一种盐酸帕洛诺司琼的生产方法
一种盐酸帕洛诺司琼的生产方法
【技术领域】
[0001] 本发明属于有机合成领域，具体涉及是一种高纯度高收率的盐酸帕洛诺司琼的生 产方法。
【背景技术】
[0002] 盐酸帕洛诺司琼，是瑞士 Helsinn公司研发的选择性5-羟色胺受体拮抗剂。2003 年7月25日，获美国FDA批准，用于预防中至高度呕性化疗引发的急性和迟发性恶心呕吐， 具有疗效高、毒副作用小、半衰期长（约40h)、用量剂量小，与受体的亲和力是其他5-羟色 胺受体拮抗剂的100多倍等特点。
[0003] 美国专利US5510486公开了一种新的盐酸帕洛诺司琼的合成工艺，其合成路线 为：
[0004]
[0005] 该工艺已经具备操作简单，适合生产的优点，但通过该工艺得到的盐酸帕洛诺司 琼粗品中含有其他三种异构体以及其他合成工艺中产生的相关杂质，化学纯度和光学纯度 都较低，在用异丙醇多次重结晶后，总收率却只有6%，且单一杂质不易控制，精制过程需要 耗费大量异丙醇，且精制效果并不理想。因此，急需开发一种总收率高且成本低的生产工 -H- 〇
【发明内容】
[0006] 本发明的目的是提供一种盐酸帕洛诺司琼的生产方法。
[0007] 为实现上述目的，本发明采用技术方案为：
[0008] -种盐酸帕洛诺司琼的生产方法：
[0009] 1)以手性化合物（S)-(-)_l，2,3,4-四氢-1-萘甲酸和S-3-氨基奎宁环胺为原料 获得中间体3S-N-(1，2, 3, 4-四氢-IS-萘甲酰基）-奎宁环胺；
[0010] 2)所得中间体3S-N- (1，2, 3, 4-四氢-IS-萘甲酰基）-奎宁环胺在NaBHjP BF3 · CH3OH的存在下还原反应，反应后加入至盐酸水溶液中进行回流反应，回流反应后萃 取得透明油状物3S-N-(1，2, 3, 4-四氢-IS-萘甲基）-奎宁环胺；
[0011] 3)3S-N-(1，2, 3, 4-四氢-IS-萘甲基）-奎宁环胺中加入甲苯在10-15°C下滴加三 光气的甲苯溶液，析出白色固体，升温至105°C回流进行反应，回流条件下，再次滴加三光气 的甲苯溶液；而后体系降温至l〇_15°C加入BF 3 · CH3OH,加入后将体系在105°C的回流温度 下加入水和盐酸水溶液中，再升温至105°C的回流温度进行回流反应，而后洗涤、萃取析晶 获得粗品；
[0012] 4)粗品经丙酮溶解，溶解后由甲基叔丁基醚析晶的盐酸帕洛诺司琼，而后再次经 丙酮溶解，甲基叔丁基醚析晶，即得精制的盐酸帕洛诺司琼。
[0013] 所述步骤1)反应式为：
[0014]
[0015] 向化合物2中加入甲苯和S0C12, 30-35°C搅拌至均勾，再升温至65-70 °C搅拌 1. 0-1. 5h ;搅拌后升至70-80°C回流5-10min，常压蒸馏至体系变为淡黄色溶液，冰浴冷 却，而后滴加化合物4的甲苯溶液（S-3-氨基奎宁环胺），滴加速度适当快，成小细流状， 25min滴完。加入后升温至70-80°C反应1-1. 5h，反应后降至室温，加入水控制体系温度在 40-50 °C，冰浴下加入50 %氢氧化钠溶液，析出固体室温下搅拌，抽滤，固体干燥得白色粉末 状固体A ;
[0016] 抽滤后滤液静置，将有机层用过量的饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，抽滤得澄 清溶液B ;将干燥后的固体A加至溶液B中，升温70-80°C回流0. 5-lh，回流后降至冰浴中析 晶，过滤，滤饼干燥至恒重，得中间体3S-N-(1，2, 3, 4-四氢-IS-萘甲酰基）-奎宁环胺5。
[0017] 所述S-3-氨基奎宁环胺是将S-3-氨基奎宁环胺盐酸盐（4 ·Ηα)加入甲醇中，冰 浴冷却至O-KTC，再加入KOH使体系升温至70-80°C搅拌2-2. 5h ;搅拌后降至室温，抽滤， 滤饼洗涤后常压蒸馏，加入无水硫酸钠干燥过夜，次日过滤得S-3-氨基奎宁环胺。
[0018] 所述步骤2)反应式为：
[0019]
[0020] 向中间体化合物5中加入CH3OH,降温至0°C，再加入NaBH4，加入后于0-5°C下滴 加 BF3 · CH3OH,约Ih滴完，而后升至室温搅拌30-40min，搅拌后升温至105-1KTC的回流温 度反应2. 5-3. 5h，反应后降至室温，而后冰浴冷却条件下将上述反应液加至2N盐酸水溶液 中，再升温至105-1KTC的回流温度，常压浓缩，浓缩后冰浴冷却加入50% KOH溶液溶解， 在25- 35°C下经乙酸乙酯萃取，收集有机层干燥，过滤，浓缩至干得中间体6透明油状物 3S-N-(1，2,3,4-四氢-IS-萘甲基）-奎宁环胺。
[0021] 所述常压浓缩后搅拌30-40min，冰浴冷却，加入KOH溶液溶解，在25-35°C下经乙 酸乙酯静置分出有机层，水层再由乙酸乙酯萃取合并有机层，有机层由饱和食盐水洗涤，无 水硫酸钠干燥，过滤，浓缩至干得透明油状物。
[0022] 所述步骤3)反应式为：
[0023]
[0024] 将中间体6和甲苯混合，在10-15°C滴加三光气甲苯溶液（30min内滴加完成）析 出白色固体，升温至40-50°C反应l_1.5h ;反应后温度升至105-120°C回流反应1.5-2h， 并在回流条件下再滴加三光气甲苯溶液（20min内滴加完成），体系降至40-50 °C，加 入BF3 · CH3OH,而后体系温度维持在105-120°C回流反应3.5-4. 5h ;反应后体系温度在 30-40°C下依次加入水和2N盐酸水溶液反应0. 5-lh，而后降温至室温并加入50% KOH溶液 和乙酸乙酯搅拌过滤，滤饼由乙酸乙酯洗涤，洗涤液由乙酸乙酯萃取收集，干燥，抽滤，滤液 浓缩至干，得棕色油状物，将上述棕色油状物溶解于丙酮中，水浴下加入浓盐酸待析出大量 白色固体，再升温至55-60°C体系溶清，降温至15-20?析晶，待固体析出后继续搅拌，冰浴 冷却至0-5°C搅拌析晶，抽滤，滤饼由冷冻过的丙酮洗涤，70-80°C真空干燥3. 5-4. Oh得粗 品1 · HC1，盐酸帕洛诺司琼（1 · HC1)。
[0025] 所述步骤4)将粗品1 ·Ηα加入丙酮中，升温至55-60°C回流使固体溶清，溶清后 热滤，并经热丙酮洗涤，热滤，滤液升温至55-60°C回流0. 5-lh，而后降至10-15°C并加入甲 基叔丁基醚析晶，待固体析出后继续搅拌，冰浴冷却至〇_5°C搅拌析晶，抽滤，滤饼由冷冻过 的甲基叔丁基醚并在50-60°C真空干燥得白色固体I ^HCl ;将上述精制后的I ·Ηα再经丙 酮溶解，甲基叔丁基醚析晶，即得精制的盐酸帕洛诺司琼。
[0026] 本发明所具有的优点：
[0027] 采用本发明的制备方式可获得高纯度高收率的盐酸帕洛诺司琼，成本低，步骤简 捷，操作安全简便，反应条件温和，适合工业化生产，得到盐酸帕洛诺司琼粗品经重结晶后， 化学纯度和光学纯度可达到99. 9%以上，总收率为37%。
【具体实施方式】 [0028] 实施例1
[0029] I) S-3-氨基奎宁环胺（4)的制备反应式：
[0030]
[0031] 将20g(0. lmol)S-3-氨基奎宁环胺盐酸盐（4 .HCl)加入100mL甲醇中，冰浴冷却 至5°C。加入15. 2g(0. 23mol)KOH后体系温度升温至70°C搅拌2h，搅拌后降至室温，抽滤， 滤饼用20ml甲醇洗涤2次，洗涤液倒入反应瓶中，常压蒸馏至溶剂剩余约30-40ml，而后加 入80ml甲苯，常压蒸馏至溶剂剩余约30-40ml，再补加 100mL甲苯，继续常压蒸出约20ml溶 剂，使反应瓶内溶剂量约130ml，而后用无水硫酸钠干燥过夜，次日过滤得化合物4的甲苯 溶液，直接用于下步投料。
[0032] 2)354-(1，2,3,4-四氢-15-萘甲酰基）-奎宁环胺（5)的制备反应式：
[0033]
[0034] 于 0.5L 反应瓶中依次加入 15.84g(0.09mol) (S)-(-)-l，2,3,4-四氢-1-萘甲酸 的原料2、16〇1111甲苯和12.88(0.108111〇1)50(：1 2,35°0搅拌111。搅拌后升温至70°0再搅拌 I. 5h。而后升至IKTC回流常压蒸出约30ml，蒸出溶剂后冰浴冷却至约0°C，慢速滴加步骤 1)获得的化合物4的甲苯溶液，25min滴完，升温至70°C反应lh。反应后降至室温，加入 120ml水，控温35°C，冰浴下加入50wt%氢氧化钠9g (0. 108mol)。析出大量固体， 室温搅拌 20min，抽滤，滤饼由30ml水浸洗2次，置于鼓风烘箱干燥5h (70°C )得21g白色粉末状固体 A;滤液静置分出有机层，水层由二氯甲烷萃取（50ml*2)，合并有机层，有机层经30ml的饱 和食盐水洗涤，洗涤后再由无水硫酸钠干燥，抽滤得澄清溶液B。将干燥后的固体A加至溶 液B中，升温至80°C回流lh，降至冰浴中速搅拌析晶lh，过滤，滤饼由20ml甲苯洗涤2次， 置于鼓风烘箱70°C干燥至恒重，得22g白色粉末状固体5,收率：86%。
[0035] 3)354-(1，2,3,4-四氢-15-萘甲基）-奎宁环胺（6)的制备反应式：
[0036]
[0037] 于装有干燥管的反应瓶中加入11. 36g(0. 04mol)中间体5,加入200ml CH3OH,降 温至 0°C，加入 4. 72g(0. 12mol)NaBH4。，滴加 KX 0g(0.1 OmoDBF3 .CH3OH,滴加过程中温度控 制在-5°C约20min加毕，升至室温搅拌30min，升温至105°C回流反应2. 5h。降至室温，而 后在冰浴冷却下将上述反应液加至120ml的2N盐酸水溶液中，升温至70°C回流lh，常压蒸 出约200ml CH3OH,用时约2h，蒸出有机溶剂后使体系温度维持在70°C，搅拌30min。而后 冰浴冷却至l〇°C，滴加70. 4g 50% KOH溶液，滴加过程中控制在35°C以下，加入150ml乙酸 乙酯，静置分出有机层，水层由75ml乙酸乙酯萃取2次，合并有机层，由40ml饱和食盐水洗 涤一次，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩至干得11. 3g透明油状物，收率定量。
[0038] 4)盐酸帕洛诺司琼（1 · HC1)的制备反应式
[0039]
[0040] 于0. 5L反应瓶中加入11.3g(0. 04mol)中间体6和160ml甲苯，降温至15°C，滴 加35ml含4. 16g(0. 014mol)三光气的甲苯溶液，维持温度不变的条件下，约15min滴加完 毕，析出白色固体，体系升温至40°C反应Ih ;反应后体系升至105°C回流反应2. 5h，同时在 回流温度下，滴加25ml含I. 8g (0. 006mol)三光气的甲苯溶液，约20min滴加完毕，回流8h。 而后体系降至40°C，一次性加入10.0 g (0.1 OmoDBF3 · CH3OH,加入后升温至105°C回流反应 3. 5h ;回流反应后依次加入63ml水和63ml 2N盐酸水溶液，加毕，体系升温至105°C回流反 应0.5h。反应后降温至室温，加入68g 50% KOH和85ml乙酸乙酯，温度控制在35°C以下， 搅拌5min，过滤，滤饼由20ml乙酸乙酯洗涤2次，水层由40ml乙酸乙酯萃取2次，合并萃 取液，用30ml饱和食盐水洗绦一次，加入无水硫酸钠干燥，抽滤，滤液浓缩至干得12. 7g棕 色油状物。将上述油状物溶解于120ml丙酮中，水浴冷却下加入I. 9ml浓盐酸，5min后析 出大量白色固体。升温至55°C，体系溶清，溶清后降温至15°C析晶，待固体析出后继续搅拌 0. 5h，冰浴冷却至〇-5°C搅拌析晶lh，抽滤，滤饼由5ml冷冻过的丙酮洗绦2次，于70°C真空 干燥3. 5h得9g粗品1 ·Η(：1，为类白色固体，粗品收率：67. 6% (化学纯度：99. 89% ;光学 纯度：99. 27 %，异构体：0. 70 % )。
[0041] 5)盐酸帕洛诺司琼（1 · HC1)的精制
[0042] -次精制：将9g粗品1 · HCl加入50ml丙酮中，升温至105°C回流反应0. 5h，使 固体溶清，溶清后停止加热，热滤，反应瓶加入IOml 50°C的丙酮洗涤，热滤。滤液升温至 105°C回流蒸出30ml溶剂，剩余物降至室温，加入20ml甲基叔丁基醚析晶，待固体析出后继 续搅拌〇. 5h，冰浴冷却至5°C搅拌析晶3h，抽滤，滤饼由7ml冷冻过的甲基叔丁基醚洗涤2 次，于50°C真空干燥2h得7. 3g白色固体1 · HC1，收率81 % (化学纯度：99. 93% ;光学纯 度：99· 87%，异构体：0· 10% )。
[0043] 二次精制：将7. 3g-次精制后的1 · HCl加入45ml丙酮中，升温至105°C回流 0. 5h，固体溶清，溶清后降至室温析晶，待固体析出后继续搅拌0. 5h，冰浴冷却至5°C搅拌 析晶3h，抽滤，滤饼由5ml冷冻过的甲基叔丁基醚洗涤2次，于60°C真空干燥3h得6. Ig白 色产品（I .HCl)，收率83. 5% (化学纯度：99.97% ;光学纯度：99.96%，异构体：0.02% )。
[0044] 实施例2
[0045] I) S-3-氨基奎宁环胺（4)的制备反应式：
[0046]
[0047] 将2. Okg(IOmol) S-3-氨基奎宁环胺盐酸盐（4 · HC1)加入IOL甲醇中，冰浴冷却 至5°C。加入I. 52kg (23mol) KOH后体系温度升温至70°C搅拌2h，搅拌后降至室温，抽滤，滤 饼用2L甲醇洗涤2次，洗涤液倒入反应瓶中，常压蒸馏至溶剂剩余约3-4L，而后加入8L甲 苯，常压蒸馏至溶剂剩余约3-4L，再补加 IOL甲苯，继续常压蒸出约2L溶剂，使反应瓶内溶 剂量约13L，而后用无水硫酸钠干燥过夜，次日过滤得化合物4的甲苯溶液，直接用于下步 投料。
[0048] 2)354-(1，2,3,4-四氢-15-萘甲酰基）-奎宁环胺（5)的制备反应式：
[0049]
[0050] 于50L玻璃釜中依次加入I. 6kg(9mol) (S)-(-)-l，2, 3, 4-四氢-1-萘甲酸的原料 2、16L甲苯和I. 3kg(10. 8mol)S0Cl2,35°C搅拌lh。搅拌后升温至70°C再搅拌I. 5h。而后升 至IKTC回流常压蒸出约3L，蒸出溶剂后冰浴冷却至约(TC，慢速滴加步骤1)获得的化合物 4的甲苯溶液，30min滴完，升温至70°C反应lh。反应后降至室温，加入12L水，控温40°C， 冰浴下加入50%氢氧化钠0. 9kg(10. 8mol)。析出大量固体，室温搅拌20min，抽滤，滤饼由 3L水浸洗2次，置于鼓风烘箱干燥5h (70°C )得2. Ikg白色粉末状固体A ;滤液静置分出有 机层，水层由二氯甲烷萃取（5L*2)，合并有机层，有机层经3L的饱和食盐水洗涤，洗涤后再 由无水硫酸钠干燥，抽滤得澄清溶液B。将干燥后的固体A加至溶液B中，升温至80°C回流 lh，降至冰浴中速搅拌析晶lh，过滤，滤饼由2L甲苯洗涤2次，置于鼓风烘箱70°C干燥至恒 重，得2. 3kg白色粉末状固体5,收率：90%。
[0051] 3)354-(1，2,3,4-四氢-15-萘甲基）-奎宁环胺（6)的制备反应式：
[0052]
[0053] 于玻璃釜中加入I. 14kg(4.0mol)中间体5,加入20L CH3OH,降温至0°C，加入 472g (12. Omol) NaBH4。控温-5°C，滴加 1.0 kg (10.0 mol) BF3 · CH3OH,，约 20min 加毕，升至室 温搅拌30min，升温至105°C回流反应2. 5h。降至室温，而后在冰浴冷却下将上述反应液加 至I. 2L的2N盐酸水溶液中，升温至70°C回流lh，常压蒸出约20L CH3OH,用时约2h，蒸出 有机溶剂后使体系温度维持在70°C，搅拌30min。而后冰浴冷却至10°C，滴加7. Okg 50 % KOH溶液，控温<35°C，再加入15L乙酸乙酯，静置分出有机层，水层由7. 5L乙酸乙酯萃取2 次，合并有机层，由4L饱和食盐水洗涤一次，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩至干得I. 2kg透明 油状物，收率定量。
[0054] 4)盐酸帕洛诺司琼（1 · HC1)的制备反应式
[0055]
[0056] 于50L玻璃釜中加入1.2kg(4. 2mol)中间体6和17. OL甲苯，降温至12°C，滴加 3. 7L含441g(l. 5mol)三光气的甲苯溶液，维持温度不变的条件下，约15min滴加完毕，析 出白色固体，体系升温至40°C反应Ih ;反应后体系升至105°C回流反应2. 5h，同时在回流 温度下，滴加2. 65L含190g(0. 6mol)三光气的甲苯溶液，约20min滴加完毕，回流8h。而 后体系降至40°C，一次性加入1.06kg (10.0 moDBF3 · CH3OH,加入后升温至105°C回流反应 3. 5h ;回流反应后依次加入6. 68L水和6. 68L 2N盐酸水溶液，加毕，体系升温至105°C回流 反应0.5h。反应后降温至室 温，加入7. 2kg 50% KOH和9. OL乙酸乙酯，控温<35°C，搅拌 5min，过滤，滤饼由2. IL乙酸乙酯洗涤2次，水层由4. 2L乙酸乙酯萃取2次，合并萃取液， 用3. 2L饱和食盐水洗绦一次，加入无水硫酸钠干燥，抽滤，滤液浓缩至干得I. 4kg棕色油状 物。将上述油状物溶解于13. 2L丙酮中，水浴冷却下加入200ml浓盐酸，5min后析出大量白 色固体。升温至55°C，体系溶清，溶清后降温至15°C析晶，待固体析出后继续搅拌0.5h，冰 浴冷却至〇-5°C搅拌析晶lh，抽滤，滤饼由500ml冷冻过的丙酮洗绦2次，于70°C真空干燥 3. 5h得LOkg粗品I .HCl，为类白色固体，粗品收率：75. 1% (化学纯度：99. 87% ;光学纯 度：99· 19%，异构体：0· 77% )。
[0057] 5)盐酸帕洛诺司琼（1 · HC1)的精制
[0058] -次精制：将1.0 kg粗品1 · HCl加入5. 5L丙酮中，升温至105°C回流反应0. 5h， 使固体溶清，溶清后停止加热，热滤，反应瓶加入I. IL 50°C的丙酮洗涤，热滤。滤液升温至 105°C回流蒸出3. 3L溶剂，剩余物降至室温，加入2. 2L甲基叔丁基醚析晶，待固体析出后继 续搅拌〇. 5h，冰浴冷却至5 °C搅拌析晶3h，抽滤，滤饼由770ml冷冻过的甲基叔丁基醚洗涤 2次，于50°C真空干燥2h得800g白色固体I .HCl,收率88% (化学纯度：99. 95%;光学纯 度：99· 85%，异构体：0· 10% )。
[0059] 二次精制：将80(^-次精制后的1，!1(：1加入5.(^丙酮中，升温至105°〇回流 0. 5h，固体溶清，溶清后降至室温析晶，待固体析出后继续搅拌0. 5h，冰浴冷却至5°C搅 拌析晶3h，抽滤，滤饼由550ml冷冻过的甲基叔丁基醚洗涤2次，于60°C真空干燥3h得 650g白色产品（1 · HC1)，收率88. 5% (化学纯度：99. 97% ;光学纯度：99. 96%，异构体： 0. 02% ) 〇
【主权项】
1. 一种盐酸帕洛诺司琼的生产方法，其特征在于： 1) 以手性化合物（S)-(-)-1，2, 3, 4-四氢-1-萘甲酸和S-3-氨基奎宁环胺为原料获得 中间体3S-N-(l，2,3,4-四氢-lS-萘甲酰基）-奎宁环胺； 2) 所得中间体3S-N-(1，2, 3, 4-四氢-IS-萘甲酰基）-奎宁环胺在NaBHjP BF 3 ^CH3OH 的存在下还原反应，反应后加入至盐酸水溶液中进行回流反应，回流反应后萃取得透明油 状物3S-N-(1，2,3,4-四氢-IS-萘甲基）-奎宁环胺； 3) 3S-N-(1，2,3,4-四氢-IS-萘甲基）-奎宁环胺中加入甲苯在10-15°C下滴加三光气 的甲苯溶液，析出白色固体，升温至l〇5°C回流进行反应，回流条件下，再次滴加三光气的甲 苯溶液；而后体系降温至10-15°C加入BF3 · CH3OH,加入后将体系在105°C的回流温度下加 入水和盐酸水溶液中，再升温至105°C的回流温度进行回流反应，而后洗涤、萃取析晶获得 粗品； 4) 粗品经丙酮溶解，溶解后由甲基叔丁基醚析晶得盐酸帕洛诺司琼，而后再次经丙酮 溶解，甲基叔丁基醚析晶，即得精制的盐酸帕洛诺司琼。2. 按权利要求1所述的盐酸帕洛诺司琼的生产方法，其特征在于：所述步骤1)反应式 为：向化合物2中加入甲苯和S0C12, 30-35 °C搅拌至均匀，再升温至65-70 °C搅拌 1. 0-1. 5h ;搅拌后升至70-80°C回流5-10min，常压蒸馏至体系变为淡黄色溶液，冰浴冷却， 而后滴加化合物4的甲苯溶液（S-3-氨基奎宁环胺），加入后升温至70-80°C反应1-1. 5h， 反应后降至室温，加入水控制体系温度在40-50°C，冰浴下加入50%氢氧化钠溶液，析出固 体室温下搅拌，抽滤，固体干燥得白色粉末状固体A ; 抽滤后滤液静置，将有机层用过量的饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，抽滤得澄清溶 液B ;将干燥后的固体A加至溶液B中，升温70-80°C回流0. 5-lh，回流后降至冰浴中析晶， 过滤，滤饼干燥至恒重，得中间体3S-N-(1，2, 3, 4-四氢-IS-萘甲酰基）-奎宁环胺5。3. 按权利要求2所述的盐酸帕洛诺司琼的生产方法，其特征在于：所述S-3-氨基奎宁 环胺是将S-3-氨基奎宁环胺盐酸盐（4*HC1)加入甲醇中，冰浴冷却至0-10°C，再加入KOH 使体系升温至70-80°C搅拌2-2. 5h ;搅拌后降至室温，抽滤，滤饼洗涤后常压蒸馏，加入无 水硫酸钠干燥过夜，次日过滤得S-3-氨基奎宁环胺。4. 按权利要求1所述的盐酸帕洛诺司琼的生产方法，其特征在于：所述步骤2)反应式 为：向中间体化合物5中加入CH3OH,降温至0 °C，再加入NaBH4，加入后于0-5 °C下滴 加 BF3 · CH3OH,而后升至室温搅拌30-40min，搅拌后升温至105-110°C的回流温度反应 2. 5-3. 5h，反应后降至室温，而后冰浴冷却条件下将上述反应液加至2N盐酸水溶液中， 再升温至105-1KTC的回流温度，常压浓缩，浓缩后冰浴冷却加入50% KOH溶液溶解， 在25- 35°C下经乙酸乙酯萃取，收集有机层干燥，过滤，浓缩至干得中间体6透明油状物 3S-N-(1，2,3,4-四氢-IS-萘甲基）-奎宁环胺。5. 按权利要求4所述的盐酸帕洛诺司琼的生产方法，其特征在于：所述常压浓缩后搅 拌30-40min，冰浴冷却，加入KOH溶液溶解，在25- 35°C下经乙酸乙酯静置分出有机层，水 层再由乙酸乙酯萃取合并有机层，有机层由饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩 至干得透明油状物。6. 按权利要求1所述的盐酸帕洛诺司琼的生产方法，其特征在于：所述步骤3)反应式 为：将中间体6和甲苯混合，在10-15°C滴加三光气甲苯溶液（30min内滴加完成）析出 白色固体，升温至40-50°C反应l_1.5h ;反应后温度升至105-120°C回流反应1.5-2h，并 在回流条件下再滴加三光气甲苯溶液，体系降至40-50°C，加入BF3 · CH3OH,而后体系温度 维持在105-120°C回流反应3. 5-4. 5h ;反应后体系温度在30-40°C下依次加入水和2N盐 酸水溶液反应〇. 5-lh，而后降温至室温并加入50% KOH溶液和乙酸乙酯搅拌过滤，滤饼由 乙酸乙酯洗涤，洗涤液由乙酸乙酯萃取收集，干燥，抽滤，滤液浓缩至干，得棕色油状物，将 上述棕色油状物溶解于丙酮中，水浴下加入浓盐酸待析出大量白色固体，再升温至55-60°C 体系溶清，降温至15-20°C析晶，待固体析出后继续搅拌，冰浴冷却至0-5°C搅拌析晶，抽 滤，滤饼由冷冻过的丙酮洗涤，70-80°C真空干燥3. 5-4. Oh得粗品1 · HC1，盐酸帕洛诺司琼 (1 · HC1)〇7. 按权利要求1所述的盐酸帕洛诺司琼的生产方法，其特征在于：所述步骤4)将粗 品1 · HCl加入丙酮中，升温至55-60°C回流使固体溶清，溶清后热滤，并经热丙酮洗绦，热 滤，滤液升温至55-60°C回流0. 5-lh，而后降至10-15°C并加入甲基叔丁基醚析晶，待固体 析出后继续搅拌，冰浴冷却至0-5°C搅拌析晶，抽滤，滤饼由冷冻过的甲基叔丁基醚并在 50-60°C真空干燥得白色固体1 · HCl ;将上述精制后的1 · HCl再经丙酮溶解，甲基叔丁基 醚析晶，即得精制的盐酸帕洛诺司琼。
【专利摘要】本发明属于有机合成领域，具体涉及是一种高纯度高收率的盐酸帕洛诺司琼的生产方法。以手性化合物(S)-(-)-1,2,3,4-四氢-1-萘甲酸和S-3-氨基奎宁环胺为原料获得中间体；中间体在NaBH4和BF3·CH3OH的存在下还原反应,反应后加入至盐酸水溶液中进行回流反应，回流反应后萃取得透明油状物；上述所得物质中加入甲苯在10-15℃下滴加三光气的甲苯溶液，析出白色固体，升温回流进行反应，回流条件下，再次滴加三光气的甲苯溶液；而后体系降温至10-15℃加入BF3·CH3OH，加入后将体系在回流温度下加入水和盐酸水溶液中，再升温回流温度进行回流反应，而后洗涤、萃取析晶获得粗品；粗品经丙酮溶解，溶解后反复析晶，即得精制的盐酸帕洛诺司琼。本发明制备方法步骤简捷，反应条件温和，易于操作，适合工业化生产。
【IPC分类】C07D453/02
【公开号】CN104892595
【申请号】CN201510333895
【发明人】刘璐, 仇中选, 杨克宝, 赵维峰
【申请人】青岛黄海制药有限责任公司
【公开日】2015年9月9日
【申请日】2015年6月16日
【技术领域】
[0001] 本发明属于有机合成领域，具体涉及是一种高纯度高收率的盐酸帕洛诺司琼的生 产方法。
【背景技术】
[0002] 盐酸帕洛诺司琼，是瑞士 Helsinn公司研发的选择性5-羟色胺受体拮抗剂。2003 年7月25日，获美国FDA批准，用于预防中至高度呕性化疗引发的急性和迟发性恶心呕吐， 具有疗效高、毒副作用小、半衰期长（约40h)、用量剂量小，与受体的亲和力是其他5-羟色 胺受体拮抗剂的100多倍等特点。
[0003] 美国专利US5510486公开了一种新的盐酸帕洛诺司琼的合成工艺，其合成路线 为：
[0004]
[0005] 该工艺已经具备操作简单，适合生产的优点，但通过该工艺得到的盐酸帕洛诺司 琼粗品中含有其他三种异构体以及其他合成工艺中产生的相关杂质，化学纯度和光学纯度 都较低，在用异丙醇多次重结晶后，总收率却只有6%，且单一杂质不易控制，精制过程需要 耗费大量异丙醇，且精制效果并不理想。因此，急需开发一种总收率高且成本低的生产工 -H- 〇
【发明内容】
[0006] 本发明的目的是提供一种盐酸帕洛诺司琼的生产方法。
[0007] 为实现上述目的，本发明采用技术方案为：
[0008] -种盐酸帕洛诺司琼的生产方法：
[0009] 1)以手性化合物（S)-(-)_l，2,3,4-四氢-1-萘甲酸和S-3-氨基奎宁环胺为原料 获得中间体3S-N-(1，2, 3, 4-四氢-IS-萘甲酰基）-奎宁环胺；
[0010] 2)所得中间体3S-N- (1，2, 3, 4-四氢-IS-萘甲酰基）-奎宁环胺在NaBHjP BF3 · CH3OH的存在下还原反应，反应后加入至盐酸水溶液中进行回流反应，回流反应后萃 取得透明油状物3S-N-(1，2, 3, 4-四氢-IS-萘甲基）-奎宁环胺；
[0011] 3)3S-N-(1，2, 3, 4-四氢-IS-萘甲基）-奎宁环胺中加入甲苯在10-15°C下滴加三 光气的甲苯溶液，析出白色固体，升温至105°C回流进行反应，回流条件下，再次滴加三光气 的甲苯溶液；而后体系降温至l〇_15°C加入BF 3 · CH3OH,加入后将体系在105°C的回流温度 下加入水和盐酸水溶液中，再升温至105°C的回流温度进行回流反应，而后洗涤、萃取析晶 获得粗品；
[0012] 4)粗品经丙酮溶解，溶解后由甲基叔丁基醚析晶的盐酸帕洛诺司琼，而后再次经 丙酮溶解，甲基叔丁基醚析晶，即得精制的盐酸帕洛诺司琼。
[0013] 所述步骤1)反应式为：
[0014]
[0015] 向化合物2中加入甲苯和S0C12, 30-35°C搅拌至均勾，再升温至65-70 °C搅拌 1. 0-1. 5h ;搅拌后升至70-80°C回流5-10min，常压蒸馏至体系变为淡黄色溶液，冰浴冷 却，而后滴加化合物4的甲苯溶液（S-3-氨基奎宁环胺），滴加速度适当快，成小细流状， 25min滴完。加入后升温至70-80°C反应1-1. 5h，反应后降至室温，加入水控制体系温度在 40-50 °C，冰浴下加入50 %氢氧化钠溶液，析出固体室温下搅拌，抽滤，固体干燥得白色粉末 状固体A ;
[0016] 抽滤后滤液静置，将有机层用过量的饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，抽滤得澄 清溶液B ;将干燥后的固体A加至溶液B中，升温70-80°C回流0. 5-lh，回流后降至冰浴中析 晶，过滤，滤饼干燥至恒重，得中间体3S-N-(1，2, 3, 4-四氢-IS-萘甲酰基）-奎宁环胺5。
[0017] 所述S-3-氨基奎宁环胺是将S-3-氨基奎宁环胺盐酸盐（4 ·Ηα)加入甲醇中，冰 浴冷却至O-KTC，再加入KOH使体系升温至70-80°C搅拌2-2. 5h ;搅拌后降至室温，抽滤， 滤饼洗涤后常压蒸馏，加入无水硫酸钠干燥过夜，次日过滤得S-3-氨基奎宁环胺。
[0018] 所述步骤2)反应式为：
[0019]
[0020] 向中间体化合物5中加入CH3OH,降温至0°C，再加入NaBH4，加入后于0-5°C下滴 加 BF3 · CH3OH,约Ih滴完，而后升至室温搅拌30-40min，搅拌后升温至105-1KTC的回流温 度反应2. 5-3. 5h，反应后降至室温，而后冰浴冷却条件下将上述反应液加至2N盐酸水溶液 中，再升温至105-1KTC的回流温度，常压浓缩，浓缩后冰浴冷却加入50% KOH溶液溶解， 在25- 35°C下经乙酸乙酯萃取，收集有机层干燥，过滤，浓缩至干得中间体6透明油状物 3S-N-(1，2,3,4-四氢-IS-萘甲基）-奎宁环胺。
[0021] 所述常压浓缩后搅拌30-40min，冰浴冷却，加入KOH溶液溶解，在25-35°C下经乙 酸乙酯静置分出有机层，水层再由乙酸乙酯萃取合并有机层，有机层由饱和食盐水洗涤，无 水硫酸钠干燥，过滤，浓缩至干得透明油状物。
[0022] 所述步骤3)反应式为：
[0023]
[0024] 将中间体6和甲苯混合，在10-15°C滴加三光气甲苯溶液（30min内滴加完成）析 出白色固体，升温至40-50°C反应l_1.5h ;反应后温度升至105-120°C回流反应1.5-2h， 并在回流条件下再滴加三光气甲苯溶液（20min内滴加完成），体系降至40-50 °C，加 入BF3 · CH3OH,而后体系温度维持在105-120°C回流反应3.5-4. 5h ;反应后体系温度在 30-40°C下依次加入水和2N盐酸水溶液反应0. 5-lh，而后降温至室温并加入50% KOH溶液 和乙酸乙酯搅拌过滤，滤饼由乙酸乙酯洗涤，洗涤液由乙酸乙酯萃取收集，干燥，抽滤，滤液 浓缩至干，得棕色油状物，将上述棕色油状物溶解于丙酮中，水浴下加入浓盐酸待析出大量 白色固体，再升温至55-60°C体系溶清，降温至15-20?析晶，待固体析出后继续搅拌，冰浴 冷却至0-5°C搅拌析晶，抽滤，滤饼由冷冻过的丙酮洗涤，70-80°C真空干燥3. 5-4. Oh得粗 品1 · HC1，盐酸帕洛诺司琼（1 · HC1)。
[0025] 所述步骤4)将粗品1 ·Ηα加入丙酮中，升温至55-60°C回流使固体溶清，溶清后 热滤，并经热丙酮洗涤，热滤，滤液升温至55-60°C回流0. 5-lh，而后降至10-15°C并加入甲 基叔丁基醚析晶，待固体析出后继续搅拌，冰浴冷却至〇_5°C搅拌析晶，抽滤，滤饼由冷冻过 的甲基叔丁基醚并在50-60°C真空干燥得白色固体I ^HCl ;将上述精制后的I ·Ηα再经丙 酮溶解，甲基叔丁基醚析晶，即得精制的盐酸帕洛诺司琼。
[0026] 本发明所具有的优点：
[0027] 采用本发明的制备方式可获得高纯度高收率的盐酸帕洛诺司琼，成本低，步骤简 捷，操作安全简便，反应条件温和，适合工业化生产，得到盐酸帕洛诺司琼粗品经重结晶后， 化学纯度和光学纯度可达到99. 9%以上，总收率为37%。
【具体实施方式】 [0028] 实施例1
[0029] I) S-3-氨基奎宁环胺（4)的制备反应式：
[0030]
[0031] 将20g(0. lmol)S-3-氨基奎宁环胺盐酸盐（4 .HCl)加入100mL甲醇中，冰浴冷却 至5°C。加入15. 2g(0. 23mol)KOH后体系温度升温至70°C搅拌2h，搅拌后降至室温，抽滤， 滤饼用20ml甲醇洗涤2次，洗涤液倒入反应瓶中，常压蒸馏至溶剂剩余约30-40ml，而后加 入80ml甲苯，常压蒸馏至溶剂剩余约30-40ml，再补加 100mL甲苯，继续常压蒸出约20ml溶 剂，使反应瓶内溶剂量约130ml，而后用无水硫酸钠干燥过夜，次日过滤得化合物4的甲苯 溶液，直接用于下步投料。
[0032] 2)354-(1，2,3,4-四氢-15-萘甲酰基）-奎宁环胺（5)的制备反应式：
[0033]
[0034] 于 0.5L 反应瓶中依次加入 15.84g(0.09mol) (S)-(-)-l，2,3,4-四氢-1-萘甲酸 的原料2、16〇1111甲苯和12.88(0.108111〇1)50(：1 2,35°0搅拌111。搅拌后升温至70°0再搅拌 I. 5h。而后升至IKTC回流常压蒸出约30ml，蒸出溶剂后冰浴冷却至约0°C，慢速滴加步骤 1)获得的化合物4的甲苯溶液，25min滴完，升温至70°C反应lh。反应后降至室温，加入 120ml水，控温35°C，冰浴下加入50wt%氢氧化钠9g (0. 108mol)。析出大量固体， 室温搅拌 20min，抽滤，滤饼由30ml水浸洗2次，置于鼓风烘箱干燥5h (70°C )得21g白色粉末状固体 A;滤液静置分出有机层，水层由二氯甲烷萃取（50ml*2)，合并有机层，有机层经30ml的饱 和食盐水洗涤，洗涤后再由无水硫酸钠干燥，抽滤得澄清溶液B。将干燥后的固体A加至溶 液B中，升温至80°C回流lh，降至冰浴中速搅拌析晶lh，过滤，滤饼由20ml甲苯洗涤2次， 置于鼓风烘箱70°C干燥至恒重，得22g白色粉末状固体5,收率：86%。
[0035] 3)354-(1，2,3,4-四氢-15-萘甲基）-奎宁环胺（6)的制备反应式：
[0036]
[0037] 于装有干燥管的反应瓶中加入11. 36g(0. 04mol)中间体5,加入200ml CH3OH,降 温至 0°C，加入 4. 72g(0. 12mol)NaBH4。，滴加 KX 0g(0.1 OmoDBF3 .CH3OH,滴加过程中温度控 制在-5°C约20min加毕，升至室温搅拌30min，升温至105°C回流反应2. 5h。降至室温，而 后在冰浴冷却下将上述反应液加至120ml的2N盐酸水溶液中，升温至70°C回流lh，常压蒸 出约200ml CH3OH,用时约2h，蒸出有机溶剂后使体系温度维持在70°C，搅拌30min。而后 冰浴冷却至l〇°C，滴加70. 4g 50% KOH溶液，滴加过程中控制在35°C以下，加入150ml乙酸 乙酯，静置分出有机层，水层由75ml乙酸乙酯萃取2次，合并有机层，由40ml饱和食盐水洗 涤一次，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩至干得11. 3g透明油状物，收率定量。
[0038] 4)盐酸帕洛诺司琼（1 · HC1)的制备反应式
[0039]
[0040] 于0. 5L反应瓶中加入11.3g(0. 04mol)中间体6和160ml甲苯，降温至15°C，滴 加35ml含4. 16g(0. 014mol)三光气的甲苯溶液，维持温度不变的条件下，约15min滴加完 毕，析出白色固体，体系升温至40°C反应Ih ;反应后体系升至105°C回流反应2. 5h，同时在 回流温度下，滴加25ml含I. 8g (0. 006mol)三光气的甲苯溶液，约20min滴加完毕，回流8h。 而后体系降至40°C，一次性加入10.0 g (0.1 OmoDBF3 · CH3OH,加入后升温至105°C回流反应 3. 5h ;回流反应后依次加入63ml水和63ml 2N盐酸水溶液，加毕，体系升温至105°C回流反 应0.5h。反应后降温至室温，加入68g 50% KOH和85ml乙酸乙酯，温度控制在35°C以下， 搅拌5min，过滤，滤饼由20ml乙酸乙酯洗涤2次，水层由40ml乙酸乙酯萃取2次，合并萃 取液，用30ml饱和食盐水洗绦一次，加入无水硫酸钠干燥，抽滤，滤液浓缩至干得12. 7g棕 色油状物。将上述油状物溶解于120ml丙酮中，水浴冷却下加入I. 9ml浓盐酸，5min后析 出大量白色固体。升温至55°C，体系溶清，溶清后降温至15°C析晶，待固体析出后继续搅拌 0. 5h，冰浴冷却至〇-5°C搅拌析晶lh，抽滤，滤饼由5ml冷冻过的丙酮洗绦2次，于70°C真空 干燥3. 5h得9g粗品1 ·Η(：1，为类白色固体，粗品收率：67. 6% (化学纯度：99. 89% ;光学 纯度：99. 27 %，异构体：0. 70 % )。
[0041] 5)盐酸帕洛诺司琼（1 · HC1)的精制
[0042] -次精制：将9g粗品1 · HCl加入50ml丙酮中，升温至105°C回流反应0. 5h，使 固体溶清，溶清后停止加热，热滤，反应瓶加入IOml 50°C的丙酮洗涤，热滤。滤液升温至 105°C回流蒸出30ml溶剂，剩余物降至室温，加入20ml甲基叔丁基醚析晶，待固体析出后继 续搅拌〇. 5h，冰浴冷却至5°C搅拌析晶3h，抽滤，滤饼由7ml冷冻过的甲基叔丁基醚洗涤2 次，于50°C真空干燥2h得7. 3g白色固体1 · HC1，收率81 % (化学纯度：99. 93% ;光学纯 度：99· 87%，异构体：0· 10% )。
[0043] 二次精制：将7. 3g-次精制后的1 · HCl加入45ml丙酮中，升温至105°C回流 0. 5h，固体溶清，溶清后降至室温析晶，待固体析出后继续搅拌0. 5h，冰浴冷却至5°C搅拌 析晶3h，抽滤，滤饼由5ml冷冻过的甲基叔丁基醚洗涤2次，于60°C真空干燥3h得6. Ig白 色产品（I .HCl)，收率83. 5% (化学纯度：99.97% ;光学纯度：99.96%，异构体：0.02% )。
[0044] 实施例2
[0045] I) S-3-氨基奎宁环胺（4)的制备反应式：
[0046]
[0047] 将2. Okg(IOmol) S-3-氨基奎宁环胺盐酸盐（4 · HC1)加入IOL甲醇中，冰浴冷却 至5°C。加入I. 52kg (23mol) KOH后体系温度升温至70°C搅拌2h，搅拌后降至室温，抽滤，滤 饼用2L甲醇洗涤2次，洗涤液倒入反应瓶中，常压蒸馏至溶剂剩余约3-4L，而后加入8L甲 苯，常压蒸馏至溶剂剩余约3-4L，再补加 IOL甲苯，继续常压蒸出约2L溶剂，使反应瓶内溶 剂量约13L，而后用无水硫酸钠干燥过夜，次日过滤得化合物4的甲苯溶液，直接用于下步 投料。
[0048] 2)354-(1，2,3,4-四氢-15-萘甲酰基）-奎宁环胺（5)的制备反应式：
[0049]
[0050] 于50L玻璃釜中依次加入I. 6kg(9mol) (S)-(-)-l，2, 3, 4-四氢-1-萘甲酸的原料 2、16L甲苯和I. 3kg(10. 8mol)S0Cl2,35°C搅拌lh。搅拌后升温至70°C再搅拌I. 5h。而后升 至IKTC回流常压蒸出约3L，蒸出溶剂后冰浴冷却至约(TC，慢速滴加步骤1)获得的化合物 4的甲苯溶液，30min滴完，升温至70°C反应lh。反应后降至室温，加入12L水，控温40°C， 冰浴下加入50%氢氧化钠0. 9kg(10. 8mol)。析出大量固体，室温搅拌20min，抽滤，滤饼由 3L水浸洗2次，置于鼓风烘箱干燥5h (70°C )得2. Ikg白色粉末状固体A ;滤液静置分出有 机层，水层由二氯甲烷萃取（5L*2)，合并有机层，有机层经3L的饱和食盐水洗涤，洗涤后再 由无水硫酸钠干燥，抽滤得澄清溶液B。将干燥后的固体A加至溶液B中，升温至80°C回流 lh，降至冰浴中速搅拌析晶lh，过滤，滤饼由2L甲苯洗涤2次，置于鼓风烘箱70°C干燥至恒 重，得2. 3kg白色粉末状固体5,收率：90%。
[0051] 3)354-(1，2,3,4-四氢-15-萘甲基）-奎宁环胺（6)的制备反应式：
[0052]
[0053] 于玻璃釜中加入I. 14kg(4.0mol)中间体5,加入20L CH3OH,降温至0°C，加入 472g (12. Omol) NaBH4。控温-5°C，滴加 1.0 kg (10.0 mol) BF3 · CH3OH,，约 20min 加毕，升至室 温搅拌30min，升温至105°C回流反应2. 5h。降至室温，而后在冰浴冷却下将上述反应液加 至I. 2L的2N盐酸水溶液中，升温至70°C回流lh，常压蒸出约20L CH3OH,用时约2h，蒸出 有机溶剂后使体系温度维持在70°C，搅拌30min。而后冰浴冷却至10°C，滴加7. Okg 50 % KOH溶液，控温<35°C，再加入15L乙酸乙酯，静置分出有机层，水层由7. 5L乙酸乙酯萃取2 次，合并有机层，由4L饱和食盐水洗涤一次，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩至干得I. 2kg透明 油状物，收率定量。
[0054] 4)盐酸帕洛诺司琼（1 · HC1)的制备反应式
[0055]
[0056] 于50L玻璃釜中加入1.2kg(4. 2mol)中间体6和17. OL甲苯，降温至12°C，滴加 3. 7L含441g(l. 5mol)三光气的甲苯溶液，维持温度不变的条件下，约15min滴加完毕，析 出白色固体，体系升温至40°C反应Ih ;反应后体系升至105°C回流反应2. 5h，同时在回流 温度下，滴加2. 65L含190g(0. 6mol)三光气的甲苯溶液，约20min滴加完毕，回流8h。而 后体系降至40°C，一次性加入1.06kg (10.0 moDBF3 · CH3OH,加入后升温至105°C回流反应 3. 5h ;回流反应后依次加入6. 68L水和6. 68L 2N盐酸水溶液，加毕，体系升温至105°C回流 反应0.5h。反应后降温至室 温，加入7. 2kg 50% KOH和9. OL乙酸乙酯，控温<35°C，搅拌 5min，过滤，滤饼由2. IL乙酸乙酯洗涤2次，水层由4. 2L乙酸乙酯萃取2次，合并萃取液， 用3. 2L饱和食盐水洗绦一次，加入无水硫酸钠干燥，抽滤，滤液浓缩至干得I. 4kg棕色油状 物。将上述油状物溶解于13. 2L丙酮中，水浴冷却下加入200ml浓盐酸，5min后析出大量白 色固体。升温至55°C，体系溶清，溶清后降温至15°C析晶，待固体析出后继续搅拌0.5h，冰 浴冷却至〇-5°C搅拌析晶lh，抽滤，滤饼由500ml冷冻过的丙酮洗绦2次，于70°C真空干燥 3. 5h得LOkg粗品I .HCl，为类白色固体，粗品收率：75. 1% (化学纯度：99. 87% ;光学纯 度：99· 19%，异构体：0· 77% )。
[0057] 5)盐酸帕洛诺司琼（1 · HC1)的精制
[0058] -次精制：将1.0 kg粗品1 · HCl加入5. 5L丙酮中，升温至105°C回流反应0. 5h， 使固体溶清，溶清后停止加热，热滤，反应瓶加入I. IL 50°C的丙酮洗涤，热滤。滤液升温至 105°C回流蒸出3. 3L溶剂，剩余物降至室温，加入2. 2L甲基叔丁基醚析晶，待固体析出后继 续搅拌〇. 5h，冰浴冷却至5 °C搅拌析晶3h，抽滤，滤饼由770ml冷冻过的甲基叔丁基醚洗涤 2次，于50°C真空干燥2h得800g白色固体I .HCl,收率88% (化学纯度：99. 95%;光学纯 度：99· 85%，异构体：0· 10% )。
[0059] 二次精制：将80(^-次精制后的1，!1(：1加入5.(^丙酮中，升温至105°〇回流 0. 5h，固体溶清，溶清后降至室温析晶，待固体析出后继续搅拌0. 5h，冰浴冷却至5°C搅 拌析晶3h，抽滤，滤饼由550ml冷冻过的甲基叔丁基醚洗涤2次，于60°C真空干燥3h得 650g白色产品（1 · HC1)，收率88. 5% (化学纯度：99. 97% ;光学纯度：99. 96%，异构体： 0. 02% ) 〇
【主权项】
1. 一种盐酸帕洛诺司琼的生产方法，其特征在于： 1) 以手性化合物（S)-(-)-1，2, 3, 4-四氢-1-萘甲酸和S-3-氨基奎宁环胺为原料获得 中间体3S-N-(l，2,3,4-四氢-lS-萘甲酰基）-奎宁环胺； 2) 所得中间体3S-N-(1，2, 3, 4-四氢-IS-萘甲酰基）-奎宁环胺在NaBHjP BF 3 ^CH3OH 的存在下还原反应，反应后加入至盐酸水溶液中进行回流反应，回流反应后萃取得透明油 状物3S-N-(1，2,3,4-四氢-IS-萘甲基）-奎宁环胺； 3) 3S-N-(1，2,3,4-四氢-IS-萘甲基）-奎宁环胺中加入甲苯在10-15°C下滴加三光气 的甲苯溶液，析出白色固体，升温至l〇5°C回流进行反应，回流条件下，再次滴加三光气的甲 苯溶液；而后体系降温至10-15°C加入BF3 · CH3OH,加入后将体系在105°C的回流温度下加 入水和盐酸水溶液中，再升温至105°C的回流温度进行回流反应，而后洗涤、萃取析晶获得 粗品； 4) 粗品经丙酮溶解，溶解后由甲基叔丁基醚析晶得盐酸帕洛诺司琼，而后再次经丙酮 溶解，甲基叔丁基醚析晶，即得精制的盐酸帕洛诺司琼。2. 按权利要求1所述的盐酸帕洛诺司琼的生产方法，其特征在于：所述步骤1)反应式 为：向化合物2中加入甲苯和S0C12, 30-35 °C搅拌至均匀，再升温至65-70 °C搅拌 1. 0-1. 5h ;搅拌后升至70-80°C回流5-10min，常压蒸馏至体系变为淡黄色溶液，冰浴冷却， 而后滴加化合物4的甲苯溶液（S-3-氨基奎宁环胺），加入后升温至70-80°C反应1-1. 5h， 反应后降至室温，加入水控制体系温度在40-50°C，冰浴下加入50%氢氧化钠溶液，析出固 体室温下搅拌，抽滤，固体干燥得白色粉末状固体A ; 抽滤后滤液静置，将有机层用过量的饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，抽滤得澄清溶 液B ;将干燥后的固体A加至溶液B中，升温70-80°C回流0. 5-lh，回流后降至冰浴中析晶， 过滤，滤饼干燥至恒重，得中间体3S-N-(1，2, 3, 4-四氢-IS-萘甲酰基）-奎宁环胺5。3. 按权利要求2所述的盐酸帕洛诺司琼的生产方法，其特征在于：所述S-3-氨基奎宁 环胺是将S-3-氨基奎宁环胺盐酸盐（4*HC1)加入甲醇中，冰浴冷却至0-10°C，再加入KOH 使体系升温至70-80°C搅拌2-2. 5h ;搅拌后降至室温，抽滤，滤饼洗涤后常压蒸馏，加入无 水硫酸钠干燥过夜，次日过滤得S-3-氨基奎宁环胺。4. 按权利要求1所述的盐酸帕洛诺司琼的生产方法，其特征在于：所述步骤2)反应式 为：向中间体化合物5中加入CH3OH,降温至0 °C，再加入NaBH4，加入后于0-5 °C下滴 加 BF3 · CH3OH,而后升至室温搅拌30-40min，搅拌后升温至105-110°C的回流温度反应 2. 5-3. 5h，反应后降至室温，而后冰浴冷却条件下将上述反应液加至2N盐酸水溶液中， 再升温至105-1KTC的回流温度，常压浓缩，浓缩后冰浴冷却加入50% KOH溶液溶解， 在25- 35°C下经乙酸乙酯萃取，收集有机层干燥，过滤，浓缩至干得中间体6透明油状物 3S-N-(1，2,3,4-四氢-IS-萘甲基）-奎宁环胺。5. 按权利要求4所述的盐酸帕洛诺司琼的生产方法，其特征在于：所述常压浓缩后搅 拌30-40min，冰浴冷却，加入KOH溶液溶解，在25- 35°C下经乙酸乙酯静置分出有机层，水 层再由乙酸乙酯萃取合并有机层，有机层由饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩 至干得透明油状物。6. 按权利要求1所述的盐酸帕洛诺司琼的生产方法，其特征在于：所述步骤3)反应式 为：将中间体6和甲苯混合，在10-15°C滴加三光气甲苯溶液（30min内滴加完成）析出 白色固体，升温至40-50°C反应l_1.5h ;反应后温度升至105-120°C回流反应1.5-2h，并 在回流条件下再滴加三光气甲苯溶液，体系降至40-50°C，加入BF3 · CH3OH,而后体系温度 维持在105-120°C回流反应3. 5-4. 5h ;反应后体系温度在30-40°C下依次加入水和2N盐 酸水溶液反应〇. 5-lh，而后降温至室温并加入50% KOH溶液和乙酸乙酯搅拌过滤，滤饼由 乙酸乙酯洗涤，洗涤液由乙酸乙酯萃取收集，干燥，抽滤，滤液浓缩至干，得棕色油状物，将 上述棕色油状物溶解于丙酮中，水浴下加入浓盐酸待析出大量白色固体，再升温至55-60°C 体系溶清，降温至15-20°C析晶，待固体析出后继续搅拌，冰浴冷却至0-5°C搅拌析晶，抽 滤，滤饼由冷冻过的丙酮洗涤，70-80°C真空干燥3. 5-4. Oh得粗品1 · HC1，盐酸帕洛诺司琼 (1 · HC1)〇7. 按权利要求1所述的盐酸帕洛诺司琼的生产方法，其特征在于：所述步骤4)将粗 品1 · HCl加入丙酮中，升温至55-60°C回流使固体溶清，溶清后热滤，并经热丙酮洗绦，热 滤，滤液升温至55-60°C回流0. 5-lh，而后降至10-15°C并加入甲基叔丁基醚析晶，待固体 析出后继续搅拌，冰浴冷却至0-5°C搅拌析晶，抽滤，滤饼由冷冻过的甲基叔丁基醚并在 50-60°C真空干燥得白色固体1 · HCl ;将上述精制后的1 · HCl再经丙酮溶解，甲基叔丁基 醚析晶，即得精制的盐酸帕洛诺司琼。
【专利摘要】本发明属于有机合成领域，具体涉及是一种高纯度高收率的盐酸帕洛诺司琼的生产方法。以手性化合物(S)-(-)-1,2,3,4-四氢-1-萘甲酸和S-3-氨基奎宁环胺为原料获得中间体；中间体在NaBH4和BF3·CH3OH的存在下还原反应,反应后加入至盐酸水溶液中进行回流反应，回流反应后萃取得透明油状物；上述所得物质中加入甲苯在10-15℃下滴加三光气的甲苯溶液，析出白色固体，升温回流进行反应，回流条件下，再次滴加三光气的甲苯溶液；而后体系降温至10-15℃加入BF3·CH3OH，加入后将体系在回流温度下加入水和盐酸水溶液中，再升温回流温度进行回流反应，而后洗涤、萃取析晶获得粗品；粗品经丙酮溶解，溶解后反复析晶，即得精制的盐酸帕洛诺司琼。本发明制备方法步骤简捷，反应条件温和，易于操作，适合工业化生产。
【IPC分类】C07D453/02
【公开号】CN104892595
【申请号】CN201510333895
【发明人】刘璐, 仇中选, 杨克宝, 赵维峰
【申请人】青岛黄海制药有限责任公司
【公开日】2015年9月9日
【申请日】2015年6月16日
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