一种利伐沙班的有关物质f、g的合成方法
一种利伐沙班的有关物质f、g的合成方法
【技术领域】
[0001] 本发明属于化学合成技术领域，涉及利伐沙班有关物质F、G -种新的合成方法。
【背景技术】
[0002] 血栓性疾病是一类严重危害人类健康的疾病，可累及全身多个器官及系统，其发 病率、致残率和死亡率都很高。抗凝血治疗一直是血栓性疾病抢救及预防的核心。Xa是一 种丝氨酸蛋白酶，位于内源性凝血途径和外源性凝血途径的交汇处，在凝血级联反应中起 重要作用，它通过裂解凝血酶原最终调节凝血酶的生成，因此抑制Xa能够产生高效的抗 凝血作用。
[0003] 利伐沙班（rivaroxaban，1，式 1)，化学名为 5-氯-N_[ [ (5S)-2-氧代-3-[4_(3-氧代-4-吗啉基）-苯基]-1，3-噁唑烷-5-基]甲基]-2-噻吩甲酰胺，是由拜耳和强 生公司联合开发的首个口服Xa因子直接抑制剂，临床主要用于预防髋关节或膝关节置换 术患者的静脉血栓，2008年在加拿大和欧盟上市，2009年在中国上市。
[0004] 式 1 专利US7351823,报道其工艺合成路线如下，以4-( 4-氨基苯基）-3-吗啉酮（2)为原 料，与（S)-2-( 2-环氧乙烷基甲基）-1Η -异吲哚-1，3-二酮（3)在乙醇水混合溶剂中回 流，得（R ) -2-( 2-羟基-3-{ [ 4-( 3-氧代-4-吗啉基）苯基]氨基}丙基）-1Η -异吲 哚-1，3-二酮（4);化合物（4)在催化量的DMP作用下，用CDI缩合得到（S)-2-( { 2-氧 代-3-[ 4-( 3-氧代-4-吗啉基）苯基]-1，3-噁唑烷-5-基}甲基）-IH-异吲哚-1， 3_二酮（5);化合物（5)于甲胺水溶液下脱去邻苯二甲酰基，得到（S) -5-氯-N -( {2-氧 代-3-[ 4-( 3-氧代-4-吗啉基）苯基]-1，3-噁唑烷-5-基}甲基）-2-甲酰胺（6); 化合物（6)与5-氯噻吩-2-甲酰氯反应，以三乙胺作缚酸剂得到利伐沙班（rivaroxaban)。
[0005] 式 2 2014年，蔡正艳[1]等，报道了利伐沙班的8个可能存在的杂质，并对其合成进行了研 宄。专利W02012035057也阐述了利伐沙班的2个可能存在的杂质合成方法。但本发明专 利在对专利工艺路线进行实验研宄的基础上，结合利伐沙班的质量标准，发现蔡正艳及专 利W02012035057所报道中缺少已知存在的部分杂质，且杂质合成方法较繁琐。于是本发明 专利通过杂质富集、破坏性实验、柱层析、HPLC与结构确证等手段，确定了 5个可能存在的 有关物质(表1，利伐沙班有关物质的代码及结构)。
[0006] 表1，利伐沙班有关物质的代码及结构 参考文献：
[1].蔡正艳，温颖玲.利伐沙班有关物质的合成及结构确证[J].中国医药工业杂志， 2014,45 (4) ,303-308。
【发明内容】
[0007] 本发明提出一种利伐沙班的有关物质合成方法，对有关物质A、B、E的合成方法进 行了优化，对有关物质F与有关物质G的合成方法筛选了多条路线的基础上，确定了本专利 涉及的合成路线对制备方法进行优化。
[0008] 为了实现上述技术方案，本发明提供一种利伐沙班的有关物质F合成的方法，物 质F的合成线路如下： O "九一厂% η
其中，有关物质F的合成步骤如下：
步骤1，将叔丁基-4-氨基苯胺甲酸酯6-12份)及（S) -2-( 2-环氧乙烷基甲基）-IH -异吲哚-1，3-二酮8-17份溶解于150-230份异丙醇中；缓慢升温回流反应4-9小时，并 通过TLC监测反应完全后，降至室温；将析出的固体抽滤、干燥得到化合物3 ; 步骤2,依次将8-12份化合物3、DMF35-50份、二羰基咪唑（⑶I) 7-9份(度度 50. 8mmol/)，催化剂量DMAP加入到反应瓶中；升温至80-1KTC搅拌反应，TLC监测反应进 程，反应完全后，向反应体系中加入水100-120份，搅拌过滤，干燥得化合物4 ; 步骤3,将10-14份化合物4溶解于50-70份无水乙醇中，搅拌下加入2. 9-3. 2份水合 肼，升温回流反应2-3小时，TLC监测反应进程反应完全后，过滤除去固体，乙醇层浓缩，经 硅胶柱层析（MeOH/DCM =15/1，0. 5%氨水）分离得化合物5 ; 步骤4,将7-8份化合物5溶解于60-90份二氯甲烷中，加入干燥的三乙胺3-4份搅拌， 氩气保护下降至〇_2°C，缓慢滴加3-3. 5份5-氯-2酰氯噻吩；滴完后于(TC搅拌反应10-12 小时，TLC监测反应进程，反应完全后，2N盐酸30-50洗涤反应液两次，有机层无水硫酸钠干 燥，减压蒸干，经过柱层析，得到化合物6 ; 步骤5、将7-10份化合物6溶于100-120份二氯甲烷中；室温下加入10-13份氯化氢的 乙醇溶液，搅拌反应3-6小时；反应完全后，减压蒸干溶剂，残余物加入100-120份乙酸乙酯 溶解，饱和碳酸氢钠溶液洗涤2次，每次40-50份，有机层无水硫酸钠干燥，减压蒸干溶剂， 经过柱层析，得到化合物6 ; 步骤6,将5-6份化合物6，20-30ml三乙胺，氯乙氧基乙酸乙酯25-30份密封于封管 中；升温至110-115°C，搅拌反应22-24小时；反应完全后，搅拌下缓慢滴入300-400份水析 出固体，搅拌过滤；滤饼过柱纯化，得到化合物8 ; 步骤7,将5-7份化合物8溶解于60-80份干燥的二氯甲烷中，加入三乙胺15-18份， 氩气保护搅拌、冷却至〇°C;缓慢滴加5-氯-2酰氯噻吩2. 5-3. 5份，滴完后于0°C搅拌反应 10-12小时，TLC监测反应进程，反应完全后，2N稀盐酸洗涤反应液两次，饱和NaCl溶液洗 涤两次，无水硫酸钠干燥，减压蒸干溶剂，经过过柱，得到化合物； 步骤8,将化合物9密封于90-120份甲醇溶液封管中，室温搅拌反应24小时，反应完全 后，旋干溶剂，过柱纯化；得到有关物质F。
[0009] -种基于利伐沙班有关物质F合成有关物质G的方法，物质G的合成线路如下： ..η η mi
其中，有关物质G的合成步骤如下： 步骤1，化合物10的合成，将3-4份化合物9溶解于45-55份四氢呋喃/甲醇=2/1的干 燥混合溶剂中；室温下加入氢氧化锂0. 2-0. 3份，搅拌反应5-6小时；反应完全后，减压旋 干溶剂；剩余物加15-16份水溶解，2N的稀盐酸调节PH为1. 7-2. 2 ;固体用二氯甲烷50-55 份溶解后，分层，弃去水层，有机相旋干，经过柱层析，得到化合物10 ; 步骤2,有关物质G的合成，将上一步所得化合物，（S) -5-氯-N -( {2-氧代_3_ [ 4-(3-氧代-4-吗啉基）苯基]-1，3-噁唑烷_5_基}甲基）-2-甲酰胺盐酸盐1.5-1.7 份，催化量的DMP溶解于30-32份干燥的DCM中；氮气保护下，于0-2°C的条件下，依次加 入HOBT1-3份，EDCI1. 5-2. 2份，并于该温度下搅拌反应10小时；TLC检测反应完全后，用 10-11份水淬灭反应，有机层用饱和NaCl溶液20-30份洗涤两次，减压蒸干溶剂，将其过柱 分离，得到有关物质G。
[0010] -种利伐沙班的有关物质A的合成线路如下： 有夫物质A的合成步骤如卜：
在室温下，无水碳酸钾6.5-7. 0份加入到（S) -5-氯-N -( {2-氧代-3-[ 4-( 3-氧 代-4-吗啉基）苯基]-1，3-噁唑烷-5-基}甲基）-2-甲酰胺.盐酸盐16-18份的 100-130份水溶液中，室温反应2-2. 5小时；浓缩去除反应液中水，再用30-50份甲醇洗涤、 过滤，滤液进行浓缩，干燥得到（S) -5-氯-N -( {2-氧代-3-[ 4-( 3-氧代-4-吗啉基） 苯基]-1，3-噁唑烷-5-基}甲基）-2-甲酰胺；在室温氩气保护下，将4. 5-5份无水三 乙胺加至（S) -5-氯-N -( {2-氧代-3-[ 4-( 3-氧代-4-吗啉基）苯基]-1，3-噁唑 烷-5-基}甲基）-2-甲酰胺的600-800份无水四氢呋喃的悬浮液中，再将5-7份乙酰氯 逐滴加入，室温反应2小时；再依次补加无水2. 2-2. 5份三乙胺和2. 2-2. 5份乙酰氯继续 反应2-3小时，TCL (EA/Me0H=10/l)监测，原料点已基本消失；用20-22份水猝灭反应；浓缩 进行硅胶柱层析（EA/Me0H=10:l)得有关物质A。
[0011] 一种利伐沙班的有关物质B的合成线路如下： 有关物质B合成的步骤如下： 称取（S) -5-氯-N -( {2-氧代-3-[ 4-( 3-氧代-4-吗啉基）苯基]-1，3-噁唑 烷_5_基}甲基）-2-甲酰胺.盐酸盐32-33份于250-300份无水四氢呋喃，搅拌下滴加入 15-17份三乙胺；加毕，冰水浴冷却至0-5°C，得白色悬浊液；保温，一次性加入三光气15-22 份，搅拌约2-3小时，补加10-12份三乙胺，并转至室温搅拌过夜；TLC (DCM/Me0H=10/l)监 控原料反应完全，停止反应；过滤，滤液用1000-1200份饱和碳酸钠洗涤；有机层中加入饱 和NaCl溶液600-800份，室温下搅拌2-4小时，有白色固体析出；过滤，滤饼水洗，真空干 燥，得有关物质B。
[0012] 一种利伐沙班的有关物质E合成线路如下：
有关物质E合成的步骤如下： 步骤1，称取4, 5-二氯噻吩-2甲酸10-12份溶于100-130份甲苯中，滴入0.3-0. 5 份DMF ;搅拌下，滴加氯化亚砜7-9份；滴加完毕， 转至油浴中加热至回流，油浴温度 118-121°C，反应液逐渐澄清，反应2小时；停止加热，冷却至室温，减压浓缩得油状物；将剩 余物用50-60份甲苯溶解，即制备得4, 5-二氯噻吩-2-甲酰氯的甲苯溶液； 步骤2,取（S) -5-氯-N -( {2-氧代-3-[ 4-( 3-氧代-4-吗啉基）苯基]-1， 3-噁唑烷-5-基}甲基）-2-甲酰胺盐酸盐14份溶于150-200份水/丙酮=2/1的溶液 中，室温搅拌下加入11份碳酸钠，得澄清透明溶液；向反应瓶中滴加上述制备好的4, 5-二 氯噻吩-2-甲酰氯的甲苯溶液，TLC检测（PE/EA=2/3)反应完毕，约2-3小时；向反应体系 中加入50-55份丙酮，过滤，滤饼依次水45-60份、丙酮50-55份洗涤；得灰白色固体，真空 干燥，得有关物质E。
[0013] 与现有技术相比，本发明提供的本发明的技术方案，在于提供一种利伐沙班的有 关物质A、B、E、F、G的制备方法。特别是伐沙班的有关物质F、G的一种新的制备方法。利 伐沙班的有关物质F的制备新方法，包含步骤：1)叔丁基-4-氨基苯胺甲酸酯与（S)-2-( 2-环氧乙烷基甲基）-1Η -异吲哚-1，3-二酮缩合；2)与咪唑的关环；3)脱去邻苯二甲酰 保护；4)与5-氯-2酰氯噻吩反应成酰胺；5)脱去Boc保护基团；6)与氯乙氧基乙酸乙酯 反应，氨基上一个乙氧基乙酸乙酯；7)再次与5-氯-2酰氯噻吩反应成酰胺；8)与甲胺的甲 醇溶液酯交换。利伐沙班的有关物质G的制备新方法，包含步骤：1)在制备有关物质F的 基础上，乙酯的水解；2)与（S) -5-氯-N -( {2-氧代-3-[ 4-( 3-氧代-4-吗啉基）苯 基]-1，3-噁唑烷-5-基}甲基）-2-甲酰胺缩合反应。
【具体实施方式】
[0014] 下面将结合实施例对本发明的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实 施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普 通技术人员在没有作出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的 范围。
[0015] 下述实施例中，核磁共振由Bruker AMX-400型核磁共振仪测定，TMS为内标，化学 位移单位为ppm ;高效液相（HPLC)由Agilent 1100检测；TLC硅胶板GF254为青岛海洋化 工厂生产，采用紫外灯显色；实施例中若未特别指出操作方法，所述减压浓缩指用旋转蒸发 仪将制备化合物溶液中的溶剂蒸出；所述的干燥指用无水硫酸钠或硫酸镁，所述真空干燥 指用真空干燥箱中真空干燥制备化合物。
[0016] 文中涉及的英文缩写 MeOH = 甲醇 TLC =薄层分析 EA =乙酸乙酯 DCM =二氯甲烷 DMF = N，N-二甲基甲酰胺 PE =石油醚 DMP =4-二甲基氨基吡啶 EDCI = 1-乙基-(3-二甲基氨基丙基）碳酰二亚胺盐酸盐 HOBt = 1-羟基苯并三唑。
[0017] 有关物质A的合成 合成路线
实施实例1 在室温下，无水碳酸钾6.7 g加入（S) -5-氯-N -( {2-氧代-3-[ 4-( 3-氧代-4-吗 啉基）苯基]-1，3-噁唑烷-5-基}甲基）-2-甲酰胺·盐酸盐16 g的100 mL水溶液 中，室温反应2小时。浓缩去除反应液中水，再用30 mL甲醇洗涤，过滤，滤液进行浓缩，干 燥得到（S) -5-氯-N -( {2-氧代-3-[ 4-( 3-氧代-4-吗啉基）苯基]-1，3-噁唑 烷_5_基}甲基）-2-甲酰胺，在室温氩气保护下，将4. 5 mL无水三乙胺加至（S) -5-氯-N _( {2-氧代_3-[ 4-( 3-氧代-4-吗啉基）苯基]-1，3-噁唑烷-5-基}甲基）-2-甲酰 胺的600 mL无水四氢呋喃的悬浮液中，再将5 mL乙酰氯逐滴加入，室温反应2小时。TCL (EA/Me0H=10:l)跟踪显示，仍有部分原料存在。再依次补加无水2. 2 mL三乙胺和2. 2 mL 乙酰氯继续反应2小时，TCL(EA/Me0H=10/l)监测，原料点已基本消失。用20 mL水猝灭反 应。浓缩进行硅胶柱层析（EA/Me0H=10:1)得有关物质A，为白色粉状13. 2 g，产率80. 7%。
[0018] ES-MS (m/z) : 356 [M+Na].; 1H-NMR (DMS0-4，400 MHz) δ :8.25 (t，岁3.6 Ηζ，1Η);7·56 (d，岁6 Ηζ，2Η);7·40 (d, J=6 Hz,2H) ；4. 70-4. 74 (m, 1H) ；4. 19 (s,2H) ；4. 12 (t, J=6 Ηζ,ΙΗ) ；3. 96 (t, ^3. 6 Hz，2H);3.75 (d，岁4.4 Hz，lH);3.71 (d，岁3.2 Hz，2H);3.42 (t,岁3.6 Hz，2H);1.84 (s， 3H)〇
[0019] 实施实例2 在室温下，无水碳酸钾70 g加入（S) -5-氯-N -( {2-氧代-3-[ 4-( 3-氧代-4-吗 啉基）苯基]-1，3-噁唑烷-5-基}甲基）-2-甲酰胺·盐酸盐180 g的I. 3mL水溶液 中，室温反应2. 5小时。浓缩去除反应液中水，再用500 mL甲醇洗涤，过滤，滤液进行浓缩， 干燥得到（s) -5-氯-N -( {2-氧代-3-[ 4-( 3-氧代-4-吗啉基）苯基]-1，3-噁唑 烷_5_基}甲基）-2-甲酰胺，在室温氩气保护下，将500 mL无水三乙胺加至（S) -5-氯-N _( {2-氧代_3-[ 4-( 3-氧代-4-吗啉基）苯基]-1，3-噁唑烷-5-基}甲基）-2-甲 酰胺的8. OL无水四氢呋喃的悬浮液中，再将70 mL乙酰氯逐滴加入，室温反应2小时。TCL (EA/Me0H=10:l)跟踪显示，仍有部分原料存在。再依次补加无水25mL三乙胺和25 mL乙 酰氯继续反应2小时，TCL(EA/Me0H=10/l)监测，原料点已基本消失。用220 mL水猝灭反 应。浓缩进行硅胶柱层析出4肩6〇!1=10:1)得有关物质4，为白色粉状112 8，产率61.2%。
[0020] 实施实例3 在室温下，无水碳酸钾65 g加入（S) -5-氯-N -( {2-氧代-3-[ 4-( 3-氧代-4-吗 啉基）苯基]-1，3-噁唑烷-5-基}甲基）-2-甲酰胺·盐酸盐160 g的I. 2 mL水溶液 中，室温反应2小时。浓缩去除反应液中水，再用400 mL甲醇洗涤，过滤，滤液进行浓缩， 干燥得到（S) -5-氯-N -( {2-氧代-3-[ 4-( 3-氧代-4-吗啉基）苯基]-1，3-噁唑 烷_5_基}甲基）-2-甲酰胺，在室温氩气保护下，将46 mL无水三乙胺加至（S) -5-氯-N _( {2-氧代_3-[ 4-( 3-氧代-4-吗啉基）苯基]-1，3-噁唑烷-5-基}甲基）-2-甲 酰胺的7 L无水四氢呋喃的悬浮液中，再将6 mL乙酰氯逐滴加入，室温反应2小时。TCL (EA/Me0H=10:l)跟踪显示，仍有部分原料存在。再依次补加无水25 mL三乙胺和25 mL乙 酰氯继续反应2小时，TCL(EA/Me0H=10/l)监测，原料点已基本消失。用210 mL水猝灭反 应。浓缩进行硅胶柱层析（EA/Me0H=10:l)得有关物质A，为白色粉状126 g，产率77. 4%。
[0021] 有关物质B的合成 合成路线
实施实例1 称取（S) -5-氯-N -( {2-氧代-3-[ 4-( 3-氧代-4-吗啉基）苯基]-1，3-噁唑 烷-5-基}甲基）-2-甲酰胺.盐酸盐32. 7g于2. 5L无水四氢呋喃，搅拌下滴加入15. 2g 三乙胺。加毕，冰水浴冷却至〇-5°C，得白色悬浊液。保温，一次性加入三光气15g，搅拌约 2小时，补加 IOg三乙胺，并转至室温搅拌过夜。TLC (DCM/Me0H=10/l)监控原料反应完全， 停止反应。过滤，滤液用IL饱和碳酸钠洗涤；有机层中加入饱和NaCl溶液600mL，室温下 搅拌2小时，有白色固体析出。过滤，滤饼水洗，真空干燥。得有关物质B，为白色固体粉末 6. 4g，收率 10. 5%。
[0022] Mp: 224- 226 °C ; ES-MS (m/z) : 631[M+Na] +; 1H- NMR(DMS0-d6, 400 MHz) δ ： 7. 55(d, ^9.2 Hz, 4H) ；7. 39 (d, J=9. 2 Hz, 4H)； 6.43 (t, ^6. 0 Hz, 2H) ；4. 60 -4.67 (m,2H)；4. 17 (s, 4H) ；4. 08 (t, ^9.0 Hz,2H)； 3.95 (t,^5. 0 Hz,4H)；3. 75-3. 79 (m,2H)；3. 69 (t,^5. 0 Hz, 4H)；3. 38 (t, ^5.2 Hz, 4H)〇
[0023] 实施实例2 称取（s) -5-氯-N -( {2-氧代-3-[ 4-( 3-氧代-4-吗啉基）苯基]-1，3-噁唑 烷_5_基}甲基）-2-甲酰胺.盐酸盐16 g于1.35L无水四氢呋喃，搅拌下滴加入7.5g 三乙胺。加毕，冰水浴冷却至〇-5°C，得白色悬浊液。保温，一次性加入三光气8g，搅拌约2 小时，补加5. 5g三乙胺，并转至室温搅拌过夜。TLC (DCM/Me0H=10/l)监控原料反应完全， 停止反应。过滤，滤液用450mL饱和碳酸钠洗涤；有机层中加入饱和NaCl溶液300mL，室温 下搅拌2小时，有白色固体析出。过滤，滤饼水洗，真空干燥。得有关物质B，为白 色固体粉 末 3. 5g，收率 11. 8%。
[0024] 实施实例3 称取（S) -5-氯-N -( {2-氧代-3-[ 4-( 3-氧代-4-吗啉基）苯基]-1，3-噁 唑烷_5_基}甲基）-2-甲酰胺.盐酸盐33g于3L无水四氢呋喃，搅拌下滴加入17g三乙 胺。加毕，冰水浴冷却至〇_5°C，得白色悬浊液。保温，一次性加入三光气22g，搅拌约2小 时，补加12g三乙胺，并转至室温搅拌过夜。TLC(DCM/Me0H=10/l)监控原料反应完全，停止 反应。过滤，滤液用IL饱和碳酸钠洗涤；有机层中加入饱和NaCl溶液800mL，室温下搅拌2 小时，有白色固体析出。过滤，滤饼水洗，真空干燥。得有关物质B，为白色固体粉末8g，收 率 13. 1%。
[0025] 有关物质E的合成 合成路线
称取4, 5-二氯噻吩-2甲酸IOg于IOOmL甲苯中，滴入10滴DMF。搅拌下，滴加氯化 亚砜7. 2g。滴加完毕，转至油浴中加热至回流(油浴温度120°C )，反应液逐渐澄清，反应两 小时。停止加热，冷却至室温，减压浓缩得油状物。将剩余物用50mL甲苯溶解，即制备得 4, 5-二氯噻吩-2-甲酰氯的甲苯溶液，待用。
[0026] 取（S) -5-氯-N -( {2-氧代-3-[ 4-( 3-氧代-4-吗啉基）苯基]-1，3-噁唑 烷_5_基}甲基）-2-甲酰胺盐酸盐Hg溶于150mL(水/丙酮=2/1)的溶液中，室温搅拌 下加入Ilg碳酸钠，得澄清透明溶液。向反应瓶中滴加上述制备好的4, 5-二氯噻吩-2-甲 酰氯的甲苯溶液，有灰白色固体析出。TLC检测（PE/EA=2/3)反应完毕，约2-3小时。向反 应体系中加入50mL丙酮，过滤，滤饼依次水50mL、丙酮50mL洗涤。得灰白色固体，真空干 燥，得有关物质E 13. 7g，收率49. 1%。
[0027] Mp : 208-210 °C， ES-MS(m/z) : 469[M-H]、 1H- NMR(DMS0_4,400 ΜΗζ) δ : 9.01 (t，岁5.8 Hz，1H);7.85 (s，lH)，7.54-7.57 (m， 2H);7. 38-7. 42 (m，2H);4. 81 -4.87 (m，lH);4. 19 (s，2H); 4.17-4.21 (m，lH); 3.97 (t， 岁5.0 Hz，2H);3.83 - 3.87(m，1H) ;3.71(t，岁5.2 Hz，2H) ;3.63 (t，岁5.2 Hz，2H)。
[0028] 13C-HMRR(DMS0-4, 400 MHz) δ : 165. 96 ; 159. 95 ; 154. 06 ; 137. 07 ; 136. 67 ; 136. 47 ；128. 55 ；127. 77 ；125. 94 ；123. 30 ；118. 33 ；71. 26 ；67. 73 ；63. 47 ；49. 01 ；47. 40 ； 42. 27。
[0029] 实施实例2 称取4, 5-二氯噻吩-2甲酸IlOg于I. 2L甲苯中，滴入10滴DMF。搅拌下，滴加氯化 亚砜80g。滴加完毕，转至油浴中加热至回流，反应液逐渐澄清，反应两小时。停止加热，冷 却至室温，减压浓缩得油状物。将剩余物用550mL甲苯溶解，即制备得4, 5-二氯噻吩-2-甲 酰氯的甲苯溶液，待用。
[0030] 取（S) -5-氯-N -( {2-氧代-3-[ 4-( 3-氧代-4-吗啉基）苯基]-1，3-噁 唑烷_5_基}甲基）-2-甲酰胺盐酸盐140g溶于1.8L(水/丙酮=2/1)的溶液中，室温 搅拌下加入IlOg碳酸钠，得澄清透明溶液。向反应瓶中滴加上述制备好的4, 5-二氯噻 吩-2-甲酰氯的甲苯溶液，有灰白色固体析出。TLC检测（PE/EA=2/3)反应完毕，约2-3小 时。向反应体系中加入520mL丙酮，过滤，滤饼依次水500mL、丙酮520mL洗涤。得灰白色固 体，真空干燥，得有关物质E 165g，收率82. 1%。
[0031] 实施实例3 称取4,5-二氯噻吩-2甲酸12(^于1.31^甲苯中，滴入50滴01^。搅拌下，滴加氯化 亚砜90g。滴加完毕，转至油浴中加热至回流(油浴温度120°C)，反应液逐渐澄清，反应两 小时。停止加热，冷却至室温，减压浓缩得油状物。将剩余物用600mL甲苯溶解，即制备得 4, 5-二氯噻吩-2-甲酰氯的甲苯溶液，待用。
[0032] 取（S) -5-氯-N -( {2-氧代-3-[ 4-( 3-氧代-4-吗啉基）苯基]-1，3-噁 唑烷_5_基}甲基）-2-甲酰胺盐酸盐140g溶于150mL(水/丙酮=2/1)的溶液中，室温 搅拌下加入IlOg碳酸钠，得澄清透明溶液。向反应瓶中滴加上述制备好的4, 5-二氯噻 吩-2-甲酰氯的甲苯溶液，有灰白色固体析出。TLC检测（PE/EA=2/3)反应完毕，约3小时。 向反应体系中加入550mL丙酮，过滤，滤饼依次水600mL、丙酮550mL洗涤。得灰白色固体， 真空干燥，得有关物质E 114g，收率56. 75%。
[0033] 有关物质F的合成 合成路线
实施实例I 1. 1、化合物3的合成： 将叔丁基-4-氨基苯胺甲酸酯I (10g，48mmol)及（S)-2-( 2-环氧乙烷基甲基）-IH -异吲哚-1，3-二酮2(15g，72mmol)溶解于200mL异丙醇中；缓慢升温回流反应，TLC监 测反应。约5小时反应完全后，降至室温；将析出的固体抽滤、干燥得到20g化合物3,收率 99% 〇
[0034] ES-MS (m/z) : 412 [M+H] +。
[0035] 1. 2、化合物4的合成： 依次将上一步所得化合物3(10. 46g，25. 4mmol)、DMF 40mL、二羰基咪唑（CDI)(8.6g， 50. 8_〇1)、催化剂量DMP加入到反应瓶中；升温至KKTC搅拌反应，TLC监测反应进程。反 应完全后，向反应体系中加入水l〇〇ml，搅拌过滤，干燥得化合物4,为白色固体10. 08g，收 率 90%。
[0036] ES-MS (m/z) : 438 [M+H] +。
[0037] 1. 3、化合物5的合成： 将化合物4 (12 g，27. 6mmol)溶解于60mL无水乙醇中，搅拌下加入（3. 09g，46mmol) 水合肼。升温回流反应2小时，TLC监测反应进程。反应完全后，过滤除去固体，乙醇层浓 缩，经硅胶柱层析(MeOH/DCM =15/1，0. 5%氨水）分离得化合物5,为白色固体7.6g，收率 89. 5%〇
[0038] ES-MS (m/z) : 308[M+H] +。
[0039] 1. 4、化合物6的合成： 将化合物5 (7. 6g，24. 7mmol)溶解于80mL二氯甲烷中，加入干燥的三乙胺（3. 25g， 32. llmmol)搅拌，氩气保护下降至0°C，缓慢滴加（3.2g，32. llmmol)5-氯-2酰氯噻吩；滴 完后于〇°C搅拌反应10小时，TLC监测反应进程。反应完全后，2N盐酸30mL洗涤反应液两 次，有机层无水硫酸钠干燥，减压蒸干，经过柱层析，得到化合物7，为白色固体8. lg，收率 72. 5%〇
[0040] ES-MS (m/z) : 453[M+H] +。
[0041] 1. 5、化合物7的合成： 将化合物6 (8. lg，17. 9mmol)溶于IOOmL二氯甲烷中；室温下加入IOmL氯化氢的乙醇 溶液，搅拌反应5小时；反应完全后，减压蒸干溶剂。残余物加入IOOmL乙酸乙酯溶解，饱和 碳酸氢钠溶液洗涤2次，每次40mL，有机层无水硫酸钠干燥。减压蒸干溶剂，经过柱层析，得 到化合物6，为类白色固体5. 6g，收率89%。
[0042] ES-MS (m/z) : 375[M+Na] +。
[0043] 1. 6、化合物8的合成： 将化合物G(5. 6g，15. 9mmol)，50mlDMF，20ml三乙胺，氯乙氧基乙酸乙醋 (27g, 159mmol)密封于封管中；升温至110°C，搅拌反应24小时；反应完全后，搅拌下缓慢 滴入300ml水析出固体，搅拌过滤；滤饼过柱纯化，得到化合物8,为浅黄色固体6. 4g，收率 83. 3%〇
[0044] ES-MS (m/z) : 483[M+H] +。
[0045] 1.7、化合物9的合成 将化合物8 (6. 4g，13. 2mmol)溶解于70ml干燥的二氯甲烷中，加入三乙胺（17. 36g， 17. 16mmol)，氩气保护搅拌、冷却至0°C;缓慢滴加5-氯-2酰氯噻吩（3. 0g，17. 16mmol)，滴 完后于〇°C搅拌反应10小时，TLC监测反应进程。反应完全后，2N稀盐酸洗涤50ml反应液 两次，饱和NaCl溶液50洗涤2次，无水硫酸钠干燥。减压蒸干溶剂，经过过柱，得到化合物 9，为浅黄色固体7. 0g，收率84. 6%。
[0046] ES-MS (m/z) : 627[M+H] +。
[0047] 1.8、有关物质F的合成： 将化合物9 (3. 0g，4.78mmol) 20ml甲胺的甲醇溶液密封于IOOmL封管中，室温搅拌反 应24小时，TLC监测反应终点。反应完全后，旋干溶剂，过柱纯化；得到有关物质F，为白色 固体I. lg，收率37. 6%。
[0048] ES-MS (m/z) : 611 [M+H] +； $-匪 1?(〇)(：13,400 皿取）3:7.61((1，岁8.8取，2!〇;7.36((1，岁4.0取，1!〇,7.28(8， 2Η);6· 91 (d，岁4Ηζ，1Η);6· 71-6. 74 (m，lH);6. 63-6. 67 (m，3H); 4.87-4.93 (m，lH);4. 15 (d，岁9.2 Hz，2H);4.03(t，岁7.2 Hz，2H) ;3.94(s，4H) ;3·89-3·92 (m，lH);3.69-3.21 (m， 2H) ;2. 80 (d，岁4. 8 Hz，3H)。
[0049] 实施实例2 2. I、化合物3的合成： 将叔丁基-4-氨基苯胺甲酸酯I (6g，28.8mmol)及（S)-2-( 2-环氧乙烷基甲基）-IH -异吲哚-1，3-二酮2 (8g，38. 4mmol)溶解于150mL异丙醇中；缓慢升温回流反应，TLC监 测反应。约5小时反应完全后，降至室温；将析出的固体抽滤、干燥得到11. 4g化合物3,收 率 90%。
[0050] ES-MS (m/z) : 412 [M+H] +。
[0051] 2. 2、化合物4的合成： 依次将上一步所得化合物3(8g，19. 4mmol)、DMF 35mL、二羰基咪唑（⑶I)7g、催化剂量 DMP加入到反应瓶中；升温至100°C搅拌反应，TLC监测反应进程。反应完全后，向反应体 系中加入水110mL，搅拌过滤，干燥得化合物4,为白色固体7. 8g，收率92%。
[0052] ES-MS (m/z) : 438 [M+H] +。
[0053] 2. 3、化合物5的合成： 将化合物4 (14g，32. Ommol)溶解于70mL无水乙醇中，搅拌下加入（3. 2g，64. Ommol) 水合肼。升温回流反应3小时，TLC监测反应进程。反应完全后，过滤除去固体，乙醇层浓 缩，经硅胶柱层析（MeOH/DCM =15/1，0. 5%氨水）分离得化合物5,为白色固体8. 36g，收率 85. 0 %〇
[0054] ES-MS (m/z) : 308[M+H] +。
[0055] 2. 4、化合物6的合成： 将化合物5 (16. 0g，52. Ommol)溶解于160mL二氯甲烷中，加入干燥的三乙胺（8. 0g， 79. mmol)搅拌，氩气保护下降至0°C，缓慢滴加（14. 3g，79. Ommol) 5-氯-2酰氯噻吩；滴 完后于〇°C搅拌反应12小时，TLC监测反应进程。反应完全后，2N盐酸60mL洗涤反应液两 次，有机层无水硫酸钠干燥，减压蒸干，经过柱层析，得到化合物6，为白色固体15g，收率 63. 8%〇
[0056] ES-MS (m/z) : 453[M+H] +。
[0057] 2. 5、化合物7的合成： 将化合物6 (32g，70. 8mmol)溶于350mL二氯甲烧中；室温下加入IlOmL氯化氢的乙醇 溶液，搅拌反应5小时；反应完全后，减压蒸干溶剂。残余物加入450mL乙酸乙酯溶解，饱和 碳酸氢钠溶液洗涤2次，每次150mL，有机层无水硫酸钠干燥。减压蒸干溶剂，经过柱层析， 得到化合物7,为类白色固体20. 6g，收率82. 7%。
[0058] ES-MS (m/z) : 375[M+Na] +。
[0059] 2. 6、化合物8的合成： 将化合物7 (20. 0g，56. 84mmol)，DMF 250ml，三乙胺220ml，氯乙氧基乙酸乙酯 (lOOg, 150mmol)密封于封管中；升温至110°C，搅拌反应24小时；反应完全后，搅拌下缓慢 滴入1. 51水析出固体，搅拌过滤；滤饼过柱纯化，得到化合物8,为浅黄色固体14. 5g，收率 52. 9%〇
[0060] ES-MS (m/z) : 483[M+H] +。
[0061] 2. 7、化合物9的合成 将化合物8 (12g，24. 9mmol)溶解于120ml干燥的二氯甲烷中，加入三乙胺（3. 6g， 35. 6mmol)，氩气保护搅拌、冷却至(TC;缓慢滴加5-氯-2酰氯噻吩（6. 4g，35. 6mmol)，滴完 后于〇°C搅拌反应10小时，TLC监测反应进程。反应完全后，2N稀盐酸洗涤120ml反应液2 次，饱和NaCl溶液120ml洗涤2次，无水硫酸钠干燥。减压蒸干溶剂，经过柱层析分离，得 到化合物9，为浅黄色固体13. 8g，收率88. 46%。
[0062] ES-MS (m/z) : 627[M+H] +。
[0063] 2. 8、有关物质F的合成： 将化合物9 (13. 0g，20. 75mmol)加入到145ml甲胺的甲醇溶液密封于1.0 L封管中，室 温搅拌反应24小时，TLC监测反应终点。反应完全后，旋干溶剂，过柱纯化；得到有关物质 F，为白色固体6. lg，收率48. 0%。
[0064] 实施实例3 3. 1、化合物3的合成： 将叔丁基-4-氨基苯胺甲酸酯l(12g，57.62mmol)及（S)-2-( 2-环氧乙烷基甲基）-IH -异吲哚-1，3-二酮2(17g，83. 66mmol)溶解于230mL异丙醇中；缓慢升温回流反应，TLC监 测反应。约5小时反应完全后，降至室温；将析出的固体抽滤、干燥得到21g化合物3,收率 88.58%〇
[0065] ES-MS (m/z) : 412 [M+H] +。
[0066] 3. 2、化合物4的合成： 依次将上一步所得化合物3 (14g，34mmol)、DMF 50mL、二羰基咪唑（CDI) (9g， 50. 8_〇1)、催化剂量DMP加入到反应瓶中；升温至KKTC搅拌反应，TLC监测反应进程。反 应完全后，向反应体系中加入水150ml，搅拌过滤，干燥得化合物4,为白色固体12. 94g，收 率 87%。
[0067] ES-MS (m/z) : 438 [M+H] +。
[0068] 3· 3、化合物5的合成： 将化合物4(20 g，45. 7mmol)溶解于IOOmL无水乙醇中，搅拌下加入（7g，138mmol)水 合肼。升温回流反应2小时，TLC监测反应进程。反应完全后，过滤除去固体，乙醇层浓缩， 经硅胶柱层析（MeOH/DCM =15/1，0. 5%氨水)分离得化合物5,为白色固体16. 5g，收率85%。
[0069] ES-MS (m/z) : 308[M+H] +。
[0070] 3. 4、化合物6的合成： 将化合物5 (16g，52mmol)溶解于180mL二氯甲烷中，加入干燥的三乙胺（8g，79mmol) 搅拌，氩气保护下降至〇°C，缓慢滴加（14. 3g，79mmol) 5-氯-2酰氯噻吩；滴完后于0°C搅 拌反应10小时，TLC监测反应进程。反应完全后，2N盐酸80mL洗涤反应液两次，有机层无 水硫酸钠干燥，减压蒸干，经过柱层析，得到化合物6，为白色固体16. 2g，收率69%。
[0071] ES-MS (m/z) : 453[M+H] +。
[0072] 3. 5、化合物7的合成： 将化合物6 (10g，22. Immol)溶于120mL二氯甲烧中；室温下加入13mL氯化氢的乙醇 溶液，搅拌反应5小时；反应完全后，减压蒸干溶剂。残余物加入IOOmL乙酸乙酯溶解，饱和 碳酸氢钠溶液洗涤2次，每次50mL，有机层无水硫酸钠干燥。减压蒸干溶剂，经过柱层析，得 到化合物7，为类白色固体6. 37g，收率82%。
[0073] ES-MS (m/z) : 375[M+Na] +。
[0074] 3. 6、化合物8的合成： 将化合物7 (14g，15. 9mmol)，50mlDMF，20ml三乙胺，氯乙氧基乙酸乙醋（27g, 159mmol) 密封于封管中；升温至110°c，搅拌反应24小时；反应完全后，搅拌下缓慢滴入300ml水析 出固体，搅拌过滤；滤饼过柱纯化，得到化合物8,为浅黄色固体6. 4g，收率83. 3%。
[0075] ES-MS (m/z) : 483[M+H] +。
[0076] 3. 7、化合物9的合成 将化合物8 (7g，14. 5mmol)溶解于80ml干燥的二氯甲烷中，加入三乙胺（18g， 17. 78mmol)，氩气保护搅拌、冷却至0°C;缓慢滴加5-氯-2酰氯噻吩（3. 2g，17. 78mmol)，滴 完后于〇°C搅拌反应11小时，TLC监测反应进程。反应完全后，2N稀盐酸洗涤50ml反应液 两次，饱和NaCl溶液50洗涤2次，无水硫酸钠干燥。减压蒸干溶剂，经过过柱，得到化合物 9，为浅黄色固体6. 8g，收率74. 8%。
[0077] ES-MS (m/z) : 627[M+H] +。
[0078] 3. 8、有关物质F的合成： 将化合物9 (10. 0g，16mmol) 100mL甲胺的甲醇溶液密封于IL封管中，室温搅拌反应 24小时，TLC监测反应终点。反应完全后，旋干溶剂，过柱纯化；得到有关物质F，为白色固 体 4. lg，收率 41. 9%。
[0079] 有关物质G的合成 合成路线 OG r>i
实施实例I 1. I、化合物10的合成 将化合物9 (3. 5g，5. 58mmol)溶解于50mL(四氢呋喃/甲醇=2/1)的干燥混合溶剂 中；室温下加入氢氧化锂（267mg，12. 6mmol),搅拌反应5小时；反应完全后，减压旋干溶 剂；剩余物加15mL水溶解，2N的稀盐酸调节P H为2,大量固体析出。固体用二氯甲烷50mL 溶解后，分层，弃去水层，有机相旋干，经过柱层析，得到化合物10，为白色固体3. Og，收率 89. 8%。
[0080] ES-MS (m/z) : 599[M+H] +。
[0081] 1.2、有关物质G的合成： 将上一步所得化合物 10 (3. Og，5mmol )，（ S) 氣-N - ( {2-氧代[ 4-( 3-氧 代-4-吗啉基）苯基]-1，3-噁唑烷_5_基}甲基）-2-甲酰胺盐酸盐（1.5g，7.5mmol)， 催化量的DMAP溶解于30mL干燥的DCM中。氮气保护下，于0°C依次加入HOBT (1.35g， lOmmol)、EDCI(1.97g，10mmol)，并于该温度下搅拌反应10小时。TLC检测反应完全后，用 IOmL水淬灭反应，有机层用饱和NaCl溶液20mL洗涤两次，减压蒸干溶剂，将其过柱分离，得 到有关物质G，为白色固体1.7g，收率39%。
[0082] ES-MS (m/z) : 872 [M+H] +； 1H- NMR(d6-DMS0,400 ΜΗζ) δ : 8.98 (t，2H);8.04 (t，lH);7.68 (t，lH);7.65 (m，2H); 7.54(d，^8.8Hz，2H);7.43(d，^8.8Hz，2H);7.39(d，^8.8Hz，2H);7.19(d，^4.0Hz， 1H)；6. 94 (d,^4. 4Hz,lH)；4. 83-4. 88 (m, 1H) ；4. 72-4. 78 (m, 1H) ；4. 23 (t, ,?) ；4. 24(s, 1H) ；4. 11-4. 13 (m,4H) ；4. 03(t, J=7.2 Hz,2H) ；3. 90-3. 95 (m, 5H) ；3. 78-3. 82 (m, 1H)； 3.72(d，^5.2Hz，2H);3.63-3.69 (m，4H);3.62(d，^4.8Hz，2H)。
[0083] 实施实例2 2. I、化合物10的合成 将化合物9(12g，27. 8mmol)溶解于160mL(四氢呋喃/甲醇=2/1)的干燥混合溶剂中； 室温下加入氢氧化锂（900mg，37. 6_〇1)，搅拌反应5小时；反应完全后，减压旋干溶剂；剩 余物加50mL水溶解，2N的稀盐酸调节PH为2,大量固体析出。固体用二氯甲烷150mL溶 解后，分层，弃去水层，有机相旋干，经过柱层析，得到化合物10，为白色固体14. 2g，收率 85. 2%〇
[0084] ES-MS (m/z) : 599[M+H] +。
[0085] 2. 2、有关物质G的合成： 将上一步所得化合物 10(14g，23.4mmol)，（ S) -5-氯-N -( {2-氧代-3-[ 4-( 3-氧 代-4-吗啉基）苯基]-1，3-噁唑烷-5-基}甲基）-2-甲酰胺盐酸盐（15g，51mmol)，催 化量的DMP溶解于30mL干燥的DCM中。氮气保护下，于0°C依次加入HOBT (4g，35_〇1)、 EDCI (8g，39mmol)，并于该温度下搅拌反应10小时。TLC检测反应完全后，用50mL水淬灭 反应，有机层用饱和NaCl溶液90mL洗涤两次，减压蒸干溶剂，将其过柱分离，得到有关物质 G，为白色固体8. 75g，收率42. 6%。
[0086] 实施实例3 3. 1、化合物10的合成 将化合物9 (9g，14. 36mmol)溶解于150mL(四氢呋喃/甲醇=2/1)的干燥混合溶剂 中；室温下加入氢氧化锂（900mg，37. 6mmol),搅拌反应5小时；反应完全后，减压旋干溶 剂；剩余物加45mL水溶解，2N的稀盐酸调节PH为2,大量固体析出。固体用二氯甲烷200mL 溶解后，分层，弃去水层，有机相旋干，经过柱层析，得到化合物10，为白色固体6. 5g，收率 75. 6%。
[0087] ES-MS (m/z) : 599[M+H] +。
[0088] 3. 2、有关物质G的合成： 将上一步所得化合物 10 (6.5g，10.85mmol)，（ S) -5-氯-N -( {2-氧代-3-[ 4-( 3_氧代-4-吗啉基）苯基]-1，3-噁唑烷-5-基}甲基）-2-甲酰胺盐酸盐（3. 82g， 13mmol)，催化量的DMP溶解于30mL干燥的DCM中。氮气保护下，于0°C依次加入HOBT (2. 7g，20mmol)、EDCI (3. 9g，20mmol)，并于该温度下搅拌反应10小时。TLC检测反应完全 后，用35mL水淬灭反应，有机层用饱和NaCl溶液60mL洗涤两次，减压蒸干溶剂，将其过柱 分离，得到有关物质G，为白色固体3. 7g，收率39%。
[0089] 以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并不用以限制本发明，凡在本发明的精 神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。
【主权项】
1. 一种利伐沙班的有关物质F合成的方法，其特征在于，物质F的合成线路如下：2. 根据权利要求1所述的有关物质F合成的合成方法，单位重量份，其特征在于，包括 如下步骤： 步骤1，将叔丁基-4-氨基苯胺甲酸酯6-12份)及（S) -2-( 2-环氧乙烷基甲基）-IH -异吲哚-1，3-二酮8-17份溶解于150-230份异丙醇中；缓慢升温回流反应4-9小时，并 通过TLC监测反应完全后，降至室温；将析出的固体抽滤、干燥得到化合物3 ; 步骤2,依次将8-12份化合物3、DMF35-50份、二羰基咪唑（⑶I) 7-9份(度度 50. 8mmol/)，催化剂量DMAP加入到反应瓶中；升温至80-1KTC搅拌反应，TLC监测反应进 程，反应完全后，向反应体系中加入水100-120份，搅拌过滤，干燥得化合物4 ; 步骤3,将化合物二10-14份溶解于50-70份无水乙醇中，搅拌下加入2. 9-3. 2份水合 肼，升温回流反应2-3小时，TLC监测反应进程反应完全后，过滤除去固体，乙醇层浓缩，经 硅胶柱层析（MeOH/DCM =15/1，0. 5%氨水）分离得化合物5 ; 步骤4,将7-8份化合物5溶解于60-90份二氯甲烷中，加入干燥的三乙胺3-4份搅拌， 氩气保护下降至〇_2°C，缓慢滴加3-3. 5份5-氯-2酰氯噻吩；滴完后于(TC搅拌反应10-12 小时，TLC监测反应进程，反应完全后，2N盐酸30-50洗涤反应液两次，有机层无水硫酸钠干 燥，减压蒸干，经过柱层析，得到化合物6 ; 步骤5、将7-10份化合物6溶于100-120份二氯甲烷中；室温下加入10-13份氯化氢的 乙醇溶液，搅拌反应3-6小时；反应完全后，减压蒸干溶剂，残余物加入100-120份乙酸乙酯 溶解，饱和碳酸氢钠溶液洗涤2次，每次40-50份，有机层无水硫酸钠干燥，减压蒸干溶剂， 经过柱层析，得到化合物6 ; 步骤6,将5-6份化合物6，20-30份三乙胺，氯乙氧基乙酸乙酯25-30份密封于封管 中；升温至110-115°C，搅拌反应22-24小时；反应完全后，搅拌下缓慢滴入300-400份水析 出固体，搅拌过滤；滤饼过柱纯化，得到化合物8 ; 步骤7,将5-7份化合物8溶解于60-80份干燥的二氯甲烷中，加入三乙胺15-18份， 氩气保护搅拌、冷却至〇°C;缓慢滴加5-氯-2酰氯噻吩2. 5-3. 5份，滴完后于0°C搅拌反应 10-12小时，TLC监测反应进程，反应完全后，2N稀盐酸洗涤反应液两次，饱和NaCl溶液洗 涤两次，无水硫酸钠干燥，减压蒸干溶剂，经过过柱，得到化合物； 步骤8,将化合物9密封于90-120份甲醇溶液封管中，室温搅拌反应24小时，反应完全 后，旋干溶剂，过柱纯化；得到有关物质F。3. -种基于利伐沙班有关物质F合成有关物质G的方法，其特征在于，物质G的合成 线路如下：根据权利要求3所述的有关物质G合成的方法，单位重量份，其特征在于，包括如下步 骤： 步骤1，化合物10的合成，将3-4份化合物9溶解于45-55份四氢呋喃/甲醇=2/1的干 燥混合溶剂中；室温下加入氢氧化锂0. 2-0. 3份，搅拌反应5-6小时；反应完全后，减压旋 干溶剂；剩余物加15-16份水溶解，2N的稀盐酸调节PH为1. 7-2. 2 ;固体用二氯甲烷50-55 份溶解后，分层，弃去水层，有机相旋干，经过柱层析，得到化合物10 ; 步骤2,有关物质G的合成，将上一步所得化合物，（S) -5-氯-N -( {2-氧代_3_ [ 4-(3-氧代-4-吗啉基）苯基]-1，3-噁唑烷_5_基}甲基）-2-甲酰胺盐酸盐1.5-1.7 份，催化量的DMP溶解于30-32份干燥的DCM中；氮气保护下，于0-2°C的条件下，依次加 入HOBT 1-3份，EDCI1. 5-2. 2份，并于该温度下搅拌反应10小时；TLC检测反应完全后，用 10-11份水淬灭反应，有机层用饱和NaCl溶液20-30份洗涤两次，减压蒸干溶剂，将其过柱 分离，得到有关物质G。
【专利摘要】本发明提出了一种利伐沙班的有关物质F、G的合成方法。本发明提供的一种利伐沙班的有关物质F、G的合成方法收率高，易于实现工业化生产和技术转换。
【IPC分类】C07D413/14
【公开号】CN104892593
【申请号】CN201510341526
【发明人】冯汝洁, 施涯邻, 吴毅武, 贝荣丙, 陈海龙
【申请人】汕头经济特区鮀滨制药厂
【公开日】2015年9月9日
【申请日】2015年6月19日
【技术领域】
[0001] 本发明属于化学合成技术领域，涉及利伐沙班有关物质F、G -种新的合成方法。
【背景技术】
[0002] 血栓性疾病是一类严重危害人类健康的疾病，可累及全身多个器官及系统，其发 病率、致残率和死亡率都很高。抗凝血治疗一直是血栓性疾病抢救及预防的核心。Xa是一 种丝氨酸蛋白酶，位于内源性凝血途径和外源性凝血途径的交汇处，在凝血级联反应中起 重要作用，它通过裂解凝血酶原最终调节凝血酶的生成，因此抑制Xa能够产生高效的抗 凝血作用。
[0003] 利伐沙班（rivaroxaban，1，式 1)，化学名为 5-氯-N_[ [ (5S)-2-氧代-3-[4_(3-氧代-4-吗啉基）-苯基]-1，3-噁唑烷-5-基]甲基]-2-噻吩甲酰胺，是由拜耳和强 生公司联合开发的首个口服Xa因子直接抑制剂，临床主要用于预防髋关节或膝关节置换 术患者的静脉血栓，2008年在加拿大和欧盟上市，2009年在中国上市。
[0004] 式 1 专利US7351823,报道其工艺合成路线如下，以4-( 4-氨基苯基）-3-吗啉酮（2)为原 料，与（S)-2-( 2-环氧乙烷基甲基）-1Η -异吲哚-1，3-二酮（3)在乙醇水混合溶剂中回 流，得（R ) -2-( 2-羟基-3-{ [ 4-( 3-氧代-4-吗啉基）苯基]氨基}丙基）-1Η -异吲 哚-1，3-二酮（4);化合物（4)在催化量的DMP作用下，用CDI缩合得到（S)-2-( { 2-氧 代-3-[ 4-( 3-氧代-4-吗啉基）苯基]-1，3-噁唑烷-5-基}甲基）-IH-异吲哚-1， 3_二酮（5);化合物（5)于甲胺水溶液下脱去邻苯二甲酰基，得到（S) -5-氯-N -( {2-氧 代-3-[ 4-( 3-氧代-4-吗啉基）苯基]-1，3-噁唑烷-5-基}甲基）-2-甲酰胺（6); 化合物（6)与5-氯噻吩-2-甲酰氯反应，以三乙胺作缚酸剂得到利伐沙班（rivaroxaban)。
[0005] 式 2 2014年，蔡正艳[1]等，报道了利伐沙班的8个可能存在的杂质，并对其合成进行了研 宄。专利W02012035057也阐述了利伐沙班的2个可能存在的杂质合成方法。但本发明专 利在对专利工艺路线进行实验研宄的基础上，结合利伐沙班的质量标准，发现蔡正艳及专 利W02012035057所报道中缺少已知存在的部分杂质，且杂质合成方法较繁琐。于是本发明 专利通过杂质富集、破坏性实验、柱层析、HPLC与结构确证等手段，确定了 5个可能存在的 有关物质(表1，利伐沙班有关物质的代码及结构)。
[0006] 表1，利伐沙班有关物质的代码及结构 参考文献：
[1].蔡正艳，温颖玲.利伐沙班有关物质的合成及结构确证[J].中国医药工业杂志， 2014,45 (4) ,303-308。
【发明内容】
[0007] 本发明提出一种利伐沙班的有关物质合成方法，对有关物质A、B、E的合成方法进 行了优化，对有关物质F与有关物质G的合成方法筛选了多条路线的基础上，确定了本专利 涉及的合成路线对制备方法进行优化。
[0008] 为了实现上述技术方案，本发明提供一种利伐沙班的有关物质F合成的方法，物 质F的合成线路如下： O "九一厂% η
其中，有关物质F的合成步骤如下：
步骤1，将叔丁基-4-氨基苯胺甲酸酯6-12份)及（S) -2-( 2-环氧乙烷基甲基）-IH -异吲哚-1，3-二酮8-17份溶解于150-230份异丙醇中；缓慢升温回流反应4-9小时，并 通过TLC监测反应完全后，降至室温；将析出的固体抽滤、干燥得到化合物3 ; 步骤2,依次将8-12份化合物3、DMF35-50份、二羰基咪唑（⑶I) 7-9份(度度 50. 8mmol/)，催化剂量DMAP加入到反应瓶中；升温至80-1KTC搅拌反应，TLC监测反应进 程，反应完全后，向反应体系中加入水100-120份，搅拌过滤，干燥得化合物4 ; 步骤3,将10-14份化合物4溶解于50-70份无水乙醇中，搅拌下加入2. 9-3. 2份水合 肼，升温回流反应2-3小时，TLC监测反应进程反应完全后，过滤除去固体，乙醇层浓缩，经 硅胶柱层析（MeOH/DCM =15/1，0. 5%氨水）分离得化合物5 ; 步骤4,将7-8份化合物5溶解于60-90份二氯甲烷中，加入干燥的三乙胺3-4份搅拌， 氩气保护下降至〇_2°C，缓慢滴加3-3. 5份5-氯-2酰氯噻吩；滴完后于(TC搅拌反应10-12 小时，TLC监测反应进程，反应完全后，2N盐酸30-50洗涤反应液两次，有机层无水硫酸钠干 燥，减压蒸干，经过柱层析，得到化合物6 ; 步骤5、将7-10份化合物6溶于100-120份二氯甲烷中；室温下加入10-13份氯化氢的 乙醇溶液，搅拌反应3-6小时；反应完全后，减压蒸干溶剂，残余物加入100-120份乙酸乙酯 溶解，饱和碳酸氢钠溶液洗涤2次，每次40-50份，有机层无水硫酸钠干燥，减压蒸干溶剂， 经过柱层析，得到化合物6 ; 步骤6,将5-6份化合物6，20-30ml三乙胺，氯乙氧基乙酸乙酯25-30份密封于封管 中；升温至110-115°C，搅拌反应22-24小时；反应完全后，搅拌下缓慢滴入300-400份水析 出固体，搅拌过滤；滤饼过柱纯化，得到化合物8 ; 步骤7,将5-7份化合物8溶解于60-80份干燥的二氯甲烷中，加入三乙胺15-18份， 氩气保护搅拌、冷却至〇°C;缓慢滴加5-氯-2酰氯噻吩2. 5-3. 5份，滴完后于0°C搅拌反应 10-12小时，TLC监测反应进程，反应完全后，2N稀盐酸洗涤反应液两次，饱和NaCl溶液洗 涤两次，无水硫酸钠干燥，减压蒸干溶剂，经过过柱，得到化合物； 步骤8,将化合物9密封于90-120份甲醇溶液封管中，室温搅拌反应24小时，反应完全 后，旋干溶剂，过柱纯化；得到有关物质F。
[0009] -种基于利伐沙班有关物质F合成有关物质G的方法，物质G的合成线路如下： ..η η mi
其中，有关物质G的合成步骤如下： 步骤1，化合物10的合成，将3-4份化合物9溶解于45-55份四氢呋喃/甲醇=2/1的干 燥混合溶剂中；室温下加入氢氧化锂0. 2-0. 3份，搅拌反应5-6小时；反应完全后，减压旋 干溶剂；剩余物加15-16份水溶解，2N的稀盐酸调节PH为1. 7-2. 2 ;固体用二氯甲烷50-55 份溶解后，分层，弃去水层，有机相旋干，经过柱层析，得到化合物10 ; 步骤2,有关物质G的合成，将上一步所得化合物，（S) -5-氯-N -( {2-氧代_3_ [ 4-(3-氧代-4-吗啉基）苯基]-1，3-噁唑烷_5_基}甲基）-2-甲酰胺盐酸盐1.5-1.7 份，催化量的DMP溶解于30-32份干燥的DCM中；氮气保护下，于0-2°C的条件下，依次加 入HOBT1-3份，EDCI1. 5-2. 2份，并于该温度下搅拌反应10小时；TLC检测反应完全后，用 10-11份水淬灭反应，有机层用饱和NaCl溶液20-30份洗涤两次，减压蒸干溶剂，将其过柱 分离，得到有关物质G。
[0010] -种利伐沙班的有关物质A的合成线路如下： 有夫物质A的合成步骤如卜：
在室温下，无水碳酸钾6.5-7. 0份加入到（S) -5-氯-N -( {2-氧代-3-[ 4-( 3-氧 代-4-吗啉基）苯基]-1，3-噁唑烷-5-基}甲基）-2-甲酰胺.盐酸盐16-18份的 100-130份水溶液中，室温反应2-2. 5小时；浓缩去除反应液中水，再用30-50份甲醇洗涤、 过滤，滤液进行浓缩，干燥得到（S) -5-氯-N -( {2-氧代-3-[ 4-( 3-氧代-4-吗啉基） 苯基]-1，3-噁唑烷-5-基}甲基）-2-甲酰胺；在室温氩气保护下，将4. 5-5份无水三 乙胺加至（S) -5-氯-N -( {2-氧代-3-[ 4-( 3-氧代-4-吗啉基）苯基]-1，3-噁唑 烷-5-基}甲基）-2-甲酰胺的600-800份无水四氢呋喃的悬浮液中，再将5-7份乙酰氯 逐滴加入，室温反应2小时；再依次补加无水2. 2-2. 5份三乙胺和2. 2-2. 5份乙酰氯继续 反应2-3小时，TCL (EA/Me0H=10/l)监测，原料点已基本消失；用20-22份水猝灭反应；浓缩 进行硅胶柱层析（EA/Me0H=10:l)得有关物质A。
[0011] 一种利伐沙班的有关物质B的合成线路如下： 有关物质B合成的步骤如下： 称取（S) -5-氯-N -( {2-氧代-3-[ 4-( 3-氧代-4-吗啉基）苯基]-1，3-噁唑 烷_5_基}甲基）-2-甲酰胺.盐酸盐32-33份于250-300份无水四氢呋喃，搅拌下滴加入 15-17份三乙胺；加毕，冰水浴冷却至0-5°C，得白色悬浊液；保温，一次性加入三光气15-22 份，搅拌约2-3小时，补加10-12份三乙胺，并转至室温搅拌过夜；TLC (DCM/Me0H=10/l)监 控原料反应完全，停止反应；过滤，滤液用1000-1200份饱和碳酸钠洗涤；有机层中加入饱 和NaCl溶液600-800份，室温下搅拌2-4小时，有白色固体析出；过滤，滤饼水洗，真空干 燥，得有关物质B。
[0012] 一种利伐沙班的有关物质E合成线路如下：
有关物质E合成的步骤如下： 步骤1，称取4, 5-二氯噻吩-2甲酸10-12份溶于100-130份甲苯中，滴入0.3-0. 5 份DMF ;搅拌下，滴加氯化亚砜7-9份；滴加完毕， 转至油浴中加热至回流，油浴温度 118-121°C，反应液逐渐澄清，反应2小时；停止加热，冷却至室温，减压浓缩得油状物；将剩 余物用50-60份甲苯溶解，即制备得4, 5-二氯噻吩-2-甲酰氯的甲苯溶液； 步骤2,取（S) -5-氯-N -( {2-氧代-3-[ 4-( 3-氧代-4-吗啉基）苯基]-1， 3-噁唑烷-5-基}甲基）-2-甲酰胺盐酸盐14份溶于150-200份水/丙酮=2/1的溶液 中，室温搅拌下加入11份碳酸钠，得澄清透明溶液；向反应瓶中滴加上述制备好的4, 5-二 氯噻吩-2-甲酰氯的甲苯溶液，TLC检测（PE/EA=2/3)反应完毕，约2-3小时；向反应体系 中加入50-55份丙酮，过滤，滤饼依次水45-60份、丙酮50-55份洗涤；得灰白色固体，真空 干燥，得有关物质E。
[0013] 与现有技术相比，本发明提供的本发明的技术方案，在于提供一种利伐沙班的有 关物质A、B、E、F、G的制备方法。特别是伐沙班的有关物质F、G的一种新的制备方法。利 伐沙班的有关物质F的制备新方法，包含步骤：1)叔丁基-4-氨基苯胺甲酸酯与（S)-2-( 2-环氧乙烷基甲基）-1Η -异吲哚-1，3-二酮缩合；2)与咪唑的关环；3)脱去邻苯二甲酰 保护；4)与5-氯-2酰氯噻吩反应成酰胺；5)脱去Boc保护基团；6)与氯乙氧基乙酸乙酯 反应，氨基上一个乙氧基乙酸乙酯；7)再次与5-氯-2酰氯噻吩反应成酰胺；8)与甲胺的甲 醇溶液酯交换。利伐沙班的有关物质G的制备新方法，包含步骤：1)在制备有关物质F的 基础上，乙酯的水解；2)与（S) -5-氯-N -( {2-氧代-3-[ 4-( 3-氧代-4-吗啉基）苯 基]-1，3-噁唑烷-5-基}甲基）-2-甲酰胺缩合反应。
【具体实施方式】
[0014] 下面将结合实施例对本发明的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实 施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普 通技术人员在没有作出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的 范围。
[0015] 下述实施例中，核磁共振由Bruker AMX-400型核磁共振仪测定，TMS为内标，化学 位移单位为ppm ;高效液相（HPLC)由Agilent 1100检测；TLC硅胶板GF254为青岛海洋化 工厂生产，采用紫外灯显色；实施例中若未特别指出操作方法，所述减压浓缩指用旋转蒸发 仪将制备化合物溶液中的溶剂蒸出；所述的干燥指用无水硫酸钠或硫酸镁，所述真空干燥 指用真空干燥箱中真空干燥制备化合物。
[0016] 文中涉及的英文缩写 MeOH = 甲醇 TLC =薄层分析 EA =乙酸乙酯 DCM =二氯甲烷 DMF = N，N-二甲基甲酰胺 PE =石油醚 DMP =4-二甲基氨基吡啶 EDCI = 1-乙基-(3-二甲基氨基丙基）碳酰二亚胺盐酸盐 HOBt = 1-羟基苯并三唑。
[0017] 有关物质A的合成 合成路线
实施实例1 在室温下，无水碳酸钾6.7 g加入（S) -5-氯-N -( {2-氧代-3-[ 4-( 3-氧代-4-吗 啉基）苯基]-1，3-噁唑烷-5-基}甲基）-2-甲酰胺·盐酸盐16 g的100 mL水溶液 中，室温反应2小时。浓缩去除反应液中水，再用30 mL甲醇洗涤，过滤，滤液进行浓缩，干 燥得到（S) -5-氯-N -( {2-氧代-3-[ 4-( 3-氧代-4-吗啉基）苯基]-1，3-噁唑 烷_5_基}甲基）-2-甲酰胺，在室温氩气保护下，将4. 5 mL无水三乙胺加至（S) -5-氯-N _( {2-氧代_3-[ 4-( 3-氧代-4-吗啉基）苯基]-1，3-噁唑烷-5-基}甲基）-2-甲酰 胺的600 mL无水四氢呋喃的悬浮液中，再将5 mL乙酰氯逐滴加入，室温反应2小时。TCL (EA/Me0H=10:l)跟踪显示，仍有部分原料存在。再依次补加无水2. 2 mL三乙胺和2. 2 mL 乙酰氯继续反应2小时，TCL(EA/Me0H=10/l)监测，原料点已基本消失。用20 mL水猝灭反 应。浓缩进行硅胶柱层析（EA/Me0H=10:1)得有关物质A，为白色粉状13. 2 g，产率80. 7%。
[0018] ES-MS (m/z) : 356 [M+Na].; 1H-NMR (DMS0-4，400 MHz) δ :8.25 (t，岁3.6 Ηζ，1Η);7·56 (d，岁6 Ηζ，2Η);7·40 (d, J=6 Hz,2H) ；4. 70-4. 74 (m, 1H) ；4. 19 (s,2H) ；4. 12 (t, J=6 Ηζ,ΙΗ) ；3. 96 (t, ^3. 6 Hz，2H);3.75 (d，岁4.4 Hz，lH);3.71 (d，岁3.2 Hz，2H);3.42 (t,岁3.6 Hz，2H);1.84 (s， 3H)〇
[0019] 实施实例2 在室温下，无水碳酸钾70 g加入（S) -5-氯-N -( {2-氧代-3-[ 4-( 3-氧代-4-吗 啉基）苯基]-1，3-噁唑烷-5-基}甲基）-2-甲酰胺·盐酸盐180 g的I. 3mL水溶液 中，室温反应2. 5小时。浓缩去除反应液中水，再用500 mL甲醇洗涤，过滤，滤液进行浓缩， 干燥得到（s) -5-氯-N -( {2-氧代-3-[ 4-( 3-氧代-4-吗啉基）苯基]-1，3-噁唑 烷_5_基}甲基）-2-甲酰胺，在室温氩气保护下，将500 mL无水三乙胺加至（S) -5-氯-N _( {2-氧代_3-[ 4-( 3-氧代-4-吗啉基）苯基]-1，3-噁唑烷-5-基}甲基）-2-甲 酰胺的8. OL无水四氢呋喃的悬浮液中，再将70 mL乙酰氯逐滴加入，室温反应2小时。TCL (EA/Me0H=10:l)跟踪显示，仍有部分原料存在。再依次补加无水25mL三乙胺和25 mL乙 酰氯继续反应2小时，TCL(EA/Me0H=10/l)监测，原料点已基本消失。用220 mL水猝灭反 应。浓缩进行硅胶柱层析出4肩6〇!1=10:1)得有关物质4，为白色粉状112 8，产率61.2%。
[0020] 实施实例3 在室温下，无水碳酸钾65 g加入（S) -5-氯-N -( {2-氧代-3-[ 4-( 3-氧代-4-吗 啉基）苯基]-1，3-噁唑烷-5-基}甲基）-2-甲酰胺·盐酸盐160 g的I. 2 mL水溶液 中，室温反应2小时。浓缩去除反应液中水，再用400 mL甲醇洗涤，过滤，滤液进行浓缩， 干燥得到（S) -5-氯-N -( {2-氧代-3-[ 4-( 3-氧代-4-吗啉基）苯基]-1，3-噁唑 烷_5_基}甲基）-2-甲酰胺，在室温氩气保护下，将46 mL无水三乙胺加至（S) -5-氯-N _( {2-氧代_3-[ 4-( 3-氧代-4-吗啉基）苯基]-1，3-噁唑烷-5-基}甲基）-2-甲 酰胺的7 L无水四氢呋喃的悬浮液中，再将6 mL乙酰氯逐滴加入，室温反应2小时。TCL (EA/Me0H=10:l)跟踪显示，仍有部分原料存在。再依次补加无水25 mL三乙胺和25 mL乙 酰氯继续反应2小时，TCL(EA/Me0H=10/l)监测，原料点已基本消失。用210 mL水猝灭反 应。浓缩进行硅胶柱层析（EA/Me0H=10:l)得有关物质A，为白色粉状126 g，产率77. 4%。
[0021] 有关物质B的合成 合成路线
实施实例1 称取（S) -5-氯-N -( {2-氧代-3-[ 4-( 3-氧代-4-吗啉基）苯基]-1，3-噁唑 烷-5-基}甲基）-2-甲酰胺.盐酸盐32. 7g于2. 5L无水四氢呋喃，搅拌下滴加入15. 2g 三乙胺。加毕，冰水浴冷却至〇-5°C，得白色悬浊液。保温，一次性加入三光气15g，搅拌约 2小时，补加 IOg三乙胺，并转至室温搅拌过夜。TLC (DCM/Me0H=10/l)监控原料反应完全， 停止反应。过滤，滤液用IL饱和碳酸钠洗涤；有机层中加入饱和NaCl溶液600mL，室温下 搅拌2小时，有白色固体析出。过滤，滤饼水洗，真空干燥。得有关物质B，为白色固体粉末 6. 4g，收率 10. 5%。
[0022] Mp: 224- 226 °C ; ES-MS (m/z) : 631[M+Na] +; 1H- NMR(DMS0-d6, 400 MHz) δ ： 7. 55(d, ^9.2 Hz, 4H) ；7. 39 (d, J=9. 2 Hz, 4H)； 6.43 (t, ^6. 0 Hz, 2H) ；4. 60 -4.67 (m,2H)；4. 17 (s, 4H) ；4. 08 (t, ^9.0 Hz,2H)； 3.95 (t,^5. 0 Hz,4H)；3. 75-3. 79 (m,2H)；3. 69 (t,^5. 0 Hz, 4H)；3. 38 (t, ^5.2 Hz, 4H)〇
[0023] 实施实例2 称取（s) -5-氯-N -( {2-氧代-3-[ 4-( 3-氧代-4-吗啉基）苯基]-1，3-噁唑 烷_5_基}甲基）-2-甲酰胺.盐酸盐16 g于1.35L无水四氢呋喃，搅拌下滴加入7.5g 三乙胺。加毕，冰水浴冷却至〇-5°C，得白色悬浊液。保温，一次性加入三光气8g，搅拌约2 小时，补加5. 5g三乙胺，并转至室温搅拌过夜。TLC (DCM/Me0H=10/l)监控原料反应完全， 停止反应。过滤，滤液用450mL饱和碳酸钠洗涤；有机层中加入饱和NaCl溶液300mL，室温 下搅拌2小时，有白色固体析出。过滤，滤饼水洗，真空干燥。得有关物质B，为白 色固体粉 末 3. 5g，收率 11. 8%。
[0024] 实施实例3 称取（S) -5-氯-N -( {2-氧代-3-[ 4-( 3-氧代-4-吗啉基）苯基]-1，3-噁 唑烷_5_基}甲基）-2-甲酰胺.盐酸盐33g于3L无水四氢呋喃，搅拌下滴加入17g三乙 胺。加毕，冰水浴冷却至〇_5°C，得白色悬浊液。保温，一次性加入三光气22g，搅拌约2小 时，补加12g三乙胺，并转至室温搅拌过夜。TLC(DCM/Me0H=10/l)监控原料反应完全，停止 反应。过滤，滤液用IL饱和碳酸钠洗涤；有机层中加入饱和NaCl溶液800mL，室温下搅拌2 小时，有白色固体析出。过滤，滤饼水洗，真空干燥。得有关物质B，为白色固体粉末8g，收 率 13. 1%。
[0025] 有关物质E的合成 合成路线
称取4, 5-二氯噻吩-2甲酸IOg于IOOmL甲苯中，滴入10滴DMF。搅拌下，滴加氯化 亚砜7. 2g。滴加完毕，转至油浴中加热至回流(油浴温度120°C )，反应液逐渐澄清，反应两 小时。停止加热，冷却至室温，减压浓缩得油状物。将剩余物用50mL甲苯溶解，即制备得 4, 5-二氯噻吩-2-甲酰氯的甲苯溶液，待用。
[0026] 取（S) -5-氯-N -( {2-氧代-3-[ 4-( 3-氧代-4-吗啉基）苯基]-1，3-噁唑 烷_5_基}甲基）-2-甲酰胺盐酸盐Hg溶于150mL(水/丙酮=2/1)的溶液中，室温搅拌 下加入Ilg碳酸钠，得澄清透明溶液。向反应瓶中滴加上述制备好的4, 5-二氯噻吩-2-甲 酰氯的甲苯溶液，有灰白色固体析出。TLC检测（PE/EA=2/3)反应完毕，约2-3小时。向反 应体系中加入50mL丙酮，过滤，滤饼依次水50mL、丙酮50mL洗涤。得灰白色固体，真空干 燥，得有关物质E 13. 7g，收率49. 1%。
[0027] Mp : 208-210 °C， ES-MS(m/z) : 469[M-H]、 1H- NMR(DMS0_4,400 ΜΗζ) δ : 9.01 (t，岁5.8 Hz，1H);7.85 (s，lH)，7.54-7.57 (m， 2H);7. 38-7. 42 (m，2H);4. 81 -4.87 (m，lH);4. 19 (s，2H); 4.17-4.21 (m，lH); 3.97 (t， 岁5.0 Hz，2H);3.83 - 3.87(m，1H) ;3.71(t，岁5.2 Hz，2H) ;3.63 (t，岁5.2 Hz，2H)。
[0028] 13C-HMRR(DMS0-4, 400 MHz) δ : 165. 96 ; 159. 95 ; 154. 06 ; 137. 07 ; 136. 67 ; 136. 47 ；128. 55 ；127. 77 ；125. 94 ；123. 30 ；118. 33 ；71. 26 ；67. 73 ；63. 47 ；49. 01 ；47. 40 ； 42. 27。
[0029] 实施实例2 称取4, 5-二氯噻吩-2甲酸IlOg于I. 2L甲苯中，滴入10滴DMF。搅拌下，滴加氯化 亚砜80g。滴加完毕，转至油浴中加热至回流，反应液逐渐澄清，反应两小时。停止加热，冷 却至室温，减压浓缩得油状物。将剩余物用550mL甲苯溶解，即制备得4, 5-二氯噻吩-2-甲 酰氯的甲苯溶液，待用。
[0030] 取（S) -5-氯-N -( {2-氧代-3-[ 4-( 3-氧代-4-吗啉基）苯基]-1，3-噁 唑烷_5_基}甲基）-2-甲酰胺盐酸盐140g溶于1.8L(水/丙酮=2/1)的溶液中，室温 搅拌下加入IlOg碳酸钠，得澄清透明溶液。向反应瓶中滴加上述制备好的4, 5-二氯噻 吩-2-甲酰氯的甲苯溶液，有灰白色固体析出。TLC检测（PE/EA=2/3)反应完毕，约2-3小 时。向反应体系中加入520mL丙酮，过滤，滤饼依次水500mL、丙酮520mL洗涤。得灰白色固 体，真空干燥，得有关物质E 165g，收率82. 1%。
[0031] 实施实例3 称取4,5-二氯噻吩-2甲酸12(^于1.31^甲苯中，滴入50滴01^。搅拌下，滴加氯化 亚砜90g。滴加完毕，转至油浴中加热至回流(油浴温度120°C)，反应液逐渐澄清，反应两 小时。停止加热，冷却至室温，减压浓缩得油状物。将剩余物用600mL甲苯溶解，即制备得 4, 5-二氯噻吩-2-甲酰氯的甲苯溶液，待用。
[0032] 取（S) -5-氯-N -( {2-氧代-3-[ 4-( 3-氧代-4-吗啉基）苯基]-1，3-噁 唑烷_5_基}甲基）-2-甲酰胺盐酸盐140g溶于150mL(水/丙酮=2/1)的溶液中，室温 搅拌下加入IlOg碳酸钠，得澄清透明溶液。向反应瓶中滴加上述制备好的4, 5-二氯噻 吩-2-甲酰氯的甲苯溶液，有灰白色固体析出。TLC检测（PE/EA=2/3)反应完毕，约3小时。 向反应体系中加入550mL丙酮，过滤，滤饼依次水600mL、丙酮550mL洗涤。得灰白色固体， 真空干燥，得有关物质E 114g，收率56. 75%。
[0033] 有关物质F的合成 合成路线
实施实例I 1. 1、化合物3的合成： 将叔丁基-4-氨基苯胺甲酸酯I (10g，48mmol)及（S)-2-( 2-环氧乙烷基甲基）-IH -异吲哚-1，3-二酮2(15g，72mmol)溶解于200mL异丙醇中；缓慢升温回流反应，TLC监 测反应。约5小时反应完全后，降至室温；将析出的固体抽滤、干燥得到20g化合物3,收率 99% 〇
[0034] ES-MS (m/z) : 412 [M+H] +。
[0035] 1. 2、化合物4的合成： 依次将上一步所得化合物3(10. 46g，25. 4mmol)、DMF 40mL、二羰基咪唑（CDI)(8.6g， 50. 8_〇1)、催化剂量DMP加入到反应瓶中；升温至KKTC搅拌反应，TLC监测反应进程。反 应完全后，向反应体系中加入水l〇〇ml，搅拌过滤，干燥得化合物4,为白色固体10. 08g，收 率 90%。
[0036] ES-MS (m/z) : 438 [M+H] +。
[0037] 1. 3、化合物5的合成： 将化合物4 (12 g，27. 6mmol)溶解于60mL无水乙醇中，搅拌下加入（3. 09g，46mmol) 水合肼。升温回流反应2小时，TLC监测反应进程。反应完全后，过滤除去固体，乙醇层浓 缩，经硅胶柱层析(MeOH/DCM =15/1，0. 5%氨水）分离得化合物5,为白色固体7.6g，收率 89. 5%〇
[0038] ES-MS (m/z) : 308[M+H] +。
[0039] 1. 4、化合物6的合成： 将化合物5 (7. 6g，24. 7mmol)溶解于80mL二氯甲烷中，加入干燥的三乙胺（3. 25g， 32. llmmol)搅拌，氩气保护下降至0°C，缓慢滴加（3.2g，32. llmmol)5-氯-2酰氯噻吩；滴 完后于〇°C搅拌反应10小时，TLC监测反应进程。反应完全后，2N盐酸30mL洗涤反应液两 次，有机层无水硫酸钠干燥，减压蒸干，经过柱层析，得到化合物7，为白色固体8. lg，收率 72. 5%〇
[0040] ES-MS (m/z) : 453[M+H] +。
[0041] 1. 5、化合物7的合成： 将化合物6 (8. lg，17. 9mmol)溶于IOOmL二氯甲烷中；室温下加入IOmL氯化氢的乙醇 溶液，搅拌反应5小时；反应完全后，减压蒸干溶剂。残余物加入IOOmL乙酸乙酯溶解，饱和 碳酸氢钠溶液洗涤2次，每次40mL，有机层无水硫酸钠干燥。减压蒸干溶剂，经过柱层析，得 到化合物6，为类白色固体5. 6g，收率89%。
[0042] ES-MS (m/z) : 375[M+Na] +。
[0043] 1. 6、化合物8的合成： 将化合物G(5. 6g，15. 9mmol)，50mlDMF，20ml三乙胺，氯乙氧基乙酸乙醋 (27g, 159mmol)密封于封管中；升温至110°C，搅拌反应24小时；反应完全后，搅拌下缓慢 滴入300ml水析出固体，搅拌过滤；滤饼过柱纯化，得到化合物8,为浅黄色固体6. 4g，收率 83. 3%〇
[0044] ES-MS (m/z) : 483[M+H] +。
[0045] 1.7、化合物9的合成 将化合物8 (6. 4g，13. 2mmol)溶解于70ml干燥的二氯甲烷中，加入三乙胺（17. 36g， 17. 16mmol)，氩气保护搅拌、冷却至0°C;缓慢滴加5-氯-2酰氯噻吩（3. 0g，17. 16mmol)，滴 完后于〇°C搅拌反应10小时，TLC监测反应进程。反应完全后，2N稀盐酸洗涤50ml反应液 两次，饱和NaCl溶液50洗涤2次，无水硫酸钠干燥。减压蒸干溶剂，经过过柱，得到化合物 9，为浅黄色固体7. 0g，收率84. 6%。
[0046] ES-MS (m/z) : 627[M+H] +。
[0047] 1.8、有关物质F的合成： 将化合物9 (3. 0g，4.78mmol) 20ml甲胺的甲醇溶液密封于IOOmL封管中，室温搅拌反 应24小时，TLC监测反应终点。反应完全后，旋干溶剂，过柱纯化；得到有关物质F，为白色 固体I. lg，收率37. 6%。
[0048] ES-MS (m/z) : 611 [M+H] +； $-匪 1?(〇)(：13,400 皿取）3:7.61((1，岁8.8取，2!〇;7.36((1，岁4.0取，1!〇,7.28(8， 2Η);6· 91 (d，岁4Ηζ，1Η);6· 71-6. 74 (m，lH);6. 63-6. 67 (m，3H); 4.87-4.93 (m，lH);4. 15 (d，岁9.2 Hz，2H);4.03(t，岁7.2 Hz，2H) ;3.94(s，4H) ;3·89-3·92 (m，lH);3.69-3.21 (m， 2H) ;2. 80 (d，岁4. 8 Hz，3H)。
[0049] 实施实例2 2. I、化合物3的合成： 将叔丁基-4-氨基苯胺甲酸酯I (6g，28.8mmol)及（S)-2-( 2-环氧乙烷基甲基）-IH -异吲哚-1，3-二酮2 (8g，38. 4mmol)溶解于150mL异丙醇中；缓慢升温回流反应，TLC监 测反应。约5小时反应完全后，降至室温；将析出的固体抽滤、干燥得到11. 4g化合物3,收 率 90%。
[0050] ES-MS (m/z) : 412 [M+H] +。
[0051] 2. 2、化合物4的合成： 依次将上一步所得化合物3(8g，19. 4mmol)、DMF 35mL、二羰基咪唑（⑶I)7g、催化剂量 DMP加入到反应瓶中；升温至100°C搅拌反应，TLC监测反应进程。反应完全后，向反应体 系中加入水110mL，搅拌过滤，干燥得化合物4,为白色固体7. 8g，收率92%。
[0052] ES-MS (m/z) : 438 [M+H] +。
[0053] 2. 3、化合物5的合成： 将化合物4 (14g，32. Ommol)溶解于70mL无水乙醇中，搅拌下加入（3. 2g，64. Ommol) 水合肼。升温回流反应3小时，TLC监测反应进程。反应完全后，过滤除去固体，乙醇层浓 缩，经硅胶柱层析（MeOH/DCM =15/1，0. 5%氨水）分离得化合物5,为白色固体8. 36g，收率 85. 0 %〇
[0054] ES-MS (m/z) : 308[M+H] +。
[0055] 2. 4、化合物6的合成： 将化合物5 (16. 0g，52. Ommol)溶解于160mL二氯甲烷中，加入干燥的三乙胺（8. 0g， 79. mmol)搅拌，氩气保护下降至0°C，缓慢滴加（14. 3g，79. Ommol) 5-氯-2酰氯噻吩；滴 完后于〇°C搅拌反应12小时，TLC监测反应进程。反应完全后，2N盐酸60mL洗涤反应液两 次，有机层无水硫酸钠干燥，减压蒸干，经过柱层析，得到化合物6，为白色固体15g，收率 63. 8%〇
[0056] ES-MS (m/z) : 453[M+H] +。
[0057] 2. 5、化合物7的合成： 将化合物6 (32g，70. 8mmol)溶于350mL二氯甲烧中；室温下加入IlOmL氯化氢的乙醇 溶液，搅拌反应5小时；反应完全后，减压蒸干溶剂。残余物加入450mL乙酸乙酯溶解，饱和 碳酸氢钠溶液洗涤2次，每次150mL，有机层无水硫酸钠干燥。减压蒸干溶剂，经过柱层析， 得到化合物7,为类白色固体20. 6g，收率82. 7%。
[0058] ES-MS (m/z) : 375[M+Na] +。
[0059] 2. 6、化合物8的合成： 将化合物7 (20. 0g，56. 84mmol)，DMF 250ml，三乙胺220ml，氯乙氧基乙酸乙酯 (lOOg, 150mmol)密封于封管中；升温至110°C，搅拌反应24小时；反应完全后，搅拌下缓慢 滴入1. 51水析出固体，搅拌过滤；滤饼过柱纯化，得到化合物8,为浅黄色固体14. 5g，收率 52. 9%〇
[0060] ES-MS (m/z) : 483[M+H] +。
[0061] 2. 7、化合物9的合成 将化合物8 (12g，24. 9mmol)溶解于120ml干燥的二氯甲烷中，加入三乙胺（3. 6g， 35. 6mmol)，氩气保护搅拌、冷却至(TC;缓慢滴加5-氯-2酰氯噻吩（6. 4g，35. 6mmol)，滴完 后于〇°C搅拌反应10小时，TLC监测反应进程。反应完全后，2N稀盐酸洗涤120ml反应液2 次，饱和NaCl溶液120ml洗涤2次，无水硫酸钠干燥。减压蒸干溶剂，经过柱层析分离，得 到化合物9，为浅黄色固体13. 8g，收率88. 46%。
[0062] ES-MS (m/z) : 627[M+H] +。
[0063] 2. 8、有关物质F的合成： 将化合物9 (13. 0g，20. 75mmol)加入到145ml甲胺的甲醇溶液密封于1.0 L封管中，室 温搅拌反应24小时，TLC监测反应终点。反应完全后，旋干溶剂，过柱纯化；得到有关物质 F，为白色固体6. lg，收率48. 0%。
[0064] 实施实例3 3. 1、化合物3的合成： 将叔丁基-4-氨基苯胺甲酸酯l(12g，57.62mmol)及（S)-2-( 2-环氧乙烷基甲基）-IH -异吲哚-1，3-二酮2(17g，83. 66mmol)溶解于230mL异丙醇中；缓慢升温回流反应，TLC监 测反应。约5小时反应完全后，降至室温；将析出的固体抽滤、干燥得到21g化合物3,收率 88.58%〇
[0065] ES-MS (m/z) : 412 [M+H] +。
[0066] 3. 2、化合物4的合成： 依次将上一步所得化合物3 (14g，34mmol)、DMF 50mL、二羰基咪唑（CDI) (9g， 50. 8_〇1)、催化剂量DMP加入到反应瓶中；升温至KKTC搅拌反应，TLC监测反应进程。反 应完全后，向反应体系中加入水150ml，搅拌过滤，干燥得化合物4,为白色固体12. 94g，收 率 87%。
[0067] ES-MS (m/z) : 438 [M+H] +。
[0068] 3· 3、化合物5的合成： 将化合物4(20 g，45. 7mmol)溶解于IOOmL无水乙醇中，搅拌下加入（7g，138mmol)水 合肼。升温回流反应2小时，TLC监测反应进程。反应完全后，过滤除去固体，乙醇层浓缩， 经硅胶柱层析（MeOH/DCM =15/1，0. 5%氨水)分离得化合物5,为白色固体16. 5g，收率85%。
[0069] ES-MS (m/z) : 308[M+H] +。
[0070] 3. 4、化合物6的合成： 将化合物5 (16g，52mmol)溶解于180mL二氯甲烷中，加入干燥的三乙胺（8g，79mmol) 搅拌，氩气保护下降至〇°C，缓慢滴加（14. 3g，79mmol) 5-氯-2酰氯噻吩；滴完后于0°C搅 拌反应10小时，TLC监测反应进程。反应完全后，2N盐酸80mL洗涤反应液两次，有机层无 水硫酸钠干燥，减压蒸干，经过柱层析，得到化合物6，为白色固体16. 2g，收率69%。
[0071] ES-MS (m/z) : 453[M+H] +。
[0072] 3. 5、化合物7的合成： 将化合物6 (10g，22. Immol)溶于120mL二氯甲烧中；室温下加入13mL氯化氢的乙醇 溶液，搅拌反应5小时；反应完全后，减压蒸干溶剂。残余物加入IOOmL乙酸乙酯溶解，饱和 碳酸氢钠溶液洗涤2次，每次50mL，有机层无水硫酸钠干燥。减压蒸干溶剂，经过柱层析，得 到化合物7，为类白色固体6. 37g，收率82%。
[0073] ES-MS (m/z) : 375[M+Na] +。
[0074] 3. 6、化合物8的合成： 将化合物7 (14g，15. 9mmol)，50mlDMF，20ml三乙胺，氯乙氧基乙酸乙醋（27g, 159mmol) 密封于封管中；升温至110°c，搅拌反应24小时；反应完全后，搅拌下缓慢滴入300ml水析 出固体，搅拌过滤；滤饼过柱纯化，得到化合物8,为浅黄色固体6. 4g，收率83. 3%。
[0075] ES-MS (m/z) : 483[M+H] +。
[0076] 3. 7、化合物9的合成 将化合物8 (7g，14. 5mmol)溶解于80ml干燥的二氯甲烷中，加入三乙胺（18g， 17. 78mmol)，氩气保护搅拌、冷却至0°C;缓慢滴加5-氯-2酰氯噻吩（3. 2g，17. 78mmol)，滴 完后于〇°C搅拌反应11小时，TLC监测反应进程。反应完全后，2N稀盐酸洗涤50ml反应液 两次，饱和NaCl溶液50洗涤2次，无水硫酸钠干燥。减压蒸干溶剂，经过过柱，得到化合物 9，为浅黄色固体6. 8g，收率74. 8%。
[0077] ES-MS (m/z) : 627[M+H] +。
[0078] 3. 8、有关物质F的合成： 将化合物9 (10. 0g，16mmol) 100mL甲胺的甲醇溶液密封于IL封管中，室温搅拌反应 24小时，TLC监测反应终点。反应完全后，旋干溶剂，过柱纯化；得到有关物质F，为白色固 体 4. lg，收率 41. 9%。
[0079] 有关物质G的合成 合成路线 OG r>i
实施实例I 1. I、化合物10的合成 将化合物9 (3. 5g，5. 58mmol)溶解于50mL(四氢呋喃/甲醇=2/1)的干燥混合溶剂 中；室温下加入氢氧化锂（267mg，12. 6mmol),搅拌反应5小时；反应完全后，减压旋干溶 剂；剩余物加15mL水溶解，2N的稀盐酸调节P H为2,大量固体析出。固体用二氯甲烷50mL 溶解后，分层，弃去水层，有机相旋干，经过柱层析，得到化合物10，为白色固体3. Og，收率 89. 8%。
[0080] ES-MS (m/z) : 599[M+H] +。
[0081] 1.2、有关物质G的合成： 将上一步所得化合物 10 (3. Og，5mmol )，（ S) 氣-N - ( {2-氧代[ 4-( 3-氧 代-4-吗啉基）苯基]-1，3-噁唑烷_5_基}甲基）-2-甲酰胺盐酸盐（1.5g，7.5mmol)， 催化量的DMAP溶解于30mL干燥的DCM中。氮气保护下，于0°C依次加入HOBT (1.35g， lOmmol)、EDCI(1.97g，10mmol)，并于该温度下搅拌反应10小时。TLC检测反应完全后，用 IOmL水淬灭反应，有机层用饱和NaCl溶液20mL洗涤两次，减压蒸干溶剂，将其过柱分离，得 到有关物质G，为白色固体1.7g，收率39%。
[0082] ES-MS (m/z) : 872 [M+H] +； 1H- NMR(d6-DMS0,400 ΜΗζ) δ : 8.98 (t，2H);8.04 (t，lH);7.68 (t，lH);7.65 (m，2H); 7.54(d，^8.8Hz，2H);7.43(d，^8.8Hz，2H);7.39(d，^8.8Hz，2H);7.19(d，^4.0Hz， 1H)；6. 94 (d,^4. 4Hz,lH)；4. 83-4. 88 (m, 1H) ；4. 72-4. 78 (m, 1H) ；4. 23 (t, ,?) ；4. 24(s, 1H) ；4. 11-4. 13 (m,4H) ；4. 03(t, J=7.2 Hz,2H) ；3. 90-3. 95 (m, 5H) ；3. 78-3. 82 (m, 1H)； 3.72(d，^5.2Hz，2H);3.63-3.69 (m，4H);3.62(d，^4.8Hz，2H)。
[0083] 实施实例2 2. I、化合物10的合成 将化合物9(12g，27. 8mmol)溶解于160mL(四氢呋喃/甲醇=2/1)的干燥混合溶剂中； 室温下加入氢氧化锂（900mg，37. 6_〇1)，搅拌反应5小时；反应完全后，减压旋干溶剂；剩 余物加50mL水溶解，2N的稀盐酸调节PH为2,大量固体析出。固体用二氯甲烷150mL溶 解后，分层，弃去水层，有机相旋干，经过柱层析，得到化合物10，为白色固体14. 2g，收率 85. 2%〇
[0084] ES-MS (m/z) : 599[M+H] +。
[0085] 2. 2、有关物质G的合成： 将上一步所得化合物 10(14g，23.4mmol)，（ S) -5-氯-N -( {2-氧代-3-[ 4-( 3-氧 代-4-吗啉基）苯基]-1，3-噁唑烷-5-基}甲基）-2-甲酰胺盐酸盐（15g，51mmol)，催 化量的DMP溶解于30mL干燥的DCM中。氮气保护下，于0°C依次加入HOBT (4g，35_〇1)、 EDCI (8g，39mmol)，并于该温度下搅拌反应10小时。TLC检测反应完全后，用50mL水淬灭 反应，有机层用饱和NaCl溶液90mL洗涤两次，减压蒸干溶剂，将其过柱分离，得到有关物质 G，为白色固体8. 75g，收率42. 6%。
[0086] 实施实例3 3. 1、化合物10的合成 将化合物9 (9g，14. 36mmol)溶解于150mL(四氢呋喃/甲醇=2/1)的干燥混合溶剂 中；室温下加入氢氧化锂（900mg，37. 6mmol),搅拌反应5小时；反应完全后，减压旋干溶 剂；剩余物加45mL水溶解，2N的稀盐酸调节PH为2,大量固体析出。固体用二氯甲烷200mL 溶解后，分层，弃去水层，有机相旋干，经过柱层析，得到化合物10，为白色固体6. 5g，收率 75. 6%。
[0087] ES-MS (m/z) : 599[M+H] +。
[0088] 3. 2、有关物质G的合成： 将上一步所得化合物 10 (6.5g，10.85mmol)，（ S) -5-氯-N -( {2-氧代-3-[ 4-( 3_氧代-4-吗啉基）苯基]-1，3-噁唑烷-5-基}甲基）-2-甲酰胺盐酸盐（3. 82g， 13mmol)，催化量的DMP溶解于30mL干燥的DCM中。氮气保护下，于0°C依次加入HOBT (2. 7g，20mmol)、EDCI (3. 9g，20mmol)，并于该温度下搅拌反应10小时。TLC检测反应完全 后，用35mL水淬灭反应，有机层用饱和NaCl溶液60mL洗涤两次，减压蒸干溶剂，将其过柱 分离，得到有关物质G，为白色固体3. 7g，收率39%。
[0089] 以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并不用以限制本发明，凡在本发明的精 神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。
【主权项】
1. 一种利伐沙班的有关物质F合成的方法，其特征在于，物质F的合成线路如下：2. 根据权利要求1所述的有关物质F合成的合成方法，单位重量份，其特征在于，包括 如下步骤： 步骤1，将叔丁基-4-氨基苯胺甲酸酯6-12份)及（S) -2-( 2-环氧乙烷基甲基）-IH -异吲哚-1，3-二酮8-17份溶解于150-230份异丙醇中；缓慢升温回流反应4-9小时，并 通过TLC监测反应完全后，降至室温；将析出的固体抽滤、干燥得到化合物3 ; 步骤2,依次将8-12份化合物3、DMF35-50份、二羰基咪唑（⑶I) 7-9份(度度 50. 8mmol/)，催化剂量DMAP加入到反应瓶中；升温至80-1KTC搅拌反应，TLC监测反应进 程，反应完全后，向反应体系中加入水100-120份，搅拌过滤，干燥得化合物4 ; 步骤3,将化合物二10-14份溶解于50-70份无水乙醇中，搅拌下加入2. 9-3. 2份水合 肼，升温回流反应2-3小时，TLC监测反应进程反应完全后，过滤除去固体，乙醇层浓缩，经 硅胶柱层析（MeOH/DCM =15/1，0. 5%氨水）分离得化合物5 ; 步骤4,将7-8份化合物5溶解于60-90份二氯甲烷中，加入干燥的三乙胺3-4份搅拌， 氩气保护下降至〇_2°C，缓慢滴加3-3. 5份5-氯-2酰氯噻吩；滴完后于(TC搅拌反应10-12 小时，TLC监测反应进程，反应完全后，2N盐酸30-50洗涤反应液两次，有机层无水硫酸钠干 燥，减压蒸干，经过柱层析，得到化合物6 ; 步骤5、将7-10份化合物6溶于100-120份二氯甲烷中；室温下加入10-13份氯化氢的 乙醇溶液，搅拌反应3-6小时；反应完全后，减压蒸干溶剂，残余物加入100-120份乙酸乙酯 溶解，饱和碳酸氢钠溶液洗涤2次，每次40-50份，有机层无水硫酸钠干燥，减压蒸干溶剂， 经过柱层析，得到化合物6 ; 步骤6,将5-6份化合物6，20-30份三乙胺，氯乙氧基乙酸乙酯25-30份密封于封管 中；升温至110-115°C，搅拌反应22-24小时；反应完全后，搅拌下缓慢滴入300-400份水析 出固体，搅拌过滤；滤饼过柱纯化，得到化合物8 ; 步骤7,将5-7份化合物8溶解于60-80份干燥的二氯甲烷中，加入三乙胺15-18份， 氩气保护搅拌、冷却至〇°C;缓慢滴加5-氯-2酰氯噻吩2. 5-3. 5份，滴完后于0°C搅拌反应 10-12小时，TLC监测反应进程，反应完全后，2N稀盐酸洗涤反应液两次，饱和NaCl溶液洗 涤两次，无水硫酸钠干燥，减压蒸干溶剂，经过过柱，得到化合物； 步骤8,将化合物9密封于90-120份甲醇溶液封管中，室温搅拌反应24小时，反应完全 后，旋干溶剂，过柱纯化；得到有关物质F。3. -种基于利伐沙班有关物质F合成有关物质G的方法，其特征在于，物质G的合成 线路如下：根据权利要求3所述的有关物质G合成的方法，单位重量份，其特征在于，包括如下步 骤： 步骤1，化合物10的合成，将3-4份化合物9溶解于45-55份四氢呋喃/甲醇=2/1的干 燥混合溶剂中；室温下加入氢氧化锂0. 2-0. 3份，搅拌反应5-6小时；反应完全后，减压旋 干溶剂；剩余物加15-16份水溶解，2N的稀盐酸调节PH为1. 7-2. 2 ;固体用二氯甲烷50-55 份溶解后，分层，弃去水层，有机相旋干，经过柱层析，得到化合物10 ; 步骤2,有关物质G的合成，将上一步所得化合物，（S) -5-氯-N -( {2-氧代_3_ [ 4-(3-氧代-4-吗啉基）苯基]-1，3-噁唑烷_5_基}甲基）-2-甲酰胺盐酸盐1.5-1.7 份，催化量的DMP溶解于30-32份干燥的DCM中；氮气保护下，于0-2°C的条件下，依次加 入HOBT 1-3份，EDCI1. 5-2. 2份，并于该温度下搅拌反应10小时；TLC检测反应完全后，用 10-11份水淬灭反应，有机层用饱和NaCl溶液20-30份洗涤两次，减压蒸干溶剂，将其过柱 分离，得到有关物质G。
【专利摘要】本发明提出了一种利伐沙班的有关物质F、G的合成方法。本发明提供的一种利伐沙班的有关物质F、G的合成方法收率高，易于实现工业化生产和技术转换。
【IPC分类】C07D413/14
【公开号】CN104892593
【申请号】CN201510341526
【发明人】冯汝洁, 施涯邻, 吴毅武, 贝荣丙, 陈海龙
【申请人】汕头经济特区鮀滨制药厂
【公开日】2015年9月9日
【申请日】2015年6月19日
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