一种合成盐酸哌伦西平中间体的新方法
一种合成盐酸哌伦西平中间体的新方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及化学合成领域，具体涉及一种合成盐酸哌伦西平环合物的新方法。
【背景技术】
[0002] 盐酸哌伦西平（Pirenzepinidihydrochloride)为一种具有选择性的抗胆碱药 物，对胃壁细胞的毒蕈碱受体有高度亲和力，而对平滑肌，心肌和唾液腺等的毒蕈碱受体的 亲和力低，应用一般治疗剂量时可抑制胃酸分泌，而很少有其它抗胆碱药物对瞳孔，胃、肠 平滑肌，心脏，唾液腺和膀胱肌等的副作用，主要适用于治疗胃和十二指肠溃疡，亦可用于 应激性溃疡。胃溃疡、十二指肠溃疡是由于胃液对胃壁过强的消化作用所引起的。在药物 治疗上目前通常采用两条途径；一是抗酸药，对胃酸进行中和，二是抑制药，对胃酸分泌进 行控制，而盐酸哌仑西平却独辟蹊径，选择性地抑制胃粘膜M胆碱受体，抑制胃蛋白酶的分 泌，避免胃酸对胃壁病灶的刺激，促进消化性溃疡的愈合。从而开辟了一条治疗消化性溃 疡疾病的新途径。近期的研宄已经发现球内或者球周注射选择性Ml受体拮抗剂哌仑西平 (pirenzepine，能够明显抑制实验性近视的发生和发展。一旦哌仑西平眼用制剂开发成功， 其原料药用量会大幅度增长，但目前哌仑西平合成工艺的水平还比较成旧，原料成本较高。
[0003] 因此开发出新的哌仑西平合成工艺，对企业和社会都会有重要意义。
[0004] 现有的合成路线如下：
[0005]
[0006] 其中，化合物（B) 5. 11-二氢-6H吡啶并[2, 3-b] [1，4]苯并二氮杂-6-酮是合成 哌伦西平的重要中间体。化合物（B)的合成一直是制约整个产品成本和产业化生产的重要 原因。
[0007] 在已有的文献报道中化合物（A)在各类溶剂（如1，2,4三氯苯）中环合成（B)，收 率仅为60% (Journal of Medicinal Chemistry ;vol. 36 ;nb. 15 ; (1993) ;ρ· 2107 - 2114) 〇 此方法合成环合物收率太低，大大增加了产品的生产成本，不能满足工业生产的要求。
[0008] 也有报道化合物㈧在无溶剂情况下高温（205-210 °C )环合，收率可达 80 % (Journal of Medicinal Chemistry ；vol. 47 ；nb. 17 ； (2004) ；p.4300 - 4315 ； W02006/8118;(2006)。但这一方法不具备产业化的意义。因这一方法要求在5分钟内环合 反应完成，反应时瞬间会产生大量氯化氢气体，不仅有安全隐患，同时反应产物立即会凝结 成难溶性固体，这在规模化生产中无法从反应釜内出料。再者由于反应过程温度过高很难 控制，同时反应产物颜色较深，杂质较多，但是产物在各种溶剂中难溶，很难用合适的溶剂 重结晶，产品纯度不高，影响最终产品质量，在工业化生产中不可取。
【发明内容】
[0009] 本发明的目的即在于提供一种新的哌仑西平中间体的合成工艺，以克服现有技术 存在的缺陷，实现产业化的同时又提高了产品收率，从而降低了产品成本。
[0010] 为实现上述目的，本发明采用如下技术方案：
[0011] 一种合成盐酸哌仑西平中间体的新方法，同样以2-氨基-N- (2-氯吡啶基-3-)苯 甲酰胺为原料，在酸催化剂的作用下，醇类或醚类溶剂中发生环合反应得到哌仑西平环合 物，即5. 11-二氢-6H吡啶并[2,3-b][l，4]苯并二氮杂-6-酮。
[0012] 虽然本发明与现有技术采用了相同的反应物，但反应历程完全不同于现有技术， 也不是本领域的常规技术手段。本领域技术人员知道，5. 11-二氢-6H吡啶并[2, 3-b] [1，4] 苯并二氮杂-6-酮的环合过程中会产生盐酸，按常规原则，需要在反应体系中加入缚酸剂 以促进反应的进行。而本发明意外在试验过程中发现，试验中加入酸催化条件意外能够提 高整体反应路线质量，在使用相同原料的情况下，既能够提高产物的收率，还能降低生产成 本。
[0013] 其中，可能的反应催化机理如下：氢质子首先进攻吡啶环上的氮原子，使吡啶氮原 子邻位电子云密度降低，从而有利于苯胺氮原子亲核进攻，如下式：
[0014]
[0015] 其中，所述的酸催化剂为无机酸或有机羧酸。所述无机酸如硫酸、盐酸等，所述有 机羧酸如甲酸、醋酸等。上述酸催化剂能够显著加速反应的进行，并且廉价易得。
[0016] 其中，酸催化剂的用量为2-氨基-N_(2-氯吡啶基-3-)苯甲酰胺的 0. 05eq-0. 2eq，在该用量范围内，能够显著提升反应速度，且产品质量稳定。
[0017] 其中，所述的醚类溶剂为二氧六环、四氢呋喃或2-甲基四氢呋喃。所述的醇类溶 剂为异丙醇、乙醇或丁醇等。上述溶剂沸点较低，避免了高温反应的安全隐患。
[0018] 本发明所述的合成方法，其中醇类或醚类溶剂为2-氨基-N-(2-氯吡啶基-3-)苯 甲酰胺的5-10倍量（质量：体积）
[0019] 本发明所述的合成方法，反应时间为3-6小时，反应温度为66_120°C。
[0020] 作为本发明的最佳实施方式，在1000毫升的反应瓶中，加入600毫升的丁醇，100 克2-氨基-N-(2-氯吡啶基-3-)苯甲酰胺，2毫升浓硫酸，回流反应3小时，反应温度为 80°C，冷却至室温，过滤，用丙酮洗涤，50-60°C真空干燥得淡黄色固体产物。
[0021] 采用上述技术方案，本发明得到了一种全新的盐酸哌伦西平环合物的合成方法， 与已有的传统工艺相比，本发明所述方法在大规模生产中工艺操作简单，没有高温安全隐 患，且反应时间明显缩短，后处理简便，收率显著提高，成本大幅度降低，且产品质量稳定。
【附图说明】
[0022] 图1为本发明所述哌仑西平中间体的核磁氢谱图；
[0023] 图2为本发明所述哌仑西平中间体的核磁碳谱图；
[0024] 图3为本发明所述哌仑西平中间体的HPLC谱图。
【具体实施方式】
[0025] 实施例1
[0026] 在1000 _升的反应瓶中，加入600毫升的1，6_二氧六环，100克2_氨基-N- (2_氯 吡啶基-3-)苯甲酰胺，1毫升浓硫酸，回流反应5小时，反应温度为98-102°C，冷却至室温， 过滤，用丙酮洗涤，干燥得淡黄色固体产物98克，收率98%。
[0027] 上述淡黄色固体产物即5. 11-二氢-6H吡啶并[2, 3-b] [1，4]苯并二氮杂-6-酮，
[0028] 经核磁共振谱检测结构正确，见图1和图2。
[0029] 核磁图谱分析：
[0030] 一、核磁共振谱
[0031] 1、仪器型号：Varian IN0VA-400核磁共振仪
[0032] 2、测试条件：溶剂 DMS0_d6 1Hj3CX1I^D2O
[0033] 3、测试结果：图1~2
[0034]
J H
[0035] 表1、核磁共振1H谱数据列表
[0036]
[0037] 1、解析
[0038] a、本品结构中共有9个氢质子，包括7个烯氢CH质子和2个活泼氢质子。
[0039] b、结构中有7个烯氢CH质子，δ 6. 96-7. OOppm处显示一三重峰，积分面积 为1，可归属为10-CH的归属，其分别与9、IO-H耦合产生三重峰；δ 7. 38-7. 42ppm处显 示一三重峰，积分面积为1，可归属为4-CH的归属，其分别与3、5-H耦合产生三重峰； δ 7. 07-7. IOppm处显示一多重峰，积分面积为2,归属为3和9-CH的归属，由于两者化学 位移相近而重叠 。S 7. 54-7. 96分别显示3组二重峰，积分面积分别为1，可归属为2、5和 Il-CH的归属。
[0040] C、结构中共有2个活泼氢质子，δ 9. 51，10. 17显示二组峰，积分面积分别为1，加 重水后消失，因此可归属为2个活泼氢质子。
[0041] d、样品的氢谱显示了烯氢以及活泼氢。
[0042] 表2、核磁共振13C、DEPT谱数据列表
[0043]
[0044」2、鮮tr
[0045] a、结构中共有12个碳，包括7个CH和5个季碳。
[0046] b、结构中共有7个CH碳，DEPT谱共有7根丨谱线，分别归属为7个CH碳。
[0047] c、结构中有5个季碳，DEPT谱未出峰，因羰基碳的化学位移明显较苯环或杂环 季碳低场，因此S 166. 16可归属为7位羰基碳；δ 121. 58,126. 53为I-C和8-C的归属； δ 144. 71 和 148. 86ppm 为 6-C、12-C 的归属。
[0048] d、样品的碳谱、DEPT谱所给出的碳原子数和碳的类型，与该化合物相符。
[0049] 经核磁氢谱和碳谱分析所得化合物结构就是目标化合物。
[0050] 如图3所示，本实施例产物纯度用HPLC检测在98%以上。
[0051] 实施例2
[0052] 在2000毫升的反应瓶中，加入700毫升的四氢呋喃，100克2-氨基-N- (2-氯吡啶 基-3-)苯甲酰胺，2毫升浓盐酸，回流反应6小时，反应温度为64-67°C，冷却至室温，过滤， 用丙酮洗涤，干燥得淡黄色固体产物95克收率95%，纯度98%。
[0053] 经核磁共振谱检测结构正确，见图1和图2。
[0054] 实施例3
[0055] 在1000 _升的反应瓶中，加入400毫升的2-甲基四氢呋喃，70克2-氨 基-N-(2-氯吡啶基-3-)苯甲酰胺，1毫升甲酸，回流反应6小时，反应温度为78-82°C，冷 却至室温，过滤，用丙酮洗涤，干燥得淡黄色固体产物67克收率96%，纯度99%。
[0056] 经核磁共振谱检测结构正确，见图1和图2。
[0057] 实施例4
[0058] 在2000毫升的反应瓶中，加入1200毫升的异丙醇，120克2-氨基-N-(2-氯吡啶 基-3-)苯甲酰胺，2毫升浓硫酸，回流反应4小时，反应温度为80-83°C，冷却至室温，过滤， 用丙酮洗涤，干燥得淡黄色固体产物116. 5克收率97%，纯度98 %。
[0059] 经核磁共振谱检测结构正确，见图1和图2。
[0060] 实施例5
[0061] 在2000毫升的反应瓶中，加入1000毫升的乙醇，120克2_氨基-N-(2_氯吡啶 基-3-)苯甲酰胺，2毫升冰醋酸，回流反应5小时，反应温度为75-78°C，冷却至室温，过滤， 用丙酮洗涤，干燥得淡黄色固体产物114克收率95 %，纯度98 %。
[0062] 经核磁共振谱检测结构正确，见图1和图2。
[0063] 实施例6
[0064] 在1000 _升的反应瓶中，加入600毫升的丁醇，100克2_氨基-N_(2-氯吡啶 基-3-)苯甲酰胺，2毫升浓硫酸，回流反应3小时，反应温度为80°C，冷却至室温，过滤，用 丙酮洗涤，50-60°C真空干燥得淡黄色固体产物98克收率98%，纯度99%。
[0065] 经核磁共振谱检测结构正确，见图1和图2。
[0066] 实施例7
[0067] 在1000毫升的反应瓶中，加入600毫升的丁醇，80克2-氨基-N- (2-氯吡啶 基-3-)苯甲酰胺，1毫升浓盐酸，回流反应4小时，反应温度为75-80°C，冷却至室温，过滤， 用丙酮洗涤，干燥得淡黄色固体产物77. 5克收率97%，纯度98%。
[0068] 经核磁共振谱检测结构正确，见图1和图2。
[0069] 实施例8
[0070] 在500毫升的反应瓶中，加入350毫升的异丙醇，60克2-氨基-N_(2-氯吡啶 基-3-)苯甲酰胺，1毫升甲酸，回流反应5小时，反应温度为80-83 °C，冷却至室温，过滤，用 丙酮洗涤，干燥得淡黄色固体产物57克收率95 %，纯度98 %。
[0071] 经核磁共振谱检测结构正确，见图1和图2。
[0072] 实施例9
[0073] 在1000毫升的反应瓶中，加入500毫升的丁醇，100克2-氨基-N-(2-氯吡啶 基-3-)苯甲酰胺，2毫升醋酸，回流反应5小时，反应温度为75-80°C，冷却至室温，过滤，用 丙酮洗涤，干燥得淡黄色固体产物97克收率97 %，纯度98 %。
[0074] 经核磁共振谱检测结构正确，见图1和图2。
[0075] 实施例10
[0076] 在500毫升的反应瓶中，加入350毫升的四氢呋喃，50克2_氨基-N_(2-氯吡啶 基-3-)苯甲酰胺，1毫升浓盐酸，回流反应5小时，反应温度为63-66°C，冷却至室温，过滤， 用丙酮洗涤，干燥得淡黄色固体产物48克收率96%，纯度99%。
[0077] 经核磁共振谱检测结构正确，见图1和图2。
【主权项】
1. 一种合成盐酸哌仑西平中间体的新方法，以2-氨基-N- (2-氯吡啶基-3-)苯甲酰 胺为原料，在酸催化剂的作用下，醇类或醚类溶剂中发生环合反应得到哌仑西平环合物。2. 根据权利要求1所述的方法，其特征在于：所述的酸催化剂为无机酸或有机羧酸。3. 根据权利要求2所述的方法，其特征在于：所述无机酸为盐酸或硫酸。4. 根据权利要求2所述的方法，其特征在于：所述的有机羧酸为甲酸或醋酸。5. 根据权利要求1或2所述的方法，其特征在于：所述的醚类溶剂为二氧六环、四氢呋 喃或2-甲基四氢呋喃。6. 根据权利要求1或2所述的方法，其特征在于：所述的醇类溶剂为异丙醇、乙醇或丁 醇。7. 根据权利要求1-6任一项所述的方法，其特征在于：反应时间为3-6小时，反应温度 为 66-120°C。8. 根据权利要求1-6任一项所述的方法，其特征在于：酸催化剂的用量为2-氨 基-N- (2-氯吡啶基-3-)苯甲酰胺的0? 05eq_0. 2eq。9. 根据权利要求1或8所述的方法，其特征在于：醇类或醚类溶剂为2-氨基-N_( 2-氯 吡啶基-3-)苯甲酰胺的5-10倍量。10. 根据权利要求1所述的方法，其特征在于：在1000毫升的反应瓶中，加入600毫升 的丁醇，100克2-氨基-N- (2-氯吡啶基-3-)苯甲酰胺，2毫升浓硫酸，回流反应3小时， 反应温度为80°C，冷却至室温，过滤，用丙酮洗涤，50-60°C真空干燥得淡黄色固体产物。
【专利摘要】本发明公开了一种合成盐酸哌伦西平中间体的新方法，以2-氨基-N-（2-氯吡啶基-3-）苯甲酰胺为原料，在酸催化剂的作用下，醇类或醚类溶剂中发生环合反应得到哌伦西平环合物。与已有的传统工艺相比，本发明所述方法在大规模生产中工艺操作简单，没有高温安全隐患，且反应时间明显缩短，后处理简便，收率显著提高，成本大幅度降低，产品质量稳定。
【IPC分类】C07D471/04
【公开号】CN104892596
【申请号】CN201510075537
【发明人】樊超
【申请人】苏州弘森药业有限公司
【公开日】2015年9月9日
【申请日】2015年2月12日
【技术领域】
[0001] 本发明涉及化学合成领域，具体涉及一种合成盐酸哌伦西平环合物的新方法。
【背景技术】
[0002] 盐酸哌伦西平（Pirenzepinidihydrochloride)为一种具有选择性的抗胆碱药 物，对胃壁细胞的毒蕈碱受体有高度亲和力，而对平滑肌，心肌和唾液腺等的毒蕈碱受体的 亲和力低，应用一般治疗剂量时可抑制胃酸分泌，而很少有其它抗胆碱药物对瞳孔，胃、肠 平滑肌，心脏，唾液腺和膀胱肌等的副作用，主要适用于治疗胃和十二指肠溃疡，亦可用于 应激性溃疡。胃溃疡、十二指肠溃疡是由于胃液对胃壁过强的消化作用所引起的。在药物 治疗上目前通常采用两条途径；一是抗酸药，对胃酸进行中和，二是抑制药，对胃酸分泌进 行控制，而盐酸哌仑西平却独辟蹊径，选择性地抑制胃粘膜M胆碱受体，抑制胃蛋白酶的分 泌，避免胃酸对胃壁病灶的刺激，促进消化性溃疡的愈合。从而开辟了一条治疗消化性溃 疡疾病的新途径。近期的研宄已经发现球内或者球周注射选择性Ml受体拮抗剂哌仑西平 (pirenzepine，能够明显抑制实验性近视的发生和发展。一旦哌仑西平眼用制剂开发成功， 其原料药用量会大幅度增长，但目前哌仑西平合成工艺的水平还比较成旧，原料成本较高。
[0003] 因此开发出新的哌仑西平合成工艺，对企业和社会都会有重要意义。
[0004] 现有的合成路线如下：
[0005]
[0006] 其中，化合物（B) 5. 11-二氢-6H吡啶并[2, 3-b] [1，4]苯并二氮杂-6-酮是合成 哌伦西平的重要中间体。化合物（B)的合成一直是制约整个产品成本和产业化生产的重要 原因。
[0007] 在已有的文献报道中化合物（A)在各类溶剂（如1，2,4三氯苯）中环合成（B)，收 率仅为60% (Journal of Medicinal Chemistry ;vol. 36 ;nb. 15 ; (1993) ;ρ· 2107 - 2114) 〇 此方法合成环合物收率太低，大大增加了产品的生产成本，不能满足工业生产的要求。
[0008] 也有报道化合物㈧在无溶剂情况下高温（205-210 °C )环合，收率可达 80 % (Journal of Medicinal Chemistry ；vol. 47 ；nb. 17 ； (2004) ；p.4300 - 4315 ； W02006/8118;(2006)。但这一方法不具备产业化的意义。因这一方法要求在5分钟内环合 反应完成，反应时瞬间会产生大量氯化氢气体，不仅有安全隐患，同时反应产物立即会凝结 成难溶性固体，这在规模化生产中无法从反应釜内出料。再者由于反应过程温度过高很难 控制，同时反应产物颜色较深，杂质较多，但是产物在各种溶剂中难溶，很难用合适的溶剂 重结晶，产品纯度不高，影响最终产品质量，在工业化生产中不可取。
【发明内容】
[0009] 本发明的目的即在于提供一种新的哌仑西平中间体的合成工艺，以克服现有技术 存在的缺陷，实现产业化的同时又提高了产品收率，从而降低了产品成本。
[0010] 为实现上述目的，本发明采用如下技术方案：
[0011] 一种合成盐酸哌仑西平中间体的新方法，同样以2-氨基-N- (2-氯吡啶基-3-)苯 甲酰胺为原料，在酸催化剂的作用下，醇类或醚类溶剂中发生环合反应得到哌仑西平环合 物，即5. 11-二氢-6H吡啶并[2,3-b][l，4]苯并二氮杂-6-酮。
[0012] 虽然本发明与现有技术采用了相同的反应物，但反应历程完全不同于现有技术， 也不是本领域的常规技术手段。本领域技术人员知道，5. 11-二氢-6H吡啶并[2, 3-b] [1，4] 苯并二氮杂-6-酮的环合过程中会产生盐酸，按常规原则，需要在反应体系中加入缚酸剂 以促进反应的进行。而本发明意外在试验过程中发现，试验中加入酸催化条件意外能够提 高整体反应路线质量，在使用相同原料的情况下，既能够提高产物的收率，还能降低生产成 本。
[0013] 其中，可能的反应催化机理如下：氢质子首先进攻吡啶环上的氮原子，使吡啶氮原 子邻位电子云密度降低，从而有利于苯胺氮原子亲核进攻，如下式：
[0014]
[0015] 其中，所述的酸催化剂为无机酸或有机羧酸。所述无机酸如硫酸、盐酸等，所述有 机羧酸如甲酸、醋酸等。上述酸催化剂能够显著加速反应的进行，并且廉价易得。
[0016] 其中，酸催化剂的用量为2-氨基-N_(2-氯吡啶基-3-)苯甲酰胺的 0. 05eq-0. 2eq，在该用量范围内，能够显著提升反应速度，且产品质量稳定。
[0017] 其中，所述的醚类溶剂为二氧六环、四氢呋喃或2-甲基四氢呋喃。所述的醇类溶 剂为异丙醇、乙醇或丁醇等。上述溶剂沸点较低，避免了高温反应的安全隐患。
[0018] 本发明所述的合成方法，其中醇类或醚类溶剂为2-氨基-N-(2-氯吡啶基-3-)苯 甲酰胺的5-10倍量（质量：体积）
[0019] 本发明所述的合成方法，反应时间为3-6小时，反应温度为66_120°C。
[0020] 作为本发明的最佳实施方式，在1000毫升的反应瓶中，加入600毫升的丁醇，100 克2-氨基-N-(2-氯吡啶基-3-)苯甲酰胺，2毫升浓硫酸，回流反应3小时，反应温度为 80°C，冷却至室温，过滤，用丙酮洗涤，50-60°C真空干燥得淡黄色固体产物。
[0021] 采用上述技术方案，本发明得到了一种全新的盐酸哌伦西平环合物的合成方法， 与已有的传统工艺相比，本发明所述方法在大规模生产中工艺操作简单，没有高温安全隐 患，且反应时间明显缩短，后处理简便，收率显著提高，成本大幅度降低，且产品质量稳定。
【附图说明】
[0022] 图1为本发明所述哌仑西平中间体的核磁氢谱图；
[0023] 图2为本发明所述哌仑西平中间体的核磁碳谱图；
[0024] 图3为本发明所述哌仑西平中间体的HPLC谱图。
【具体实施方式】
[0025] 实施例1
[0026] 在1000 _升的反应瓶中，加入600毫升的1，6_二氧六环，100克2_氨基-N- (2_氯 吡啶基-3-)苯甲酰胺，1毫升浓硫酸，回流反应5小时，反应温度为98-102°C，冷却至室温， 过滤，用丙酮洗涤，干燥得淡黄色固体产物98克，收率98%。
[0027] 上述淡黄色固体产物即5. 11-二氢-6H吡啶并[2, 3-b] [1，4]苯并二氮杂-6-酮，
[0028] 经核磁共振谱检测结构正确，见图1和图2。
[0029] 核磁图谱分析：
[0030] 一、核磁共振谱
[0031] 1、仪器型号：Varian IN0VA-400核磁共振仪
[0032] 2、测试条件：溶剂 DMS0_d6 1Hj3CX1I^D2O
[0033] 3、测试结果：图1~2
[0034]
J H
[0035] 表1、核磁共振1H谱数据列表
[0036]
[0037] 1、解析
[0038] a、本品结构中共有9个氢质子，包括7个烯氢CH质子和2个活泼氢质子。
[0039] b、结构中有7个烯氢CH质子，δ 6. 96-7. OOppm处显示一三重峰，积分面积 为1，可归属为10-CH的归属，其分别与9、IO-H耦合产生三重峰；δ 7. 38-7. 42ppm处显 示一三重峰，积分面积为1，可归属为4-CH的归属，其分别与3、5-H耦合产生三重峰； δ 7. 07-7. IOppm处显示一多重峰，积分面积为2,归属为3和9-CH的归属，由于两者化学 位移相近而重叠 。S 7. 54-7. 96分别显示3组二重峰，积分面积分别为1，可归属为2、5和 Il-CH的归属。
[0040] C、结构中共有2个活泼氢质子，δ 9. 51，10. 17显示二组峰，积分面积分别为1，加 重水后消失，因此可归属为2个活泼氢质子。
[0041] d、样品的氢谱显示了烯氢以及活泼氢。
[0042] 表2、核磁共振13C、DEPT谱数据列表
[0043]
[0044」2、鮮tr
[0045] a、结构中共有12个碳，包括7个CH和5个季碳。
[0046] b、结构中共有7个CH碳，DEPT谱共有7根丨谱线，分别归属为7个CH碳。
[0047] c、结构中有5个季碳，DEPT谱未出峰，因羰基碳的化学位移明显较苯环或杂环 季碳低场，因此S 166. 16可归属为7位羰基碳；δ 121. 58,126. 53为I-C和8-C的归属； δ 144. 71 和 148. 86ppm 为 6-C、12-C 的归属。
[0048] d、样品的碳谱、DEPT谱所给出的碳原子数和碳的类型，与该化合物相符。
[0049] 经核磁氢谱和碳谱分析所得化合物结构就是目标化合物。
[0050] 如图3所示，本实施例产物纯度用HPLC检测在98%以上。
[0051] 实施例2
[0052] 在2000毫升的反应瓶中，加入700毫升的四氢呋喃，100克2-氨基-N- (2-氯吡啶 基-3-)苯甲酰胺，2毫升浓盐酸，回流反应6小时，反应温度为64-67°C，冷却至室温，过滤， 用丙酮洗涤，干燥得淡黄色固体产物95克收率95%，纯度98%。
[0053] 经核磁共振谱检测结构正确，见图1和图2。
[0054] 实施例3
[0055] 在1000 _升的反应瓶中，加入400毫升的2-甲基四氢呋喃，70克2-氨 基-N-(2-氯吡啶基-3-)苯甲酰胺，1毫升甲酸，回流反应6小时，反应温度为78-82°C，冷 却至室温，过滤，用丙酮洗涤，干燥得淡黄色固体产物67克收率96%，纯度99%。
[0056] 经核磁共振谱检测结构正确，见图1和图2。
[0057] 实施例4
[0058] 在2000毫升的反应瓶中，加入1200毫升的异丙醇，120克2-氨基-N-(2-氯吡啶 基-3-)苯甲酰胺，2毫升浓硫酸，回流反应4小时，反应温度为80-83°C，冷却至室温，过滤， 用丙酮洗涤，干燥得淡黄色固体产物116. 5克收率97%，纯度98 %。
[0059] 经核磁共振谱检测结构正确，见图1和图2。
[0060] 实施例5
[0061] 在2000毫升的反应瓶中，加入1000毫升的乙醇，120克2_氨基-N-(2_氯吡啶 基-3-)苯甲酰胺，2毫升冰醋酸，回流反应5小时，反应温度为75-78°C，冷却至室温，过滤， 用丙酮洗涤，干燥得淡黄色固体产物114克收率95 %，纯度98 %。
[0062] 经核磁共振谱检测结构正确，见图1和图2。
[0063] 实施例6
[0064] 在1000 _升的反应瓶中，加入600毫升的丁醇，100克2_氨基-N_(2-氯吡啶 基-3-)苯甲酰胺，2毫升浓硫酸，回流反应3小时，反应温度为80°C，冷却至室温，过滤，用 丙酮洗涤，50-60°C真空干燥得淡黄色固体产物98克收率98%，纯度99%。
[0065] 经核磁共振谱检测结构正确，见图1和图2。
[0066] 实施例7
[0067] 在1000毫升的反应瓶中，加入600毫升的丁醇，80克2-氨基-N- (2-氯吡啶 基-3-)苯甲酰胺，1毫升浓盐酸，回流反应4小时，反应温度为75-80°C，冷却至室温，过滤， 用丙酮洗涤，干燥得淡黄色固体产物77. 5克收率97%，纯度98%。
[0068] 经核磁共振谱检测结构正确，见图1和图2。
[0069] 实施例8
[0070] 在500毫升的反应瓶中，加入350毫升的异丙醇，60克2-氨基-N_(2-氯吡啶 基-3-)苯甲酰胺，1毫升甲酸，回流反应5小时，反应温度为80-83 °C，冷却至室温，过滤，用 丙酮洗涤，干燥得淡黄色固体产物57克收率95 %，纯度98 %。
[0071] 经核磁共振谱检测结构正确，见图1和图2。
[0072] 实施例9
[0073] 在1000毫升的反应瓶中，加入500毫升的丁醇，100克2-氨基-N-(2-氯吡啶 基-3-)苯甲酰胺，2毫升醋酸，回流反应5小时，反应温度为75-80°C，冷却至室温，过滤，用 丙酮洗涤，干燥得淡黄色固体产物97克收率97 %，纯度98 %。
[0074] 经核磁共振谱检测结构正确，见图1和图2。
[0075] 实施例10
[0076] 在500毫升的反应瓶中，加入350毫升的四氢呋喃，50克2_氨基-N_(2-氯吡啶 基-3-)苯甲酰胺，1毫升浓盐酸，回流反应5小时，反应温度为63-66°C，冷却至室温，过滤， 用丙酮洗涤，干燥得淡黄色固体产物48克收率96%，纯度99%。
[0077] 经核磁共振谱检测结构正确，见图1和图2。
【主权项】
1. 一种合成盐酸哌仑西平中间体的新方法，以2-氨基-N- (2-氯吡啶基-3-)苯甲酰 胺为原料，在酸催化剂的作用下，醇类或醚类溶剂中发生环合反应得到哌仑西平环合物。2. 根据权利要求1所述的方法，其特征在于：所述的酸催化剂为无机酸或有机羧酸。3. 根据权利要求2所述的方法，其特征在于：所述无机酸为盐酸或硫酸。4. 根据权利要求2所述的方法，其特征在于：所述的有机羧酸为甲酸或醋酸。5. 根据权利要求1或2所述的方法，其特征在于：所述的醚类溶剂为二氧六环、四氢呋 喃或2-甲基四氢呋喃。6. 根据权利要求1或2所述的方法，其特征在于：所述的醇类溶剂为异丙醇、乙醇或丁 醇。7. 根据权利要求1-6任一项所述的方法，其特征在于：反应时间为3-6小时，反应温度 为 66-120°C。8. 根据权利要求1-6任一项所述的方法，其特征在于：酸催化剂的用量为2-氨 基-N- (2-氯吡啶基-3-)苯甲酰胺的0? 05eq_0. 2eq。9. 根据权利要求1或8所述的方法，其特征在于：醇类或醚类溶剂为2-氨基-N_( 2-氯 吡啶基-3-)苯甲酰胺的5-10倍量。10. 根据权利要求1所述的方法，其特征在于：在1000毫升的反应瓶中，加入600毫升 的丁醇，100克2-氨基-N- (2-氯吡啶基-3-)苯甲酰胺，2毫升浓硫酸，回流反应3小时， 反应温度为80°C，冷却至室温，过滤，用丙酮洗涤，50-60°C真空干燥得淡黄色固体产物。
【专利摘要】本发明公开了一种合成盐酸哌伦西平中间体的新方法，以2-氨基-N-（2-氯吡啶基-3-）苯甲酰胺为原料，在酸催化剂的作用下，醇类或醚类溶剂中发生环合反应得到哌伦西平环合物。与已有的传统工艺相比，本发明所述方法在大规模生产中工艺操作简单，没有高温安全隐患，且反应时间明显缩短，后处理简便，收率显著提高，成本大幅度降低，产品质量稳定。
【IPC分类】C07D471/04
【公开号】CN104892596
【申请号】CN201510075537
【发明人】樊超
【申请人】苏州弘森药业有限公司
【公开日】2015年9月9日
【申请日】2015年2月12日
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