一种咪唑并砒啶类化合物的制备方法
一种咪唑并砒啶类化合物的制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明属于有机化工合成技术领域，具体涉及到一种咪唑并吡啶类化合物的制备 方法。
【背景技术】
[0002] 随着社会经济的不断发展，全球化的环境污染和能耗问题日趋严重，解决人类的 可持续发展已成为当今化学研宄的重要主题。如何实现资源的高效利用，发展环境友好的 绿色合成新方法是新世纪有机化学进展的主要方向之一。过渡金属催化是构筑碳-碳键以 及碳-杂原子键一种强有力的手段，在生物、医药、材料等研宄领域有着广泛的应用。
[0003] 咪唑并吡啶类化合物，是一类重要的具有生物活性的化合物。在天然产物和药 物分子中都是广泛存在的核心骨架结构。例如：saripidem、Zolpidem和alpidem都是咪 唑并吡啶类化合物家族的药物分子，它们都是高效的镇静药和抗焦虑药物，在治疗焦虑 症，抑郁症方面都有很好的效果（K. C. Rupert, J. R. Henry, J. H. Dodd, S. A. Wadsworth, D. E. Cavenderj G. C. Olinij B. Fahmyj J. Siekierkaj Bioorg. Med. Chem. Lett. 2003, 13, 347 ； S. M. Hanson, E. V. Morlockj K. A. Satyshurj C. Czajkowskij J. Med. Chem. 2008, 51, 7243 ； Μ. H. Wiegand，Drugs 2008, 68, 2411 ;Y. Katsura，S. Nishino, Y. Inoue，M. Tomoi，H. Takasugij Chem. Pharm. Bull. 1992, 40, 371 ；R. R. Singhausj R. C. Bernotasj R. Steffanj E. Matelanj A. Wilhelmssonj A. Goos-Nilssonj J. Wrobelj Bioorg. Med.Chem. Lett. 2010, 20, 521.)。此外，咪唑并吡啶类化合物也是一类重要的合成子和医药中间体，在 有机合成和药物研发中具有重要的用途。因此，咪唑并吡啶类化合物的合成一直得到广泛 的关注。
[0004] 近年来，利用过渡金属催化以及简单易得的2-氨基吡啶为起始原料合成吡啶并 吡陆续的被报道，主要有（1)银催化（c. He, J. Hao, H. Xu，Y. Mo, H. Liu, J. Han, A. Lei, Chem. Commun.，2012, 48, 11073) ; (2)铜催化（Y. Gao, M. Yin, W. Wu，H. Huang, H. Jiang, Adv. Synth. Catal. 2013, 355, 2263 ；J. Zeng, Y. J. Tan, M. L. Leow, X. -ff. Liu, Org. Lett. 2012, 14, 4386 ； N. Chernyak, V. Gevorgyan, Angew. Chem. Int. Ed. 2010, 49, 2743 ；R. L. Yan, H. Yan, C. Ma, Z. Y. Ren, X. A. Gao, G. S. Huang, Y. M. Liang, J. Org. Chem. 2012, 77, 2024.) ; (3)金催化 (H. Zhan, L. Zhao, J. Liao, N. Li, Q. Chen, S. Qiu, H. Cao, Adv. Synth. Catal. 2015, 357, 46.) 〇 而利用炔丙酯和2-氨基吡啶为原料，在铜盐的催化作用下，发生分子间的炔丙基氨化和串 联的环化反应一步合成咪唑并吡啶类化合物目前还没有报道。
【发明内容】
[0005] 为了克服现有技术中的缺点和不足，本发明的目的在于提供一种咪唑并吡啶类化 合物的制备方法，该方法原料及试剂易得，价格低廉，操作安全简单，环境友好；反应条件温 和、不需要高温，能耗较少。
[0006] 本发明的目的通过以下技术方案实现：
[0007] -种咪唑并吡啶类化合物的制备方法，是将炔丙酯类化合物和2-氨基吡啶类化 合物加入有机溶剂中混匀，然后加入铜盐催化剂，在空气氛围下，于80~150°C搅拌反应 3~8小时，反应结束后冷却至室温，减压旋蒸，柱层析提纯，得到咪唑并吡啶类化合物。
[0008] 所述2-氨基吡啶类化合物的结构式如下所示：
[0009]
[0010] R1为 H，F，Cl，Br，CHF 3, CH3, COOCH2CH3, CH2CH3或 OCH 3。
[0011] 所述2-氨基啦啶类化合物为2-氨基啦啶，5-氟-2-氨基啦啶，5-氯-2-氨基P比 啶，5-溴_2_氨基P比啶，5-二氟甲基_2_氨基P比啶，5-甲基_2_氨基P比啶，3-甲基_2_氨基 吡啶，4-甲基-2-氨基吡啶，2-氨基烟酸乙醋，4-乙基-2-氨基吡啶，4-甲氧基-2-氨基吡 啶或4-氯_2_氨基P比啶。
[0012] 所述炔丙酯类化合物结构式如下所示：
[0013]
[0014] R2为苯基，4_氣苯基，4_氣苯基，4_甲基苯基，4_甲氧基苯基，4_叔丁基苯基，4_甲 砜基苯基，1-萘基，甲基，正丙基或正丁基。
[0015] 所述咪唑并吡啶类化合物的结构式如下式所示：
[0016]
[0017] R1为 H，F，Cl，Br，Chr 3, ui3, Lii3Ui2SX1 Ui 3ti ;
[0018] R2为苯基，4_氣苯基，4_氣苯基，4_甲基苯基，4_甲氧基苯基，4_叔丁基苯基，4_甲 砜基苯基，1-萘基，甲基，正丙基或正丁基。
[0019] 所述铜盐催化剂为碘化亚铜、溴化亚铜、氯化亚铜、溴化铜、氯化铜、硫酸铜、醋酸 铜、三氟甲磺酸铜或硝酸铜中一种以上；
[0020] 所述有机溶剂为乙腈、四氢呋喃、甲苯、N，N-二甲基甲酰胺或1，4-二氧六环中的 一种以上。
[0021] 所述炔丙酯类化合物与2-氨基吡啶类化合物的摩尔比为（0. 5~5) : 1。
[0022] 所述铜盐催化剂与炔丙酯类化合物的摩尔比为（0. 05~1) : 1。
[0023] 所述2-氨基吡啶类化合物与有机溶剂的摩尔体积比为0. 25mmol : (1-5)mL。
[0024] 所述柱层析的洗脱液为石油醚和乙酸乙酯的混合溶剂，石油醚和乙酸乙酯的体积 比为（1~50) :1。
[0025] 本发明的原理是以炔丙酯和2-氨基吡啶为原料，在铜盐的催化作用下，发生分子 间的[3+2]环加成反应一步合成吡啶并咪唑。由于利用廉价易得的铜盐为催化剂，并且炔 丙酯和邻氨基吡啶这两种原料也来源丰富且价格便宜，方法简单易行，操作安全，因而具有 潜在的实用价值。
[0026] 本发明相对于现有的技术，具有以下优点及效果：
[0027] 本发明吡啶并咪唑的合成方法操作安全简单、高效，原料低毒、价格低廉、容易得 到，对功能团适应性好，对底物适应性广，环境友好，具有良好的工业应用前景；同时，本发 明的反应条件温和，解决了现有技术中存在的需要较高温度，排出大量废物，对环境污染严 重和能耗需求大的突出问题。
【附图说明】
[0028] 图1为实施例1-10制备的咪唑并吡啶类化合物的氢谱图和碳谱图；其中图（1-1) 为氢谱图；图（1-2)为碳谱图；
[0029] 图2为实施例11制备的咪唑并吡啶类化合物的氢谱图和碳谱图；其中图（2-1)为 氢谱图；图（2-2)为碳谱图；
[0030] 图3为实施例12制备的咪唑并吡啶类化合物的氢谱图和碳谱图；其中图（3-1)为 氢谱图；图（3-2)为碳谱图；
[0031] 图4为实施例13制备的咪唑并吡啶类化合物的氢谱图和碳谱图；其中图（4-1)为 氢谱图；图（4-2)为碳谱图；
[0032] 图5为实施例14制备的咪唑并吡啶类化合物的氢谱图和碳谱图；其中图（5-1)为 氢谱图；图（5-2)为碳谱图；
[0033] 图6为实施例15制备的咪唑并吡啶类化合物的氢谱图和碳谱图；其中图（6-1)为 氢谱图；图（6-2)为碳谱图；
[0034] 图7为实施例16制备的咪唑并吡啶类化合物的氢谱图和碳谱图；其中图（7-1)为 氢谱图；图（7-2)为碳谱图；
[0035] 图8为实施例17制备的咪唑并吡啶类化合物的氢谱图和碳谱图；其中图（8-1)为 氢谱图；图（8-2)为碳谱图。
【具体实施方式】
[0036] 下面结合实施例和附图对本发明作进一步详细的描述，但本发明的实施方式不限 于此。
[0037] 实施例1
[0038] 一种咪唑并吡啶类化合物通过以下方法制备得到：
[0039] 在装有2毫升甲苯的螺口试管中加入0. 25毫摩尔2-氨基吡啶、0. 30毫摩尔1-苯 基-2-丙炔-1-乙酸酯、混匀后加入0. 025毫摩尔氯化亚铜，于80°C搅拌反应5小时，停止 加热及搅拌，冷却至室温，减压旋蒸去除溶剂，再通过柱层析分离纯化，得到咪唑并吡啶类 化合物，所用的柱层析洗脱液为石油醚与乙酸乙酯混合溶剂（石油醚：乙酸乙酯的体积比 为3 :1)，产率85%。
[0040] 实施例2
[0041] 一种咪唑并吡啶类化合物通过以下方法制备得到：
[0042] 在装有2毫升甲苯的螺口试管中加入0. 25毫摩尔2-氨基吡啶、0. 35毫摩尔1-苯 基-2-丙炔-1-乙酸酯，混匀后加入0. 030毫摩尔氯化亚铜，于KKTC搅拌反应6小时，停止 加热及搅拌，冷却至室温，减压旋蒸去除溶剂，再通过柱层析分离纯化，得到咪唑并吡啶类 化合物，所用的柱层析洗脱液为石油醚与乙酸乙酯混合溶剂（石油醚：乙酸乙酯的体积比 为1 :1)，产率80%。
[0043] 实施例3
[0044] 一种咪唑并吡啶类化合物通过以下方法制备得到：
[0045] 在装有2毫升甲苯的螺口试管中加入0. 25毫摩尔2-氨基吡啶、0. 40毫摩尔1-苯 基-2-丙炔-1-乙酸酯，混匀后加入0. 040毫摩尔氯化亚铜，于150°C搅拌反应3小时，停止 加热及搅拌，冷却至室温，减压旋蒸去除溶剂，再通过柱层析分离纯化，得到咪唑并吡啶类 化合物，所用的柱层析洗脱液为石油醚与乙酸乙酯混合溶剂（石油醚：乙酸乙酯的体积比 为5 :1)，产率83%。
[0046] 实施例4
[0047] 一种咪唑并吡啶类化合物通过以下方法制备得到：
[0048] 在装有2毫升甲苯的螺口试管中加入0. 25毫摩尔2-氨基吡啶、0. 35毫摩尔1-苯 基-2-丙炔-1-乙酸酯，混匀后加入0. 025毫摩尔氯化亚铜，于120°C搅拌反应6小时后，停 止加热及搅拌，冷却至室温。反应减压旋蒸去除溶剂，再通过柱层析分离纯化，得到咪唑并 吡啶类化合物，所用的柱层析洗脱液为石油醚与乙酸乙酯混合溶剂（石油醚：乙酸乙酯的 体积比为4 :1)，产率78%。
[0049] 实施例5
[0050] 一种咪唑并吡啶类化合物通过以下方法制备得到：
[0051 ] 在装有2毫升甲苯的螺口试管中加入0. 25毫摩尔2-氨基吡啶、0. 60毫摩尔1-苯 基-2-丙炔-1-乙酸酯，混匀后加入0. 050毫摩尔氯化亚铜，于140°C搅拌反应3小时后，停 止加热及搅拌，冷却至室温。反应减压旋蒸去除溶剂，再通过柱层析分离纯化，得到咪唑并 吡啶类化合物，所用的柱层析洗脱液为石油醚与乙酸乙酯混合溶剂 （石油醚：乙酸乙酯的 体积比为5 :1)，产率75%。
[0052] 实施例6
[0053] 一种咪唑并吡啶类化合物通过以下方法制备得到：
[0054] 在装有2毫升甲苯的螺口试管中加入0. 25毫摩尔2-氨基吡啶、0. 50毫摩尔1-苯 基-2-丙炔-1-乙酸酯，混匀后加入0. 025毫摩尔氯化亚铜，于KKTC搅拌反应8小时后，停 止加热及搅拌，冷却至室温。反应减压旋蒸去除溶剂，再通过柱层析分离纯化，得到咪唑并 吡啶类化合物，所用的柱层析洗脱液为石油醚与乙酸乙酯混合溶剂（石油醚：乙酸乙酯的 体积比为3 :1)，产率63%。
[0055] 实施例7
[0056] -种咪唑并吡啶类化合物通过以下方法制备得到：
[0057] 在装有2毫升甲苯的螺口试管中加入0. 25毫摩尔2-氨基吡啶、0. 80毫摩尔1-苯 基-2-丙炔-1-乙酸酯，混匀后加入0. 060毫摩尔氯化亚铜，于IKTC搅拌反应4小时后，停 止加热及搅拌，冷却至室温。反应减压旋蒸去除溶剂，再通过柱层析分离纯化，得到咪唑并 吡啶类化合物，所用的柱层析洗脱液为石油醚与乙酸乙酯混合溶剂（石油醚：乙酸乙酯的 体积比为3 :1)，产率72%。
[0058] 实施例8
[0059] 一种咪唑并吡啶类化合物通过以下方法制备得到：
[0060] 在装有2毫升甲苯的螺口试管中加入0.25毫摩尔2-氨基吡啶、0.50毫摩1-苯 基-2-丙炔-1-乙酸酯，混匀后加入0. 080毫摩尔氯化亚铜，于KKTC搅拌反应6小时后，停 止加热及搅拌，冷却至室温。反应减压旋蒸去除溶剂，再通过柱层析分离纯化，得到目标产 物，所用的柱层析洗脱液为石油醚与乙酸乙酯混合溶剂（石油醚：乙酸乙酯的体积比为10 : 1)，产率 87%。
[0061] 实施例9
[0062] -种咪唑并吡啶类化合物通过以下方法制备得到：
[0063] 在装有2毫升甲苯的螺口试管中加入0. 25毫摩尔2-氨基吡啶、0. 30毫摩尔1-苯 基-2-丙炔-1-乙酸酯，混匀后加入0. 025毫摩尔氯化亚铜，于130°C搅拌反应3小时后，停 止加热及搅拌，冷却至室温。反应减压旋蒸去除溶剂，再通过柱层析分离纯化，得到咪唑并 吡啶类化合物，所用的柱层析洗脱液为石油醚与乙酸乙酯混合溶剂（石油醚：乙酸乙酯的 体积比为3 :1)，产率80%。
[0064] 实施例10
[0065] -种咪唑并吡啶类化合物通过以下方法制备得到：
[0066] 在装有2毫升甲苯的螺口试管中加入0. 25毫摩尔2-氨基基吡啶、0. 50毫摩尔 1-苯基-2-丙炔-1-乙酸醋，混匀后加入0. 10毫摩尔氯化亚铜，于150°C搅拌反应3小时 后，停止加热及搅拌，冷却至室温。反应减压旋蒸去除溶剂，再通过柱层析分离纯化，得到咪 唑并吡啶类化合物，所用的柱层析洗脱液为石油醚与乙酸乙酯混合溶剂（石油醚：乙酸乙 酯的体积比为8 :1)，产率83 %。
[0067] 实施例1-10所得产物的结构表征如图1所示，数据如下所示，：
[0068] IR(KBr) : 2923, 2361，1617, 1493, 696CHT1;
[0069] 1H NMR(400MHz, CDCl3) δ = 7. 86 (d, J = 6. 8Hz, 1H) , 7. 8 I (t, J = 9. 2Hz, 2H) , 7. 64 (d, J = 9. 0Hz, 1H) , 7. 46 (t, J = 7. 3Hz, 2H) , 7. 34 (t, J = 7. 3Hz, 1H), 7. 15 (t, J = 7. 7Hz, 1H), 6. 81 (t, J = 6. 6Hz, 1H), 2. 61 (s, 3H)；
[0070] 13C NMR(100MHz, CDCl3) δ = 144. 23, 142. 26, 134. 71，128. 41，128. 27, 127. 28, 123 ? 46, 122. 76, 117. 28, 115. 82, 111. 97, 9. 50。
[0071] MS (El, 70eV) :m/z(% ) = 208(100) [M]+, 131, 103, 91, 78 ；
[0072] ESI-HRMS calcd for C14H13N2(M+H)+209. 1073 ;found, 209. 1079。
[0073] 根据以上数据推断所得产物的结构如下所示：
[0074]
O
[0075] 实施例11
[0076] -种咪唑并吡啶类化合物通过以下方法制备得到：
[0077] 在装有2毫升甲苯的螺口试管中加入0. 25毫摩尔2-氨基-5-甲基吡啶、0. 30毫 摩尔1-苯基-2-丙炔-1-乙酸酯，混匀后加入0. 030毫摩尔氯化亚铜，于100°C搅拌反应6 小时后，停止加热及搅拌，冷却至室温。反应减压旋蒸去除溶剂，再通过柱层析分离纯化，得 到咪唑并吡啶类化合物，所用的柱层析洗脱液为石油醚与乙酸乙酯混合溶剂（石油醚：乙 酸乙酯的体积比为1 :1)，产率80%。
[0078] 所得产物的结构表征数据如下所示：
[0079] IR(KBr) :2921, 2362, 1393, 796, 700cm_1；
[0080] 屮匪1?(40(^泡，〇0(：13)3 7.70((1，了 = 7.6取，2!〇,7.56(8，1!〇,7.45((1，了 = 9. 1Hz, 1H), 7. 36 (t, J = 7. 5Hz, 2H), 7. 24 (t, J = 7. 3Hz, 1H), 6. 92 (d, J = 9. 1Hz, 1H), 2. 50 ( s, 3H), 2. 26 (s, 3H)；
[0081] 13C NMR(100MHz, CDCl3) δ 143. 3, 142. 0, 134. 9, 128. 4, 128. 2, 127. I, 126. 6, 121. 6 ，120. 5, 116. 6, 115. 5, 18. 3, 9· 6。
[0082] MS (El, 70eV) :m/z(% ) = 222 [M]+, 207(100), 131, 103, 91, 78 ；
[0083] ESI-HRMS calcd for C15H15N2 (M+H)+223. 1230 ；found, 223. 1233〇
[0084] 根据以上数据推断所得产物得结构如下所示：
[0085]
[0086] 实施例12
[0087] -种咪唑并吡啶类化合物通过以下方法制备得到：
[0088] 在装有2毫升甲苯的螺口试管中加入0. 25毫摩尔2-氨基-5-氯吡啶、0. 40毫摩 尔1-苯基-2-丙炔-1-乙酸酯，混匀后加入0. 040毫摩尔氯化亚铜，于150°C搅拌反应3小 时后，停止加热及搅拌，冷却至室温。反应减压旋蒸去除溶剂，再通过柱层析分离纯化，得到 咪唑并吡啶类化合物，所用的柱层析洗脱液为石油醚与乙酸乙酯混合溶剂（石油醚：乙酸 乙酯的体积比为5 :1)，产率83%。
[0089] 所得产物的结构表征数据如下所示：
[0090] IR(KBr) : 2955, 1816, 1622, 1283, 1028, 754CHT1;
[0091] 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7. 91 (s, 1H), 7. 77 (d, J = 7. 6Hz, 2H), 7. 58 (d, J =9. 5Hz, 1H), 7. 46 (t, J = 7. 4Hz, 2H), 7. 35 (t, J = 7. 3Hz, 1H), 7. 13 (d, J = 9. 5Hz, 1H), 2. 60 (s, 3H)；
[0092] 13C NMR(100MHz, CDCl3) δ 143. 45, 142. 58, 134. 24, 128. 53, 128. 25, 127. 62, 124. 8 0, 120. 75, 120. 32, 117. 68, 116. 53, 9. 61〇
[0093] MS (El, 70eV) :m/z(% ) = 242(100) [M]+, 205, 165, 138, 112, 76, 63 ；
[0094] ESI-HRMS calcd for C14H12ClN2 (M+H)+243. 0684 ;found，243. 0690。
[0095] 根据以上数据推断所得产物得结构如下所示：
[0096]
[0097] 实施例13
[0098] 一种咪唑并吡啶类化合物通过以下方法制备得到：
[0099] 在装有2毫升甲苯的螺口试管中加入0. 25毫摩尔2-氨基-5-溴吡啶、0. 35毫摩 尔1-苯基-2-丙炔-1-乙酸酯，混匀后加入0. 025毫摩尔氯化亚铜，于120°C搅拌反应6小 时后，停止加热及搅拌，冷却至室温。反应减压旋蒸去除溶剂，再通过柱层析分离纯化，得到 咪唑并吡啶类化合物，所用的柱层析洗脱液为石油醚与乙酸乙酯混合溶剂（石油醚：乙酸 乙酯的体积比为4 :1)，产率78%。
[0100] 所得产物的结构表征数据如下所示：
[0101] IR(KBr) :2921，2361，1739, 1230, 696CHT1;
[0102] 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8. 03 (s, 1H), 7. 77 (d, J = 7. 5Hz, 2H), 7. 55 (d, J =9. 5Hz, 1H), 7. 47 (t, J = 7. 5Hz, 2H), 7. 36 (t, J = 7. 4Hz, 1H), 7. 23 (d, J = 9. 5Hz, 1H), 2. 62 (s, 3H)；
[0103] 13C NMR(100MHz, CDCl3) δ 143. 27, 142. 67, 134. 18, 128. 57, 128. 31，127. 68, 126. 9 3, 123. 04, 117. 99, 116. 40, 106. 85, 9. 64〇
[0104] MS (El, 70eV) :m/z(% ) = 286(100) [M]+, 205, 156, 130, 103, 76, 63 ；
[0105] ESI-HRMS calcd for C14H12BrN2 (M+H)+287. 0178 ;found, 287. 0181。
[0106] 根据以上数据推断所得产物得结构如下所示：
[0107]
[0108] 实施例14
[0109] 一种咪唑并吡啶类化合物通过以下方法制备得到：
[0110] 在装有2毫升甲苯的螺口试管中加入0. 25毫摩尔2-氨基-5-三氟甲基吡啶、0. 60 毫摩尔1-苯基-2-丙炔-1-乙酸酯，混匀后加入0. 050毫摩尔氯化亚铜，于140°C搅拌反应 3小时后，停止加热及搅拌，冷却至室温。反应减压旋蒸去除溶剂，再通过柱层析分离纯化， 得到咪唑并吡啶类化合物，所用的柱层析洗脱液为石油醚与乙酸乙酯混合溶剂（石油醚： 乙酸乙酯的体积比为5 :1)，产率75%。
[0111] 所得产物的结构表征数据如下所示：
[0112] IR(KBr) :2921, 2377, 1362, 791, 697cm_1；
[0113] 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8. 2 5 (s, 1H), 7. 80 (t, J = 11. 6Hz, 2H), 7. 74 (d, J =9. 4Hz, 1H), 7. 48 (t, J = 7. 4Hz, 2H), 7. 39 (d, J = 7. 3Hz, 1H), 7. 32 (d, J = 9. 4Hz, 1H), 2. 68 (s, 3H)；
[0114] 13C(K)OMHz, CDCl3) 144. 2, 143. 9, 133. 8, 128. 6, 128. 4, 127. 9, 125. I, 121. 9 (q, J = 5. 8Hz)，119. 5(q，J = 2. 3Hz)，117. 93, 116. 9(q，J = 31. 4Hz)，9· 54。
[0115] MS (El, 70eV) :m/z(% ) = 276(100) [M]+, 257, 147, 130, 77, 63 ；
[0116] ESI-HRMS calcd for C15H12F3N2 (M+H)+277. 0947 ;found, 277. 0949。
[0117] 根据以上数据推断所得产物得结构如下所示：
[0118]
[0119] 实施例15
[0120] 一种咪唑并吡啶类化合物通过以下方法制备得到：
[0121] 在装有2毫升甲苯的螺口试管中加入0. 25毫摩尔2-氨基烟酸乙酯、0. 80毫摩尔 1-苯基-2-丙炔-1-乙酸酯，混匀后加入0. 060毫摩尔氯化亚铜，于IKTC搅拌反应4小时 后，停止加热及搅拌，冷却至室温。反应减压旋蒸去除溶剂，再通过柱层析分离纯化，得到咪 唑并吡啶类化合物，所用的柱层析洗脱液为石油醚与乙酸乙酯混合溶剂（石油醚：乙酸乙 酯的体积比为3 :1)，产率72 %。
[0122] 所得产物的结构表征数据如下所示：
[0123] IR(KBr) : 2924, 2362, 1647, 1244, 696CHT1;
[0124] 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8. 69 (s, 1H), 7. 80 (d, J = 7. 5Hz, 2H), 7. 74 (d, J =9. 4Hz, 1H), 7. 62 (d, J = 9. 4Hz, 1H), 7. 48 (t, J = 7. 4Hz, 2H), 7. 37 (t, J = 7. 2Hz, 1H), 4. 43 (q, J = 6. 8Hz, 2H), 2. 70 (s, 3H), I. 43 (t, J = 6. 8Hz, 3H)；
[0125] 13C NMR(100MHz, CDCl3) δ 165. I, 144. 7, 144. 0, 134. I, 128. 5, 128. 3, 127. 7, 127. I ,123. 2, 117. 0, 116. 4, 116. 3, 61. 4, 14. 3, 9. 6〇
[0126] MS(EI,70eV) :m/z(% ) = 280 [M]+, 251 (100), 103,77,63 ；
[0127] ESI-HRMS calcd for C17H17N2O2(M+H)+281. 1285 ;found, 281. 1288。
[0128] 根据以上数据推断所得产物得结构如下所示：
[0129]
[0130] 实施例16
[0131] 一种咪唑并吡啶类化合物通过以下方法制备得到：
[0132] 在装有2毫升甲苯的螺口试管中加入0. 25毫摩尔2-氨基吡啶、0. 50毫摩1- (4-甲 砜基苯基）-2-丙炔-1-乙酸酯，混匀后加入0. 080毫摩尔氯化亚铜，于100°C搅拌反应6小 时后，停止加热及搅拌，冷却至室温。反应减压旋蒸去除溶剂，再通过柱层析分离纯化，得到 咪唑并吡啶类化合物，所用的柱层析洗脱液为石油醚与乙酸乙酯混合溶剂（石油醚：乙酸 乙酯的体积比为10 :1)，产率87%。
[0133] 所得产物的结构表征数据如下所示：
[0134] IR(KBr) :2922, 2348, 1501, 1241, 1147, 772cm_1；
[0135] 屮匪1?(40(^泡，〇0(：13)6 8.03(8,4!1)，7.94((1，了 = 6.8取，1!〇,7.66((1，了 = 9. 0Hz, 1H), 7. 27 - 7. 19 (m, 1H), 6. 91 (t, J = 6. 6Hz, 1H), 3. 10 (s, 3H), 2. 69 (s, 3H)；
[0136] 13C NMR(100MHz, CDCl3) δ 144. 7, 140. 5, 140. 3, 138. 8, 128. 8, 127. 6, 124. 4, 123. O ，117. 7, 117. 4, 112. 6, 44. 6, 9. 8。
[0137] MS (El, 70eV) :m/z(% ) = 286(100) [M]+, 205, 158, 103, 77, 63 ；
[0138] ESI-HRMS calcd for C15H15N2O2S (M+H)+287. 0849 ；found, 287. 0849〇
[0139] 根据以上数据推断所得产物得结构如下所示：
[0140]
[0141] 实施例17
[0142] -种咪唑并吡啶类化合物通过以下方法制备得到：
[0143] 在装有2毫升甲苯的螺口试管中加入0. 25毫摩尔邻氨基吡啶、0.80毫摩尔 1-(1-萘基）-2-丙炔-1-乙酸酯，混匀后加入0. 050毫摩尔氯化亚铜，于130°C搅拌反应5 小时，停止加热及搅拌，冷却至室温，减压旋蒸去除溶剂，再通过柱层析分离纯化，得到咪唑 并吡啶类化合物，所用的柱层析洗脱液为石油醚与乙酸乙酯混合溶剂（石油醚：乙酸乙酯 的体积比为10 :1)，产率78%。
[0144] 所得产物的结构表征数据如下所示：
[0145] IR(KBr) :2917, 2351，1502, 1242, 1052, 735CHT1;
[0146] 1H NMR (400MHz, CDCl3) 5 7.98(d,J = 7. 8Hz, 1H) ,7.81 (dd, J = 13. 0, 7. 4Hz, 3Η), 7. 61 (d, J = 9. 0Hz, 1Η), 7. 53 - 7. 42 (m, 2Η), 7. 42 - 7. 31 (m, 2Η), 7. 11 (t, J =7. 8Hz, 1Η), 6. 77 (t, J = 6. 6Hz, 1Η), 2. 31 (s, 3Η)；
[0147] 13C NMR(100MHz, CDCl3) δ 144. 2, 141. 9, 133. 8, 132. 3, 132. 0, 128. 4, 128. 3, 128. 1 ,126. 3, 126. 1, 125. 6, 125. 1, 123. 5, 122. 9, 117. 7, 117. 4, 112. 0, 9. 2〇
[0148] MS (El, 70eV) :m/z(% ) = 258(100) [M]+, 181, 128, 101, 77 ；
[0149] ESI-HRMS calcd for C18H15N2 (M+H)+259. 1230 ；found, 259. 1234〇
[0150] 根据以上数据推断所得产物得结构如下所示：
[0151]
[0152] 上述实施例为本发明较佳的实施方式，但本发明的实施方式并不受上述实施例的 限制，其他的任何未背离本发明的精神实质与原理下所作的改变、修饰、替代、组合、简化， 均应为等效的置换方式，都包含在本发明的保护范围之内。
【主权项】
L 一种咪唑并吡啶类化合物的制备方法，其特征在于：具体包括以下步骤：将炔丙酯 类化合物和2-氨基吡啶类化合物加入有机溶剂中混匀，然后加入铜盐催化剂，在空气氛围 下，于80~150°C搅拌反应3~8小时，反应结束后冷却至室温，减压旋蒸，柱层析提纯，得 到咪唑并吡啶类化合物。
2. 根据权利要求1所述咪唑并吡啶类化合物的制备方法，其特征在于：所述2-氨基吡 啶类化合物的结构式如下式所示：R1 为 H，F，Cl，Br，CHF 3, CH3, COOCH2CH3, CH2CH3或 OCH 3。
3. 根据权利要求2所述咪唑并吡啶类化合物的制备方法，其特征在于：所述2-氨基吡 啶类化合物为2-氨基啦啶，5-氟_2_氨基啦啶，5-氯_2_氨基啦啶，5-溴_2_氨基P比啶， 5_三氟甲基-2-氨基吡啶，5-甲基-2-氨基吡啶，3-甲基-2-氨基吡啶，4-甲基-2-氨基 吡啶，2-氨基烟酸乙酯，4-乙基-2-氨基吡啶，4-甲氧基-2-氨基吡啶或4-氯-2-氨基吡 啶。
4. 根据权利要求1所述咪唑并吡啶类化合物的制备方法，其特征在于：所述炔丙酯类 化合物结构式如下式所示：R2为苯基，4_氣苯基，4_氣苯基，4_甲基苯基，4_甲氧基苯基，4_叔丁基苯基，4_甲讽 基苯基，1-萘基，甲基，正丙基或正丁基。
5. 根据权利要求1所述咪唑并吡啶类化合物的制备方法，其特征在于：所述铜盐催化 剂为碘化亚铜、溴化亚铜、氯化亚铜、溴化铜、氯化铜、硫酸铜、醋酸铜、三氟甲磺酸铜或硝酸 铜中一种以上； 所述有机溶剂为乙腈、四氢呋喃、甲苯、N，N-二甲基甲酰胺或1，4-二氧六环中的一种 以上。
6. 根据权利要求1所述咪唑并吡啶类化合物的制备方法，其特征在于：所述炔丙酯类 化合物与2-氨基吡啶类化合物的摩尔比为（0. 5~5) : 1。
7. 根据权利要求1所述咪唑并吡啶类化合物的制备方法，其特征在于：所述铜盐催化 剂与炔丙酯类化合物的摩尔比为（〇. 05~I) : 1。
8. 根据权利要求1所述咪唑并吡啶类化合物的制备方法，其特征在于：所述2-氨基吡 啶类化合物与有机溶剂的摩尔体积比为0. 25mmol : (l-5)mL。
9. 所述柱层析的洗脱液为石油醚和乙酸乙酯的混合溶剂，石油醚和乙酸乙酯的体积比 为（1 ~50) :1。
10. 根据权利要求1所述咪唑并吡啶类化合物的制备方法，其特征在于：所述咪唑并吡 啶类化合物的结构式如下式所示：R1 为 H，F，Cl，Br，CHF 3, CH3, CO2Et, 013012或 CH 30 ; R2为苯基，4_氣苯基，4_氣苯基，4_甲基苯基，4_甲氧基苯基，4_叔丁基苯基，4_甲讽 基苯基，1-萘基，甲基，正丙基或正丁基。
【专利摘要】本发明属于有机化工合成技术领域，公开了一种咪唑并吡啶类化合物的制备方法。所述方法具体包括以下步骤：将炔丙酯类化合物和2-氨基吡啶类化合物加入有机溶剂中混匀，然后加入铜盐催化剂，在空气氛围下，于80～150℃搅拌反应3～8小时，反应结束后冷却至室温，减压旋蒸，柱层析提纯，得到咪唑并吡啶类化合物。本发明的方法操作安全简单，原料价格低廉、容易得到，对功能团适应性好，对底物适应性广，环境友好，有利于工业生产，在有机合成中应用广泛。
【IPC分类】C07D471/04
【公开号】CN104892599
【申请号】CN201510276251
【发明人】江焕峰, 高杨, 高颖兰, 伍婉卿, 彭建文
【申请人】华南理工大学
【公开日】2015年9月9日
【申请日】2015年5月26日
【技术领域】
[0001] 本发明属于有机化工合成技术领域，具体涉及到一种咪唑并吡啶类化合物的制备 方法。
【背景技术】
[0002] 随着社会经济的不断发展，全球化的环境污染和能耗问题日趋严重，解决人类的 可持续发展已成为当今化学研宄的重要主题。如何实现资源的高效利用，发展环境友好的 绿色合成新方法是新世纪有机化学进展的主要方向之一。过渡金属催化是构筑碳-碳键以 及碳-杂原子键一种强有力的手段，在生物、医药、材料等研宄领域有着广泛的应用。
[0003] 咪唑并吡啶类化合物，是一类重要的具有生物活性的化合物。在天然产物和药 物分子中都是广泛存在的核心骨架结构。例如：saripidem、Zolpidem和alpidem都是咪 唑并吡啶类化合物家族的药物分子，它们都是高效的镇静药和抗焦虑药物，在治疗焦虑 症，抑郁症方面都有很好的效果（K. C. Rupert, J. R. Henry, J. H. Dodd, S. A. Wadsworth, D. E. Cavenderj G. C. Olinij B. Fahmyj J. Siekierkaj Bioorg. Med. Chem. Lett. 2003, 13, 347 ； S. M. Hanson, E. V. Morlockj K. A. Satyshurj C. Czajkowskij J. Med. Chem. 2008, 51, 7243 ； Μ. H. Wiegand，Drugs 2008, 68, 2411 ;Y. Katsura，S. Nishino, Y. Inoue，M. Tomoi，H. Takasugij Chem. Pharm. Bull. 1992, 40, 371 ；R. R. Singhausj R. C. Bernotasj R. Steffanj E. Matelanj A. Wilhelmssonj A. Goos-Nilssonj J. Wrobelj Bioorg. Med.Chem. Lett. 2010, 20, 521.)。此外，咪唑并吡啶类化合物也是一类重要的合成子和医药中间体，在 有机合成和药物研发中具有重要的用途。因此，咪唑并吡啶类化合物的合成一直得到广泛 的关注。
[0004] 近年来，利用过渡金属催化以及简单易得的2-氨基吡啶为起始原料合成吡啶并 吡陆续的被报道，主要有（1)银催化（c. He, J. Hao, H. Xu，Y. Mo, H. Liu, J. Han, A. Lei, Chem. Commun.，2012, 48, 11073) ; (2)铜催化（Y. Gao, M. Yin, W. Wu，H. Huang, H. Jiang, Adv. Synth. Catal. 2013, 355, 2263 ；J. Zeng, Y. J. Tan, M. L. Leow, X. -ff. Liu, Org. Lett. 2012, 14, 4386 ； N. Chernyak, V. Gevorgyan, Angew. Chem. Int. Ed. 2010, 49, 2743 ；R. L. Yan, H. Yan, C. Ma, Z. Y. Ren, X. A. Gao, G. S. Huang, Y. M. Liang, J. Org. Chem. 2012, 77, 2024.) ; (3)金催化 (H. Zhan, L. Zhao, J. Liao, N. Li, Q. Chen, S. Qiu, H. Cao, Adv. Synth. Catal. 2015, 357, 46.) 〇 而利用炔丙酯和2-氨基吡啶为原料，在铜盐的催化作用下，发生分子间的炔丙基氨化和串 联的环化反应一步合成咪唑并吡啶类化合物目前还没有报道。
【发明内容】
[0005] 为了克服现有技术中的缺点和不足，本发明的目的在于提供一种咪唑并吡啶类化 合物的制备方法，该方法原料及试剂易得，价格低廉，操作安全简单，环境友好；反应条件温 和、不需要高温，能耗较少。
[0006] 本发明的目的通过以下技术方案实现：
[0007] -种咪唑并吡啶类化合物的制备方法，是将炔丙酯类化合物和2-氨基吡啶类化 合物加入有机溶剂中混匀，然后加入铜盐催化剂，在空气氛围下，于80~150°C搅拌反应 3~8小时，反应结束后冷却至室温，减压旋蒸，柱层析提纯，得到咪唑并吡啶类化合物。
[0008] 所述2-氨基吡啶类化合物的结构式如下所示：
[0009]
[0010] R1为 H，F，Cl，Br，CHF 3, CH3, COOCH2CH3, CH2CH3或 OCH 3。
[0011] 所述2-氨基啦啶类化合物为2-氨基啦啶，5-氟-2-氨基啦啶，5-氯-2-氨基P比 啶，5-溴_2_氨基P比啶，5-二氟甲基_2_氨基P比啶，5-甲基_2_氨基P比啶，3-甲基_2_氨基 吡啶，4-甲基-2-氨基吡啶，2-氨基烟酸乙醋，4-乙基-2-氨基吡啶，4-甲氧基-2-氨基吡 啶或4-氯_2_氨基P比啶。
[0012] 所述炔丙酯类化合物结构式如下所示：
[0013]
[0014] R2为苯基，4_氣苯基，4_氣苯基，4_甲基苯基，4_甲氧基苯基，4_叔丁基苯基，4_甲 砜基苯基，1-萘基，甲基，正丙基或正丁基。
[0015] 所述咪唑并吡啶类化合物的结构式如下式所示：
[0016]
[0017] R1为 H，F，Cl，Br，Chr 3, ui3, Lii3Ui2SX1 Ui 3ti ;
[0018] R2为苯基，4_氣苯基，4_氣苯基，4_甲基苯基，4_甲氧基苯基，4_叔丁基苯基，4_甲 砜基苯基，1-萘基，甲基，正丙基或正丁基。
[0019] 所述铜盐催化剂为碘化亚铜、溴化亚铜、氯化亚铜、溴化铜、氯化铜、硫酸铜、醋酸 铜、三氟甲磺酸铜或硝酸铜中一种以上；
[0020] 所述有机溶剂为乙腈、四氢呋喃、甲苯、N，N-二甲基甲酰胺或1，4-二氧六环中的 一种以上。
[0021] 所述炔丙酯类化合物与2-氨基吡啶类化合物的摩尔比为（0. 5~5) : 1。
[0022] 所述铜盐催化剂与炔丙酯类化合物的摩尔比为（0. 05~1) : 1。
[0023] 所述2-氨基吡啶类化合物与有机溶剂的摩尔体积比为0. 25mmol : (1-5)mL。
[0024] 所述柱层析的洗脱液为石油醚和乙酸乙酯的混合溶剂，石油醚和乙酸乙酯的体积 比为（1~50) :1。
[0025] 本发明的原理是以炔丙酯和2-氨基吡啶为原料，在铜盐的催化作用下，发生分子 间的[3+2]环加成反应一步合成吡啶并咪唑。由于利用廉价易得的铜盐为催化剂，并且炔 丙酯和邻氨基吡啶这两种原料也来源丰富且价格便宜，方法简单易行，操作安全，因而具有 潜在的实用价值。
[0026] 本发明相对于现有的技术，具有以下优点及效果：
[0027] 本发明吡啶并咪唑的合成方法操作安全简单、高效，原料低毒、价格低廉、容易得 到，对功能团适应性好，对底物适应性广，环境友好，具有良好的工业应用前景；同时，本发 明的反应条件温和，解决了现有技术中存在的需要较高温度，排出大量废物，对环境污染严 重和能耗需求大的突出问题。
【附图说明】
[0028] 图1为实施例1-10制备的咪唑并吡啶类化合物的氢谱图和碳谱图；其中图（1-1) 为氢谱图；图（1-2)为碳谱图；
[0029] 图2为实施例11制备的咪唑并吡啶类化合物的氢谱图和碳谱图；其中图（2-1)为 氢谱图；图（2-2)为碳谱图；
[0030] 图3为实施例12制备的咪唑并吡啶类化合物的氢谱图和碳谱图；其中图（3-1)为 氢谱图；图（3-2)为碳谱图；
[0031] 图4为实施例13制备的咪唑并吡啶类化合物的氢谱图和碳谱图；其中图（4-1)为 氢谱图；图（4-2)为碳谱图；
[0032] 图5为实施例14制备的咪唑并吡啶类化合物的氢谱图和碳谱图；其中图（5-1)为 氢谱图；图（5-2)为碳谱图；
[0033] 图6为实施例15制备的咪唑并吡啶类化合物的氢谱图和碳谱图；其中图（6-1)为 氢谱图；图（6-2)为碳谱图；
[0034] 图7为实施例16制备的咪唑并吡啶类化合物的氢谱图和碳谱图；其中图（7-1)为 氢谱图；图（7-2)为碳谱图；
[0035] 图8为实施例17制备的咪唑并吡啶类化合物的氢谱图和碳谱图；其中图（8-1)为 氢谱图；图（8-2)为碳谱图。
【具体实施方式】
[0036] 下面结合实施例和附图对本发明作进一步详细的描述，但本发明的实施方式不限 于此。
[0037] 实施例1
[0038] 一种咪唑并吡啶类化合物通过以下方法制备得到：
[0039] 在装有2毫升甲苯的螺口试管中加入0. 25毫摩尔2-氨基吡啶、0. 30毫摩尔1-苯 基-2-丙炔-1-乙酸酯、混匀后加入0. 025毫摩尔氯化亚铜，于80°C搅拌反应5小时，停止 加热及搅拌，冷却至室温，减压旋蒸去除溶剂，再通过柱层析分离纯化，得到咪唑并吡啶类 化合物，所用的柱层析洗脱液为石油醚与乙酸乙酯混合溶剂（石油醚：乙酸乙酯的体积比 为3 :1)，产率85%。
[0040] 实施例2
[0041] 一种咪唑并吡啶类化合物通过以下方法制备得到：
[0042] 在装有2毫升甲苯的螺口试管中加入0. 25毫摩尔2-氨基吡啶、0. 35毫摩尔1-苯 基-2-丙炔-1-乙酸酯，混匀后加入0. 030毫摩尔氯化亚铜，于KKTC搅拌反应6小时，停止 加热及搅拌，冷却至室温，减压旋蒸去除溶剂，再通过柱层析分离纯化，得到咪唑并吡啶类 化合物，所用的柱层析洗脱液为石油醚与乙酸乙酯混合溶剂（石油醚：乙酸乙酯的体积比 为1 :1)，产率80%。
[0043] 实施例3
[0044] 一种咪唑并吡啶类化合物通过以下方法制备得到：
[0045] 在装有2毫升甲苯的螺口试管中加入0. 25毫摩尔2-氨基吡啶、0. 40毫摩尔1-苯 基-2-丙炔-1-乙酸酯，混匀后加入0. 040毫摩尔氯化亚铜，于150°C搅拌反应3小时，停止 加热及搅拌，冷却至室温，减压旋蒸去除溶剂，再通过柱层析分离纯化，得到咪唑并吡啶类 化合物，所用的柱层析洗脱液为石油醚与乙酸乙酯混合溶剂（石油醚：乙酸乙酯的体积比 为5 :1)，产率83%。
[0046] 实施例4
[0047] 一种咪唑并吡啶类化合物通过以下方法制备得到：
[0048] 在装有2毫升甲苯的螺口试管中加入0. 25毫摩尔2-氨基吡啶、0. 35毫摩尔1-苯 基-2-丙炔-1-乙酸酯，混匀后加入0. 025毫摩尔氯化亚铜，于120°C搅拌反应6小时后，停 止加热及搅拌，冷却至室温。反应减压旋蒸去除溶剂，再通过柱层析分离纯化，得到咪唑并 吡啶类化合物，所用的柱层析洗脱液为石油醚与乙酸乙酯混合溶剂（石油醚：乙酸乙酯的 体积比为4 :1)，产率78%。
[0049] 实施例5
[0050] 一种咪唑并吡啶类化合物通过以下方法制备得到：
[0051 ] 在装有2毫升甲苯的螺口试管中加入0. 25毫摩尔2-氨基吡啶、0. 60毫摩尔1-苯 基-2-丙炔-1-乙酸酯，混匀后加入0. 050毫摩尔氯化亚铜，于140°C搅拌反应3小时后，停 止加热及搅拌，冷却至室温。反应减压旋蒸去除溶剂，再通过柱层析分离纯化，得到咪唑并 吡啶类化合物，所用的柱层析洗脱液为石油醚与乙酸乙酯混合溶剂 （石油醚：乙酸乙酯的 体积比为5 :1)，产率75%。
[0052] 实施例6
[0053] 一种咪唑并吡啶类化合物通过以下方法制备得到：
[0054] 在装有2毫升甲苯的螺口试管中加入0. 25毫摩尔2-氨基吡啶、0. 50毫摩尔1-苯 基-2-丙炔-1-乙酸酯，混匀后加入0. 025毫摩尔氯化亚铜，于KKTC搅拌反应8小时后，停 止加热及搅拌，冷却至室温。反应减压旋蒸去除溶剂，再通过柱层析分离纯化，得到咪唑并 吡啶类化合物，所用的柱层析洗脱液为石油醚与乙酸乙酯混合溶剂（石油醚：乙酸乙酯的 体积比为3 :1)，产率63%。
[0055] 实施例7
[0056] -种咪唑并吡啶类化合物通过以下方法制备得到：
[0057] 在装有2毫升甲苯的螺口试管中加入0. 25毫摩尔2-氨基吡啶、0. 80毫摩尔1-苯 基-2-丙炔-1-乙酸酯，混匀后加入0. 060毫摩尔氯化亚铜，于IKTC搅拌反应4小时后，停 止加热及搅拌，冷却至室温。反应减压旋蒸去除溶剂，再通过柱层析分离纯化，得到咪唑并 吡啶类化合物，所用的柱层析洗脱液为石油醚与乙酸乙酯混合溶剂（石油醚：乙酸乙酯的 体积比为3 :1)，产率72%。
[0058] 实施例8
[0059] 一种咪唑并吡啶类化合物通过以下方法制备得到：
[0060] 在装有2毫升甲苯的螺口试管中加入0.25毫摩尔2-氨基吡啶、0.50毫摩1-苯 基-2-丙炔-1-乙酸酯，混匀后加入0. 080毫摩尔氯化亚铜，于KKTC搅拌反应6小时后，停 止加热及搅拌，冷却至室温。反应减压旋蒸去除溶剂，再通过柱层析分离纯化，得到目标产 物，所用的柱层析洗脱液为石油醚与乙酸乙酯混合溶剂（石油醚：乙酸乙酯的体积比为10 : 1)，产率 87%。
[0061] 实施例9
[0062] -种咪唑并吡啶类化合物通过以下方法制备得到：
[0063] 在装有2毫升甲苯的螺口试管中加入0. 25毫摩尔2-氨基吡啶、0. 30毫摩尔1-苯 基-2-丙炔-1-乙酸酯，混匀后加入0. 025毫摩尔氯化亚铜，于130°C搅拌反应3小时后，停 止加热及搅拌，冷却至室温。反应减压旋蒸去除溶剂，再通过柱层析分离纯化，得到咪唑并 吡啶类化合物，所用的柱层析洗脱液为石油醚与乙酸乙酯混合溶剂（石油醚：乙酸乙酯的 体积比为3 :1)，产率80%。
[0064] 实施例10
[0065] -种咪唑并吡啶类化合物通过以下方法制备得到：
[0066] 在装有2毫升甲苯的螺口试管中加入0. 25毫摩尔2-氨基基吡啶、0. 50毫摩尔 1-苯基-2-丙炔-1-乙酸醋，混匀后加入0. 10毫摩尔氯化亚铜，于150°C搅拌反应3小时 后，停止加热及搅拌，冷却至室温。反应减压旋蒸去除溶剂，再通过柱层析分离纯化，得到咪 唑并吡啶类化合物，所用的柱层析洗脱液为石油醚与乙酸乙酯混合溶剂（石油醚：乙酸乙 酯的体积比为8 :1)，产率83 %。
[0067] 实施例1-10所得产物的结构表征如图1所示，数据如下所示，：
[0068] IR(KBr) : 2923, 2361，1617, 1493, 696CHT1;
[0069] 1H NMR(400MHz, CDCl3) δ = 7. 86 (d, J = 6. 8Hz, 1H) , 7. 8 I (t, J = 9. 2Hz, 2H) , 7. 64 (d, J = 9. 0Hz, 1H) , 7. 46 (t, J = 7. 3Hz, 2H) , 7. 34 (t, J = 7. 3Hz, 1H), 7. 15 (t, J = 7. 7Hz, 1H), 6. 81 (t, J = 6. 6Hz, 1H), 2. 61 (s, 3H)；
[0070] 13C NMR(100MHz, CDCl3) δ = 144. 23, 142. 26, 134. 71，128. 41，128. 27, 127. 28, 123 ? 46, 122. 76, 117. 28, 115. 82, 111. 97, 9. 50。
[0071] MS (El, 70eV) :m/z(% ) = 208(100) [M]+, 131, 103, 91, 78 ；
[0072] ESI-HRMS calcd for C14H13N2(M+H)+209. 1073 ;found, 209. 1079。
[0073] 根据以上数据推断所得产物的结构如下所示：
[0074]
O
[0075] 实施例11
[0076] -种咪唑并吡啶类化合物通过以下方法制备得到：
[0077] 在装有2毫升甲苯的螺口试管中加入0. 25毫摩尔2-氨基-5-甲基吡啶、0. 30毫 摩尔1-苯基-2-丙炔-1-乙酸酯，混匀后加入0. 030毫摩尔氯化亚铜，于100°C搅拌反应6 小时后，停止加热及搅拌，冷却至室温。反应减压旋蒸去除溶剂，再通过柱层析分离纯化，得 到咪唑并吡啶类化合物，所用的柱层析洗脱液为石油醚与乙酸乙酯混合溶剂（石油醚：乙 酸乙酯的体积比为1 :1)，产率80%。
[0078] 所得产物的结构表征数据如下所示：
[0079] IR(KBr) :2921, 2362, 1393, 796, 700cm_1；
[0080] 屮匪1?(40(^泡，〇0(：13)3 7.70((1，了 = 7.6取，2!〇,7.56(8，1!〇,7.45((1，了 = 9. 1Hz, 1H), 7. 36 (t, J = 7. 5Hz, 2H), 7. 24 (t, J = 7. 3Hz, 1H), 6. 92 (d, J = 9. 1Hz, 1H), 2. 50 ( s, 3H), 2. 26 (s, 3H)；
[0081] 13C NMR(100MHz, CDCl3) δ 143. 3, 142. 0, 134. 9, 128. 4, 128. 2, 127. I, 126. 6, 121. 6 ，120. 5, 116. 6, 115. 5, 18. 3, 9· 6。
[0082] MS (El, 70eV) :m/z(% ) = 222 [M]+, 207(100), 131, 103, 91, 78 ；
[0083] ESI-HRMS calcd for C15H15N2 (M+H)+223. 1230 ；found, 223. 1233〇
[0084] 根据以上数据推断所得产物得结构如下所示：
[0085]
[0086] 实施例12
[0087] -种咪唑并吡啶类化合物通过以下方法制备得到：
[0088] 在装有2毫升甲苯的螺口试管中加入0. 25毫摩尔2-氨基-5-氯吡啶、0. 40毫摩 尔1-苯基-2-丙炔-1-乙酸酯，混匀后加入0. 040毫摩尔氯化亚铜，于150°C搅拌反应3小 时后，停止加热及搅拌，冷却至室温。反应减压旋蒸去除溶剂，再通过柱层析分离纯化，得到 咪唑并吡啶类化合物，所用的柱层析洗脱液为石油醚与乙酸乙酯混合溶剂（石油醚：乙酸 乙酯的体积比为5 :1)，产率83%。
[0089] 所得产物的结构表征数据如下所示：
[0090] IR(KBr) : 2955, 1816, 1622, 1283, 1028, 754CHT1;
[0091] 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7. 91 (s, 1H), 7. 77 (d, J = 7. 6Hz, 2H), 7. 58 (d, J =9. 5Hz, 1H), 7. 46 (t, J = 7. 4Hz, 2H), 7. 35 (t, J = 7. 3Hz, 1H), 7. 13 (d, J = 9. 5Hz, 1H), 2. 60 (s, 3H)；
[0092] 13C NMR(100MHz, CDCl3) δ 143. 45, 142. 58, 134. 24, 128. 53, 128. 25, 127. 62, 124. 8 0, 120. 75, 120. 32, 117. 68, 116. 53, 9. 61〇
[0093] MS (El, 70eV) :m/z(% ) = 242(100) [M]+, 205, 165, 138, 112, 76, 63 ；
[0094] ESI-HRMS calcd for C14H12ClN2 (M+H)+243. 0684 ;found，243. 0690。
[0095] 根据以上数据推断所得产物得结构如下所示：
[0096]
[0097] 实施例13
[0098] 一种咪唑并吡啶类化合物通过以下方法制备得到：
[0099] 在装有2毫升甲苯的螺口试管中加入0. 25毫摩尔2-氨基-5-溴吡啶、0. 35毫摩 尔1-苯基-2-丙炔-1-乙酸酯，混匀后加入0. 025毫摩尔氯化亚铜，于120°C搅拌反应6小 时后，停止加热及搅拌，冷却至室温。反应减压旋蒸去除溶剂，再通过柱层析分离纯化，得到 咪唑并吡啶类化合物，所用的柱层析洗脱液为石油醚与乙酸乙酯混合溶剂（石油醚：乙酸 乙酯的体积比为4 :1)，产率78%。
[0100] 所得产物的结构表征数据如下所示：
[0101] IR(KBr) :2921，2361，1739, 1230, 696CHT1;
[0102] 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8. 03 (s, 1H), 7. 77 (d, J = 7. 5Hz, 2H), 7. 55 (d, J =9. 5Hz, 1H), 7. 47 (t, J = 7. 5Hz, 2H), 7. 36 (t, J = 7. 4Hz, 1H), 7. 23 (d, J = 9. 5Hz, 1H), 2. 62 (s, 3H)；
[0103] 13C NMR(100MHz, CDCl3) δ 143. 27, 142. 67, 134. 18, 128. 57, 128. 31，127. 68, 126. 9 3, 123. 04, 117. 99, 116. 40, 106. 85, 9. 64〇
[0104] MS (El, 70eV) :m/z(% ) = 286(100) [M]+, 205, 156, 130, 103, 76, 63 ；
[0105] ESI-HRMS calcd for C14H12BrN2 (M+H)+287. 0178 ;found, 287. 0181。
[0106] 根据以上数据推断所得产物得结构如下所示：
[0107]
[0108] 实施例14
[0109] 一种咪唑并吡啶类化合物通过以下方法制备得到：
[0110] 在装有2毫升甲苯的螺口试管中加入0. 25毫摩尔2-氨基-5-三氟甲基吡啶、0. 60 毫摩尔1-苯基-2-丙炔-1-乙酸酯，混匀后加入0. 050毫摩尔氯化亚铜，于140°C搅拌反应 3小时后，停止加热及搅拌，冷却至室温。反应减压旋蒸去除溶剂，再通过柱层析分离纯化， 得到咪唑并吡啶类化合物，所用的柱层析洗脱液为石油醚与乙酸乙酯混合溶剂（石油醚： 乙酸乙酯的体积比为5 :1)，产率75%。
[0111] 所得产物的结构表征数据如下所示：
[0112] IR(KBr) :2921, 2377, 1362, 791, 697cm_1；
[0113] 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8. 2 5 (s, 1H), 7. 80 (t, J = 11. 6Hz, 2H), 7. 74 (d, J =9. 4Hz, 1H), 7. 48 (t, J = 7. 4Hz, 2H), 7. 39 (d, J = 7. 3Hz, 1H), 7. 32 (d, J = 9. 4Hz, 1H), 2. 68 (s, 3H)；
[0114] 13C(K)OMHz, CDCl3) 144. 2, 143. 9, 133. 8, 128. 6, 128. 4, 127. 9, 125. I, 121. 9 (q, J = 5. 8Hz)，119. 5(q，J = 2. 3Hz)，117. 93, 116. 9(q，J = 31. 4Hz)，9· 54。
[0115] MS (El, 70eV) :m/z(% ) = 276(100) [M]+, 257, 147, 130, 77, 63 ；
[0116] ESI-HRMS calcd for C15H12F3N2 (M+H)+277. 0947 ;found, 277. 0949。
[0117] 根据以上数据推断所得产物得结构如下所示：
[0118]
[0119] 实施例15
[0120] 一种咪唑并吡啶类化合物通过以下方法制备得到：
[0121] 在装有2毫升甲苯的螺口试管中加入0. 25毫摩尔2-氨基烟酸乙酯、0. 80毫摩尔 1-苯基-2-丙炔-1-乙酸酯，混匀后加入0. 060毫摩尔氯化亚铜，于IKTC搅拌反应4小时 后，停止加热及搅拌，冷却至室温。反应减压旋蒸去除溶剂，再通过柱层析分离纯化，得到咪 唑并吡啶类化合物，所用的柱层析洗脱液为石油醚与乙酸乙酯混合溶剂（石油醚：乙酸乙 酯的体积比为3 :1)，产率72 %。
[0122] 所得产物的结构表征数据如下所示：
[0123] IR(KBr) : 2924, 2362, 1647, 1244, 696CHT1;
[0124] 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8. 69 (s, 1H), 7. 80 (d, J = 7. 5Hz, 2H), 7. 74 (d, J =9. 4Hz, 1H), 7. 62 (d, J = 9. 4Hz, 1H), 7. 48 (t, J = 7. 4Hz, 2H), 7. 37 (t, J = 7. 2Hz, 1H), 4. 43 (q, J = 6. 8Hz, 2H), 2. 70 (s, 3H), I. 43 (t, J = 6. 8Hz, 3H)；
[0125] 13C NMR(100MHz, CDCl3) δ 165. I, 144. 7, 144. 0, 134. I, 128. 5, 128. 3, 127. 7, 127. I ,123. 2, 117. 0, 116. 4, 116. 3, 61. 4, 14. 3, 9. 6〇
[0126] MS(EI,70eV) :m/z(% ) = 280 [M]+, 251 (100), 103,77,63 ；
[0127] ESI-HRMS calcd for C17H17N2O2(M+H)+281. 1285 ;found, 281. 1288。
[0128] 根据以上数据推断所得产物得结构如下所示：
[0129]
[0130] 实施例16
[0131] 一种咪唑并吡啶类化合物通过以下方法制备得到：
[0132] 在装有2毫升甲苯的螺口试管中加入0. 25毫摩尔2-氨基吡啶、0. 50毫摩1- (4-甲 砜基苯基）-2-丙炔-1-乙酸酯，混匀后加入0. 080毫摩尔氯化亚铜，于100°C搅拌反应6小 时后，停止加热及搅拌，冷却至室温。反应减压旋蒸去除溶剂，再通过柱层析分离纯化，得到 咪唑并吡啶类化合物，所用的柱层析洗脱液为石油醚与乙酸乙酯混合溶剂（石油醚：乙酸 乙酯的体积比为10 :1)，产率87%。
[0133] 所得产物的结构表征数据如下所示：
[0134] IR(KBr) :2922, 2348, 1501, 1241, 1147, 772cm_1；
[0135] 屮匪1?(40(^泡，〇0(：13)6 8.03(8,4!1)，7.94((1，了 = 6.8取，1!〇,7.66((1，了 = 9. 0Hz, 1H), 7. 27 - 7. 19 (m, 1H), 6. 91 (t, J = 6. 6Hz, 1H), 3. 10 (s, 3H), 2. 69 (s, 3H)；
[0136] 13C NMR(100MHz, CDCl3) δ 144. 7, 140. 5, 140. 3, 138. 8, 128. 8, 127. 6, 124. 4, 123. O ，117. 7, 117. 4, 112. 6, 44. 6, 9. 8。
[0137] MS (El, 70eV) :m/z(% ) = 286(100) [M]+, 205, 158, 103, 77, 63 ；
[0138] ESI-HRMS calcd for C15H15N2O2S (M+H)+287. 0849 ；found, 287. 0849〇
[0139] 根据以上数据推断所得产物得结构如下所示：
[0140]
[0141] 实施例17
[0142] -种咪唑并吡啶类化合物通过以下方法制备得到：
[0143] 在装有2毫升甲苯的螺口试管中加入0. 25毫摩尔邻氨基吡啶、0.80毫摩尔 1-(1-萘基）-2-丙炔-1-乙酸酯，混匀后加入0. 050毫摩尔氯化亚铜，于130°C搅拌反应5 小时，停止加热及搅拌，冷却至室温，减压旋蒸去除溶剂，再通过柱层析分离纯化，得到咪唑 并吡啶类化合物，所用的柱层析洗脱液为石油醚与乙酸乙酯混合溶剂（石油醚：乙酸乙酯 的体积比为10 :1)，产率78%。
[0144] 所得产物的结构表征数据如下所示：
[0145] IR(KBr) :2917, 2351，1502, 1242, 1052, 735CHT1;
[0146] 1H NMR (400MHz, CDCl3) 5 7.98(d,J = 7. 8Hz, 1H) ,7.81 (dd, J = 13. 0, 7. 4Hz, 3Η), 7. 61 (d, J = 9. 0Hz, 1Η), 7. 53 - 7. 42 (m, 2Η), 7. 42 - 7. 31 (m, 2Η), 7. 11 (t, J =7. 8Hz, 1Η), 6. 77 (t, J = 6. 6Hz, 1Η), 2. 31 (s, 3Η)；
[0147] 13C NMR(100MHz, CDCl3) δ 144. 2, 141. 9, 133. 8, 132. 3, 132. 0, 128. 4, 128. 3, 128. 1 ,126. 3, 126. 1, 125. 6, 125. 1, 123. 5, 122. 9, 117. 7, 117. 4, 112. 0, 9. 2〇
[0148] MS (El, 70eV) :m/z(% ) = 258(100) [M]+, 181, 128, 101, 77 ；
[0149] ESI-HRMS calcd for C18H15N2 (M+H)+259. 1230 ；found, 259. 1234〇
[0150] 根据以上数据推断所得产物得结构如下所示：
[0151]
[0152] 上述实施例为本发明较佳的实施方式，但本发明的实施方式并不受上述实施例的 限制，其他的任何未背离本发明的精神实质与原理下所作的改变、修饰、替代、组合、简化， 均应为等效的置换方式，都包含在本发明的保护范围之内。
【主权项】
L 一种咪唑并吡啶类化合物的制备方法，其特征在于：具体包括以下步骤：将炔丙酯 类化合物和2-氨基吡啶类化合物加入有机溶剂中混匀，然后加入铜盐催化剂，在空气氛围 下，于80~150°C搅拌反应3~8小时，反应结束后冷却至室温，减压旋蒸，柱层析提纯，得 到咪唑并吡啶类化合物。
2. 根据权利要求1所述咪唑并吡啶类化合物的制备方法，其特征在于：所述2-氨基吡 啶类化合物的结构式如下式所示：R1 为 H，F，Cl，Br，CHF 3, CH3, COOCH2CH3, CH2CH3或 OCH 3。
3. 根据权利要求2所述咪唑并吡啶类化合物的制备方法，其特征在于：所述2-氨基吡 啶类化合物为2-氨基啦啶，5-氟_2_氨基啦啶，5-氯_2_氨基啦啶，5-溴_2_氨基P比啶， 5_三氟甲基-2-氨基吡啶，5-甲基-2-氨基吡啶，3-甲基-2-氨基吡啶，4-甲基-2-氨基 吡啶，2-氨基烟酸乙酯，4-乙基-2-氨基吡啶，4-甲氧基-2-氨基吡啶或4-氯-2-氨基吡 啶。
4. 根据权利要求1所述咪唑并吡啶类化合物的制备方法，其特征在于：所述炔丙酯类 化合物结构式如下式所示：R2为苯基，4_氣苯基，4_氣苯基，4_甲基苯基，4_甲氧基苯基，4_叔丁基苯基，4_甲讽 基苯基，1-萘基，甲基，正丙基或正丁基。
5. 根据权利要求1所述咪唑并吡啶类化合物的制备方法，其特征在于：所述铜盐催化 剂为碘化亚铜、溴化亚铜、氯化亚铜、溴化铜、氯化铜、硫酸铜、醋酸铜、三氟甲磺酸铜或硝酸 铜中一种以上； 所述有机溶剂为乙腈、四氢呋喃、甲苯、N，N-二甲基甲酰胺或1，4-二氧六环中的一种 以上。
6. 根据权利要求1所述咪唑并吡啶类化合物的制备方法，其特征在于：所述炔丙酯类 化合物与2-氨基吡啶类化合物的摩尔比为（0. 5~5) : 1。
7. 根据权利要求1所述咪唑并吡啶类化合物的制备方法，其特征在于：所述铜盐催化 剂与炔丙酯类化合物的摩尔比为（〇. 05~I) : 1。
8. 根据权利要求1所述咪唑并吡啶类化合物的制备方法，其特征在于：所述2-氨基吡 啶类化合物与有机溶剂的摩尔体积比为0. 25mmol : (l-5)mL。
9. 所述柱层析的洗脱液为石油醚和乙酸乙酯的混合溶剂，石油醚和乙酸乙酯的体积比 为（1 ~50) :1。
10. 根据权利要求1所述咪唑并吡啶类化合物的制备方法，其特征在于：所述咪唑并吡 啶类化合物的结构式如下式所示：R1 为 H，F，Cl，Br，CHF 3, CH3, CO2Et, 013012或 CH 30 ; R2为苯基，4_氣苯基，4_氣苯基，4_甲基苯基，4_甲氧基苯基，4_叔丁基苯基，4_甲讽 基苯基，1-萘基，甲基，正丙基或正丁基。
【专利摘要】本发明属于有机化工合成技术领域，公开了一种咪唑并吡啶类化合物的制备方法。所述方法具体包括以下步骤：将炔丙酯类化合物和2-氨基吡啶类化合物加入有机溶剂中混匀，然后加入铜盐催化剂，在空气氛围下，于80～150℃搅拌反应3～8小时，反应结束后冷却至室温，减压旋蒸，柱层析提纯，得到咪唑并吡啶类化合物。本发明的方法操作安全简单，原料价格低廉、容易得到，对功能团适应性好，对底物适应性广，环境友好，有利于工业生产，在有机合成中应用广泛。
【IPC分类】C07D471/04
【公开号】CN104892599
【申请号】CN201510276251
【发明人】江焕峰, 高杨, 高颖兰, 伍婉卿, 彭建文
【申请人】华南理工大学
【公开日】2015年9月9日
【申请日】2015年5月26日
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