 法仍然远不能满足如此大量的、种类繁多的药物化合物的合成或制备的需要，尤其是在医 药中间体合成领域，对于中间体的需求量日益增长，因此如何以更为简便的方法来合成该 类化合物，仍是目前的研宄重点和热点。
[0010] 本发明人经过对现有C-H活化反应方法的总结和创新探索，旨在将C-H活化反应 的新策略应用到三唑类化合物的偶联修饰当中，从而提出一种三唑类衍生物的新型合成方 法，并通过对反应所涉及试剂种类的优化选择而实现了目标产品的高效制备，具有十分广 泛的工业应用前景。
【发明内容】
[0011] 针对上述存在的诸多缺陷，本发明人在付出了大量的创造性劳动后，经过深入研 宄而提出了一种可用作医药中间体的三唑类化合物的合成方法。
[0012] 具体而言，本发明提供了一种下式（IV)所示三唑类化合物的合成方法，
[0013]
[0014] 所述方法包括：在有机溶剂中，于催化剂、助剂和有机碱存在下，下式（I)化合物、 式（II)化合物和（III)化合物发生反应，从而得到所述（IV)化合物，
[0015]
[0016] 其中，R1、R2各自独立地为H、C「C6烷基、C「(： 6烷氧基或卤素；
[0017] O 或 S ;
[0018] X2为卤素。
[0019] 在本发明的所述合成方法中，所述C1-C6烷基是指具有1-6个碳原子的烷基，例如 可为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、异戊基或正己基 等。
[0020] 在本发明的所述合成方法中，所述C1-C6烷氧基是指上述C i-C；烷基与O相连后的 基团。
[0021] 在本发明的所述合成方法中，所述卤素例如可为氟、氯、溴或碘原子。
[0022] 在本发明的所述合成方法中，所述催化剂为乙酸钯（Pd(OAc)2)、三氟乙酸钯 (Pd(TFA) 2)、乙酰丙酮钯（PcKacac)2)、二（氰基苯）二氯化钯（Pd(PhCN)2Cl 2)、四（氰甲基） 四氟硼酸钯（[Pd(CH3CN)4] (BF4)2)中的任意一种，最优选为[Pd(CH3CN)4] (BF4) 2。
[0023] 在本发明的所述合成方法中，所述助剂为1，2-二甲基-3-羟乙基咪唑六氟磷酸 盐、1-羟乙基-3-甲基咪唑硫酸氢盐或1-乙基-3-甲基咪唑二氰胺盐中的任意一种，最优 选为1-乙基-3-甲基咪唑二氰胺盐。
[0024] 在本发明的所述合成方法中，所述有机碱为1，4_二氮杂二环[2. 2. 2]辛烷 (DABCO)、乙二胺、四甲基乙二胺（TMEDA)、N，N-二异丙基乙胺（DIPEA)中的任意一种，优选 为DABCO或TMEDA，最优选为DABCO。
[0025] 在本发明的所述合成方法中，所述有机溶剂为二甲基亚砜（DMSO)、N，N-二甲基甲 酰胺（DMF)、N，N-二甲基乙酰胺（DMA)、聚乙二醇400 (PEG-400)、甲苯、二甲苯、乙醇中的任 意一种，最优选为DMA。
[0026] 其中，所述有机溶剂的用量并没有特别的限定，本领域技术人员可根据常规技术 知识进行合适的选择或者确定，例如可以选择使得反应能够充分进行且易于后处理的使用 量，在此不再一一赘述。
[0027] 在本发明的所述合成方法中，所述式（I)化合物与式（II)化合物的摩尔比为 1:1. 2-1. 5,例如可为 1:1. 2、1:1. 3、1:1. 4 或 I: L 5。
[0028] 在本发明的所述合成方法中，所述式（I)化合物与式（III)化合物的摩尔比为 1:1-2,例如可为 1:1、1:1. 5 或 1:2。
[0029] 在本发明的所述合成方法中，所述式⑴化合物与催化剂的摩尔比为 1:0. 01-0. 05,例如可为 1:0. 01、1:0. 03 或 1:0. 05。
[0030] 在本发明的所述合成方法中，所述式（I)化合物与助剂的摩尔比为1:0. 1-0. 3,例 如可为 1:0. 1、1:〇. 2 或 1:0. 3。
[0031] 在本发明的所述合成方法中，所述式（I)化合物与有机碱的摩尔比为1:3-5,例如 可为 1:3、1:4 或 1:5。
[0032] 在本发明的所述合成方法中，反应温度为60-90°C，例如可为60°C、70°C、80°C或 90 °C 〇
[0033] 在本发明的所述合成方法中，反应时间为6-10小时，例如可为6小时、8小时或10 小时。
[0034] 在本发明的所述合成方法中，反应结束后的后处理具体如下：反应结束后，将所得 混合物自然冷却至室温，并用水充分洗涤2-3次，分离出有机层；将有机层减压浓缩，得到 残留物，上300-400目硅胶柱色谱洗脱分离，以体积比为1:2-3的乙酸乙酯和丙酮的混合物 作为洗脱液，从而得到目的产物。
[0035] 如上所述，本发明提供了一种可用作医药中间体的三唑类化合物的合成方法，所 述合成方法通过催化剂、助剂、有机碱和溶剂的合适选择与组合，从而以高产率得到了目的 产物，为三唑类化合物的合成提供了全新的方法，在医药中间体合成技术领域具有良好的 应用前景和工业化潜力，具有十分广泛的市场推广前景。
【具体实施方式】
[0036] 下面通过具体的实施例对本发明进行详细说明，但这些例举性实施方式的用途和 目的仅用来例举本发明，并非对本发明的实际保护范围构成任何形式的任何限定，更非将 本发明的保护范围局限于此。
[0037] 实施例1
[0038]
ru.
[0039] 室温下，向合成反应器中的适量有机溶剂DMA中加入IOOmmol上式⑴化合物、 1 20mmo1 上式（II)化合物、IOOmmol 上式（III)化合物、lmmol [Pd(CH3CN)4] (BF4)2、IOmmol 1-乙基-3-甲基咪唑二氰胺盐和300mmol DAB C0,搅拌下升温至60°C，并在该温度下搅拌 反应10小时。
[0040] 反应结束后，将所得混合物自然冷却至室温，并用水充分洗涤2-3次，分离出有机 层；将有机层减压浓缩，得到残留物，上300-400目硅胶柱色谱洗脱分离，以体积比为1:2的 乙酸乙酯和丙酮的混合物作为洗脱液，从而得到上式（IV)化合物，产率为96. 1%。
[0041] $-匪1?(400厘!^，0)(：13)6:7.82(8，1!1)，7.24((1，了 = 4.0泡，2!1)，7.15((1^ = 8. 5, 4. 3Hz, 1H), 6. 74 (d, J = 3. 6Hz, 1H), 6. 72 (dd, J = 3. 5, I. 0Hz, 1H), 6. 59 (d, J = 7. 7Hz, 1H)，5· 61 (s, 2H)，2· 50 (s, 3H)，2· 37 (s, 3H) 〇
[0042] HRMS m/z [Μ+Η] +: 269. 09。
[0043] 实施例2
[0044]
[0045] 室温下，向合成反应器中的适量有机溶剂DMA中加入IOOmmol上式⑴化合物、 1 50mmo 1 上式（II)化合物、150mmol 上式（III)化合物、3mmol [Pd(CH3CN)4] (BF4)2、30mmol 1-乙基-3-甲基咪唑二氰胺盐和400mmol DAB C0,搅拌下升温至80°C，并在该温度下搅拌 反应8小时。
[0046] 反应结束后，将所得混合物自然冷却至室温，并用水充分洗涤2-3次，分离出有机 层；将有机层减压浓缩，得到残留物，上300-400目硅胶柱色谱洗脱分离，以体积比为1:3的 乙酸乙酯和丙酮的混合物作为洗脱液，从而得到上式（IV)化合物，产率为96. 7%。
[0047] 1H-匪R (00MHz，CDCl3) δ : 7. 84 (s，1H)，7. 18 (d，J = 8. 6Hz，2H)，6. 83 (d，J = 8. 6Hz, 2H), 6. 41 (d, J = 3. 3Hz, 1H), 6. 06 (d, J = 3. 2Hz, 1H), 5. 74 (s, 2H), 3. 78 (s, 3H), 2. 76 (q, J = 7. 5Hz, 2H)，I. 28 (t, J = 7. 5Hz, 3H)。
[0048] HRMS m/z [M+H]+:283. 13。
[0049] 实施例3
[0050]
[0051] 室温下，向合成反应器中的适量有机溶剂DMA中加入IOOmmol上式（I)化合物、 130mmol 上式（II)化合物、200mmol 上式（III)化合物、5mmol [Pd(CH3CN)4] (BF4)2、20mmol 1-乙基-3-甲基咪唑二氰胺盐和500mmol DAB C0,搅拌下升温至100°C，并在该温度下搅拌 反应6小时。
[0052] 反应结束后，将所得混合物自然冷却至室温，并用水充分洗涤2-3次，分离出有机 层；将有机层减压浓缩，得到残留物，上300-400目硅胶柱色谱洗脱分离，以体积比为1:2的 乙酸乙酯和丙酮的混合物作为洗脱液，从而得到上式（IV)化合物，产率为96. 3%。
[0053] 1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ ： 7. 77 (s, 1H), 7. 16-7. 11 (m, 2H), 7. 05 (t, J = 8. 6Hz, 2H)，6· 82 (d, J = 3. 5Hz, 1H)，6· 79 (d, J = 2. 6Hz, 1H), 5· 61 (s, 2H), 2· 52 (s, 3H)。
[0054] HRMS m/z [Μ+Η] +: 273. 07。
[0055] 实施例4-15 :催化剂的考察
[0056] 实施例4-6 :将实施例1-3中的催化剂分别替换为Pd (OAc)Jh，其它操作均不变， 从而得到了实施例4_6。
[0057] 实施例7-9 :将实施例1-3中的催化剂分别替换为Pd (TFA)JF，其它操作均不变， 从而得到了实施例7-9。
[0058] 实施例10-12 :将实施例1-3中的催化剂分别替换为Pd (acac)dt^，其它操作均不 变，从而得到了实施例10-12。
[0059] 实施例13-15 :将实施例1-3中的催化剂分别替换为Pd (PhCN)2ClM，其它操作均 不变，从而得到了实施例13-15。
[0060] 具体结果见下表1 :
[0061] 表1:催化剂的影响
[0062]
[0063] 由此可见，催化剂的种类对反应结果有显著的影响，即便是非常类似的乙酸钯和 三氟乙酸钯，产物产率也有着显著的差异。而在这些钯催化剂中，[Pd(CH 3CN)4] (BF4)2具有 最好的催化效果。
[0064] 实施例16-21 :助剂的考察
[0065] 实施例16-18 :将实施例1-3中的助剂分别替换为1，2-二甲基-3-羟乙基咪唑六 氟磷酸盐外，其它操作均不变，从而得到了实施例16-18。
[0066] 实施例19-21 :将实施例1-3中的助剂分别替换为1-羟乙基-3-甲基咪唑硫酸氢 盐外，其它操作均不变，从而得到了实施例19-21。
[0067] 具体结果见下表2。
[0068] 表2:助剂的影响
[0069]
[0070] 由此可见，助剂的种类也能够显著的影响最终的反应结果，其中，1-乙基-3-甲基 咪唑二氰胺盐具有最好的促进效果。
[0071] 实施例22-30 :有机碱的考察
[0072] 实施例22-24 :将实施例1-3中的有机碱分别替换为乙二胺外，其它操作均不变， 从而得到了实施例22-24。
[0073] 实施例25-27 :将实施例1-3中的有机碱分别替换为TMEDA外，其它操作均不变， 从而得到了实施例25-27。
[0074] 实施例28-30 :将实施例1-3中的有机碱分别替换为DIPEA外，其它操作均不变， 从而得到了实施例28-30。
[0075] 具体结果见下表3 :
[0076] 表3 :有机碱的影响
[0077]
[0078] 由此可见，在这些有机碱中，DABCO具有最好的效果，而乙二胺、TMEDA、DIPEA则导 致产率有一定程度的降低，但TMEDA降低程度最小。
[0079] 实施例31-36 :溶剂的考察
[0080] 除分别使用如下的有机溶剂代替DM外，其它操作均不变，从而分别以不同的对 应实施例的方式进行了实施例31-36,所使用溶剂、对应关系和产物产率见下表4。
[0081 ] 表4 :有机溶剂的影响
[0082]
[0083]
[0084] 由此可见，在所有的溶剂中，DM具有最好的效果，即便是与其非常类似的DMF，其 产率也有着5个百分点左右的降低。而其它溶剂则降低更为明显。
[0085] 如上所述，本发明提供了一种可用作医药中间体的三唑类化合物的合成方法，所 述方法通过催化剂、助剂、碱和溶剂的合适选择与组合，从而取得了良好的产率，在有机合 成领域尤其是医药中间体合成领域具有良好的应用前景和工业化潜力。
[0086] 应当理解，这些实施例的用途仅用于说明本发明而非意欲限制本发明的保护范 围。此外，也应理解，在阅读了本发明的技术内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各 种改动、修改和/或变型，所有的这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的 保护范围之内。
【主权项】
1. 一种下式（IV)所示三唑类化合物的合成方法，所述方法包括：在有机溶剂中，于催化剂、助剂和有机碱存在下，下式（I)化合物、式 (II) 化合物和（III)化合物发生反应，从而得到所述（IV)化合物，其中，R1、R2各自独立地为H、C ^C6烷基、C ^(^烷氧基或卤素； X1S 〇 或 S ; 乂2为卤素。2. 根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于：所述催化剂为乙酸钯（Pd(OAc) 2)、三 氟乙酸钯（Pd (TFA) 2)、乙酰丙酮钯（PcKacac)2)、二（氰基苯）二氯化钯（Pd (PhCN)2Cl2)、四 (氰甲基）四氟硼酸钯（[Pd(CH3CN)4] (BF4)2)中的任意一种，最优选为[Pd(CH3CN)4] (BF4)2。3. 根据权利要求1或2所述的合成方法，其特征在于：所述助剂为1，2-二甲基-3-羟 乙基咪唑六氟磷酸盐、1-羟乙基-3-甲基咪唑硫酸氢盐或1-乙基-3-甲基咪唑二氰胺盐中 的任意一种，最优选为1-乙基-3-甲基咪唑二氰胺盐。4. 根据权利要求1-3任一项所述的合成方法，其特征在于：所述有机碱为1，4-二氮杂 二环[2. 2. 2]辛烷（DABCO)、乙二胺、四甲基乙二胺（TMEDA)、N，N-二异丙基乙胺（DIPEA)中 的任意一种，优选为DABCO或TMEDA，最优选为DABC0。5. 根据权利要求1-4任一项所述的合成方法，其特征在于：所述有机溶剂为二甲基亚 砜（DMSO)、N，N-二甲基甲酰胺（DMF)、N，N-二甲基乙酰胺（DMA)、聚乙二醇 400 (PEG-400)、 甲苯、二甲苯、乙醇中的任意一种，最优选为DMA。6. 根据权利要求1-5任一项所述的合成方法，其特征在于：所述式（I)化合物与式 (Π )化合物的摩尔比为1:1. 2-1. 5。7. 根据权利要求1-6任一项所述的合成方法，其特征在于：所述式（I)化合物与式 (III) 化合物的摩尔比为1:1-2。8. 根据权利要求1-7任一项所述的合成方法，其特征在于：所述式（I)化合物与催化 剂的摩尔比为1:0. 01-0. 05。9. 根据权利要求1-8任一项所述的合成方法，其特征在于：所述式（I)化合物与助剂 的摩尔比为1:0. 1-0. 3。10. 根据权利要求1-9任一项所述的合成方法，其特征在于：所述式（I)化合物与有机 碱的摩尔比为1:3-5。
【专利摘要】本发明提供了一种下式(IV)所示三唑类化合物的合成方法，所述方法包括：在有机溶剂中，于催化剂、助剂和有机碱存在下，下式(I)化合物、式(II)化合物和(III)化合物发生反应，从而得到所述(IV)化合物，其中，R1、R2各自独立地为H、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基或卤素；X1为O或S；X2为卤素。所述方法通过催化剂、助剂、有机碱以及溶剂环境的相互配合，达到了产品收率高、工艺流程简单地目的，开拓了三唑类衍生物的新型构建方法，具有广泛的工业应用前景。
【IPC分类】C07D409/04
【公开号】CN104892587
【申请号】CN201510221121
【发明人】刘增峰
【申请人】刘增峰
【公开日】2015年9月9日
【申请日】2015年5月4日
最新回复(0)