一种泰地唑胺的制备方法
一种泰地唑胺的制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及药物化学合成领域，具体涉及到利用恶唑烷酮类化合物制备泰地唑胺 的方法。
【背景技术】
[0002] 抗菌素是临床上使用最频繁的基本药物之一。由于历史原因造成的抗生素不规范 使用，造成细菌对现有抗生素严重的抗药性。多药耐药（MDR)的细菌感染已经成为全球公 共健康的主要威胁之一。正因为多药耐药，抗菌素的联合用药也日趋增多，药物-药物相互 作用也增加了不良反应的发生风险。根据最近国家食药监总局发布的2013年国家药品不 良反应监测年度报告，由抗菌素引起的不良反应高居不良反应/事件报告的首位。对目前 绝大多数可用的抗生素都有抗药性的"超级细菌"也以惊人的速度在世界范围蔓延，。另一 方面，新型有效的抗生素研发并没有伴随MDR细菌的增加而增加。根据美国FDA新药评价 中心（CDER)的数据，自1980年以来新批准的抗生素数量反而在不断减少。现有的抗菌素 已经无法治愈日益增加的感染和耐药。
[0003] -种新的恶挫烧酮类抗菌素 Sivextro (tedizolid phosphate，磷酸泰地挫胺）获 得美国FDA批准，用于治疗金黄色葡萄球菌（包括耐甲氧西林菌株、甲氧西林敏感菌株） 和各种链球菌属和粪肠球菌等革兰氏阳性细菌引起的急性细菌性皮肤和皮肤结构感染 (ABSSSI)〇
[0004] 泰地挫胺（tedizolid)作为美国FDA最新批准的第二代的噁挫啉酮类的抗生物， 由于它的治疗效果好，治疗周期短，使得它的使用不仅在国外占有很大的市场比例，在国 内也起着至关重要的作用，它的市场前景也是很广阔的。抗生素的发展由原来的通过微生 物的分解，经过了半合成阶段，到现在药理活性物质的发展阶段，改良之后的抗生素治疗效 果会更好。
[0005] 目前合成tedizolid的方法都基本上都是前期合成的两个中间体片段A和B通过 过度金属催化的藕联反应来制备tedizolid，基本上所有的路线都是以将片段A式II转化 成硼酸或其衍生物以及有机锡试剂并经一步的与片段B式I的卤代物经有过渡金属催化 的藕联反应来制备tedizolid，片段A的化学结构如式II，片段B为恶唑烷酮类化合物。
[0006] 目前还没有检索到将片段B式I转化为硼酸以及其衍生物进而与片段A通过金属 催化藕联的方法来制备tedizolid的方法。
【发明内容】
[0007] 本发明的目的是提供一种合成泰地唑胺的方法。
[0008] 为达上述目的，本发明的一个实施例中提供了一种泰地唑胺的制备方法，由化合 物式I和式II化合成式IV所示化合物，
[0009] 化合物式IV的结构式为：
[0010]
[0011] 化合物式I的结构式为：
[0012]
[0013] 工W
[0014] 其中，R1选自氢、卤素或者三氟甲基；R2选自氢、卤素或者三氟甲基；
[0015] R3为式III所示化合物：
[0016]
式m
[0017] 化合物式II的结构式为：
[0018]
[0019] 其中，Het为含氮五元罙；t小。
[0020] 为了更好的实施本发明，RJPR2中至少具有一个取代基为F ;卤素为氟或氯。
[0021] 本发明的化合可以通过藕联反应制成，式I和式II的摩尔比为0. 8~1. 2 :0. 8~ 1. 2〇
[0022] 藕联反应的溶剂可以为乙醇、二氧六环、DMF、甲苯、二甲苯或DMSO。
[0023] 藕联反应的催化剂为钯、NiC12(dppf)/Zn、NiC12(dppf)/BuLi、NiC12(PPh3)2/ PPh3、NiC12 (PCy) 2/PCy3或者Cul，可以使化学合成更容易进行，藕联反应的配位体可以为 三苯基膦PPh3、三环己基膦PCy3、己二酸二丁酯dba或乙酰氧基OAc ;藕联反应的反应温度 为 50°C~100°C。
[0024] 为了实施本发明，本发明公开了化合物式I的制备方法为：
[0025] 将反应原料（5R)-3_(4-碘-3-氟苯基）-5_羟甲基噁唑烷-2-酮、双联频哪醇硼 酸酯和溶剂加入到反应容器中，两者的摩尔比为1 :1~1. 3 ;去除反应容器内的氧气和水， 在催化剂的作用下于50°C~KKTC条件下反应；反应完毕后进行萃取、干燥和浓缩，得到式 I所示化合物。
[0026] 在制备式式I的过程中，选用的反应溶剂可以为乙醇、二氧六环、DMF、甲苯、二甲 苯或者DMSO。
[0027] 在制备式式I的过程中，选用的催化剂可以为钯、NiC12(dppf)/Zn、NiC12(dppf)/ BuLi、NiC12 (PPh3) 2/PPh3、NiC12 (PCy) 2/PCy3 或者 CuI，催化剂的配体选自三苯基膦 PPh3、 三环己基膦PCy3、己二酸二丁醋dba或乙酰氧基OAc中的一种。
[0028] 本发明的一个实施例中还包括将式IV所示化合物转化为泰地唑胺磷酸酯的步骤。
[0029] 本发明的一个实施例中公开了泰地唑胺或者泰地唑胺磷酸酯作为抗菌素的用途； 进一步的，泰地唑胺或者泰地唑胺磷酸酯在治疗由金黄色葡萄球菌、链球菌属和粪肠球菌 引起的急性细菌性皮肤或皮肤结构感染的用途。
[0030] 耦合反应中可以加入碱，碱可以选用磷酸钾、乙酸钾、碳酸钾、碳酸钠、三乙胺、叔 丁醇钾中的一种。
[0031] 反应中碱的影响不仅取决于碱的强弱，而且要兼顾阳离子的性质。阳离子如果太 小不利于生成中间的过渡态ylide(Pd)中间体。通常来说，大的阳离子的碱，会加速反应， 而当阳离子太小而被屏蔽时，反应的速率和效率将显著下降。
[0032] 作为本发明的最优化方案，&和R 2至少有一个F取代基，Het选取为含N的五元 杂环，R3选取合成硼酸以及衍生物，选用催化剂Pd (dppf) 2,溶剂选用二氧六环，温度100°C。 耦合反应，催化剂选取Pd (PPh3) 4,溶剂选取二氧六环，温度80 °C。
[0033] 综上所述，本发明具有以下优点：
[0034] 本发明的合成方法具有反应条件更温和，生成杂质少，后处理简单的优点。本发 明专利采用铃木反应机理，将式I的硼酸以及衍生物和式II连接，反应选择性强，生成杂 质少，合成率在90%以上；使用噁唑烷酮硼酸酯与四氮唑反应，条件更温和，杂质生成率更 低。
[0035] 本发明提供了一种在金属钯等催化剂的作用下将式I转化成相应的硼酸及其衍 生物，再通过汇聚合成法将两个关键的式I和式II通过金属催化的方法耦联形成泰地唑 胺，使用三氯氧磷将泰地唑胺直接转化为泰地唑胺磷酸酯或者先使用二异丙基N，N-二异 丙基亚磷酰胺二叔丁酯以及间氯过氧苯甲酸将泰地唑胺转化二苄基磷酸酯，再脱苄基形成 磷酸酯。
【具体实施方式】
[0036] 本发明的的主要目的在于通过对现有泰地唑胺的合成路线和原料进行改进，首先 对泰地唑胺的片段A进行优化，进而使得合成路线更佳。
[0037] 在实施本发明时，需要设计合成原料的生成路线，本发明的泰地唑胺由式I和式 II化合而成，因此首先对式II的合成路线进行优化，并通过下列实施例来体现。下列实施例 1~实施例2是合成式II较优的合成路线，为了实现本发明，也可以采用现有的路线合成式 II。
[0038] 实施例1式II :5-溴-2-(2H-四唑-5-基）吡啶的制备
[0039] 向装有机械搅拌的IL三口圆底烧瓶中搅拌加入5-溴-2-氰基吡啶（50g， 273.22臟〇1，1重量），1^二甲基甲酰胺（4001111，8体积），氯化铵（21.52 8,409.83臟〇1， 1.5当量），叠氮化钠（26.64g，409.83mm〇l，1.5当量），设置油浴温度75°C (目标温度 80°C )，20分钟内温达到80°C，反应继续自我加热至84°C，1小时后HPLC分析初始原料完 全消耗掉，四氮唑铵盐含量为92. 1%，判断反应完成。混合物冷却，室温真空过滤，异丙 醇（5〇1111，1体积）洗涤滤饼，55°〇真空干燥，得到白色固体52.38，收率81.97%，即^： : 95. 7%〇
[0040] 实施例2式II 5-溴-2-(2-甲基-2H-四唑-5-基）吡啶的制备
[0041] 向装有机械搅拌IL三口烧瓶中冰浴条件下搅拌加入四氮唑铵盐 (52. 3g，222. 56mmol，1 重量），四氢呋喃（313ml，6 体积），N，N-二甲基甲酰胺（105ml，2 体 积）和氢氧化钠粉末（22. 56g，556. 4mmol，2. 5当量）。反应装置内温最高允许10°C，然后逐 滴加入碘甲烷（78. 9g，556. 4, 2.5当量），保持温度10°C以下，碘甲烷40分钟内滴加完成。 滴加完成后，移走冰浴，反应装置安上热电偶加热器和回流冷疑器，设置外温30°C，反应继 续自我加热至44°C，4小时后通过HPLC检测反应，四氮唑铵盐完全消耗掉，判断反应完成。 混合物60°C真空浓缩，除去大部分四氢呋喃，将残留物加入搅拌水（2L)中，持续搅拌30分 钟，真空过滤，滤饼用水（300ml)冲洗，得粗品l :71g，HPLC:N2:78. 4%，N1:19. 9% ·
[0042] 将粗品2:71g溶于二氯甲烷（350ml)中，用6N盐酸（350ml)混合搅拌，分层。 二氯甲烷层使用6N盐酸（150ml*4)洗涤4次。合并6N盐酸提取物，以50%氢氧化钠 溶液调PH至11，保持内部温度低于40°C。真空过滤，滤饼使用2L水洗涤，得到粗品2 : 47g，HPLC:N2:98. 1%，N2:0. 86%。
[0043] 将粗品2:47g通过乙酸异丙酯（235ml，5体积）50 °C打浆1小时，进一步纯化， 冷却至室温，真空过滤，滤饼使用乙酸异丙酯（50ml)洗涤，得到淡黄固体：32. 5g，收率： 58. 7%，HPLC:99. 52%。
[0044] 本发明的对式I合成的路线进行了全面的优化，包括对合成路线、原料的选择、合 成条件等。本发明下列实施例3~实施例17公开了式I在不同参数、不同反应条件下对式 I化合物的收率的影响。
[0045] 实施例3 :(5R)-3-[3-氟-4-(4, 4, 5, 5-四甲基-1,3, 2-二氧杂环戊硼烷-2-基） 苯基]-5-(羟基甲基）-2-噁唑烷酮的式I合成
[0046] 向装有机械搅拌、热电偶加热器的250ml三口烧瓶中加入（5R)-3-(4-碘-3-氟苯 基）-5-羟甲基噁唑烷-2-酮 （10g，29. 67mmol，1重量），双联频哪醇硼酸酯（32. 90mmol)、 乙酸钾（8. 74g, 89. Olmmol)、二氧六环（100ml，10 体积）。
[0047] 氮气鼓泡20分钟置换三口瓶中的氧气和水，再加入[1，Γ-双（二苯基膦）二茂 铁]二氯化钯二氯甲烷络合物（I. 〇9g，I. 48mmol，5% )，继续氮气鼓泡5分钟，设置由于温 度80°C，30分钟内升温至80°C，3小时后HPLC分析，初始原料完全反应完，泰地唑胺中间体 I ;(5R)-3-[3-氟-4-(4, 4, 5, 5-四甲基-1，3, 2-二氧杂环戊硼烷-2-基）苯基]-5-(羟基 甲基）-2-噁唑烷酮含量93. 4%，判断反应完成，将混合物倒入水（200ml)中，加乙酸乙酯 (200ml)萃取，分液，水相使用乙酸乙酯（100ml*3)洗涤3次，合并有机相，使用无水硫酸钠 干燥，55°C真空浓缩，得灰白固体8. 2g，HPLC:99. 3% .，收率：82. 74%。
[0048] 实施例4 : (5R) -3-[3-氟-4- (4, 4, 5, 5-四甲基-1，3, 2-二氧杂环戊硼烷-2-基） 苯基]-5-(羟基甲基）-2-噁唑烷酮的式I合成
[0049] 向装有机械搅拌、热电偶加热器的250ml三口烧瓶中加入（5R)-3-(4-碘-3-氟 苯基）-5-羟甲基噁唑烷-2-酮（10g，29. 67mmol，1重量），双联频哪醇硼酸酯 (8.288,32.64111111〇1)、乙酸钾（8.748,89.011111]1〇1)、二氧六环（1001111，10体积） 。
[0050] 氮气鼓泡20分钟置换三口瓶中的氧气和水，再加入三苯基膦钯 (I. 71g，I. 48mmol，5 % )，继续氮气鼓泡5分钟，设置由于温度80 °C，30分钟内 升温至80 °C，4小时后HPLC分析，初始原料完全反应完，泰地唑胺中间体I ; (5R)-3-[3-氟-4-(4, 4, 5, 5-四甲基-1，3, 2-二氧杂环戊硼烷-2-基）苯基]-5-(羟基甲 基）-2-噁唑烷酮含量89. 03%，判断反应完成，将混合物倒入水（200ml)中，加乙酸乙酯 (200ml)萃取，分液，水相使用乙酸乙酯（100ml*3)洗涤3次，合并有机相，使用无水硫酸钠 干燥，55°C真空浓缩，得灰白固体8. 02g，HPLC:98. 7% .，收率：81.04%。
[0051] 实施例5 :(5R)-3-[3-氟-4-(4, 4, 5, 5-四甲基-1,3, 2-二氧杂环戊硼烷-2-基） 苯基]-5-(羟基甲基）-2-噁唑烷酮的式I合成
[0052] 向装有机械搅拌、热电偶加热器的250ml三口烧瓶中加入（5R)-3-(4-碘-3-氟苯 基）-5-羟甲基噁唑烷-2-酮（10g，29. 67mmol，1重量），双联频哪醇硼酸酯（32mmol)、乙酸 钾（86. Qmmol)、二氧六环（100ml，10 体积）。
[0053] 氮气鼓泡20分钟置换三口瓶中的氧气和水，再加入 PdCy3 (0. 86g，I. 48mmol，5 % )，继续氮气鼓泡5分钟，设置由于温度80 °C，30分钟 内升温至80 °C，4. 5小时后HPLC分析，初始原料完全反应完，泰地唑胺中间体I ; (5R)-3-[3-氟-4-(4, 4, 5, 5-四甲基-1，3, 2-二氧杂环戊硼烷-2-基）苯基]-5-(羟基甲 基）-2-噁唑烷酮含量87. 46 %，判断反应完成，将混合物倒入水（200ml)中，加乙酸乙酯 (200ml)萃取，分液，水相使用乙酸乙酯（100ml*3)洗涤3次，合并有机相，使用无水硫酸钠 干燥，55°C真空浓缩，得灰白固体7.86g，HPLC:98. 1% ·，收率：79.3%。
[0054] 实施例6 : (5R) -3-[3-氟-4- (4, 4, 5, 5-四甲基-1，3, 2-二氧杂环戊硼烷-2-基） 苯基]-5-(羟基甲基）-2-噁唑烷酮的式I合成
[0055] 向装有机械搅拌、热电偶加热器的250ml三口烧瓶中加入（5R)-3-(4-碘-3-氟苯 基）-5-羟甲基噁唑烷-2-酮（10g，29. 67mmol，1重量），双联频哪醇硼酸酯（33. 24mmol)、 乙酸钾（87. 31mmol)、二氧六环（100ml，10体积）。
[0056] 氮气鼓泡20分钟置换三口瓶中的氧气和水，再加入 Pd2(dba)3(1.35g，1.48mmol，5% )，继续氮气鼓泡5分钟，设置由于温度80°C，30分 钟内升温至80°C，4. 5小时后HPLC分析，初始原料完全反应完，泰地唑胺中间体I ; (5R)-3-[3-氟-4-(4, 4, 5, 5-四甲基-1，3, 2-二氧杂环戊硼烷-2-基）苯基]-5-(羟基甲 基）-2-噁唑烷酮含量88. 23 %，判断反应完成，将混合物倒入水（200ml)中，加乙酸乙酯 (200ml)萃取，分液，水相使用乙酸乙酯（100ml*3)洗涤3次，合并有机相，使用无水硫酸钠 干燥，55°C真空浓缩，得灰白固体7.92g，HPLC:99.0% ·，收率：79.9%。
[0057] 实施例7 :(5R)-3-[3-氟-4-(4, 4, 5, 5-四甲基-1,3, 2-二氧杂环戊硼烷-2-基） 苯基]-5-(羟基甲基）-2-噁唑烷酮的合成
[0058] 向装有机械搅拌、热电偶加热器的250ml三口烧瓶中加入（5R)-3-(4-碘-3-氟 苯基）-5-羟甲基噁唑烷-2-酮（10g，29. 67mmol，1重量），双联频哪醇硼酸酯 (8.288,32.64111111〇1)、乙酸钾（8.748,89.011111]1〇1)、二氧六环（1001111，10体积） 。
[0059] 氮气鼓泡20分钟置换三口瓶中的氧气和水，再加入醋酸钯 (0. 66g，2. 96mmol，10 % )，继续氮气鼓泡5分钟，设置由于温度80 °C，30分钟 内升温至80 °C，6小时后HPLC分析，初始原料完全反应完，泰地唑胺中间体I ; (5R)-3-[3-氟-4-(4, 4, 5, 5-四甲基-1，3, 2-二氧杂环戊硼烷-2-基）苯基]-5-(羟基 甲基）-2-噁唑烷酮含量75. 6%，判断反应完成，将混合物倒入水（200ml)中，加乙酸乙酯 (200ml)萃取，分液，水相使用乙酸乙酯（100ml*3)洗涤3次，合并有机相，使用无水硫酸钠 干燥，55°C真空浓缩，得灰白固体7.38g，HPLC:96.2% .，收率：74.42%。
[0060] 实施例8 : (5R) -3-[3-氟-4- (4, 4, 5, 5-四甲基-1，3, 2-二氧杂环戊硼烷-2-基） 苯基]-5-(羟基甲基）-2-噁唑烷酮的式I合成
[0061] 向装有机械搅拌、热电偶加热器的250ml三口烧瓶中加入（5R)-3-(4-碘-3-氟苯 基）-5-羟甲基噁唑烷-2-酮（10g，29. 67mmol，1重量），双联频哪醇硼酸酯（35. 6mmol)、碳 酸钾（12. 3g, 89. Olmmol)、二氧六环（100ml，10 体积）。
[0062] 氮气鼓泡20分钟置换三口瓶中的氧气和水，再加入[1，Γ-双（二苯基膦）二茂 铁]二氯化钯二氯甲烷络合物（I. 〇9g，I. 48mmol，5% )，继续氮气鼓泡5分钟，设置由于温 度80 °C，30分钟内升温至80 °C，4. 5小时后HPLC分析，初始原料完全反应完，泰地唑胺中间 体I ; (5R) -3-[3-氟-4- (4, 4, 5, 5-四甲基-1，3, 2-二氧杂环戊硼烷-2-基）苯基]-5-(羟 基甲基）-2-噁唑烷酮含量82. 4%，判断反应完成，将混合物倒入水（200ml)中，加乙酸乙酯 (200ml)萃取，分液，水相使用乙酸乙酯（100ml*3)洗涤3次，合并有机相，使用无水硫酸钠 干燥，55°C真空浓缩，得灰白固体7.49g，HPLC:99.3% .，收率：75.6%。
[0063] 实施例9 : (5R) -3-[3-氟-4- (4, 4, 5, 5-四甲基-1，3, 2-二氧杂环戊硼烷-2-基） 苯基]-5-(羟基甲基）-2-噁唑烷酮的式I合成
[0064] 向装有机械搅拌、热电偶加热器的250ml三口烧瓶中加入（5R)-3-(4-碘-3-氟苯 基）-5-羟甲基噁唑烷-2-酮（10g，29. 67mmol，1重量），双联频哪醇硼酸酯（36. lmmol)、碳 酸钠（7. 31g, 89. Olmmol)、二氧六环（100ml，10 体积）。
[0065] 氮气鼓泡20分钟置换三口瓶中的氧气和水，再加入[1，Γ-双（二苯基膦）二茂 铁]二氯化钯二氯甲烷络合物（I. 〇9g，I. 48mmol，5% )，继续氮气鼓泡5分钟，设置由于温 度80 °C，30分钟内升温至80 °C，5. 5小时后HPLC分析，初始原料完全反应完，泰地唑胺中间 体I ; (5R) -3-[3-氟-4- (4, 4, 5, 5-四甲基-1，3, 2-二氧杂环戊硼烷-2-基）苯基]-5-(羟 基甲基）-2-噁唑烷酮含量76. 8%，判断反应完成，将混合物倒入水（200ml)中，加乙酸乙酯 (200ml)萃取，分液，水相使用乙酸乙酯（100ml*3)洗涤3次，合并有机相，使用无水硫酸钠 干燥，55°C真空浓缩，得灰白固体6. 9g，HPLC:97. 5% .，收率：70. 2%。
[0066] 实施例 10 :(5R)-3-[3-氟-4-(4, 4, 5, 5-四甲基 _1，3, 2-二氧杂环戊硼烷-2-基） 苯基]-5-(羟基甲基）-2-噁唑烷酮式I的合成
[0067] 向装有机械搅拌、热电偶加热器的250ml三口烧瓶中加入（5R)-3_(4-碘-3-氟 苯基）-5-羟甲基噁唑烷-2-酮（10g，29. 67mmol，1重量），双联频哪醇硼酸酯 (8. 28g, 32. 64mmol)、磷酸钾（18. 87g, 89. Olmmol)、二氧六环（100ml，10 体积）。
[0068] 氮气鼓泡20分钟置换三口瓶中的氧气和水，再加入[1，Γ-双（二苯基膦）二茂 铁]二氯化钯二氯甲烷络合物（I. 〇9g，I. 48mmol，5% )，继续氮气鼓泡5分钟，设置由于温 度80 °C，30分钟内升温至80 °C，3. 5小时后HPLC分析，初始原料完全反应完，泰地唑胺中间 体I ; (5R) -3-[3-氟-4- (4, 4, 5, 5-四甲基-1，3, 2-二氧杂环戊硼烷-2-基）苯基]-5-(羟 基甲基）-2-噁唑烷酮含量83. 1%，判断反应完成，将混合物倒入水（200ml)中，加乙酸乙酯 (200ml)萃取，分液， 水相使用乙酸乙酯（100ml*3)洗涤3次，合并有机相，使用无水硫酸钠 干燥，55°C真空浓缩，得灰白固体7.77g，HPLC:97. 1% ·，收率：78.4%。
[0069] 实施例11:(5幻-3-[3-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1，3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基） 苯基]-5-(羟基甲基）-2-噁唑烷酮式I的合成
[0070] 向装有机械搅拌、热电偶加热器的250ml三口烧瓶中加入（5R)-3-(4-碘-3-氟 苯基）-5-羟甲基噁唑烷-2-酮（10g，29. 67mmol，1重量），双联频哪醇硼酸酯 (8. 28g, 32. 64mmol)、三乙胺（9. 99g, 89. Olmmol)、二氧六环（100ml，10 体积）。
[0071] 氮气鼓泡20分钟置换三口瓶中的氧气和水，再加入催化剂NiC12(dppf)/ Znl. 48mmo,继续氮气鼓泡5分钟，设置由于温度80°C，30分钟内升温至80°C，4小时后 HPLC分析，初始原料完全反应完，泰地唑胺中间体I ;(5R)-3-[3-氟-4-(4,4,5,5-四甲 基-1，3, 2-二氧杂环戊硼烷-2-基）苯基]-5-(羟基甲基）-2-噁唑烷酮含量73. 4 %，判 断反应完成，将混合物倒入水（200ml)中，加乙酸乙酯（200ml)萃取，分液，水相使用乙酸 乙酯（100ml*3)洗涤3次，合并有机相，使用无水硫酸钠干燥，55°C真空浓缩，得灰白固体 6. 72g，HPLC:96. 3% ·，收率：67· 8%。
[0072] 实施例 12 :(5R)-3-[3-氟-4-(4, 4, 5, 5-四甲基 _1，3, 2-二氧杂环戊硼烷-2-基） 苯基]-5-(羟基甲基）-2-噁唑烷酮式I的合成
[0073] 向装有机械搅拌、热电偶加热器的250ml三口烧瓶中加入（5R)-3_(4-碘-3-氟苯 基）-5-羟甲基噁唑烷-2-酮（10g，29. 67mmol，1重量），双联频哪醇硼酸酯（40. 2mmol)、叔 丁醇钾（9. 99g, 89. Olmmol)、二氧六环（100ml，10 体积）。
[0074] 氮气鼓泡20分钟置换三口瓶中的氧气和水，再加入[1，Γ-双（二苯基膦）二茂 铁]二氯化钯二氯甲烷络合物（I. 〇9g，I. 48mmol，5% )，继续氮气鼓泡5分钟，设置由于温 度80 °C，30分钟内升温至80 °C，2. 5小时后HPLC分析，初始原料完全反应完，泰地唑胺中间 体I ; (5R) -3-[3-氟-4- (4, 4, 5, 5-四甲基-1，3, 2-二氧杂环戊硼烷-2-基）苯基]-5-(羟 基甲基）-2-噁唑烷酮含量67. 8%，判断反应完成，将混合物倒入水（200ml)中，加乙酸乙酯 (200ml)萃取，分液，水相使用乙酸乙酯（100ml*3)洗涤3次，合并有机相，使用无水硫酸钠 干燥，55°C真空浓缩，得灰白固体6. 07g，HPLC:95. 7% .，收率：61.4%。
[0075] 实施例 13 :(5R)-3-[3-氟-4-(4, 4, 5, 5-四甲基 _1，3, 2-二氧杂环戊硼烷-2-基） 苯基]-5-(羟基甲基）-2-噁唑烷酮式I的合成
[0076] 向装有机械搅拌、热电偶加热器的250ml三口烧瓶中加入（5R)-3_(4-碘-3-氟苯 基）-5-羟甲基噁唑烷-2-酮（10g，29. 67mmol，1重量），双联频哪醇硼酸酯（30mmol)、乙酸 钾（8. 74g, 89. Olmmol)、乙醇（100ml，10 体积）。
[0077] 氮气鼓泡20分钟置换三口瓶中的氧气和水，再加入[1，Γ-双（二苯基膦）二茂 铁]二氯化钯二氯甲烷络合物（I. 〇9g，I. 48mmol，5% )，继续氮气鼓泡5分钟，设置由于温 度80°C，30分钟内升温至80°C，3小时后HPLC分析，初始原料完全反应完，泰地唑胺中间 体I ; (5R) -3-[3-氟-4- (4, 4, 5, 5-四甲基-1，3, 2-二氧杂环戊硼烷-2-基）苯基]-5-(羟 基甲基）-2-噁唑烷酮含量89. 6%，判断反应完成，将混合物倒入水（200ml)中，加乙酸乙酯 (200ml)萃取，分液，水相使用乙酸乙酯（100ml*3)洗涤3次，合并有机相，使用无水硫酸钠 干燥，55°C真空浓缩，得灰白固体8. 2g，HPLC:97. 9% .，收率：83. 2%。
[0078] 实施例 14 :(5R)-3-[3-氟-4-(4, 4, 5, 5-四甲基 _1，3, 2-二氧杂环戊硼烷-2-基） 苯基]-5-(羟基甲基）-2-噁唑烷酮的合成
[0079] 向装有机械搅拌、热电偶加热器的250ml三口烧瓶中加入（5R)-3_(4-碘-3-氟 苯基）-5-羟甲基噁唑烷-2-酮（10g，29. 67mmol，1重量），双联频哪醇硼酸酯 (8. 28g, 32. 64mmol)、乙酸钟（8. 74g, 89. Olmmo 1)、甲苯（100ml，10 体积）。
[0080] 氮气鼓泡20分钟置换三口瓶中的氧气和水，再加入NiCl2(dppf)/BuLi2mmol，继 续氮气鼓泡5分钟，设置由于温度80°C，30分钟内升温至80°C，3小时后HPLC分析，初始 原料完全反应完，泰地唑胺中间体I ;(5R)-3-[3-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1，3,2-二氧杂 环戊硼烷-2-基）苯基]-5-(羟基甲基）-2-噁唑烷酮含量72. 3%，判断反应完成，将混合 物倒入水（200ml)中，加乙酸乙酯（200ml)萃取，分液，水相使用乙酸乙酯（100ml*3)洗涤 3次，合并有机相，使用无水硫酸钠干燥，55°C真空浓缩，得灰白固体6. 88g，HPLC:96. 6% .， 收率：69. 4%。
[0081] 实施例 15 :(5R)-3-[3-氟-4-(4, 4, 5, 5-四甲基 _1，3, 2-二氧杂环戊硼烷-2-基） 苯基]-5-(羟基甲基）-2-噁唑烷酮的合成
[0082] 向装有机械搅拌、热电偶加热器的250ml三口烧瓶中加入（5R)-3-(4-碘-3-氟 苯基）-5-羟甲基噁唑烷-2-酮（10g，29. 67mmol，1重量），双联频哪醇硼酸酯 (8. 28g, 32. 64mmol)、乙酸钾（8. 74g, 89. Olmmol)、二甲苯（100ml，10 体积）。
[0083] 氮气鼓泡20分钟置换三口瓶中的氧气和水，再加入催化剂NiC12(PPh3)2/PPh3， 继续氮气鼓泡5分钟，设置由于温度80°C，30分钟内升温至80°C，3小时后HPLC分析，初始 原料完全反应完，泰地唑胺中间体I ;(5R)-3-[3-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1，3,2-二氧杂 环戊硼烷-2-基）苯基]-5-(羟基甲基）-2-噁唑烷酮含量70. 8%，判断反应完成，将混合 物倒入水（200ml)中，加乙酸乙酯（200ml)萃取，分液，水相使用乙酸乙酯（100ml*3)洗涤 3次，合并有机相，使用无水硫酸钠干燥，55°C真空浓缩，得灰白固体6. 18g，HPLC:97.9% .， 收率：62. 4%。
[0084] 实施例 16 :(5R)-3-[3-氟-4-(4, 4, 5, 5-四甲基 _1，3, 2-二氧杂环戊硼烷-2-基） 苯基]-5-(羟基甲基）-2-噁唑烷酮的合成
[0085] 向装有机械搅拌、热电偶加热器的250ml三口烧瓶中加入（5R)-3-(4-碘-3-氟 苯基）-5-羟甲基噁唑烷-2-酮（10g，29. 67mmol，1重量），双联频哪醇硼酸酯 (8. 28g，32. 64mmol)、乙酸钾（8. 74g，89. Olmmol)、DMF(100ml，10 体积）。
[0086] 氮气鼓泡20分钟置换三口瓶中的氧气和水，再加入NiC12(PCy)2/PCy3,继续氮气 鼓泡5分钟，设置由于温度80°C，30分钟内升温至80°C，3小时后HPLC分析，初始原料完 全反应完，泰地唑胺中间体I ;(5R)-3-[3-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1，3,2-二氧杂环戊硼 烷-2-基）苯基]-5-(羟基甲基）-2-噁唑烷酮含量91. 1 %，判断反应完成，将混合物倒入 水（200ml)中，加乙酸乙酯（200ml)萃取，分液，水相使用乙酸乙酯（100ml*3)洗涤3次，合 并有机相，使用无水硫酸钠干燥，55°C真空浓缩，得灰白固体8. 18g，HPLC:97.6% .，收率： 82. 5%〇
[0087] 实施例 17 :(5R)-3-[3-氟-4-(4, 4, 5, 5-四甲基 _1，3, 2-二氧杂环戊硼烷-2-基） 苯基]-5-(羟基甲基）-2-噁唑烷酮的合成
[0088] 向装有机械搅拌、热电偶加热器的250ml三口烧瓶中加入（5R)-3-(4-碘-3-氟 苯基）-5-羟甲基噁唑烷-2-酮（10g，29. 67mmol，1重量），双联频哪醇硼酸酯 (8. 28g, 32. 64mmol)、乙酸钾（8. 74g, 89. Olmmol)、DMS0(100ml，10 体积）。
[0089] 氮气鼓泡20分钟置换三口瓶中的氧气和水，再加入[1，Γ-双（二苯基膦）二茂 铁]二氯化钯二氯甲烷络合物（I. 〇9g，I. 48mmol，5% )，继续氮气鼓泡5分钟，设置由于温 度80°C，30分钟内升温至80°C，3小时后HPLC分析，初始原料完全反应完，泰地唑胺中间体 I ;(5R)-3-[3-氟-4-(4, 4, 5, 5-四甲基-1，3, 2-二氧杂环戊硼烷-2-基）苯基]-5-(羟基 甲基）-2-噁唑烷酮含量89. 2%，判断反应完成，将混合物倒入水（200ml)中，加乙酸乙酯 (200ml)萃取，分液，水相使用乙酸乙酯（100ml*3)洗涤3次，合并有机相，使用无水硫酸钠 干燥，55°C真空浓缩，得灰白固体8.03g，HPLC:97.4% ·，收率：81. 1%。
[0090] 通过本发明或所述的方法制得化合物式I和式II，在经过藕联反应即可以制得本 发明的泰地唑胺。泰地唑胺的藕联反应在催化剂的作用下可以有利于反应的正方向进行， 本发明通过对藕联反应的反应过程、条件参数等进行优化，以得到较优的合成工艺路线。因 此，本发明通过下列实施例18~实施例31来验证本发明的实施效果和工艺优化方向。
[0091] 实施例18 :泰地唑胺的合成
[0092] 向装有搅拌子、热电偶的250ml三口瓶中，搅拌加入 (5R)-3-[3-氟-4-(4, 4, 5, 5-四甲基-1，3, 2-二氧杂环戊硼烷-2-基）苯基]-5-(羟基 甲基）-2-噁唑烷酮（10g，29. 45mmol，1体重），5-溴-2-(2 -甲基-2H-四唑-5-基）吡啶 (7. 04g, 29. 45mmol, 1 当量），磷酸钾（29. 51g, 88. 35mmol, 3 当量），二氧六环（100ml, 10 体 积），水（10ml，1体积），通氮气鼓泡20分钟，加入NiC12 (PCy) 2/PCy32mmol，继续通氮气鼓 泡5分钟，开启升温装置设置温度80°C，30分钟内升温至80°C，2. 5小时HPLC分析，初始反 应物剩余小于0.1%，泰地唑胺含量97. 23%，判断反应完成。混合物倒入水（IL)中搅拌 20分钟，过滤，滤饼使用甲醇（200ml),水（50ml)79°C打浆20分钟，真空过滤，得类白固体 8. 72g,收率：80.74% ,HPLC:98. 5%。
[0093] 实施例19 :泰地唑胺的合成
[0094] 向装有搅拌子、热电偶的250ml三口瓶中，搅拌加入 (5R)-3-[3-氟-4-(4, 4, 5, 5-四甲基-1，3, 2-二氧杂环戊硼烷-2-基）苯基]-5-(羟基 甲基）-2-噁唑烷酮（10g，29. 45mmol，1体重），5_溴-2-(2-甲基-2H-四唑-5-基）吡 啶（29. 3mmol, 1 当量），磷酸钾（29. 51g, 88. 35mmol, 3 当量），二氧六环（100ml, 10 体 积），水（10ml, 1体积），通氮气鼓泡20分钟，加入CuI2mmol，继续通氮气鼓泡5分钟，开 启升温装置设置温度80°C，30分钟内升温至80°C，4小时HPLC分析，初始反应物剩余小于 0.1%，泰地唑胺含量62. 01%，判断反应完成。混合物倒入水（IL)中搅拌20分钟，过滤， 滤饼使用甲醇（200ml)，水（50ml) 79°C打浆20分钟，真空过滤，得类白固体5. 53g，收率： 51. 2%，HPLC:98. 2%〇
[0095] 实施例20 :泰地唑胺的合成
[0096] 向装有搅拌子、热电偶的250ml三口瓶中，搅拌加入 (5R)-3-[3-氟-4-(4, 4, 5, 5-四甲基-1，3, 2-二氧杂环戊硼烷-2-基）苯基]-5-(羟基 甲基）-2-噁唑烷酮（10g，29. 45mmol，1体重），5-溴-2-(2-甲基-2H-四唑-5-基）吡啶 (30. 2mmol, 1 当量），磷酸钾（89. 3mmol, 3 当量），二氧六环（100ml, 10 体积），水（10ml, 1 体积），通氮气鼓泡20分钟，加入Pd2 (dba) 3 (I. 35g，I. 47mmol，0. 075当量），继续通氮气鼓 泡5分钟，开启升温装置设置温度80°C，30分钟内升温至80°C，6小时HPLC分析，初始反应 物剩余小于〇. 1 %，泰地唑胺含量55. 21 %，判断反应完成。混合物倒入水（IL)中搅拌20分 钟，过滤，滤饼使用甲醇（200ml，水（50ml) 79°C打浆20分钟，真空过滤，得类白固体5. 29g， 收率：49. 03%，HPLC:95. 55%。
[0097] 实施例21 :泰地唑胺的合成
[0098] 向装有搅拌子、热电偶的250ml三口瓶中，搅拌加入 (5R)-3-[3-氟-4-(4, 4, 5, 5-四甲基-1，3, 2-二氧杂环戊硼烷-2-基）苯基]-5-(羟基 甲基）-2-噁唑烷酮（28. 95mmol，1体重），5-溴-2- (2-甲基-2H-四唑-5-基）吡啶 (7. 04g, 29. 45mmol, 1 当量），磷酸钾（29. 51g, 88. 35mmol, 3 当量），二氧六环（100ml, 10 体 积），水（10ml，1体积），通氮气鼓泡20分钟，加入醋酸钯（0. 33g，I. 47mmol，0. 075当量）， 继续通氮气鼓泡5分钟，开启升温装置设置温度80°C，30分钟内升温至80°C，6. 5小时HPLC 分析，初始反应物剩余小于〇. 1 %，泰地唑胺含量54. 87%，判断反应完成。混合物倒入水 (IL)中搅拌20分钟，过滤，滤饼使用甲醇（200ml)，水（50ml) 79°C打浆20分钟，真空过滤， 得类白固体 4. 54g,收率：42· 08%，HPLC:89. 03% ·
[0099] 实施例22 :泰地唑胺的合成
[0100] 向装有搅拌子、热电偶的250ml三口瓶中，搅拌加入 (5R) -3- [3-氟-4- (4, 4, 5, 5-四甲基-1，3, 2-二氧杂环戊硼烷-2-基）苯基]-5-(羟 基甲基）-2-噁唑烷酮（28. 4mmol，1体重），5-溴-2- (2-甲基-2H-四唑-5-基）吡啶 (7. 04g, 29. 45mmol, 1 当量），醋酸钾（26. Olg, 265. 05mmol, 9 当量），二氧六环（100ml, 10 体 积），水（10ml, 1体积），通氮气鼓泡20分钟，加入NiC12(dppf)/Zn2mmol，继续通氮气鼓泡5 分钟，开启升温装置设置温度80°C，30分钟内升温至80°C，4小时HPLC分析，初始反应物剩 余小于0.1%，泰地唑胺含量87. 23%，判断反应完成。混合物倒入水（IL)中搅拌20分钟， 过滤，滤饼使用甲醇（200ml)，水（50ml) 79°C打浆20分钟，真空过滤，得类白固体8. 72g，收 率：80· 74%，HPLC:94. 6%。
[0101] 实施例23 :泰地唑胺的合成
[0102] 向装有搅拌子、热电偶的250ml三口瓶中，搅拌加入 (5R) -3- [3-氟-4- (4, 4, 5, 5-四甲基-1，3, 2-二氧杂环戊硼烷-2-基）苯基]-5-(羟 基甲基）-2-噁唑烷酮（25. 6mmol，1体重），5-溴-2- (2-甲基-2H-四唑-5-基）吡啶 (7. 04g, 29. 45mmol, 1 当量），碳酸钾（18. 32g, 132. 53mmol, 4. 5 当量），二氧六环（100ml, 10 体积），水（10ml, 1体积），通氮气鼓泡20分钟，加 NiCl2(dppf)/BuLil. 5mmol，继续通氮气 鼓泡5分钟，开启升温装置设置温度80 °C，30分钟内升温至80 °C，4小时HPLC分析，初始 反应物剩余小于0. 1%，泰地唑胺含量87. 86%，判断反应完成。混合物倒入水（IL)中搅拌 20分钟，过滤，滤饼使用甲醇（200ml),水（50ml)79°C打浆20分钟，真空过滤，得类白固体 8.88g,收率：82.23% ,HPLC:94. 9%。
[0103] 实施例24 :泰地唑胺的合成
[0104] 向装有搅拌子、热电偶的250ml三口瓶中，搅拌加入 (5R) -3- [3-氟-4- (4, 4, 5, 5-四甲基-1，3, 2-二氧杂环戊硼烷-2-基）苯基]-5-(羟 基甲基）-2-噁唑烷酮（27. 9mmol，1体重），5-溴-2- (2-甲基-2H-四唑-5-基）吡啶 (7. 04g, 29. 45mmol, 1 当量），碳酸钠（14. 05g, 132. 53mmol, 4. 5 当量），二氧六环（100ml, 10 体积），水（10ml，1体积），通氮气鼓泡20分钟，加入NiCl2 (PPh3) 2/PPh3l. 5mmol，继续通氮 气鼓泡5分钟，开启升温装置设置温度80°C，30分钟内升温至80°C，4. 5小时HPLC分析，初 始反应物剩余小于0. 1%，泰地唑胺含量85. 12%，判断反应完成。混合物倒入水（IL)中搅 拌20分钟，过滤，滤饼使用甲醇（200ml)，水（50ml) 79°C打浆20分钟，真空过滤，得类白固 体 8.6g,收率：79.65%，HPLC:94.1%。
[0105] 实施例25 :泰地唑胺的合成
[0106] 向装有搅拌子、热电偶的250ml三口瓶中，搅拌加入 (5R)-3-[3-氟-4-(4, 4, 5, 5-四甲基-1，3, 2-二氧杂环戊硼烷-2-基）苯基]-5-(羟基 甲基）-2-噁唑烷酮（10g，29. 45mmol，1体重），5-溴-2-(2-甲基-2H-四唑-5-基）吡啶 (31. 5mmol, 1 当量），三乙胺（26. 82g, 265. 05mmol, 9 当量），二氧六环（100ml, 10 体积），水 (10ml，1体积），通氮气鼓泡20分钟，加入NiCl2 (PCy) 2/PCy3l. 47mmol，继续通氮气鼓泡5分 钟，开启升温装置设置温度80°C，30分钟内升温至80°C，4小时HPLC分析，初始反应物剩余 小于0. 1%，泰地唑胺含量78. 12%，判断反应完成。混合物倒入水（IL)中搅拌20分钟，过 滤，滤饼使用甲醇（200ml)，水（50ml) 79°C打浆20分钟，真空过滤，得类白固体7. lg，收 率：65· 71%，HPLC:91. 09%。
[0107] 实施例26 :泰地唑胺的合成
[0108] 向装有搅拌子、热电偶的250ml三口瓶中，搅拌加入 (5R) -3- [3-氟-4- (4, 4, 5, 5-四甲基-1，3, 2-二氧杂环戊硼烷-2-基）苯基]-5-(羟 基甲基）-2-噁唑烷酮（10g，29. 45mmol，1体重），5_溴-2-(2-甲基-2H-四唑-5-基） 吡啶（7. 04g，29. 45mmol，1 当量），叔 丁醇钾（29. 74g，265. 05mmol，9 当量），二氧六 环（100ml，10体积），水（10ml，1体积），通氮气鼓泡20分钟，加入四（三苯基膦）钯 (I. 7g，I. 47mmol，0. 075当量），继续通氮气鼓泡5分钟，开启升温装置设置温度80°C，30分 钟内升温至80°C，2. 5小时HPLC分析，初始反应物剩余小于0. 1 %，泰地唑胺含量74. 32%， 判断反应完成。混合物倒入水（IL)中搅拌20分钟，过滤，滤饼使用甲醇（200ml)，水 (50ml) 79°C打浆20分钟，真空过滤，得类白固体7. 02g，收率：65%，HPLC:87. 45%。
[0109] 实施例27 :泰地唑胺的合成
[0110] 向装有搅拌子、热电偶的250ml三口瓶中，搅拌加入 (5R)-3-[3-氟-4-(4, 4, 5, 5-四甲基-1，3, 2-二氧杂环戊硼烷-2-基）苯基]-5-(羟基 甲基）-2-噁唑烷酮（10g，29. 45mmol，1体重），5_溴-2-(2-甲基-2H-四唑-5-基）吡 啶（33.8mmol，1 当量），磷酸钾（29.51g，88.35mmol，3 当量），乙醇（100ml，10 体积），水 (10ml，1体积），通氮气鼓泡20分钟，加入碘化铜1. 5_〇1，继续通氮气鼓泡5分钟，开启 升温装置设置温度80°C，30分钟内升温至80°C，2. 5小时HPLC分析，初始反应物剩余小 于 0.1%，泰地唑胺含量94. 12%，判断反应完成。混合物倒入水（IL)中搅拌20分钟，过滤， 滤饼使用甲醇（200ml)，水（50ml) 79°C打浆20分钟，真空过滤，得类白固体9. 77g，收率： 90. 47%，HPLC :98. 89%。
[0111] 实施例28 :泰地唑胺的合成
[0112] 向装有搅拌子、热电偶的250ml三口瓶中，搅拌加入 (5R)-3-[3-氟-4-(4, 4, 5, 5-四甲基-1，3, 2-二氧杂环戊硼烷-2-基）苯基]-5-(羟基 甲基）-2-噁唑烷酮（10g，29. 45mmol，1体重），5-溴-2-(2-甲基-2H-四唑-5-基）吡啶 (7.04g，29.45mmol, 1 当量），磷酸钾（29.51g，88.35mmol，3 当量），DMF(100ml, 10 体积）， 水（10ml，1体积），通氮气鼓泡20分钟，加入四（三苯基膦）钯（I. 7g，I. 47mmol，0· 075当 量），继续通氮气鼓泡5分钟，开启升温装置设置温度80°C，30分钟内升温至80°C，2. 5小 时HPLC分析，初始反应物剩余小于0. 1 %，泰地唑胺含量86. 23 %，判断反应完成。混合物 倒入水（IL)中搅拌20分钟，过滤，滤饼使用甲醇（200ml)，水（50ml) 79°C打浆20分钟，真 空过滤，得类白固体8. 72g，收率：80· 74%，HPLC:98. 5%。
[0113] 实施例29 :泰地唑胺的合成
[0114] 向装有搅拌子、热电偶的250ml三口瓶中，搅拌加入 (5R)-3-[3-氟-4-(4, 4, 5, 5-四甲基-1，3, 2-二氧杂环戊硼烷-2-基）苯基]-5-(羟基 甲基）-2-噁唑烷酮（10g，29. 45mmol，1体重），5-溴-2-(2-甲基-2H-四唑-5-基）吡啶 (7. 04g, 29. 45mmol, 1 当量），磷酸钾（29. 51g, 88. 35mmol, 3 当量），甲苯（100ml, 10 体积）， 水（10ml，1体积），通氮气鼓泡20分钟，加入四（三苯基膦）钯（I. 7g，I. 47mmol，0· 075当 量），继续通氮气鼓泡5分钟，开启升温装置设置温度80°C，30分钟内升温至80°C，3小时 HPLC分析，初始反应物剩余小于0. 1 %，泰地唑胺含量85. 46%，判断反应完成。混合物倒入 水（IL)中搅拌20分钟，过滤，滤饼使用甲醇（200ml)，水（50ml) 79°C打浆20分钟，真空过 滤，得类白固体 8. 52g，收率：78· 89%，HPLC:98. 1%。
[0115] 实施例30 :泰地唑胺的合成
[0116] 向装有搅拌子、热电偶的250ml三口瓶中，搅拌加入（5R)-3-[3-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-l，3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基）苯基]-5-(羟基甲基）-2-噁唑烷酮 (lOg, 29. 45mmol, 1 体重），5_ 溴-2-(2-甲基-2H-四唑-5-基）吡啶（7. 04g, 29. 45mmol, 1 当量），磷酸钾（29.518,88.35臟〇1，3当量），二甲苯（1001111，10体积），水（101111，1体积）， 通氮气鼓泡20分钟，加入四（三苯基膦）钯（I. 7g，I. 47mmol，0· 075当量），继续通氮气鼓 泡5分钟，开启升温装置设置温度80 °C，30分钟内升温至80°C，3小时HPLC分析，初始反 应物剩余小于0.1%，泰地唑胺含量83. 23%，判断反应完成。混合物倒入水（IL)中搅拌 20分钟，过滤，滤饼使用甲醇（200ml),水（50ml)79°C打浆20分钟，真空过滤，得类白固体 8. 19g,收率：75· 87%，HPLC:96. 5% .
[0117] 实施例31 :泰地唑胺的合成
[0118] 向装有搅拌子、热电偶的250ml三口瓶中，搅拌加入 (5R)-3-[3-氟-4-(4, 4, 5, 5-四甲基-1，3, 2-二氧杂环戊硼烷-2-基）苯基]-5-(羟基 甲基）-2-噁唑烷酮（10g，29. 45mmol，1体重），5-溴-2-(2-甲基-2H-四唑-5-基）吡啶 (7. 04g, 29. 45mmol, 1 当量），磷酸钾（29. 51g, 88. 35mmol, 3 当量），二氧六环（100ml, 10 体 积），水（10ml，1体积），通氮气鼓泡20分钟，加入四（三苯基膦）钯（1.7g，1.47mm〇l，0.075 当量），继续通氮气鼓泡5分钟，开启升温装置设置温度80°C，30分钟内升温至80°C，2. 5小 时HPLC分析，初始反应物剩余小于0. 1 %，泰地唑胺含量94. 23 %，判断反应完成。混合物 倒入水（IL)中搅拌20分钟，过滤，滤饼使用甲醇（200ml)，水（50ml) 79°C打浆20分钟，真 空过滤，得类白固体8. 65g，收率：80· 12%，HPLC:98. 6%。
[0119] 临床上通常将泰地唑胺制成泰地唑胺磷酸酯作为抗生素用于治疗由金黄色葡萄 球菌、链球菌属和粪肠球菌引起的急性细菌性皮肤和皮肤结构感染。泰地唑胺可以通过磷 脂化制成泰地唑胺磷酸酯，因此本发明公开了磷脂化过程，同时对磷脂化的工艺进行优化 选择。
[0120] 实施例32 :泰地唑胺磷酸酯的合成
[0121] 向装有搅拌子的100mL三口烧瓶中冰浴搅拌条件下加入泰地挫胺（2g, 5. 4mmol， 1重量），三乙胺（2. 26ml，16. 2mmol，3当量），四氢呋喃（40ml，20体积），将三氯氧磷 (1.48ml，16. 2mmol，3当量）溶于四氢呋喃（3ml)，待反应体系降温至-5 °C时缓慢滴加 入反应体系，40分钟内滴加完成，5小时通过HPLC分析，初始反应物完全反应掉，判断反 应完成。混合物在10分钟内缓慢倒入水（40ml)中，搅拌20分钟，黄色浆体过滤，粗品 2. 2g，HPLC: 95. 4% 〇
[0122] 将粗品（2. 2g)和水（22ml，10体积）装入三口烧瓶中，搅拌，pH = 2,使用IM的氢 氧化钠溶液调pH至8. 57,加入活性炭（0. llg，0. 05重量），继续搅拌1小时，使用定性滤纸 过滤，滤液使用2M盐酸调pH至1，搅拌1小时，过滤，用水（llml, 5体积）和甲醇（llml, 5 体积）洗涤，滤饼60°C真空干燥，得黄色固体1.7g，收率：94.44%，HPLC:99%。
[0123] 实施例33 :泰地唑胺二苄基磷酸酯合成
[0124] 向装有搅拌子的100mL三口烧瓶中冰浴搅拌条件下加入泰地挫胺（2g, 5. 4mmol, 1 重量），二异丙基N，N-二异丙基亚磷酰胺二叔丁酯（3. 7g，13. 5mmol，2. 5eq)，4, 5-二氰基咪 唑（I. 6g，13. 5mmol，2. 5eq)，DCM(20ml，10 体积），室温搅拌。
[0125] 本发明不仅公开了制备泰地唑胺、以及泰地唑胺磷酸酯的优化方法，也公开了制 备泰地唑胺的原料式I和式II的优化合成方法。通过本发明的实施例，可以得知本发明的 合成方法具有反应条件更温和，生成杂质少，后处理简单的优点。
【主权项】
1. 一种泰地唑胺的制备方法，由化合物式I和式II化合成式IV所示化合物，所述化合 物式IV的结构式为：所述化合物式I的结构式为：其中，R1选自氢、卤素或者三氟甲基；R2选自氢、卤素或者三氟甲基； R3为式III、式V、式VI或式W所示化合物：所述化合物式II的结构式为： 其中，Het为含氮五元杂环。2. 如权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述卤素为氟或氯。3. 如权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述R JP R 2中至少具有一个取代基 为F。4. 如权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述式I和式II经过藕联反应制成。5. 如权利要求4所述的制备方法，其特征在于：所述藕联反应的溶剂选自乙醇、二氧六 环、DMF、甲苯、二甲苯或DMSO。6. 如权利要求4所述的方法，其特征在于：所述耦联反应的催化剂为金属钯、 NiC12 (dppf) /Zn、NiC12 (dppf) /BuLi、NiC12 (PPh3) 2/PPh3、NiC12 (PCy) 2/PCy3 或者 CuI。7. 如权利要求4所述的方法，其特征在于：所述藕联反应的反应温度为50°C~100°C。8. 如权利要求4所述的方法，其特征在于：所述式I和式II的摩尔比为1 :0. 8~1. 2。9. 如权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述化合物式I的制备方法为： 将反应原料（5R)-3-(4-碘-3-氟苯基）-5-羟甲基噁唑烷-2-酮、双联频哪醇硼酸酯 和溶剂加入到反应容器中，两者的摩尔比为1 :1~1. 3 ;去除反应容器内的氧气和水，在催 化剂的作用下于50°C~KKTC条件下反应；反应完毕后进行萃取、干燥和浓缩，得到式I所 示化合物。10. 如权利要求9所述的制备方法，其特征在于：所述溶剂为乙醇、二氧六环、DMF、甲 苯、二甲苯或者DMSO。11. 如权利要求9所述的制备方法，其特征在于：所述催化剂为钯、NiC12(dppf)/Zn、 NiC12 (dppf) /BuLi、NiC12 (PPh3) 2/PPh3、NiC12 (PCy) 2/PCy3 或者 CuI。12. 如权利要求1所述的制备方法，其特征在于：还包括将式IV所示化合物转化为泰地 唑胺磷酸酯的步骤。13. 权利要求1~11中任一所述方法制备得到的泰地唑胺或者泰地唑胺磷酸酯作为抗 菌素的用途。14. 如权利要求1~11中任一所述方法制备得到的泰地唑胺或者泰地唑胺磷酸酯在 治疗由金黄色葡萄球菌、链球菌属和粪肠球菌引起的急性细菌性皮肤或皮肤结构感染的用 途。
【专利摘要】本发明公开了式Ⅳ所示泰地唑胺的制备方法，该方法是由式Ⅰ和式Ⅱ化合物在催化剂的作用下经过耦联反应化合而成；得到泰地唑胺后经过磷酸酯酯化可以得到具有医学用途的泰地唑胺磷酸酯。本发明的合成方法具有反应条件更温和，生成杂质少，后处理简单的优点。本发明采用铃木反应机理，将化合物式Ⅰ的硼酸以及衍生物和式Ⅱ连接，反应选择性强，生成杂质少，合成率在90％以上；使用噁唑烷酮硼酸酯与四氮唑反应，条件更温和，杂质生成率更低。
【IPC分类】C07F9/6558, A61P31/04, C07D413/14, A61P17/00
【公开号】CN104892592
【申请号】CN201510145402
【发明人】王春燕, 梁家智, 晏宾
【申请人】成都惟新医药科技有限公司
【公开日】2015年9月9日
【申请日】2015年3月30日
【技术领域】
[0001] 本发明涉及药物化学合成领域，具体涉及到利用恶唑烷酮类化合物制备泰地唑胺 的方法。
【背景技术】
[0002] 抗菌素是临床上使用最频繁的基本药物之一。由于历史原因造成的抗生素不规范 使用，造成细菌对现有抗生素严重的抗药性。多药耐药（MDR)的细菌感染已经成为全球公 共健康的主要威胁之一。正因为多药耐药，抗菌素的联合用药也日趋增多，药物-药物相互 作用也增加了不良反应的发生风险。根据最近国家食药监总局发布的2013年国家药品不 良反应监测年度报告，由抗菌素引起的不良反应高居不良反应/事件报告的首位。对目前 绝大多数可用的抗生素都有抗药性的"超级细菌"也以惊人的速度在世界范围蔓延，。另一 方面，新型有效的抗生素研发并没有伴随MDR细菌的增加而增加。根据美国FDA新药评价 中心（CDER)的数据，自1980年以来新批准的抗生素数量反而在不断减少。现有的抗菌素 已经无法治愈日益增加的感染和耐药。
[0003] -种新的恶挫烧酮类抗菌素 Sivextro (tedizolid phosphate，磷酸泰地挫胺）获 得美国FDA批准，用于治疗金黄色葡萄球菌（包括耐甲氧西林菌株、甲氧西林敏感菌株） 和各种链球菌属和粪肠球菌等革兰氏阳性细菌引起的急性细菌性皮肤和皮肤结构感染 (ABSSSI)〇
[0004] 泰地挫胺（tedizolid)作为美国FDA最新批准的第二代的噁挫啉酮类的抗生物， 由于它的治疗效果好，治疗周期短，使得它的使用不仅在国外占有很大的市场比例，在国 内也起着至关重要的作用，它的市场前景也是很广阔的。抗生素的发展由原来的通过微生 物的分解，经过了半合成阶段，到现在药理活性物质的发展阶段，改良之后的抗生素治疗效 果会更好。
[0005] 目前合成tedizolid的方法都基本上都是前期合成的两个中间体片段A和B通过 过度金属催化的藕联反应来制备tedizolid，基本上所有的路线都是以将片段A式II转化 成硼酸或其衍生物以及有机锡试剂并经一步的与片段B式I的卤代物经有过渡金属催化 的藕联反应来制备tedizolid，片段A的化学结构如式II，片段B为恶唑烷酮类化合物。
[0006] 目前还没有检索到将片段B式I转化为硼酸以及其衍生物进而与片段A通过金属 催化藕联的方法来制备tedizolid的方法。
【发明内容】
[0007] 本发明的目的是提供一种合成泰地唑胺的方法。
[0008] 为达上述目的，本发明的一个实施例中提供了一种泰地唑胺的制备方法，由化合 物式I和式II化合成式IV所示化合物，
[0009] 化合物式IV的结构式为：
[0010]
[0011] 化合物式I的结构式为：
[0012]
[0013] 工W
[0014] 其中，R1选自氢、卤素或者三氟甲基；R2选自氢、卤素或者三氟甲基；
[0015] R3为式III所示化合物：
[0016]
式m
[0017] 化合物式II的结构式为：
[0018]
[0019] 其中，Het为含氮五元罙；t小。
[0020] 为了更好的实施本发明，RJPR2中至少具有一个取代基为F ;卤素为氟或氯。
[0021] 本发明的化合可以通过藕联反应制成，式I和式II的摩尔比为0. 8~1. 2 :0. 8~ 1. 2〇
[0022] 藕联反应的溶剂可以为乙醇、二氧六环、DMF、甲苯、二甲苯或DMSO。
[0023] 藕联反应的催化剂为钯、NiC12(dppf)/Zn、NiC12(dppf)/BuLi、NiC12(PPh3)2/ PPh3、NiC12 (PCy) 2/PCy3或者Cul，可以使化学合成更容易进行，藕联反应的配位体可以为 三苯基膦PPh3、三环己基膦PCy3、己二酸二丁酯dba或乙酰氧基OAc ;藕联反应的反应温度 为 50°C~100°C。
[0024] 为了实施本发明，本发明公开了化合物式I的制备方法为：
[0025] 将反应原料（5R)-3_(4-碘-3-氟苯基）-5_羟甲基噁唑烷-2-酮、双联频哪醇硼 酸酯和溶剂加入到反应容器中，两者的摩尔比为1 :1~1. 3 ;去除反应容器内的氧气和水， 在催化剂的作用下于50°C~KKTC条件下反应；反应完毕后进行萃取、干燥和浓缩，得到式 I所示化合物。
[0026] 在制备式式I的过程中，选用的反应溶剂可以为乙醇、二氧六环、DMF、甲苯、二甲 苯或者DMSO。
[0027] 在制备式式I的过程中，选用的催化剂可以为钯、NiC12(dppf)/Zn、NiC12(dppf)/ BuLi、NiC12 (PPh3) 2/PPh3、NiC12 (PCy) 2/PCy3 或者 CuI，催化剂的配体选自三苯基膦 PPh3、 三环己基膦PCy3、己二酸二丁醋dba或乙酰氧基OAc中的一种。
[0028] 本发明的一个实施例中还包括将式IV所示化合物转化为泰地唑胺磷酸酯的步骤。
[0029] 本发明的一个实施例中公开了泰地唑胺或者泰地唑胺磷酸酯作为抗菌素的用途； 进一步的，泰地唑胺或者泰地唑胺磷酸酯在治疗由金黄色葡萄球菌、链球菌属和粪肠球菌 引起的急性细菌性皮肤或皮肤结构感染的用途。
[0030] 耦合反应中可以加入碱，碱可以选用磷酸钾、乙酸钾、碳酸钾、碳酸钠、三乙胺、叔 丁醇钾中的一种。
[0031] 反应中碱的影响不仅取决于碱的强弱，而且要兼顾阳离子的性质。阳离子如果太 小不利于生成中间的过渡态ylide(Pd)中间体。通常来说，大的阳离子的碱，会加速反应， 而当阳离子太小而被屏蔽时，反应的速率和效率将显著下降。
[0032] 作为本发明的最优化方案，&和R 2至少有一个F取代基，Het选取为含N的五元 杂环，R3选取合成硼酸以及衍生物，选用催化剂Pd (dppf) 2,溶剂选用二氧六环，温度100°C。 耦合反应，催化剂选取Pd (PPh3) 4,溶剂选取二氧六环，温度80 °C。
[0033] 综上所述，本发明具有以下优点：
[0034] 本发明的合成方法具有反应条件更温和，生成杂质少，后处理简单的优点。本发 明专利采用铃木反应机理，将式I的硼酸以及衍生物和式II连接，反应选择性强，生成杂 质少，合成率在90%以上；使用噁唑烷酮硼酸酯与四氮唑反应，条件更温和，杂质生成率更 低。
[0035] 本发明提供了一种在金属钯等催化剂的作用下将式I转化成相应的硼酸及其衍 生物，再通过汇聚合成法将两个关键的式I和式II通过金属催化的方法耦联形成泰地唑 胺，使用三氯氧磷将泰地唑胺直接转化为泰地唑胺磷酸酯或者先使用二异丙基N，N-二异 丙基亚磷酰胺二叔丁酯以及间氯过氧苯甲酸将泰地唑胺转化二苄基磷酸酯，再脱苄基形成 磷酸酯。
【具体实施方式】
[0036] 本发明的的主要目的在于通过对现有泰地唑胺的合成路线和原料进行改进，首先 对泰地唑胺的片段A进行优化，进而使得合成路线更佳。
[0037] 在实施本发明时，需要设计合成原料的生成路线，本发明的泰地唑胺由式I和式 II化合而成，因此首先对式II的合成路线进行优化，并通过下列实施例来体现。下列实施例 1~实施例2是合成式II较优的合成路线，为了实现本发明，也可以采用现有的路线合成式 II。
[0038] 实施例1式II :5-溴-2-(2H-四唑-5-基）吡啶的制备
[0039] 向装有机械搅拌的IL三口圆底烧瓶中搅拌加入5-溴-2-氰基吡啶（50g， 273.22臟〇1，1重量），1^二甲基甲酰胺（4001111，8体积），氯化铵（21.52 8,409.83臟〇1， 1.5当量），叠氮化钠（26.64g，409.83mm〇l，1.5当量），设置油浴温度75°C (目标温度 80°C )，20分钟内温达到80°C，反应继续自我加热至84°C，1小时后HPLC分析初始原料完 全消耗掉，四氮唑铵盐含量为92. 1%，判断反应完成。混合物冷却，室温真空过滤，异丙 醇（5〇1111，1体积）洗涤滤饼，55°〇真空干燥，得到白色固体52.38，收率81.97%，即^： : 95. 7%〇
[0040] 实施例2式II 5-溴-2-(2-甲基-2H-四唑-5-基）吡啶的制备
[0041] 向装有机械搅拌IL三口烧瓶中冰浴条件下搅拌加入四氮唑铵盐 (52. 3g，222. 56mmol，1 重量），四氢呋喃（313ml，6 体积），N，N-二甲基甲酰胺（105ml，2 体 积）和氢氧化钠粉末（22. 56g，556. 4mmol，2. 5当量）。反应装置内温最高允许10°C，然后逐 滴加入碘甲烷（78. 9g，556. 4, 2.5当量），保持温度10°C以下，碘甲烷40分钟内滴加完成。 滴加完成后，移走冰浴，反应装置安上热电偶加热器和回流冷疑器，设置外温30°C，反应继 续自我加热至44°C，4小时后通过HPLC检测反应，四氮唑铵盐完全消耗掉，判断反应完成。 混合物60°C真空浓缩，除去大部分四氢呋喃，将残留物加入搅拌水（2L)中，持续搅拌30分 钟，真空过滤，滤饼用水（300ml)冲洗，得粗品l :71g，HPLC:N2:78. 4%，N1:19. 9% ·
[0042] 将粗品2:71g溶于二氯甲烷（350ml)中，用6N盐酸（350ml)混合搅拌，分层。 二氯甲烷层使用6N盐酸（150ml*4)洗涤4次。合并6N盐酸提取物，以50%氢氧化钠 溶液调PH至11，保持内部温度低于40°C。真空过滤，滤饼使用2L水洗涤，得到粗品2 : 47g，HPLC:N2:98. 1%，N2:0. 86%。
[0043] 将粗品2:47g通过乙酸异丙酯（235ml，5体积）50 °C打浆1小时，进一步纯化， 冷却至室温，真空过滤，滤饼使用乙酸异丙酯（50ml)洗涤，得到淡黄固体：32. 5g，收率： 58. 7%，HPLC:99. 52%。
[0044] 本发明的对式I合成的路线进行了全面的优化，包括对合成路线、原料的选择、合 成条件等。本发明下列实施例3~实施例17公开了式I在不同参数、不同反应条件下对式 I化合物的收率的影响。
[0045] 实施例3 :(5R)-3-[3-氟-4-(4, 4, 5, 5-四甲基-1,3, 2-二氧杂环戊硼烷-2-基） 苯基]-5-(羟基甲基）-2-噁唑烷酮的式I合成
[0046] 向装有机械搅拌、热电偶加热器的250ml三口烧瓶中加入（5R)-3-(4-碘-3-氟苯 基）-5-羟甲基噁唑烷-2-酮 （10g，29. 67mmol，1重量），双联频哪醇硼酸酯（32. 90mmol)、 乙酸钾（8. 74g, 89. Olmmol)、二氧六环（100ml，10 体积）。
[0047] 氮气鼓泡20分钟置换三口瓶中的氧气和水，再加入[1，Γ-双（二苯基膦）二茂 铁]二氯化钯二氯甲烷络合物（I. 〇9g，I. 48mmol，5% )，继续氮气鼓泡5分钟，设置由于温 度80°C，30分钟内升温至80°C，3小时后HPLC分析，初始原料完全反应完，泰地唑胺中间体 I ;(5R)-3-[3-氟-4-(4, 4, 5, 5-四甲基-1，3, 2-二氧杂环戊硼烷-2-基）苯基]-5-(羟基 甲基）-2-噁唑烷酮含量93. 4%，判断反应完成，将混合物倒入水（200ml)中，加乙酸乙酯 (200ml)萃取，分液，水相使用乙酸乙酯（100ml*3)洗涤3次，合并有机相，使用无水硫酸钠 干燥，55°C真空浓缩，得灰白固体8. 2g，HPLC:99. 3% .，收率：82. 74%。
[0048] 实施例4 : (5R) -3-[3-氟-4- (4, 4, 5, 5-四甲基-1，3, 2-二氧杂环戊硼烷-2-基） 苯基]-5-(羟基甲基）-2-噁唑烷酮的式I合成
[0049] 向装有机械搅拌、热电偶加热器的250ml三口烧瓶中加入（5R)-3-(4-碘-3-氟 苯基）-5-羟甲基噁唑烷-2-酮（10g，29. 67mmol，1重量），双联频哪醇硼酸酯 (8.288,32.64111111〇1)、乙酸钾（8.748,89.011111]1〇1)、二氧六环（1001111，10体积） 。
[0050] 氮气鼓泡20分钟置换三口瓶中的氧气和水，再加入三苯基膦钯 (I. 71g，I. 48mmol，5 % )，继续氮气鼓泡5分钟，设置由于温度80 °C，30分钟内 升温至80 °C，4小时后HPLC分析，初始原料完全反应完，泰地唑胺中间体I ; (5R)-3-[3-氟-4-(4, 4, 5, 5-四甲基-1，3, 2-二氧杂环戊硼烷-2-基）苯基]-5-(羟基甲 基）-2-噁唑烷酮含量89. 03%，判断反应完成，将混合物倒入水（200ml)中，加乙酸乙酯 (200ml)萃取，分液，水相使用乙酸乙酯（100ml*3)洗涤3次，合并有机相，使用无水硫酸钠 干燥，55°C真空浓缩，得灰白固体8. 02g，HPLC:98. 7% .，收率：81.04%。
[0051] 实施例5 :(5R)-3-[3-氟-4-(4, 4, 5, 5-四甲基-1,3, 2-二氧杂环戊硼烷-2-基） 苯基]-5-(羟基甲基）-2-噁唑烷酮的式I合成
[0052] 向装有机械搅拌、热电偶加热器的250ml三口烧瓶中加入（5R)-3-(4-碘-3-氟苯 基）-5-羟甲基噁唑烷-2-酮（10g，29. 67mmol，1重量），双联频哪醇硼酸酯（32mmol)、乙酸 钾（86. Qmmol)、二氧六环（100ml，10 体积）。
[0053] 氮气鼓泡20分钟置换三口瓶中的氧气和水，再加入 PdCy3 (0. 86g，I. 48mmol，5 % )，继续氮气鼓泡5分钟，设置由于温度80 °C，30分钟 内升温至80 °C，4. 5小时后HPLC分析，初始原料完全反应完，泰地唑胺中间体I ; (5R)-3-[3-氟-4-(4, 4, 5, 5-四甲基-1，3, 2-二氧杂环戊硼烷-2-基）苯基]-5-(羟基甲 基）-2-噁唑烷酮含量87. 46 %，判断反应完成，将混合物倒入水（200ml)中，加乙酸乙酯 (200ml)萃取，分液，水相使用乙酸乙酯（100ml*3)洗涤3次，合并有机相，使用无水硫酸钠 干燥，55°C真空浓缩，得灰白固体7.86g，HPLC:98. 1% ·，收率：79.3%。
[0054] 实施例6 : (5R) -3-[3-氟-4- (4, 4, 5, 5-四甲基-1，3, 2-二氧杂环戊硼烷-2-基） 苯基]-5-(羟基甲基）-2-噁唑烷酮的式I合成
[0055] 向装有机械搅拌、热电偶加热器的250ml三口烧瓶中加入（5R)-3-(4-碘-3-氟苯 基）-5-羟甲基噁唑烷-2-酮（10g，29. 67mmol，1重量），双联频哪醇硼酸酯（33. 24mmol)、 乙酸钾（87. 31mmol)、二氧六环（100ml，10体积）。
[0056] 氮气鼓泡20分钟置换三口瓶中的氧气和水，再加入 Pd2(dba)3(1.35g，1.48mmol，5% )，继续氮气鼓泡5分钟，设置由于温度80°C，30分 钟内升温至80°C，4. 5小时后HPLC分析，初始原料完全反应完，泰地唑胺中间体I ; (5R)-3-[3-氟-4-(4, 4, 5, 5-四甲基-1，3, 2-二氧杂环戊硼烷-2-基）苯基]-5-(羟基甲 基）-2-噁唑烷酮含量88. 23 %，判断反应完成，将混合物倒入水（200ml)中，加乙酸乙酯 (200ml)萃取，分液，水相使用乙酸乙酯（100ml*3)洗涤3次，合并有机相，使用无水硫酸钠 干燥，55°C真空浓缩，得灰白固体7.92g，HPLC:99.0% ·，收率：79.9%。
[0057] 实施例7 :(5R)-3-[3-氟-4-(4, 4, 5, 5-四甲基-1,3, 2-二氧杂环戊硼烷-2-基） 苯基]-5-(羟基甲基）-2-噁唑烷酮的合成
[0058] 向装有机械搅拌、热电偶加热器的250ml三口烧瓶中加入（5R)-3-(4-碘-3-氟 苯基）-5-羟甲基噁唑烷-2-酮（10g，29. 67mmol，1重量），双联频哪醇硼酸酯 (8.288,32.64111111〇1)、乙酸钾（8.748,89.011111]1〇1)、二氧六环（1001111，10体积） 。
[0059] 氮气鼓泡20分钟置换三口瓶中的氧气和水，再加入醋酸钯 (0. 66g，2. 96mmol，10 % )，继续氮气鼓泡5分钟，设置由于温度80 °C，30分钟 内升温至80 °C，6小时后HPLC分析，初始原料完全反应完，泰地唑胺中间体I ; (5R)-3-[3-氟-4-(4, 4, 5, 5-四甲基-1，3, 2-二氧杂环戊硼烷-2-基）苯基]-5-(羟基 甲基）-2-噁唑烷酮含量75. 6%，判断反应完成，将混合物倒入水（200ml)中，加乙酸乙酯 (200ml)萃取，分液，水相使用乙酸乙酯（100ml*3)洗涤3次，合并有机相，使用无水硫酸钠 干燥，55°C真空浓缩，得灰白固体7.38g，HPLC:96.2% .，收率：74.42%。
[0060] 实施例8 : (5R) -3-[3-氟-4- (4, 4, 5, 5-四甲基-1，3, 2-二氧杂环戊硼烷-2-基） 苯基]-5-(羟基甲基）-2-噁唑烷酮的式I合成
[0061] 向装有机械搅拌、热电偶加热器的250ml三口烧瓶中加入（5R)-3-(4-碘-3-氟苯 基）-5-羟甲基噁唑烷-2-酮（10g，29. 67mmol，1重量），双联频哪醇硼酸酯（35. 6mmol)、碳 酸钾（12. 3g, 89. Olmmol)、二氧六环（100ml，10 体积）。
[0062] 氮气鼓泡20分钟置换三口瓶中的氧气和水，再加入[1，Γ-双（二苯基膦）二茂 铁]二氯化钯二氯甲烷络合物（I. 〇9g，I. 48mmol，5% )，继续氮气鼓泡5分钟，设置由于温 度80 °C，30分钟内升温至80 °C，4. 5小时后HPLC分析，初始原料完全反应完，泰地唑胺中间 体I ; (5R) -3-[3-氟-4- (4, 4, 5, 5-四甲基-1，3, 2-二氧杂环戊硼烷-2-基）苯基]-5-(羟 基甲基）-2-噁唑烷酮含量82. 4%，判断反应完成，将混合物倒入水（200ml)中，加乙酸乙酯 (200ml)萃取，分液，水相使用乙酸乙酯（100ml*3)洗涤3次，合并有机相，使用无水硫酸钠 干燥，55°C真空浓缩，得灰白固体7.49g，HPLC:99.3% .，收率：75.6%。
[0063] 实施例9 : (5R) -3-[3-氟-4- (4, 4, 5, 5-四甲基-1，3, 2-二氧杂环戊硼烷-2-基） 苯基]-5-(羟基甲基）-2-噁唑烷酮的式I合成
[0064] 向装有机械搅拌、热电偶加热器的250ml三口烧瓶中加入（5R)-3-(4-碘-3-氟苯 基）-5-羟甲基噁唑烷-2-酮（10g，29. 67mmol，1重量），双联频哪醇硼酸酯（36. lmmol)、碳 酸钠（7. 31g, 89. Olmmol)、二氧六环（100ml，10 体积）。
[0065] 氮气鼓泡20分钟置换三口瓶中的氧气和水，再加入[1，Γ-双（二苯基膦）二茂 铁]二氯化钯二氯甲烷络合物（I. 〇9g，I. 48mmol，5% )，继续氮气鼓泡5分钟，设置由于温 度80 °C，30分钟内升温至80 °C，5. 5小时后HPLC分析，初始原料完全反应完，泰地唑胺中间 体I ; (5R) -3-[3-氟-4- (4, 4, 5, 5-四甲基-1，3, 2-二氧杂环戊硼烷-2-基）苯基]-5-(羟 基甲基）-2-噁唑烷酮含量76. 8%，判断反应完成，将混合物倒入水（200ml)中，加乙酸乙酯 (200ml)萃取，分液，水相使用乙酸乙酯（100ml*3)洗涤3次，合并有机相，使用无水硫酸钠 干燥，55°C真空浓缩，得灰白固体6. 9g，HPLC:97. 5% .，收率：70. 2%。
[0066] 实施例 10 :(5R)-3-[3-氟-4-(4, 4, 5, 5-四甲基 _1，3, 2-二氧杂环戊硼烷-2-基） 苯基]-5-(羟基甲基）-2-噁唑烷酮式I的合成
[0067] 向装有机械搅拌、热电偶加热器的250ml三口烧瓶中加入（5R)-3_(4-碘-3-氟 苯基）-5-羟甲基噁唑烷-2-酮（10g，29. 67mmol，1重量），双联频哪醇硼酸酯 (8. 28g, 32. 64mmol)、磷酸钾（18. 87g, 89. Olmmol)、二氧六环（100ml，10 体积）。
[0068] 氮气鼓泡20分钟置换三口瓶中的氧气和水，再加入[1，Γ-双（二苯基膦）二茂 铁]二氯化钯二氯甲烷络合物（I. 〇9g，I. 48mmol，5% )，继续氮气鼓泡5分钟，设置由于温 度80 °C，30分钟内升温至80 °C，3. 5小时后HPLC分析，初始原料完全反应完，泰地唑胺中间 体I ; (5R) -3-[3-氟-4- (4, 4, 5, 5-四甲基-1，3, 2-二氧杂环戊硼烷-2-基）苯基]-5-(羟 基甲基）-2-噁唑烷酮含量83. 1%，判断反应完成，将混合物倒入水（200ml)中，加乙酸乙酯 (200ml)萃取，分液， 水相使用乙酸乙酯（100ml*3)洗涤3次，合并有机相，使用无水硫酸钠 干燥，55°C真空浓缩，得灰白固体7.77g，HPLC:97. 1% ·，收率：78.4%。
[0069] 实施例11:(5幻-3-[3-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1，3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基） 苯基]-5-(羟基甲基）-2-噁唑烷酮式I的合成
[0070] 向装有机械搅拌、热电偶加热器的250ml三口烧瓶中加入（5R)-3-(4-碘-3-氟 苯基）-5-羟甲基噁唑烷-2-酮（10g，29. 67mmol，1重量），双联频哪醇硼酸酯 (8. 28g, 32. 64mmol)、三乙胺（9. 99g, 89. Olmmol)、二氧六环（100ml，10 体积）。
[0071] 氮气鼓泡20分钟置换三口瓶中的氧气和水，再加入催化剂NiC12(dppf)/ Znl. 48mmo,继续氮气鼓泡5分钟，设置由于温度80°C，30分钟内升温至80°C，4小时后 HPLC分析，初始原料完全反应完，泰地唑胺中间体I ;(5R)-3-[3-氟-4-(4,4,5,5-四甲 基-1，3, 2-二氧杂环戊硼烷-2-基）苯基]-5-(羟基甲基）-2-噁唑烷酮含量73. 4 %，判 断反应完成，将混合物倒入水（200ml)中，加乙酸乙酯（200ml)萃取，分液，水相使用乙酸 乙酯（100ml*3)洗涤3次，合并有机相，使用无水硫酸钠干燥，55°C真空浓缩，得灰白固体 6. 72g，HPLC:96. 3% ·，收率：67· 8%。
[0072] 实施例 12 :(5R)-3-[3-氟-4-(4, 4, 5, 5-四甲基 _1，3, 2-二氧杂环戊硼烷-2-基） 苯基]-5-(羟基甲基）-2-噁唑烷酮式I的合成
[0073] 向装有机械搅拌、热电偶加热器的250ml三口烧瓶中加入（5R)-3_(4-碘-3-氟苯 基）-5-羟甲基噁唑烷-2-酮（10g，29. 67mmol，1重量），双联频哪醇硼酸酯（40. 2mmol)、叔 丁醇钾（9. 99g, 89. Olmmol)、二氧六环（100ml，10 体积）。
[0074] 氮气鼓泡20分钟置换三口瓶中的氧气和水，再加入[1，Γ-双（二苯基膦）二茂 铁]二氯化钯二氯甲烷络合物（I. 〇9g，I. 48mmol，5% )，继续氮气鼓泡5分钟，设置由于温 度80 °C，30分钟内升温至80 °C，2. 5小时后HPLC分析，初始原料完全反应完，泰地唑胺中间 体I ; (5R) -3-[3-氟-4- (4, 4, 5, 5-四甲基-1，3, 2-二氧杂环戊硼烷-2-基）苯基]-5-(羟 基甲基）-2-噁唑烷酮含量67. 8%，判断反应完成，将混合物倒入水（200ml)中，加乙酸乙酯 (200ml)萃取，分液，水相使用乙酸乙酯（100ml*3)洗涤3次，合并有机相，使用无水硫酸钠 干燥，55°C真空浓缩，得灰白固体6. 07g，HPLC:95. 7% .，收率：61.4%。
[0075] 实施例 13 :(5R)-3-[3-氟-4-(4, 4, 5, 5-四甲基 _1，3, 2-二氧杂环戊硼烷-2-基） 苯基]-5-(羟基甲基）-2-噁唑烷酮式I的合成
[0076] 向装有机械搅拌、热电偶加热器的250ml三口烧瓶中加入（5R)-3_(4-碘-3-氟苯 基）-5-羟甲基噁唑烷-2-酮（10g，29. 67mmol，1重量），双联频哪醇硼酸酯（30mmol)、乙酸 钾（8. 74g, 89. Olmmol)、乙醇（100ml，10 体积）。
[0077] 氮气鼓泡20分钟置换三口瓶中的氧气和水，再加入[1，Γ-双（二苯基膦）二茂 铁]二氯化钯二氯甲烷络合物（I. 〇9g，I. 48mmol，5% )，继续氮气鼓泡5分钟，设置由于温 度80°C，30分钟内升温至80°C，3小时后HPLC分析，初始原料完全反应完，泰地唑胺中间 体I ; (5R) -3-[3-氟-4- (4, 4, 5, 5-四甲基-1，3, 2-二氧杂环戊硼烷-2-基）苯基]-5-(羟 基甲基）-2-噁唑烷酮含量89. 6%，判断反应完成，将混合物倒入水（200ml)中，加乙酸乙酯 (200ml)萃取，分液，水相使用乙酸乙酯（100ml*3)洗涤3次，合并有机相，使用无水硫酸钠 干燥，55°C真空浓缩，得灰白固体8. 2g，HPLC:97. 9% .，收率：83. 2%。
[0078] 实施例 14 :(5R)-3-[3-氟-4-(4, 4, 5, 5-四甲基 _1，3, 2-二氧杂环戊硼烷-2-基） 苯基]-5-(羟基甲基）-2-噁唑烷酮的合成
[0079] 向装有机械搅拌、热电偶加热器的250ml三口烧瓶中加入（5R)-3_(4-碘-3-氟 苯基）-5-羟甲基噁唑烷-2-酮（10g，29. 67mmol，1重量），双联频哪醇硼酸酯 (8. 28g, 32. 64mmol)、乙酸钟（8. 74g, 89. Olmmo 1)、甲苯（100ml，10 体积）。
[0080] 氮气鼓泡20分钟置换三口瓶中的氧气和水，再加入NiCl2(dppf)/BuLi2mmol，继 续氮气鼓泡5分钟，设置由于温度80°C，30分钟内升温至80°C，3小时后HPLC分析，初始 原料完全反应完，泰地唑胺中间体I ;(5R)-3-[3-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1，3,2-二氧杂 环戊硼烷-2-基）苯基]-5-(羟基甲基）-2-噁唑烷酮含量72. 3%，判断反应完成，将混合 物倒入水（200ml)中，加乙酸乙酯（200ml)萃取，分液，水相使用乙酸乙酯（100ml*3)洗涤 3次，合并有机相，使用无水硫酸钠干燥，55°C真空浓缩，得灰白固体6. 88g，HPLC:96. 6% .， 收率：69. 4%。
[0081] 实施例 15 :(5R)-3-[3-氟-4-(4, 4, 5, 5-四甲基 _1，3, 2-二氧杂环戊硼烷-2-基） 苯基]-5-(羟基甲基）-2-噁唑烷酮的合成
[0082] 向装有机械搅拌、热电偶加热器的250ml三口烧瓶中加入（5R)-3-(4-碘-3-氟 苯基）-5-羟甲基噁唑烷-2-酮（10g，29. 67mmol，1重量），双联频哪醇硼酸酯 (8. 28g, 32. 64mmol)、乙酸钾（8. 74g, 89. Olmmol)、二甲苯（100ml，10 体积）。
[0083] 氮气鼓泡20分钟置换三口瓶中的氧气和水，再加入催化剂NiC12(PPh3)2/PPh3， 继续氮气鼓泡5分钟，设置由于温度80°C，30分钟内升温至80°C，3小时后HPLC分析，初始 原料完全反应完，泰地唑胺中间体I ;(5R)-3-[3-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1，3,2-二氧杂 环戊硼烷-2-基）苯基]-5-(羟基甲基）-2-噁唑烷酮含量70. 8%，判断反应完成，将混合 物倒入水（200ml)中，加乙酸乙酯（200ml)萃取，分液，水相使用乙酸乙酯（100ml*3)洗涤 3次，合并有机相，使用无水硫酸钠干燥，55°C真空浓缩，得灰白固体6. 18g，HPLC:97.9% .， 收率：62. 4%。
[0084] 实施例 16 :(5R)-3-[3-氟-4-(4, 4, 5, 5-四甲基 _1，3, 2-二氧杂环戊硼烷-2-基） 苯基]-5-(羟基甲基）-2-噁唑烷酮的合成
[0085] 向装有机械搅拌、热电偶加热器的250ml三口烧瓶中加入（5R)-3-(4-碘-3-氟 苯基）-5-羟甲基噁唑烷-2-酮（10g，29. 67mmol，1重量），双联频哪醇硼酸酯 (8. 28g，32. 64mmol)、乙酸钾（8. 74g，89. Olmmol)、DMF(100ml，10 体积）。
[0086] 氮气鼓泡20分钟置换三口瓶中的氧气和水，再加入NiC12(PCy)2/PCy3,继续氮气 鼓泡5分钟，设置由于温度80°C，30分钟内升温至80°C，3小时后HPLC分析，初始原料完 全反应完，泰地唑胺中间体I ;(5R)-3-[3-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1，3,2-二氧杂环戊硼 烷-2-基）苯基]-5-(羟基甲基）-2-噁唑烷酮含量91. 1 %，判断反应完成，将混合物倒入 水（200ml)中，加乙酸乙酯（200ml)萃取，分液，水相使用乙酸乙酯（100ml*3)洗涤3次，合 并有机相，使用无水硫酸钠干燥，55°C真空浓缩，得灰白固体8. 18g，HPLC:97.6% .，收率： 82. 5%〇
[0087] 实施例 17 :(5R)-3-[3-氟-4-(4, 4, 5, 5-四甲基 _1，3, 2-二氧杂环戊硼烷-2-基） 苯基]-5-(羟基甲基）-2-噁唑烷酮的合成
[0088] 向装有机械搅拌、热电偶加热器的250ml三口烧瓶中加入（5R)-3-(4-碘-3-氟 苯基）-5-羟甲基噁唑烷-2-酮（10g，29. 67mmol，1重量），双联频哪醇硼酸酯 (8. 28g, 32. 64mmol)、乙酸钾（8. 74g, 89. Olmmol)、DMS0(100ml，10 体积）。
[0089] 氮气鼓泡20分钟置换三口瓶中的氧气和水，再加入[1，Γ-双（二苯基膦）二茂 铁]二氯化钯二氯甲烷络合物（I. 〇9g，I. 48mmol，5% )，继续氮气鼓泡5分钟，设置由于温 度80°C，30分钟内升温至80°C，3小时后HPLC分析，初始原料完全反应完，泰地唑胺中间体 I ;(5R)-3-[3-氟-4-(4, 4, 5, 5-四甲基-1，3, 2-二氧杂环戊硼烷-2-基）苯基]-5-(羟基 甲基）-2-噁唑烷酮含量89. 2%，判断反应完成，将混合物倒入水（200ml)中，加乙酸乙酯 (200ml)萃取，分液，水相使用乙酸乙酯（100ml*3)洗涤3次，合并有机相，使用无水硫酸钠 干燥，55°C真空浓缩，得灰白固体8.03g，HPLC:97.4% ·，收率：81. 1%。
[0090] 通过本发明或所述的方法制得化合物式I和式II，在经过藕联反应即可以制得本 发明的泰地唑胺。泰地唑胺的藕联反应在催化剂的作用下可以有利于反应的正方向进行， 本发明通过对藕联反应的反应过程、条件参数等进行优化，以得到较优的合成工艺路线。因 此，本发明通过下列实施例18~实施例31来验证本发明的实施效果和工艺优化方向。
[0091] 实施例18 :泰地唑胺的合成
[0092] 向装有搅拌子、热电偶的250ml三口瓶中，搅拌加入 (5R)-3-[3-氟-4-(4, 4, 5, 5-四甲基-1，3, 2-二氧杂环戊硼烷-2-基）苯基]-5-(羟基 甲基）-2-噁唑烷酮（10g，29. 45mmol，1体重），5-溴-2-(2 -甲基-2H-四唑-5-基）吡啶 (7. 04g, 29. 45mmol, 1 当量），磷酸钾（29. 51g, 88. 35mmol, 3 当量），二氧六环（100ml, 10 体 积），水（10ml，1体积），通氮气鼓泡20分钟，加入NiC12 (PCy) 2/PCy32mmol，继续通氮气鼓 泡5分钟，开启升温装置设置温度80°C，30分钟内升温至80°C，2. 5小时HPLC分析，初始反 应物剩余小于0.1%，泰地唑胺含量97. 23%，判断反应完成。混合物倒入水（IL)中搅拌 20分钟，过滤，滤饼使用甲醇（200ml),水（50ml)79°C打浆20分钟，真空过滤，得类白固体 8. 72g,收率：80.74% ,HPLC:98. 5%。
[0093] 实施例19 :泰地唑胺的合成
[0094] 向装有搅拌子、热电偶的250ml三口瓶中，搅拌加入 (5R)-3-[3-氟-4-(4, 4, 5, 5-四甲基-1，3, 2-二氧杂环戊硼烷-2-基）苯基]-5-(羟基 甲基）-2-噁唑烷酮（10g，29. 45mmol，1体重），5_溴-2-(2-甲基-2H-四唑-5-基）吡 啶（29. 3mmol, 1 当量），磷酸钾（29. 51g, 88. 35mmol, 3 当量），二氧六环（100ml, 10 体 积），水（10ml, 1体积），通氮气鼓泡20分钟，加入CuI2mmol，继续通氮气鼓泡5分钟，开 启升温装置设置温度80°C，30分钟内升温至80°C，4小时HPLC分析，初始反应物剩余小于 0.1%，泰地唑胺含量62. 01%，判断反应完成。混合物倒入水（IL)中搅拌20分钟，过滤， 滤饼使用甲醇（200ml)，水（50ml) 79°C打浆20分钟，真空过滤，得类白固体5. 53g，收率： 51. 2%，HPLC:98. 2%〇
[0095] 实施例20 :泰地唑胺的合成
[0096] 向装有搅拌子、热电偶的250ml三口瓶中，搅拌加入 (5R)-3-[3-氟-4-(4, 4, 5, 5-四甲基-1，3, 2-二氧杂环戊硼烷-2-基）苯基]-5-(羟基 甲基）-2-噁唑烷酮（10g，29. 45mmol，1体重），5-溴-2-(2-甲基-2H-四唑-5-基）吡啶 (30. 2mmol, 1 当量），磷酸钾（89. 3mmol, 3 当量），二氧六环（100ml, 10 体积），水（10ml, 1 体积），通氮气鼓泡20分钟，加入Pd2 (dba) 3 (I. 35g，I. 47mmol，0. 075当量），继续通氮气鼓 泡5分钟，开启升温装置设置温度80°C，30分钟内升温至80°C，6小时HPLC分析，初始反应 物剩余小于〇. 1 %，泰地唑胺含量55. 21 %，判断反应完成。混合物倒入水（IL)中搅拌20分 钟，过滤，滤饼使用甲醇（200ml，水（50ml) 79°C打浆20分钟，真空过滤，得类白固体5. 29g， 收率：49. 03%，HPLC:95. 55%。
[0097] 实施例21 :泰地唑胺的合成
[0098] 向装有搅拌子、热电偶的250ml三口瓶中，搅拌加入 (5R)-3-[3-氟-4-(4, 4, 5, 5-四甲基-1，3, 2-二氧杂环戊硼烷-2-基）苯基]-5-(羟基 甲基）-2-噁唑烷酮（28. 95mmol，1体重），5-溴-2- (2-甲基-2H-四唑-5-基）吡啶 (7. 04g, 29. 45mmol, 1 当量），磷酸钾（29. 51g, 88. 35mmol, 3 当量），二氧六环（100ml, 10 体 积），水（10ml，1体积），通氮气鼓泡20分钟，加入醋酸钯（0. 33g，I. 47mmol，0. 075当量）， 继续通氮气鼓泡5分钟，开启升温装置设置温度80°C，30分钟内升温至80°C，6. 5小时HPLC 分析，初始反应物剩余小于〇. 1 %，泰地唑胺含量54. 87%，判断反应完成。混合物倒入水 (IL)中搅拌20分钟，过滤，滤饼使用甲醇（200ml)，水（50ml) 79°C打浆20分钟，真空过滤， 得类白固体 4. 54g,收率：42· 08%，HPLC:89. 03% ·
[0099] 实施例22 :泰地唑胺的合成
[0100] 向装有搅拌子、热电偶的250ml三口瓶中，搅拌加入 (5R) -3- [3-氟-4- (4, 4, 5, 5-四甲基-1，3, 2-二氧杂环戊硼烷-2-基）苯基]-5-(羟 基甲基）-2-噁唑烷酮（28. 4mmol，1体重），5-溴-2- (2-甲基-2H-四唑-5-基）吡啶 (7. 04g, 29. 45mmol, 1 当量），醋酸钾（26. Olg, 265. 05mmol, 9 当量），二氧六环（100ml, 10 体 积），水（10ml, 1体积），通氮气鼓泡20分钟，加入NiC12(dppf)/Zn2mmol，继续通氮气鼓泡5 分钟，开启升温装置设置温度80°C，30分钟内升温至80°C，4小时HPLC分析，初始反应物剩 余小于0.1%，泰地唑胺含量87. 23%，判断反应完成。混合物倒入水（IL)中搅拌20分钟， 过滤，滤饼使用甲醇（200ml)，水（50ml) 79°C打浆20分钟，真空过滤，得类白固体8. 72g，收 率：80· 74%，HPLC:94. 6%。
[0101] 实施例23 :泰地唑胺的合成
[0102] 向装有搅拌子、热电偶的250ml三口瓶中，搅拌加入 (5R) -3- [3-氟-4- (4, 4, 5, 5-四甲基-1，3, 2-二氧杂环戊硼烷-2-基）苯基]-5-(羟 基甲基）-2-噁唑烷酮（25. 6mmol，1体重），5-溴-2- (2-甲基-2H-四唑-5-基）吡啶 (7. 04g, 29. 45mmol, 1 当量），碳酸钾（18. 32g, 132. 53mmol, 4. 5 当量），二氧六环（100ml, 10 体积），水（10ml, 1体积），通氮气鼓泡20分钟，加 NiCl2(dppf)/BuLil. 5mmol，继续通氮气 鼓泡5分钟，开启升温装置设置温度80 °C，30分钟内升温至80 °C，4小时HPLC分析，初始 反应物剩余小于0. 1%，泰地唑胺含量87. 86%，判断反应完成。混合物倒入水（IL)中搅拌 20分钟，过滤，滤饼使用甲醇（200ml),水（50ml)79°C打浆20分钟，真空过滤，得类白固体 8.88g,收率：82.23% ,HPLC:94. 9%。
[0103] 实施例24 :泰地唑胺的合成
[0104] 向装有搅拌子、热电偶的250ml三口瓶中，搅拌加入 (5R) -3- [3-氟-4- (4, 4, 5, 5-四甲基-1，3, 2-二氧杂环戊硼烷-2-基）苯基]-5-(羟 基甲基）-2-噁唑烷酮（27. 9mmol，1体重），5-溴-2- (2-甲基-2H-四唑-5-基）吡啶 (7. 04g, 29. 45mmol, 1 当量），碳酸钠（14. 05g, 132. 53mmol, 4. 5 当量），二氧六环（100ml, 10 体积），水（10ml，1体积），通氮气鼓泡20分钟，加入NiCl2 (PPh3) 2/PPh3l. 5mmol，继续通氮 气鼓泡5分钟，开启升温装置设置温度80°C，30分钟内升温至80°C，4. 5小时HPLC分析，初 始反应物剩余小于0. 1%，泰地唑胺含量85. 12%，判断反应完成。混合物倒入水（IL)中搅 拌20分钟，过滤，滤饼使用甲醇（200ml)，水（50ml) 79°C打浆20分钟，真空过滤，得类白固 体 8.6g,收率：79.65%，HPLC:94.1%。
[0105] 实施例25 :泰地唑胺的合成
[0106] 向装有搅拌子、热电偶的250ml三口瓶中，搅拌加入 (5R)-3-[3-氟-4-(4, 4, 5, 5-四甲基-1，3, 2-二氧杂环戊硼烷-2-基）苯基]-5-(羟基 甲基）-2-噁唑烷酮（10g，29. 45mmol，1体重），5-溴-2-(2-甲基-2H-四唑-5-基）吡啶 (31. 5mmol, 1 当量），三乙胺（26. 82g, 265. 05mmol, 9 当量），二氧六环（100ml, 10 体积），水 (10ml，1体积），通氮气鼓泡20分钟，加入NiCl2 (PCy) 2/PCy3l. 47mmol，继续通氮气鼓泡5分 钟，开启升温装置设置温度80°C，30分钟内升温至80°C，4小时HPLC分析，初始反应物剩余 小于0. 1%，泰地唑胺含量78. 12%，判断反应完成。混合物倒入水（IL)中搅拌20分钟，过 滤，滤饼使用甲醇（200ml)，水（50ml) 79°C打浆20分钟，真空过滤，得类白固体7. lg，收 率：65· 71%，HPLC:91. 09%。
[0107] 实施例26 :泰地唑胺的合成
[0108] 向装有搅拌子、热电偶的250ml三口瓶中，搅拌加入 (5R) -3- [3-氟-4- (4, 4, 5, 5-四甲基-1，3, 2-二氧杂环戊硼烷-2-基）苯基]-5-(羟 基甲基）-2-噁唑烷酮（10g，29. 45mmol，1体重），5_溴-2-(2-甲基-2H-四唑-5-基） 吡啶（7. 04g，29. 45mmol，1 当量），叔 丁醇钾（29. 74g，265. 05mmol，9 当量），二氧六 环（100ml，10体积），水（10ml，1体积），通氮气鼓泡20分钟，加入四（三苯基膦）钯 (I. 7g，I. 47mmol，0. 075当量），继续通氮气鼓泡5分钟，开启升温装置设置温度80°C，30分 钟内升温至80°C，2. 5小时HPLC分析，初始反应物剩余小于0. 1 %，泰地唑胺含量74. 32%， 判断反应完成。混合物倒入水（IL)中搅拌20分钟，过滤，滤饼使用甲醇（200ml)，水 (50ml) 79°C打浆20分钟，真空过滤，得类白固体7. 02g，收率：65%，HPLC:87. 45%。
[0109] 实施例27 :泰地唑胺的合成
[0110] 向装有搅拌子、热电偶的250ml三口瓶中，搅拌加入 (5R)-3-[3-氟-4-(4, 4, 5, 5-四甲基-1，3, 2-二氧杂环戊硼烷-2-基）苯基]-5-(羟基 甲基）-2-噁唑烷酮（10g，29. 45mmol，1体重），5_溴-2-(2-甲基-2H-四唑-5-基）吡 啶（33.8mmol，1 当量），磷酸钾（29.51g，88.35mmol，3 当量），乙醇（100ml，10 体积），水 (10ml，1体积），通氮气鼓泡20分钟，加入碘化铜1. 5_〇1，继续通氮气鼓泡5分钟，开启 升温装置设置温度80°C，30分钟内升温至80°C，2. 5小时HPLC分析，初始反应物剩余小 于 0.1%，泰地唑胺含量94. 12%，判断反应完成。混合物倒入水（IL)中搅拌20分钟，过滤， 滤饼使用甲醇（200ml)，水（50ml) 79°C打浆20分钟，真空过滤，得类白固体9. 77g，收率： 90. 47%，HPLC :98. 89%。
[0111] 实施例28 :泰地唑胺的合成
[0112] 向装有搅拌子、热电偶的250ml三口瓶中，搅拌加入 (5R)-3-[3-氟-4-(4, 4, 5, 5-四甲基-1，3, 2-二氧杂环戊硼烷-2-基）苯基]-5-(羟基 甲基）-2-噁唑烷酮（10g，29. 45mmol，1体重），5-溴-2-(2-甲基-2H-四唑-5-基）吡啶 (7.04g，29.45mmol, 1 当量），磷酸钾（29.51g，88.35mmol，3 当量），DMF(100ml, 10 体积）， 水（10ml，1体积），通氮气鼓泡20分钟，加入四（三苯基膦）钯（I. 7g，I. 47mmol，0· 075当 量），继续通氮气鼓泡5分钟，开启升温装置设置温度80°C，30分钟内升温至80°C，2. 5小 时HPLC分析，初始反应物剩余小于0. 1 %，泰地唑胺含量86. 23 %，判断反应完成。混合物 倒入水（IL)中搅拌20分钟，过滤，滤饼使用甲醇（200ml)，水（50ml) 79°C打浆20分钟，真 空过滤，得类白固体8. 72g，收率：80· 74%，HPLC:98. 5%。
[0113] 实施例29 :泰地唑胺的合成
[0114] 向装有搅拌子、热电偶的250ml三口瓶中，搅拌加入 (5R)-3-[3-氟-4-(4, 4, 5, 5-四甲基-1，3, 2-二氧杂环戊硼烷-2-基）苯基]-5-(羟基 甲基）-2-噁唑烷酮（10g，29. 45mmol，1体重），5-溴-2-(2-甲基-2H-四唑-5-基）吡啶 (7. 04g, 29. 45mmol, 1 当量），磷酸钾（29. 51g, 88. 35mmol, 3 当量），甲苯（100ml, 10 体积）， 水（10ml，1体积），通氮气鼓泡20分钟，加入四（三苯基膦）钯（I. 7g，I. 47mmol，0· 075当 量），继续通氮气鼓泡5分钟，开启升温装置设置温度80°C，30分钟内升温至80°C，3小时 HPLC分析，初始反应物剩余小于0. 1 %，泰地唑胺含量85. 46%，判断反应完成。混合物倒入 水（IL)中搅拌20分钟，过滤，滤饼使用甲醇（200ml)，水（50ml) 79°C打浆20分钟，真空过 滤，得类白固体 8. 52g，收率：78· 89%，HPLC:98. 1%。
[0115] 实施例30 :泰地唑胺的合成
[0116] 向装有搅拌子、热电偶的250ml三口瓶中，搅拌加入（5R)-3-[3-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-l，3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基）苯基]-5-(羟基甲基）-2-噁唑烷酮 (lOg, 29. 45mmol, 1 体重），5_ 溴-2-(2-甲基-2H-四唑-5-基）吡啶（7. 04g, 29. 45mmol, 1 当量），磷酸钾（29.518,88.35臟〇1，3当量），二甲苯（1001111，10体积），水（101111，1体积）， 通氮气鼓泡20分钟，加入四（三苯基膦）钯（I. 7g，I. 47mmol，0· 075当量），继续通氮气鼓 泡5分钟，开启升温装置设置温度80 °C，30分钟内升温至80°C，3小时HPLC分析，初始反 应物剩余小于0.1%，泰地唑胺含量83. 23%，判断反应完成。混合物倒入水（IL)中搅拌 20分钟，过滤，滤饼使用甲醇（200ml),水（50ml)79°C打浆20分钟，真空过滤，得类白固体 8. 19g,收率：75· 87%，HPLC:96. 5% .
[0117] 实施例31 :泰地唑胺的合成
[0118] 向装有搅拌子、热电偶的250ml三口瓶中，搅拌加入 (5R)-3-[3-氟-4-(4, 4, 5, 5-四甲基-1，3, 2-二氧杂环戊硼烷-2-基）苯基]-5-(羟基 甲基）-2-噁唑烷酮（10g，29. 45mmol，1体重），5-溴-2-(2-甲基-2H-四唑-5-基）吡啶 (7. 04g, 29. 45mmol, 1 当量），磷酸钾（29. 51g, 88. 35mmol, 3 当量），二氧六环（100ml, 10 体 积），水（10ml，1体积），通氮气鼓泡20分钟，加入四（三苯基膦）钯（1.7g，1.47mm〇l，0.075 当量），继续通氮气鼓泡5分钟，开启升温装置设置温度80°C，30分钟内升温至80°C，2. 5小 时HPLC分析，初始反应物剩余小于0. 1 %，泰地唑胺含量94. 23 %，判断反应完成。混合物 倒入水（IL)中搅拌20分钟，过滤，滤饼使用甲醇（200ml)，水（50ml) 79°C打浆20分钟，真 空过滤，得类白固体8. 65g，收率：80· 12%，HPLC:98. 6%。
[0119] 临床上通常将泰地唑胺制成泰地唑胺磷酸酯作为抗生素用于治疗由金黄色葡萄 球菌、链球菌属和粪肠球菌引起的急性细菌性皮肤和皮肤结构感染。泰地唑胺可以通过磷 脂化制成泰地唑胺磷酸酯，因此本发明公开了磷脂化过程，同时对磷脂化的工艺进行优化 选择。
[0120] 实施例32 :泰地唑胺磷酸酯的合成
[0121] 向装有搅拌子的100mL三口烧瓶中冰浴搅拌条件下加入泰地挫胺（2g, 5. 4mmol， 1重量），三乙胺（2. 26ml，16. 2mmol，3当量），四氢呋喃（40ml，20体积），将三氯氧磷 (1.48ml，16. 2mmol，3当量）溶于四氢呋喃（3ml)，待反应体系降温至-5 °C时缓慢滴加 入反应体系，40分钟内滴加完成，5小时通过HPLC分析，初始反应物完全反应掉，判断反 应完成。混合物在10分钟内缓慢倒入水（40ml)中，搅拌20分钟，黄色浆体过滤，粗品 2. 2g，HPLC: 95. 4% 〇
[0122] 将粗品（2. 2g)和水（22ml，10体积）装入三口烧瓶中，搅拌，pH = 2,使用IM的氢 氧化钠溶液调pH至8. 57,加入活性炭（0. llg，0. 05重量），继续搅拌1小时，使用定性滤纸 过滤，滤液使用2M盐酸调pH至1，搅拌1小时，过滤，用水（llml, 5体积）和甲醇（llml, 5 体积）洗涤，滤饼60°C真空干燥，得黄色固体1.7g，收率：94.44%，HPLC:99%。
[0123] 实施例33 :泰地唑胺二苄基磷酸酯合成
[0124] 向装有搅拌子的100mL三口烧瓶中冰浴搅拌条件下加入泰地挫胺（2g, 5. 4mmol, 1 重量），二异丙基N，N-二异丙基亚磷酰胺二叔丁酯（3. 7g，13. 5mmol，2. 5eq)，4, 5-二氰基咪 唑（I. 6g，13. 5mmol，2. 5eq)，DCM(20ml，10 体积），室温搅拌。
[0125] 本发明不仅公开了制备泰地唑胺、以及泰地唑胺磷酸酯的优化方法，也公开了制 备泰地唑胺的原料式I和式II的优化合成方法。通过本发明的实施例，可以得知本发明的 合成方法具有反应条件更温和，生成杂质少，后处理简单的优点。
【主权项】
1. 一种泰地唑胺的制备方法，由化合物式I和式II化合成式IV所示化合物，所述化合 物式IV的结构式为：所述化合物式I的结构式为：其中，R1选自氢、卤素或者三氟甲基；R2选自氢、卤素或者三氟甲基； R3为式III、式V、式VI或式W所示化合物：所述化合物式II的结构式为： 其中，Het为含氮五元杂环。2. 如权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述卤素为氟或氯。3. 如权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述R JP R 2中至少具有一个取代基 为F。4. 如权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述式I和式II经过藕联反应制成。5. 如权利要求4所述的制备方法，其特征在于：所述藕联反应的溶剂选自乙醇、二氧六 环、DMF、甲苯、二甲苯或DMSO。6. 如权利要求4所述的方法，其特征在于：所述耦联反应的催化剂为金属钯、 NiC12 (dppf) /Zn、NiC12 (dppf) /BuLi、NiC12 (PPh3) 2/PPh3、NiC12 (PCy) 2/PCy3 或者 CuI。7. 如权利要求4所述的方法，其特征在于：所述藕联反应的反应温度为50°C~100°C。8. 如权利要求4所述的方法，其特征在于：所述式I和式II的摩尔比为1 :0. 8~1. 2。9. 如权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述化合物式I的制备方法为： 将反应原料（5R)-3-(4-碘-3-氟苯基）-5-羟甲基噁唑烷-2-酮、双联频哪醇硼酸酯 和溶剂加入到反应容器中，两者的摩尔比为1 :1~1. 3 ;去除反应容器内的氧气和水，在催 化剂的作用下于50°C~KKTC条件下反应；反应完毕后进行萃取、干燥和浓缩，得到式I所 示化合物。10. 如权利要求9所述的制备方法，其特征在于：所述溶剂为乙醇、二氧六环、DMF、甲 苯、二甲苯或者DMSO。11. 如权利要求9所述的制备方法，其特征在于：所述催化剂为钯、NiC12(dppf)/Zn、 NiC12 (dppf) /BuLi、NiC12 (PPh3) 2/PPh3、NiC12 (PCy) 2/PCy3 或者 CuI。12. 如权利要求1所述的制备方法，其特征在于：还包括将式IV所示化合物转化为泰地 唑胺磷酸酯的步骤。13. 权利要求1~11中任一所述方法制备得到的泰地唑胺或者泰地唑胺磷酸酯作为抗 菌素的用途。14. 如权利要求1~11中任一所述方法制备得到的泰地唑胺或者泰地唑胺磷酸酯在 治疗由金黄色葡萄球菌、链球菌属和粪肠球菌引起的急性细菌性皮肤或皮肤结构感染的用 途。
【专利摘要】本发明公开了式Ⅳ所示泰地唑胺的制备方法，该方法是由式Ⅰ和式Ⅱ化合物在催化剂的作用下经过耦联反应化合而成；得到泰地唑胺后经过磷酸酯酯化可以得到具有医学用途的泰地唑胺磷酸酯。本发明的合成方法具有反应条件更温和，生成杂质少，后处理简单的优点。本发明采用铃木反应机理，将化合物式Ⅰ的硼酸以及衍生物和式Ⅱ连接，反应选择性强，生成杂质少，合成率在90％以上；使用噁唑烷酮硼酸酯与四氮唑反应，条件更温和，杂质生成率更低。
【IPC分类】C07F9/6558, A61P31/04, C07D413/14, A61P17/00
【公开号】CN104892592
【申请号】CN201510145402
【发明人】王春燕, 梁家智, 晏宾
【申请人】成都惟新医药科技有限公司
【公开日】2015年9月9日
【申请日】2015年3月30日
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