一种抗血栓药物阿哌沙班的制备方法
一种抗血栓药物阿哌沙班的制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及药品制备领域，具体涉及一种抗血栓药物阿哌沙班的制备方法。
【背景技术】
[0002] 阿哌沙班（Apixaban)于2011年3月在欧盟批准上市，是一种口服的选择性活化 Xa因子抑制剂，由辉瑞与百时美施贵宝联合开发。临床用于预防进行择期髋关节或膝关节 置换术的成年患者出现的静脉血栓栓塞症（VTE)。与目前骨科手术后预防静脉血栓栓塞症 的标准治疗方案依诺肝素相比，阿哌沙班在RECORD试验和ADVANCE试验中突显优势。
[0003] 目前国际公开的阿哌沙班主要合成工艺有：
[0004] (1)专利 W02010/30983 ;
[0005] (2)专利 TO〇3〇26652 ;
[0006] (3)专利 WOO3O4968L US2〇〇6/0〇69258 ;
[0007] (4)专利 CNlOl967H5 ;
[0008] ⑶专利 TO2OO7OOl385 ;
[0009] (6)文献 DonaldJ. Ρ· Pinto，MichaelJ. Orwat，Stephanie Koch，al. J. Med. Chem. 2007, 50 (22)，5339-5356 页等。
[0010] 2010 年 Auspex Pharmaceuticals 公司公开的世界专利 W02010/030983 提供了制 备阿哌沙班的路线，如下化学步骤。该路线先以对碘苯胺和5-溴戊酰氯为原料通过酰胺 化-环合制备化合物2, 2再在氯仿中以五氯化磷进行α -活泼氢的二氯化、过量吗啉存在 下进行缩合-消除反应得到化合物3。然后以对甲氧苯胺为起始原料重氮化后与2-氯乙 酰乙酸乙醋连续发生（雅-克林格曼Japp-Klingmann)腙合成反应制得化合物VI，VI与 化合物3经[3+2]环合-消除反应策略生成吡唑化合物4,4与δ-戊内酰胺在类似乌尔曼 (Ullmann)反应条件下缩合生成化合物IX，IX在氨的乙二醇溶液中氨解制得目标产物。该 路线Ullmann反应条件苛刻，操作复杂，单步收率低，副产物多，使得路线设计不够合理，总 收率较低，不适用于工业化生产且反应中使用含碘原料成本高。
[0011]
[0012] Bristol-Myers Squibb 公司于 2003 年公开的世界专利 W02003/049681 中给出了 一条使用成本高的含碘有机试剂的路线，总收率只有5. 2% Bristol-Myers Squibb公司于 2006年又公开了该药的工艺专利（US2006/0069258)，路线以对硝基苯胺为原料，与5-溴戊 酰氯通过酰胺化环合反应得化合物5, 5经五氯化磷二氯化后，在碳酸锂和氯化锂存在下加 热缩合消除得化合物8。另一化合物VI由起始原料对甲氧基苯胺经重氮化后与2-氯乙酰 乙酸乙醋发生Japp-Klingmann腙合成反应制得，化合物VI与化合物8经环合-消除反应 得到化合物9,9经钯碳氢化还原得到氨基化合物10,10与5-溴戊酰氯通过酰胺化环合反 应得化合物IX，最后在N，N-二甲基甲酰胺和甲酰胺中经氨解得目标化合物阿哌沙班。该路 线虽然避免使用了用成本高的含碘原料但用到昂贵的钯碳氢化条件，总收率也有一定的提 高，但合成路线较长，化合物及成品杂质不易控制；同时还使用大量的5-溴戊酰氯和五氯 化磷等不稳定且难后处理的原料，这些不足都限制了工业化生产；最后一步氨解使用了 N， N-二甲基甲酰胺作溶剂，溶剂易残留不易除去，使产品很难达到API标准。
[0013]
[0014] 中国专利公开号为CN101967145披露了 Apixaban的合成路线，如下所述。该路线 类似第3种路线，以对硝基苯胺为原料在碱性条件下与5-氯戊酰氯经过酰胺化-环合两步 一锅煮反应得到化合物6,6以五氯化磷进行二氯化，继而与过量吗啉进行缩合-消除反应 得到化合物12,12被硫化钠还原为化合物13,13与5-氯戊酰氯进行酰胺化-环合两步一 锅煮反应得到14,14与3经过[3+2]环合-消除反应得到IX，最后氨解得到阿哌沙班。此 路线采用一锅伐，虽然可减少路线但杂质难以控制，产率低，且反应中用到大量五氯化磷等 不稳定且难后处理的原料，限制其用于工业化生产。
[0015]
[0016] 综述上述路线，在制备阿哌沙班的过程中存在如下缺陷：原辅材料昂贵，如使用价 格昂贵的含碘试剂，用到昂贵的钯碳氢化条件等；或反应条件的局限性导致总产率太低不 宜用于工业化生产，或反应中使用大量五氯化磷等不稳定且难后处理的原料，限制其用于 工业化生产或反应过程中产生大量酸性和含重金属的废水废渣对环境污染大。
【发明内容】
[0017] 本发明的目的在于通过克服上述方法中的不足提供一种新的合成阿哌沙班的合 成方法。其原料简单易得，总收率高、避免使用剧毒和/或昂贵的试剂、避免用到过多产生 废水和废渣的原料，最终产品杂质含量低产品纯度高，适合于工业化生产。
[0018] 本发明的具体技术方案为：
[0019] 一种抗血栓药阿哌沙班的制备方法，包括以下步骤：
[0020]
[0021] (a)使如式⑴所示的化合物低温下与如式（II)所示的化合物发生酰胺化反应， 后加入固体强碱和相转移催化剂关环反应得到如式（III)所示的化合物；
[0022] (b)如式（IV)所示的化合物溶于有机溶剂中，加入浓酸后-5_5°C与亚硝酸钠溶 液重氮化后与式（V)所示的化合物在醋酸钠的作用下腙合反应得到如式（VI)所示的化合 物；
[0023] (c)如式（III)所示的化合物与式（VII)所示的化合物在二甲亚砜溶剂中加入催 化剂发生取代反应得到式（VIII)所示的化合物；
[0024] (d)在碱及相转移催化剂的作用下，如式（VIII)所示的化合物与式（VI)所示的化 合物在甲苯体系中发生关环反应，后在过量酸下发生消除反应得到如式（IX)所示的化合 物；
[0025] (e)如式（IX)所示的化合物在过量的醇-氨体系中发生酰胺化反应得到如式（X) 所示的化合物，即阿哌沙班；
[0026] 其中，式⑴化合物中X选自卤素。
[0027] 所述的步骤（a)中，如式（I)所示的化合物中X为氯，溴，碘，氟；如式（I)所示 的化合物与如式（Π )所示的化合物反应中加入的固体强碱为甲醇钠，乙醇钠或叔丁醇 钾或叔丁醇钠中的一种；所述的相转移催化剂为四丁基溴化铵（TBAB)，苄基三乙基氯化 铵（TEBA)、四丁基氯化铵、四丁基硫酸氢铵中的一种，加入相转移催化剂后反应温度为 10-80。。。
[0028] 如式（I)所示的化合物中X为溴；加入相转移催化剂后反应温度为室温反应。
[0029] 所述的步骤（b)中，所述的浓酸为氢卤酸，硫酸，硝酸，三氟乙酸中的一种或几种； 对甲氧基苯胺先发生重氮化反应的温度为-5°C _5°C;所述的有机溶剂为二氯甲烷，氯仿，甲 醇，乙醇，丙酮中的一种或几种。
[0030] 所述的步骤（C)中，所述的催化剂为碘化亚铜，三苯基膦溴化亚铜或醋酸钯中的 一种，催化剂的用量为〇. 03-0. 1个当量；所述的碱为碳酸钾，碳酸钠，碳酸铯，碳酸锂中的 一种。
[0031] 所示的步骤（d)中，所述的碱为三乙胺或吡啶或碳酸钾或碳酸钠中的一种或几 种；所述的相转移催化剂为四丁基溴化铵（TBAB)，苄基三乙基氯化铵（TEBA)、四丁基氯化 铵、四丁基硫酸氢铵中的一种；所述的碱和相转移催化剂的比例为1 : 0.1-1 : 1;所述的 酸为氢卤酸（如盐酸），硫酸，硝酸等质子酸中的一种或几种。
[0032] 所述的碱为碳酸钾；所述的相转移催化剂为四丁基溴化铵（TBAB)。
[0033] 所示的步骤（e)中，如式（IX)所示的化合物与氨酰胺化反应使用的溶剂为甲醇， 乙醇或乙二醇，异丙醇中的一种或几种；如式（IX)所示的化合物与氨酰胺化反应使用的 醇-氨浓度为10% -20%。
[0034] 本发明所述一种阿哌沙班的制备方法，所用的酰氯为5-溴戊酰氯，5-氯戊酰氯， 5-碘戊酰氯中的一种。
[0035] 本发明以对氯苯胺和酰氯为起始原料，对氯苯胺在三乙胺和四氢呋喃（THF)中低 温下滴加酰氯-THF的溶液，反应一段时间后加入固体强碱和相转移催化剂，室温反应完 全，减压蒸出THF，体系中加入乙酸乙酯和盐酸溶液，分层，水层再次用乙酸乙酯萃取，合并 乙酸乙酯层，有机层再用IN盐溶液洗后用饱和食盐水洗，干燥，过滤，蒸除溶剂得到粗品用 正己烷重结晶得到纯品化合物III 1-(4-氯苯基）-2-哌啶酮。原料对甲氧基苯胺投入二氯 甲烷，氯仿，甲醇，乙醇，丙酮中的一种溶剂中往体系中加入浓酸，体系降温至-5_5°C，温度 稳定后往体系中滴加亚硝酸钠的水溶液，滴毕该温度下保温反应一段时间后，接着往体系 中加入2-氯乙酰乙酸乙酯，水-及上述有机溶剂的混合溶剂，醋酸钠，加毕，体系自然升温 至室温反应0. 5-lh后过滤，虑饼用水洗后再用乙醇洗，烘干，得到淡棕色化合物VI [ (4-甲 氧基苯基）肼基]氯乙酸乙酯。化合物III与原料5,6-二氢-3- (4-吗啉）-2 (Ih)-吡啶酮， 碱投入到二甲亚砜（DMSO)溶液中，搅拌下加入催化剂，加毕氮气保护下室温反应4-10h，反 应毕体系降温至O-KTC并加入15%氨水和乙酸乙酯，体系室温继续搅拌3-6h。体系分层， 水层用乙酸乙酯萃取3-4次后合并有机层，干燥，过滤，整除溶剂，得到粗品，用甲醇和二氯 甲烷重结晶得到纯品化合物25,6_二氢-3-(4-吗啉基）-1-[4-(2_氧代-1-哌啶基）苯 基]-2 (IH)-吡啶酮；化合物VIII溶于甲苯中，加入化合物VI，一种碱及相转移催化剂下加 热回流，反应毕用水淬灭反应，乙酸乙酯萃取三次后有机相用饱和食盐水洗，有机层干燥， 过滤后浓缩后将浓缩物溶于二氯甲烷并加入过量的酸，室温搅拌一段时间后，加入水淬灭 反应后，水相用二氯甲烷萃取，合并有机层，干燥，过滤，纯化得到化合物IX，化合物IX投入 过量的醇-氨70-80°C封管保温反应至原料反应完全，降温至室温后将体系倒入冰的乙醇 中，过滤，虑饼用冰乙醇洗后干燥，得到阿哌沙班，粗品经甲醇洗后得到高纯度阿哌沙班，总 收率 35 % -45%。
[0 036] 有益效果：
[0037] 工艺简单，原料易得，无污染；
[0038] 反应条件温和，易于控制，总收率高；
[0039] 反应副产物少，化合物和产品均能通过重结晶手段得到高纯度产品；
[0040] 反应耗时短，经济效益大。
【具体实施方式】
[0041] 下面通过实施例的方式进一步说明本发明，但并不因此将本发明限制在所述的实 施例范围之中。
[0042] 实施例1化合物III 1-(4-氯苯基）-2_哌啶酮的合成
[0043] 5L反应瓶中加入对氯苯胺180. 0g(0. 82mol)，三乙胺257. 7mL(1.85mol)和四 氢呋喃（THF)3130mL，体系降温至-5°C，滴加196. 5g(0. 98mol)5-溴戊酰氯和785mLTHF 的溶液，45min滴毕，体系自然升温至室温反应8-12h后再次降温至0°C，往体系中加入 132. 8g (2. 46mol)甲醇钠和四丁基溴化铵（TBAB) 52. 9g (0· 16mol)，10 °C 反应 4-6hHPLC 检测，反应完全，减压蒸出THF，往体系中加入I. 8L乙酸乙酯和3N盐酸溶液I. 8L，搅拌 30min后分层，水层再次用3X0. 8L乙酸乙酯萃取，合并乙酸乙酯层，有机层再用IN盐溶液 2X0. 8L洗后用1X0. 8L饱和食盐水洗，干燥，过滤，蒸除溶剂得到粗品247. 2g，用正己烷纯 化得到纯品化合物III 1-(4-碘苯基）-2-哌啶酮217. 3g，产率：88%，HPLC彡98. 0%。 1HnmrGOOMHz, CDCl3) δ 7.70 (d，j = 8·4Ηζ，2H)，7.03 (d，j = 8·8Ηζ，2H)，3.62 (t，j = 5. 9Hz，2H)，2. 56(t，j = 5. 7Hz，2H)，2. 50-1. 88(m，4H)ppm。
[0044] 化合物VI [(4-甲氧基苯基）肼基]氯乙酸乙酯的合成
[0045] 往IOL反应釜中加入对甲氧基苯胺300g (2. 4mol)，三氟乙酸500mL，甲醇800mL，体 系降温至-5_5°C，温度稳定后往体系中滴加亚硝酸钠183g(2. 7mol)和IL的水配成的水溶 液，I. 5h滴毕，保温反应30min-lh，接着往体系中加入2-氯乙酰乙酸乙酯400. 5g(2. 4mol)， 水4. 5L，甲醇0. 5L，醋酸钠329. 2g (4. Omol)，加毕，体系自然升温至室温反应0. 5-lh后过 滤，虑饼用水洗后再用甲醇洗，烘干，得到淡棕色化合物VI [ (4-甲氧基苯基）肼基]氯乙 酸乙酯 494. 0g，产率：79· 0%，HPLC :98· 9%，mp :87-89°C · 1HnmrGOOMHz, CDCl3) δ 1. 40 (t， J = 7· 2Hz，3H)，3· 82(s，3H)，4· 38(q，J = 7· 2Hz，2H)，6· 89(d，J = 8· 8Ηζ，2Η)7· 17(d，J = 8· 8Ηζ，2Η)，8· 26(br，exchangeable with D20，1H) ;IR(KBr) u 3256,2986,2917,2831，1706， 1659,1558,1515,1222,1165,IOTScnrSMS:255[M-H] _。
[0046] 化合物VIII 5,6-二氢-3-(4-吗啉基）-1-[4-(2-氧代-I-哌啶基）苯 基]-2 (IH)-吡啶酮的合成
[0047] 往IOL反应瓶中加入1-(4-碘苯基）-2-哌啶酮215g(0. 71mol)，5,6-二 氢-3-(4-吗啉）-2(lh)_ 吡啶酮 143g(0. 78mol)，碳酸钠 301. 0g(2. 84mol)，DMS03. 0L，搅 拌下加入现制的三苯基膦溴化亚铜29. 8g(0. 036mol)，加毕氮气保护下室温反应6h左右， HPLC检测，原料反应完全。体系降温至5°C并加入15%氨水3. 2L和乙酸乙酯3. 2L，体系室 温继续搅拌3-6h。体系分层，水层用乙酸乙酯3X1L萃取，合并有机层，干燥，过滤，整除溶 剂，得到粗品249. 5g，用甲醇和二氯甲烷重结晶得到纯品化合物VIII 5,6-二氢-3-(4-吗 啉基）-1- [4- (2-氧代-1-哌啶基）苯基]-2 (IH)-吡啶酮229. 6g，产率：91 %，HPLC : 98. 5%,；
[0048] 化合物IX 1-(4-甲氧基苯基）-7-氧代-6-[4-(2-氧代-哌啶-1-基）苯基]-4， 5,6, 7-四氢-IH-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-羧酸乙酯的合成
[0049] 往5L反应瓶中加入化合物VIII220g(0. 62mol)，3. 2L甲苯，搅拌下加入化合物 VI191. 0g(0. 74mol)，K2C03257g(l. 86mol)及 TBAB(0. 57mol) 180. 0g，加热回流 6. 5h，HPLC 检测反应完全，反应体系中加冰水I. 6kg淬灭反应，用乙酸乙酯3X1. 5L萃取，有机相用饱 和食盐水2L洗，有机层干燥，过滤后浓缩得到356g黄色固体物质，往体系中加入3. 2L二 氯甲烷并加入332mL浓盐酸，室温搅拌3. 5h，加入水淬灭反应后，水相用二氯甲烷3X1. OL 萃取，合并有机层，干燥，过滤，蒸除溶剂得到286. Og(产率：86% )黄色固体化合物IX， HPLC:98.6 % JHNMR (400Hz，CDC13, ppm) δ 7.47 (m，2H)，7.28 (m，4H)，6.90 (m，2H)，4.44 (m， 2H)，4. 10(t，J = 6. 8Hz，2H)，3. 80(s，3H)，3. 59(t，J = 6. 0Hz，2H)，3. 30(t，J = 6. 8Hz，2H)， 2. 53(t，J = 5. 8Hz，2H)，I. 93(m，4H)，I. 42(t，J = 7. 2Hz，3H) ;EI-MS(M/Z) :488. 2。
[0050] 阿哌沙班的合成
[0051] 5L反应瓶中加入280g(0. 57mol)化合物IX和20%甲醇的氨溶液242. 3g，封 管加热至80°C反应5h，HPLC检测反应完全，停止反应，体系降温至室温后搅拌2h，过滤， 虑饼用少量甲醇洗后烘干，得到阿哌沙班纯品234. 4g(产率89. 1% )，mp :145-149°C。 1HnmrGOOMHz, CDCl3) δ 1. 92-1. 94(m，4H)，2· 55-2. 56(m，2H)，3· 37(t，2H)，3· 58-3. 59(m， 2Η)，3· 82(s，3H)，4· 12(t，2H)，5· 47(brs，1Η)，6· 84(brs，1Η)，6· 93(d，J = 8· 8Ηζ，2Η)， 7· 25(d，J = 8· 0Ηζ，2Η)，7· 34(d，J = 8· 4,2Η)，7· 47(d，J = 8· 8Ηζ，2Η) ;IR(KBr) u 3453， 3305,3251，3178,3052,2947,2859,1673,1609,1512,1459,1400,1330,1297,1250,1151， 1107,1022,986cm _1；MS ：460[Μ+Η] +〇
[0052] 实施例2
[0053] 化合物III 1-(4-氯苯基）-2-哌啶酮的合成
[0054] 5L反应瓶中加入对氯苯胺180. 0g(0. 82mol)，三乙胺257. 7mL(l. 85mol)和四氢呋 喃（THF)3130mL，体系降温至-5-5°C，滴加152. 595-溴戊酰氯和785mLTHF的溶液，45min滴 毕，体系自然升温至室温反应8-12h后再次降温至0°C，往体系中加入276. Og (2. 46mol)叔 丁醇钾和苄基三乙基氯化铵（TEBA)36. 4g(0. 16mol)，40°C反应4. 5h HPLC检测，反应完全， 减压蒸出THF，往体系中加入I. 8L乙酸乙酯和3N盐酸溶液I. 8L，搅拌30min后分层，水层再 次用3X0. 8L乙酸乙酯萃取，合并乙酸乙酯层，有机层再用IN盐溶液2X0. 8L洗后用1X0. 8L 饱和食盐水洗，干燥，过滤，蒸除溶剂得到粗品250. lg，用正己烷纯化得到纯品化合物III 1-(4-碘苯基）-2-哌啶酮 218. 0g，产率：88· 3%，HPLC 彡 98. 0%。
[0055] 化合物VI [(4-甲氧基苯基）肼基]氯乙酸乙酯的合成
[0056] 往IOL反应釜中加入对甲氧基苯胺300g (2. 4mol)，盐酸750mL，乙醇800mL，体系降 温至5°C，温度稳定后往体系中滴加亚硝酸钠183g(2. 7mol)和IL的水配成的水溶液，I. 5h 滴毕，保温反应30min-lh，接着往体系中加入2-氯乙酰乙酸乙酯400. 5g (2. 4mol)，水4. 5L， 二氯甲烷1L，醋酸钠329. 2g (4. Omol)，加毕，体系自然升温至室温反应0. 5-lh后过滤，虑饼 用水洗后再用二氯甲烷洗，烘干，得到淡棕色化合物VI [ (4-甲氧基苯基）肼基]氯乙酸乙 酯 462. 5g，产率：74· 0%，HPLC :99· 2%。
[0057] 化合物VIII5,6-二氢-3-(4-吗啉基）-1-[4-(2_氧代-1-哌啶基）苯 基]-2 (IH)-吡啶酮的合成
[0058] 往IOL反应瓶中加入1-(4-碘苯基）-2-哌啶酮215g(0. 71mol)，5,6-二 氢-3-(4-吗啉）-2(lh)_ 吡啶酮 143g(0. 78mol)，碳酸锂 209. 8g(2. 84mol)，DMSO 3. 0L， 搅拌下加入碘化亚铜13. 5g(0. 071mol)，加毕氮气保护下室温反应6h左右，HPLC检测， 原料反应完全。体系降温至5 C并加入15 %氣水3. 2L和乙酸乙醋3. 2L，体系室温继续 搅拌3-6h。过滤，滤液分层，水层用乙酸乙酯3X1L萃取，合并有机层，干燥，过滤，蒸除溶 剂，得到粗品249. 5g，用甲醇和二氯甲烷重结晶得到纯品化合物VIII5,6-二氢-3-(4-吗 啉基）-1-[4-(2-氧代-1-哌啶基）苯基]-2(1!1)-吡啶酮203.58，产率 ：80.6%，即^：: 98. 9%,；
[0059] 化合物 IX 1-(4-甲氧基苯基）-7-氧代-6-[4-(2-氧代-哌啶-1-基）苯基]-4， 5,6, 7-四氢-IH-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-羧酸乙酯的合成
[0060] 往5L反应瓶中加入化合物VIII 220g(0. 62mol)，3. 2L甲苯，搅拌下加入化合物 VI191. 0g(0. 74mol)，碳酸钠 197. 2g(l. 86mol)及 TEBA(1. 863mol)423. 6g，加热回流 3. 0h， HPLC检测反应完全，反应体系中加冰水3. 8kg淬灭反应，用乙酸乙酯3X1. 5L萃取，有机相用 饱和食盐水2L洗，有机层干燥，过滤后浓缩得到369g黄色固体物质，往体系中加入3. 2L 二氯甲烷并加入60 %硫酸溶液303. 8mL，室温搅拌3. 5h，加入水淬灭反应后，水相用二氯甲 烷3X1. OL萃取，合并有机层，干燥，过滤，整除溶剂得到298. Ig(产率：89.6%)黄色固体化 合物 IX，HPLC :98· 3%。
[0061] 阿哌沙班的合成
[0062] 5L反应瓶中加入280g(0. 57mol)化合物IX和10%异丙醇的氨溶液484. 5g，封管 加热至80°C反应5h，HPLC检测反应完全，停止反应，体系降温至室温后搅拌2h，过滤，虑饼 用少量甲醇洗后烘干，得到阿哌沙班纯品230. 8g(产率87. 7% )。
[0063] 实施例3
[0064] 化合物III 1-(4-氯苯基）-2_哌啶酮的合成
[0065] 5L反应瓶中加入对氯苯胺180. 0g(0. 82mol)，三乙胺257. 7mL(l. 85mol)和四氢呋 喃（THF)3130mL，体系降温至-5-5°C，滴加196. 5g(0. 98mol)5-溴戊酰氯和785mLTHF的溶 液，45min滴毕，体系升温至室温反应8-12h后往体系中加入167. 4g(2. 46mol)乙醇钠和四 丁基氯化铵44. 5g (0. 16mol)，升温至80°C反应4-6h HPLC检测，反应完全，体系降温至室 温后减压蒸出THF，往体系中加入I. 8L乙酸乙酯和3N盐酸溶液I. 8L，搅拌30min后分层， 水层再次用3X0. 8L乙酸乙酯萃取，合并乙酸乙酯层，有机层再用IN盐溶液2X0. 8L洗后用 1X0. 8L饱和食盐水洗，干燥，过滤，蒸除溶剂得到粗品263. 2g，用正己烷纯化得到纯品化合 物 III 1-(4-碘苯基）-2-哌啶酮 223. 5g，产率：90· 5%，HPLC 彡 98. 0%。
[0066] 化合物VI [(4-甲氧基苯基）肼基]氯乙酸乙酯的合成
[0067] 往IOL反应釜中加入对甲氧基苯胺300g(2. 4mol)，硝酸550mL，乙醇800mL，体系 降温至-2°C，温度稳定后往体系中滴加亚硝酸钠183g(2. 7mol)和IL的水配成的水溶液， I. 5h滴毕，保温反应30min-lh，接着往体系中加入2-氯乙酰乙酸乙酯400. 5g(2. 4mol)，水 4. 5L，丙酮I. 5L，醋酸钠329. 2g (4. Omol)，加毕，体系自然升温至室温反应0. 5-lh后过滤， 虑饼用水洗后再用二氯甲烷洗，烘干，得到淡棕色化合物VI[(4-甲氧基苯基）肼基]氯乙 酸乙酯 443g，产率：70· 8%，HPLC :98· 6%。
[0068] 化合物VIII 5,6_二氢-3-(4-吗啉基）-1-[4-(2_氧代-1-哌啶基）苯 基]-2 (IH)-吡啶酮的合成
[0069] 往IOL反应瓶中加入1-(4-碘苯基）-2-哌啶酮215g(0. 71mol)，5,6-二 氢-3- (4-吗啉）-2 (Ih)-吡啶酮 143g (0· 78mol)，碳酸铯 463. 6g (I. 42mol)，DMS03. 0L， 搅拌下加入醋酸钯4. 8g(0. 021mol)，加毕氮气保护下室温反应6h左右，HPLC检测，原料 反应完全。体系降温至5 C并加入15 %氣水3. 2L和乙酸乙醋3. 2L，体系室温继续揽样 3-6h。过滤，滤液分层，水层用乙酸乙酯3X1L萃取，合并有机层，干燥，过滤，整除溶剂， 得到粗品249. 5g，用甲醇和二氯甲烷重结晶得到纯品化合物VIII 5,6_二氢-3-(4-吗 啉基）-1-[4-(2-氧代-1-哌啶基）苯基]-2(1!1)-吡啶酮234.68，产率 ：93.0%，！^(：: 99. 4%,；
[0070] 化合物IX 1-(4-甲氧基苯基）-7_氧代-6-[4-(2_氧代-哌啶-1-基）苯基]-4， 5,6, 7-四氢-IH-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-羧酸乙酯的合成
[0071] 往5L反应瓶中加入化合物VIII220g(0. 62mol)，3. 2L甲苯，搅拌下加入化合物 VI191. 0g(0. 74mol)，三乙胺 125. 5g(l. 24mol)及 TBAB(0. 124mol)40. 0g，加热回流 3. 0h， HPLC检测反应完全，反应体系中加冰水4. Ikg淬灭反应，用乙酸乙酯3X2. OL萃取，有机相用 饱和食盐水2L洗，有机层干燥，过滤后浓缩得到367. 4g黄色固体物质，往体系中加入3. 2L 二氯甲烷并加入60 %硫酸溶液300. 2mL，室温搅拌3. 5h，加入水淬灭反应后，水相用二氯甲 烷3X1. OL萃取，合并有机层，干燥，过滤，蒸除溶剂得到286. 9g(产率：86. 2% )黄色固体化 合物 IX，HPLC :97· 5%。
[0072] 阿哌沙班的合成
[0073] 5L反应瓶中加入280g(0. 57mol)化合物IX和15%乙醇的氨溶液372.78，封管加 热至80°C反应5h，HPLC检测反应完全，停止反应，体系降温至室温后搅拌2h，过滤，虑饼用 少量甲醇洗后烘干，得到阿哌沙班纯品206. 9g(产率78. 6% )，mp :145-149°C。
【主权项】
1. 一种抗血栓药阿哌沙班的制备方法，包括以下步骤：(a) 使如式⑴所示的化合物低温下与如式（II)所示的化合物发生酰胺化反应，后加 入固体强碱和相转移催化剂关环反应得到如式（III)所示的化合物； (b) 如式（IV)所示的化合物溶于有机溶剂中，加入浓酸后-5-5°C与亚硝酸钠溶液重氮 化后与式（V)所示的化合物在醋酸钠的作用下腙合反应得到如式（VI)所示的化合物； (c) 如式（III)所示的化合物与式（VII)所示的化合物在二甲亚砜溶剂中加入催化剂 发生取代反应得到式（VIII)所示的化合物； (d) 在碱及相转移催化剂的作用下，如式（VIII)所示的化合物与式（VI)所示的化合物 在甲苯体系中发生关环反应，后在过量酸下发生消除反应得到如式（IX)所示的化合物； (e) 如式（IX)所示的化合物在过量的醇-氨体系中发生酰胺化反应得到如式（X)所示 的化合物，即阿哌沙班； 其中，式⑴化合物中X选自卤素。2. 根据权利要求1的方法，其特征在于： 所述的步骤（a)中， 如式⑴所示的化合物中X为氯，溴，碘，氟； 加入如式（I)所示的化合物时温度为-5_5°C，酰胺化反应时间为8-12h，环合反应时间 为 4-6h ; 酰胺化反应的温度为40-50°C，反应时间为4-6h ; 如式（I)所示的化合物与如式（Π )所示的化合物反应中加入的固体强碱为甲醇钠，乙 醇钠或叔丁醇钾或叔丁醇钠中的一种； 所述的相转移催化剂为四丁基溴化铵（TBAB)，苄基三乙基氯化铵（TEBA)、四丁基氯化 铵、四丁基硫酸氢铵中的一种，加入相转移催化剂后反应温度为10_80°C。3. 根据权利要求2的方法，其特征在于：如式⑴所示的化合物中X为溴；加入相转移 催化剂后反应温度为室温反应。4. 根据权利要求1的方法，其特征在于：所述的步骤（b)中，所述的浓酸为氢卤酸，硫 酸，硝酸，三氟乙酸中的一种或几种； 对甲氧基苯胺先发生重氮化反应的时间为0. 5-lh ; 所述的有机溶剂为二氯甲烷，氯仿，甲醇，乙醇，丙酮中的一种或几种。5. 根据权利要求1的方法，其特征在于：所述的步骤（c)中，所述的催化剂为碘化亚 铜，三苯基膦溴化亚铜或醋酸钯中的一种，催化剂的用量为0. 03-0. 1个当量； 所述的碱为碳酸钾，碳酸钠，碳酸铯，碳酸锂中的一种。6. 根据权利要求1的方法，其特征在于：所示的步骤⑷中，所述的碱为三乙胺或吡啶 或碳酸钾或碳酸钠中的一种或几种； 所述的相转移催化剂为四丁基溴化铵（TBAB)，苄基三乙基氯化铵（TEBA)、四丁基氯化 铵、四丁基硫酸氢铵中的一种； 所述的碱和相转移催化剂的比例为1 : 0.1-1 : 1; 所述的酸为氢卤酸，硫酸，硝酸等质子酸中的一种或几种。7. 根据权利要求6所述的方法，其特征在于：所述的碱为碳酸钾； 所述的相转移催化剂为四丁基溴化铵（TBAB)。8. 根据权利要求1的方法，其特征在于：所示的步骤（e)中， 如式（IX)所示的化合物与氨酰胺化反应使用的溶剂为甲醇，乙醇或乙二醇，异丙醇中 的一种或几种； 如式（IX)所示的化合物与氨酰胺化反应使用的醇-氨浓度为10% -20%。
【专利摘要】本发明涉及药品制备领域，具体涉及一种阿哌沙班的制备方法，其以对氯苯胺和酰氯为起始原料酰胺化-关环得到化合物III1-(4-氯苯基)-2-哌啶酮。原料对甲氧基苯胺与2-氯乙酰乙酸乙酯重氮化后继续发生(雅普-克林格曼Japp-Klingmann)腙合反应，得到化合物VI[(4-甲氧基苯基)肼基]氯乙酸乙酯。化合物III与原料5，6-二氢-3-(4-吗啉)-2(1h)-吡啶酮在催化剂下发生取代反应得到化合物2 5，6-二氢-3-(4-吗啉基)-1-[4-(2-氧代-1-哌啶基)苯基]-2(1H)-吡啶酮；化合物VIII和化合物VI发生[3+2]环合-消除得到化合物IX，化合物IX与氨反应得到阿哌沙班，粗品经醇洗后得到高纯度阿哌沙班，总收率40％-50％。本发明原料简单易得，成本低，反应条件温和，副产物少易于纯化得到高纯度产品，适合工业化生产。
【IPC分类】C07D471/04
【公开号】CN104892601
【申请号】CN201510312516
【发明人】徐强, 黄双, 李维思, 高倩, 韩小军
【申请人】江苏中邦制药有限公司
【公开日】2015年9月9日
【申请日】2015年6月9日
【技术领域】
[0001] 本发明涉及药品制备领域，具体涉及一种抗血栓药物阿哌沙班的制备方法。
【背景技术】
[0002] 阿哌沙班（Apixaban)于2011年3月在欧盟批准上市，是一种口服的选择性活化 Xa因子抑制剂，由辉瑞与百时美施贵宝联合开发。临床用于预防进行择期髋关节或膝关节 置换术的成年患者出现的静脉血栓栓塞症（VTE)。与目前骨科手术后预防静脉血栓栓塞症 的标准治疗方案依诺肝素相比，阿哌沙班在RECORD试验和ADVANCE试验中突显优势。
[0003] 目前国际公开的阿哌沙班主要合成工艺有：
[0004] (1)专利 W02010/30983 ;
[0005] (2)专利 TO〇3〇26652 ;
[0006] (3)专利 WOO3O4968L US2〇〇6/0〇69258 ;
[0007] (4)专利 CNlOl967H5 ;
[0008] ⑶专利 TO2OO7OOl385 ;
[0009] (6)文献 DonaldJ. Ρ· Pinto，MichaelJ. Orwat，Stephanie Koch，al. J. Med. Chem. 2007, 50 (22)，5339-5356 页等。
[0010] 2010 年 Auspex Pharmaceuticals 公司公开的世界专利 W02010/030983 提供了制 备阿哌沙班的路线，如下化学步骤。该路线先以对碘苯胺和5-溴戊酰氯为原料通过酰胺 化-环合制备化合物2, 2再在氯仿中以五氯化磷进行α -活泼氢的二氯化、过量吗啉存在 下进行缩合-消除反应得到化合物3。然后以对甲氧苯胺为起始原料重氮化后与2-氯乙 酰乙酸乙醋连续发生（雅-克林格曼Japp-Klingmann)腙合成反应制得化合物VI，VI与 化合物3经[3+2]环合-消除反应策略生成吡唑化合物4,4与δ-戊内酰胺在类似乌尔曼 (Ullmann)反应条件下缩合生成化合物IX，IX在氨的乙二醇溶液中氨解制得目标产物。该 路线Ullmann反应条件苛刻，操作复杂，单步收率低，副产物多，使得路线设计不够合理，总 收率较低，不适用于工业化生产且反应中使用含碘原料成本高。
[0011]
[0012] Bristol-Myers Squibb 公司于 2003 年公开的世界专利 W02003/049681 中给出了 一条使用成本高的含碘有机试剂的路线，总收率只有5. 2% Bristol-Myers Squibb公司于 2006年又公开了该药的工艺专利（US2006/0069258)，路线以对硝基苯胺为原料，与5-溴戊 酰氯通过酰胺化环合反应得化合物5, 5经五氯化磷二氯化后，在碳酸锂和氯化锂存在下加 热缩合消除得化合物8。另一化合物VI由起始原料对甲氧基苯胺经重氮化后与2-氯乙酰 乙酸乙醋发生Japp-Klingmann腙合成反应制得，化合物VI与化合物8经环合-消除反应 得到化合物9,9经钯碳氢化还原得到氨基化合物10,10与5-溴戊酰氯通过酰胺化环合反 应得化合物IX，最后在N，N-二甲基甲酰胺和甲酰胺中经氨解得目标化合物阿哌沙班。该路 线虽然避免使用了用成本高的含碘原料但用到昂贵的钯碳氢化条件，总收率也有一定的提 高，但合成路线较长，化合物及成品杂质不易控制；同时还使用大量的5-溴戊酰氯和五氯 化磷等不稳定且难后处理的原料，这些不足都限制了工业化生产；最后一步氨解使用了 N， N-二甲基甲酰胺作溶剂，溶剂易残留不易除去，使产品很难达到API标准。
[0013]
[0014] 中国专利公开号为CN101967145披露了 Apixaban的合成路线，如下所述。该路线 类似第3种路线，以对硝基苯胺为原料在碱性条件下与5-氯戊酰氯经过酰胺化-环合两步 一锅煮反应得到化合物6,6以五氯化磷进行二氯化，继而与过量吗啉进行缩合-消除反应 得到化合物12,12被硫化钠还原为化合物13,13与5-氯戊酰氯进行酰胺化-环合两步一 锅煮反应得到14,14与3经过[3+2]环合-消除反应得到IX，最后氨解得到阿哌沙班。此 路线采用一锅伐，虽然可减少路线但杂质难以控制，产率低，且反应中用到大量五氯化磷等 不稳定且难后处理的原料，限制其用于工业化生产。
[0015]
[0016] 综述上述路线，在制备阿哌沙班的过程中存在如下缺陷：原辅材料昂贵，如使用价 格昂贵的含碘试剂，用到昂贵的钯碳氢化条件等；或反应条件的局限性导致总产率太低不 宜用于工业化生产，或反应中使用大量五氯化磷等不稳定且难后处理的原料，限制其用于 工业化生产或反应过程中产生大量酸性和含重金属的废水废渣对环境污染大。
【发明内容】
[0017] 本发明的目的在于通过克服上述方法中的不足提供一种新的合成阿哌沙班的合 成方法。其原料简单易得，总收率高、避免使用剧毒和/或昂贵的试剂、避免用到过多产生 废水和废渣的原料，最终产品杂质含量低产品纯度高，适合于工业化生产。
[0018] 本发明的具体技术方案为：
[0019] 一种抗血栓药阿哌沙班的制备方法，包括以下步骤：
[0020]
[0021] (a)使如式⑴所示的化合物低温下与如式（II)所示的化合物发生酰胺化反应， 后加入固体强碱和相转移催化剂关环反应得到如式（III)所示的化合物；
[0022] (b)如式（IV)所示的化合物溶于有机溶剂中，加入浓酸后-5_5°C与亚硝酸钠溶 液重氮化后与式（V)所示的化合物在醋酸钠的作用下腙合反应得到如式（VI)所示的化合 物；
[0023] (c)如式（III)所示的化合物与式（VII)所示的化合物在二甲亚砜溶剂中加入催 化剂发生取代反应得到式（VIII)所示的化合物；
[0024] (d)在碱及相转移催化剂的作用下，如式（VIII)所示的化合物与式（VI)所示的化 合物在甲苯体系中发生关环反应，后在过量酸下发生消除反应得到如式（IX)所示的化合 物；
[0025] (e)如式（IX)所示的化合物在过量的醇-氨体系中发生酰胺化反应得到如式（X) 所示的化合物，即阿哌沙班；
[0026] 其中，式⑴化合物中X选自卤素。
[0027] 所述的步骤（a)中，如式（I)所示的化合物中X为氯，溴，碘，氟；如式（I)所示 的化合物与如式（Π )所示的化合物反应中加入的固体强碱为甲醇钠，乙醇钠或叔丁醇 钾或叔丁醇钠中的一种；所述的相转移催化剂为四丁基溴化铵（TBAB)，苄基三乙基氯化 铵（TEBA)、四丁基氯化铵、四丁基硫酸氢铵中的一种，加入相转移催化剂后反应温度为 10-80。。。
[0028] 如式（I)所示的化合物中X为溴；加入相转移催化剂后反应温度为室温反应。
[0029] 所述的步骤（b)中，所述的浓酸为氢卤酸，硫酸，硝酸，三氟乙酸中的一种或几种； 对甲氧基苯胺先发生重氮化反应的温度为-5°C _5°C;所述的有机溶剂为二氯甲烷，氯仿，甲 醇，乙醇，丙酮中的一种或几种。
[0030] 所述的步骤（C)中，所述的催化剂为碘化亚铜，三苯基膦溴化亚铜或醋酸钯中的 一种，催化剂的用量为〇. 03-0. 1个当量；所述的碱为碳酸钾，碳酸钠，碳酸铯，碳酸锂中的 一种。
[0031] 所示的步骤（d)中，所述的碱为三乙胺或吡啶或碳酸钾或碳酸钠中的一种或几 种；所述的相转移催化剂为四丁基溴化铵（TBAB)，苄基三乙基氯化铵（TEBA)、四丁基氯化 铵、四丁基硫酸氢铵中的一种；所述的碱和相转移催化剂的比例为1 : 0.1-1 : 1;所述的 酸为氢卤酸（如盐酸），硫酸，硝酸等质子酸中的一种或几种。
[0032] 所述的碱为碳酸钾；所述的相转移催化剂为四丁基溴化铵（TBAB)。
[0033] 所示的步骤（e)中，如式（IX)所示的化合物与氨酰胺化反应使用的溶剂为甲醇， 乙醇或乙二醇，异丙醇中的一种或几种；如式（IX)所示的化合物与氨酰胺化反应使用的 醇-氨浓度为10% -20%。
[0034] 本发明所述一种阿哌沙班的制备方法，所用的酰氯为5-溴戊酰氯，5-氯戊酰氯， 5-碘戊酰氯中的一种。
[0035] 本发明以对氯苯胺和酰氯为起始原料，对氯苯胺在三乙胺和四氢呋喃（THF)中低 温下滴加酰氯-THF的溶液，反应一段时间后加入固体强碱和相转移催化剂，室温反应完 全，减压蒸出THF，体系中加入乙酸乙酯和盐酸溶液，分层，水层再次用乙酸乙酯萃取，合并 乙酸乙酯层，有机层再用IN盐溶液洗后用饱和食盐水洗，干燥，过滤，蒸除溶剂得到粗品用 正己烷重结晶得到纯品化合物III 1-(4-氯苯基）-2-哌啶酮。原料对甲氧基苯胺投入二氯 甲烷，氯仿，甲醇，乙醇，丙酮中的一种溶剂中往体系中加入浓酸，体系降温至-5_5°C，温度 稳定后往体系中滴加亚硝酸钠的水溶液，滴毕该温度下保温反应一段时间后，接着往体系 中加入2-氯乙酰乙酸乙酯，水-及上述有机溶剂的混合溶剂，醋酸钠，加毕，体系自然升温 至室温反应0. 5-lh后过滤，虑饼用水洗后再用乙醇洗，烘干，得到淡棕色化合物VI [ (4-甲 氧基苯基）肼基]氯乙酸乙酯。化合物III与原料5,6-二氢-3- (4-吗啉）-2 (Ih)-吡啶酮， 碱投入到二甲亚砜（DMSO)溶液中，搅拌下加入催化剂，加毕氮气保护下室温反应4-10h，反 应毕体系降温至O-KTC并加入15%氨水和乙酸乙酯，体系室温继续搅拌3-6h。体系分层， 水层用乙酸乙酯萃取3-4次后合并有机层，干燥，过滤，整除溶剂，得到粗品，用甲醇和二氯 甲烷重结晶得到纯品化合物25,6_二氢-3-(4-吗啉基）-1-[4-(2_氧代-1-哌啶基）苯 基]-2 (IH)-吡啶酮；化合物VIII溶于甲苯中，加入化合物VI，一种碱及相转移催化剂下加 热回流，反应毕用水淬灭反应，乙酸乙酯萃取三次后有机相用饱和食盐水洗，有机层干燥， 过滤后浓缩后将浓缩物溶于二氯甲烷并加入过量的酸，室温搅拌一段时间后，加入水淬灭 反应后，水相用二氯甲烷萃取，合并有机层，干燥，过滤，纯化得到化合物IX，化合物IX投入 过量的醇-氨70-80°C封管保温反应至原料反应完全，降温至室温后将体系倒入冰的乙醇 中，过滤，虑饼用冰乙醇洗后干燥，得到阿哌沙班，粗品经甲醇洗后得到高纯度阿哌沙班，总 收率 35 % -45%。
[0 036] 有益效果：
[0037] 工艺简单，原料易得，无污染；
[0038] 反应条件温和，易于控制，总收率高；
[0039] 反应副产物少，化合物和产品均能通过重结晶手段得到高纯度产品；
[0040] 反应耗时短，经济效益大。
【具体实施方式】
[0041] 下面通过实施例的方式进一步说明本发明，但并不因此将本发明限制在所述的实 施例范围之中。
[0042] 实施例1化合物III 1-(4-氯苯基）-2_哌啶酮的合成
[0043] 5L反应瓶中加入对氯苯胺180. 0g(0. 82mol)，三乙胺257. 7mL(1.85mol)和四 氢呋喃（THF)3130mL，体系降温至-5°C，滴加196. 5g(0. 98mol)5-溴戊酰氯和785mLTHF 的溶液，45min滴毕，体系自然升温至室温反应8-12h后再次降温至0°C，往体系中加入 132. 8g (2. 46mol)甲醇钠和四丁基溴化铵（TBAB) 52. 9g (0· 16mol)，10 °C 反应 4-6hHPLC 检测，反应完全，减压蒸出THF，往体系中加入I. 8L乙酸乙酯和3N盐酸溶液I. 8L，搅拌 30min后分层，水层再次用3X0. 8L乙酸乙酯萃取，合并乙酸乙酯层，有机层再用IN盐溶液 2X0. 8L洗后用1X0. 8L饱和食盐水洗，干燥，过滤，蒸除溶剂得到粗品247. 2g，用正己烷纯 化得到纯品化合物III 1-(4-碘苯基）-2-哌啶酮217. 3g，产率：88%，HPLC彡98. 0%。 1HnmrGOOMHz, CDCl3) δ 7.70 (d，j = 8·4Ηζ，2H)，7.03 (d，j = 8·8Ηζ，2H)，3.62 (t，j = 5. 9Hz，2H)，2. 56(t，j = 5. 7Hz，2H)，2. 50-1. 88(m，4H)ppm。
[0044] 化合物VI [(4-甲氧基苯基）肼基]氯乙酸乙酯的合成
[0045] 往IOL反应釜中加入对甲氧基苯胺300g (2. 4mol)，三氟乙酸500mL，甲醇800mL，体 系降温至-5_5°C，温度稳定后往体系中滴加亚硝酸钠183g(2. 7mol)和IL的水配成的水溶 液，I. 5h滴毕，保温反应30min-lh，接着往体系中加入2-氯乙酰乙酸乙酯400. 5g(2. 4mol)， 水4. 5L，甲醇0. 5L，醋酸钠329. 2g (4. Omol)，加毕，体系自然升温至室温反应0. 5-lh后过 滤，虑饼用水洗后再用甲醇洗，烘干，得到淡棕色化合物VI [ (4-甲氧基苯基）肼基]氯乙 酸乙酯 494. 0g，产率：79· 0%，HPLC :98· 9%，mp :87-89°C · 1HnmrGOOMHz, CDCl3) δ 1. 40 (t， J = 7· 2Hz，3H)，3· 82(s，3H)，4· 38(q，J = 7· 2Hz，2H)，6· 89(d，J = 8· 8Ηζ，2Η)7· 17(d，J = 8· 8Ηζ，2Η)，8· 26(br，exchangeable with D20，1H) ;IR(KBr) u 3256,2986,2917,2831，1706， 1659,1558,1515,1222,1165,IOTScnrSMS:255[M-H] _。
[0046] 化合物VIII 5,6-二氢-3-(4-吗啉基）-1-[4-(2-氧代-I-哌啶基）苯 基]-2 (IH)-吡啶酮的合成
[0047] 往IOL反应瓶中加入1-(4-碘苯基）-2-哌啶酮215g(0. 71mol)，5,6-二 氢-3-(4-吗啉）-2(lh)_ 吡啶酮 143g(0. 78mol)，碳酸钠 301. 0g(2. 84mol)，DMS03. 0L，搅 拌下加入现制的三苯基膦溴化亚铜29. 8g(0. 036mol)，加毕氮气保护下室温反应6h左右， HPLC检测，原料反应完全。体系降温至5°C并加入15%氨水3. 2L和乙酸乙酯3. 2L，体系室 温继续搅拌3-6h。体系分层，水层用乙酸乙酯3X1L萃取，合并有机层，干燥，过滤，整除溶 剂，得到粗品249. 5g，用甲醇和二氯甲烷重结晶得到纯品化合物VIII 5,6-二氢-3-(4-吗 啉基）-1- [4- (2-氧代-1-哌啶基）苯基]-2 (IH)-吡啶酮229. 6g，产率：91 %，HPLC : 98. 5%,；
[0048] 化合物IX 1-(4-甲氧基苯基）-7-氧代-6-[4-(2-氧代-哌啶-1-基）苯基]-4， 5,6, 7-四氢-IH-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-羧酸乙酯的合成
[0049] 往5L反应瓶中加入化合物VIII220g(0. 62mol)，3. 2L甲苯，搅拌下加入化合物 VI191. 0g(0. 74mol)，K2C03257g(l. 86mol)及 TBAB(0. 57mol) 180. 0g，加热回流 6. 5h，HPLC 检测反应完全，反应体系中加冰水I. 6kg淬灭反应，用乙酸乙酯3X1. 5L萃取，有机相用饱 和食盐水2L洗，有机层干燥，过滤后浓缩得到356g黄色固体物质，往体系中加入3. 2L二 氯甲烷并加入332mL浓盐酸，室温搅拌3. 5h，加入水淬灭反应后，水相用二氯甲烷3X1. OL 萃取，合并有机层，干燥，过滤，蒸除溶剂得到286. Og(产率：86% )黄色固体化合物IX， HPLC:98.6 % JHNMR (400Hz，CDC13, ppm) δ 7.47 (m，2H)，7.28 (m，4H)，6.90 (m，2H)，4.44 (m， 2H)，4. 10(t，J = 6. 8Hz，2H)，3. 80(s，3H)，3. 59(t，J = 6. 0Hz，2H)，3. 30(t，J = 6. 8Hz，2H)， 2. 53(t，J = 5. 8Hz，2H)，I. 93(m，4H)，I. 42(t，J = 7. 2Hz，3H) ;EI-MS(M/Z) :488. 2。
[0050] 阿哌沙班的合成
[0051] 5L反应瓶中加入280g(0. 57mol)化合物IX和20%甲醇的氨溶液242. 3g，封 管加热至80°C反应5h，HPLC检测反应完全，停止反应，体系降温至室温后搅拌2h，过滤， 虑饼用少量甲醇洗后烘干，得到阿哌沙班纯品234. 4g(产率89. 1% )，mp :145-149°C。 1HnmrGOOMHz, CDCl3) δ 1. 92-1. 94(m，4H)，2· 55-2. 56(m，2H)，3· 37(t，2H)，3· 58-3. 59(m， 2Η)，3· 82(s，3H)，4· 12(t，2H)，5· 47(brs，1Η)，6· 84(brs，1Η)，6· 93(d，J = 8· 8Ηζ，2Η)， 7· 25(d，J = 8· 0Ηζ，2Η)，7· 34(d，J = 8· 4,2Η)，7· 47(d，J = 8· 8Ηζ，2Η) ;IR(KBr) u 3453， 3305,3251，3178,3052,2947,2859,1673,1609,1512,1459,1400,1330,1297,1250,1151， 1107,1022,986cm _1；MS ：460[Μ+Η] +〇
[0052] 实施例2
[0053] 化合物III 1-(4-氯苯基）-2-哌啶酮的合成
[0054] 5L反应瓶中加入对氯苯胺180. 0g(0. 82mol)，三乙胺257. 7mL(l. 85mol)和四氢呋 喃（THF)3130mL，体系降温至-5-5°C，滴加152. 595-溴戊酰氯和785mLTHF的溶液，45min滴 毕，体系自然升温至室温反应8-12h后再次降温至0°C，往体系中加入276. Og (2. 46mol)叔 丁醇钾和苄基三乙基氯化铵（TEBA)36. 4g(0. 16mol)，40°C反应4. 5h HPLC检测，反应完全， 减压蒸出THF，往体系中加入I. 8L乙酸乙酯和3N盐酸溶液I. 8L，搅拌30min后分层，水层再 次用3X0. 8L乙酸乙酯萃取，合并乙酸乙酯层，有机层再用IN盐溶液2X0. 8L洗后用1X0. 8L 饱和食盐水洗，干燥，过滤，蒸除溶剂得到粗品250. lg，用正己烷纯化得到纯品化合物III 1-(4-碘苯基）-2-哌啶酮 218. 0g，产率：88· 3%，HPLC 彡 98. 0%。
[0055] 化合物VI [(4-甲氧基苯基）肼基]氯乙酸乙酯的合成
[0056] 往IOL反应釜中加入对甲氧基苯胺300g (2. 4mol)，盐酸750mL，乙醇800mL，体系降 温至5°C，温度稳定后往体系中滴加亚硝酸钠183g(2. 7mol)和IL的水配成的水溶液，I. 5h 滴毕，保温反应30min-lh，接着往体系中加入2-氯乙酰乙酸乙酯400. 5g (2. 4mol)，水4. 5L， 二氯甲烷1L，醋酸钠329. 2g (4. Omol)，加毕，体系自然升温至室温反应0. 5-lh后过滤，虑饼 用水洗后再用二氯甲烷洗，烘干，得到淡棕色化合物VI [ (4-甲氧基苯基）肼基]氯乙酸乙 酯 462. 5g，产率：74· 0%，HPLC :99· 2%。
[0057] 化合物VIII5,6-二氢-3-(4-吗啉基）-1-[4-(2_氧代-1-哌啶基）苯 基]-2 (IH)-吡啶酮的合成
[0058] 往IOL反应瓶中加入1-(4-碘苯基）-2-哌啶酮215g(0. 71mol)，5,6-二 氢-3-(4-吗啉）-2(lh)_ 吡啶酮 143g(0. 78mol)，碳酸锂 209. 8g(2. 84mol)，DMSO 3. 0L， 搅拌下加入碘化亚铜13. 5g(0. 071mol)，加毕氮气保护下室温反应6h左右，HPLC检测， 原料反应完全。体系降温至5 C并加入15 %氣水3. 2L和乙酸乙醋3. 2L，体系室温继续 搅拌3-6h。过滤，滤液分层，水层用乙酸乙酯3X1L萃取，合并有机层，干燥，过滤，蒸除溶 剂，得到粗品249. 5g，用甲醇和二氯甲烷重结晶得到纯品化合物VIII5,6-二氢-3-(4-吗 啉基）-1-[4-(2-氧代-1-哌啶基）苯基]-2(1!1)-吡啶酮203.58，产率 ：80.6%，即^：: 98. 9%,；
[0059] 化合物 IX 1-(4-甲氧基苯基）-7-氧代-6-[4-(2-氧代-哌啶-1-基）苯基]-4， 5,6, 7-四氢-IH-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-羧酸乙酯的合成
[0060] 往5L反应瓶中加入化合物VIII 220g(0. 62mol)，3. 2L甲苯，搅拌下加入化合物 VI191. 0g(0. 74mol)，碳酸钠 197. 2g(l. 86mol)及 TEBA(1. 863mol)423. 6g，加热回流 3. 0h， HPLC检测反应完全，反应体系中加冰水3. 8kg淬灭反应，用乙酸乙酯3X1. 5L萃取，有机相用 饱和食盐水2L洗，有机层干燥，过滤后浓缩得到369g黄色固体物质，往体系中加入3. 2L 二氯甲烷并加入60 %硫酸溶液303. 8mL，室温搅拌3. 5h，加入水淬灭反应后，水相用二氯甲 烷3X1. OL萃取，合并有机层，干燥，过滤，整除溶剂得到298. Ig(产率：89.6%)黄色固体化 合物 IX，HPLC :98· 3%。
[0061] 阿哌沙班的合成
[0062] 5L反应瓶中加入280g(0. 57mol)化合物IX和10%异丙醇的氨溶液484. 5g，封管 加热至80°C反应5h，HPLC检测反应完全，停止反应，体系降温至室温后搅拌2h，过滤，虑饼 用少量甲醇洗后烘干，得到阿哌沙班纯品230. 8g(产率87. 7% )。
[0063] 实施例3
[0064] 化合物III 1-(4-氯苯基）-2_哌啶酮的合成
[0065] 5L反应瓶中加入对氯苯胺180. 0g(0. 82mol)，三乙胺257. 7mL(l. 85mol)和四氢呋 喃（THF)3130mL，体系降温至-5-5°C，滴加196. 5g(0. 98mol)5-溴戊酰氯和785mLTHF的溶 液，45min滴毕，体系升温至室温反应8-12h后往体系中加入167. 4g(2. 46mol)乙醇钠和四 丁基氯化铵44. 5g (0. 16mol)，升温至80°C反应4-6h HPLC检测，反应完全，体系降温至室 温后减压蒸出THF，往体系中加入I. 8L乙酸乙酯和3N盐酸溶液I. 8L，搅拌30min后分层， 水层再次用3X0. 8L乙酸乙酯萃取，合并乙酸乙酯层，有机层再用IN盐溶液2X0. 8L洗后用 1X0. 8L饱和食盐水洗，干燥，过滤，蒸除溶剂得到粗品263. 2g，用正己烷纯化得到纯品化合 物 III 1-(4-碘苯基）-2-哌啶酮 223. 5g，产率：90· 5%，HPLC 彡 98. 0%。
[0066] 化合物VI [(4-甲氧基苯基）肼基]氯乙酸乙酯的合成
[0067] 往IOL反应釜中加入对甲氧基苯胺300g(2. 4mol)，硝酸550mL，乙醇800mL，体系 降温至-2°C，温度稳定后往体系中滴加亚硝酸钠183g(2. 7mol)和IL的水配成的水溶液， I. 5h滴毕，保温反应30min-lh，接着往体系中加入2-氯乙酰乙酸乙酯400. 5g(2. 4mol)，水 4. 5L，丙酮I. 5L，醋酸钠329. 2g (4. Omol)，加毕，体系自然升温至室温反应0. 5-lh后过滤， 虑饼用水洗后再用二氯甲烷洗，烘干，得到淡棕色化合物VI[(4-甲氧基苯基）肼基]氯乙 酸乙酯 443g，产率：70· 8%，HPLC :98· 6%。
[0068] 化合物VIII 5,6_二氢-3-(4-吗啉基）-1-[4-(2_氧代-1-哌啶基）苯 基]-2 (IH)-吡啶酮的合成
[0069] 往IOL反应瓶中加入1-(4-碘苯基）-2-哌啶酮215g(0. 71mol)，5,6-二 氢-3- (4-吗啉）-2 (Ih)-吡啶酮 143g (0· 78mol)，碳酸铯 463. 6g (I. 42mol)，DMS03. 0L， 搅拌下加入醋酸钯4. 8g(0. 021mol)，加毕氮气保护下室温反应6h左右，HPLC检测，原料 反应完全。体系降温至5 C并加入15 %氣水3. 2L和乙酸乙醋3. 2L，体系室温继续揽样 3-6h。过滤，滤液分层，水层用乙酸乙酯3X1L萃取，合并有机层，干燥，过滤，整除溶剂， 得到粗品249. 5g，用甲醇和二氯甲烷重结晶得到纯品化合物VIII 5,6_二氢-3-(4-吗 啉基）-1-[4-(2-氧代-1-哌啶基）苯基]-2(1!1)-吡啶酮234.68，产率 ：93.0%，！^(：: 99. 4%,；
[0070] 化合物IX 1-(4-甲氧基苯基）-7_氧代-6-[4-(2_氧代-哌啶-1-基）苯基]-4， 5,6, 7-四氢-IH-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-羧酸乙酯的合成
[0071] 往5L反应瓶中加入化合物VIII220g(0. 62mol)，3. 2L甲苯，搅拌下加入化合物 VI191. 0g(0. 74mol)，三乙胺 125. 5g(l. 24mol)及 TBAB(0. 124mol)40. 0g，加热回流 3. 0h， HPLC检测反应完全，反应体系中加冰水4. Ikg淬灭反应，用乙酸乙酯3X2. OL萃取，有机相用 饱和食盐水2L洗，有机层干燥，过滤后浓缩得到367. 4g黄色固体物质，往体系中加入3. 2L 二氯甲烷并加入60 %硫酸溶液300. 2mL，室温搅拌3. 5h，加入水淬灭反应后，水相用二氯甲 烷3X1. OL萃取，合并有机层，干燥，过滤，蒸除溶剂得到286. 9g(产率：86. 2% )黄色固体化 合物 IX，HPLC :97· 5%。
[0072] 阿哌沙班的合成
[0073] 5L反应瓶中加入280g(0. 57mol)化合物IX和15%乙醇的氨溶液372.78，封管加 热至80°C反应5h，HPLC检测反应完全，停止反应，体系降温至室温后搅拌2h，过滤，虑饼用 少量甲醇洗后烘干，得到阿哌沙班纯品206. 9g(产率78. 6% )，mp :145-149°C。
【主权项】
1. 一种抗血栓药阿哌沙班的制备方法，包括以下步骤：(a) 使如式⑴所示的化合物低温下与如式（II)所示的化合物发生酰胺化反应，后加 入固体强碱和相转移催化剂关环反应得到如式（III)所示的化合物； (b) 如式（IV)所示的化合物溶于有机溶剂中，加入浓酸后-5-5°C与亚硝酸钠溶液重氮 化后与式（V)所示的化合物在醋酸钠的作用下腙合反应得到如式（VI)所示的化合物； (c) 如式（III)所示的化合物与式（VII)所示的化合物在二甲亚砜溶剂中加入催化剂 发生取代反应得到式（VIII)所示的化合物； (d) 在碱及相转移催化剂的作用下，如式（VIII)所示的化合物与式（VI)所示的化合物 在甲苯体系中发生关环反应，后在过量酸下发生消除反应得到如式（IX)所示的化合物； (e) 如式（IX)所示的化合物在过量的醇-氨体系中发生酰胺化反应得到如式（X)所示 的化合物，即阿哌沙班； 其中，式⑴化合物中X选自卤素。2. 根据权利要求1的方法，其特征在于： 所述的步骤（a)中， 如式⑴所示的化合物中X为氯，溴，碘，氟； 加入如式（I)所示的化合物时温度为-5_5°C，酰胺化反应时间为8-12h，环合反应时间 为 4-6h ; 酰胺化反应的温度为40-50°C，反应时间为4-6h ; 如式（I)所示的化合物与如式（Π )所示的化合物反应中加入的固体强碱为甲醇钠，乙 醇钠或叔丁醇钾或叔丁醇钠中的一种； 所述的相转移催化剂为四丁基溴化铵（TBAB)，苄基三乙基氯化铵（TEBA)、四丁基氯化 铵、四丁基硫酸氢铵中的一种，加入相转移催化剂后反应温度为10_80°C。3. 根据权利要求2的方法，其特征在于：如式⑴所示的化合物中X为溴；加入相转移 催化剂后反应温度为室温反应。4. 根据权利要求1的方法，其特征在于：所述的步骤（b)中，所述的浓酸为氢卤酸，硫 酸，硝酸，三氟乙酸中的一种或几种； 对甲氧基苯胺先发生重氮化反应的时间为0. 5-lh ; 所述的有机溶剂为二氯甲烷，氯仿，甲醇，乙醇，丙酮中的一种或几种。5. 根据权利要求1的方法，其特征在于：所述的步骤（c)中，所述的催化剂为碘化亚 铜，三苯基膦溴化亚铜或醋酸钯中的一种，催化剂的用量为0. 03-0. 1个当量； 所述的碱为碳酸钾，碳酸钠，碳酸铯，碳酸锂中的一种。6. 根据权利要求1的方法，其特征在于：所示的步骤⑷中，所述的碱为三乙胺或吡啶 或碳酸钾或碳酸钠中的一种或几种； 所述的相转移催化剂为四丁基溴化铵（TBAB)，苄基三乙基氯化铵（TEBA)、四丁基氯化 铵、四丁基硫酸氢铵中的一种； 所述的碱和相转移催化剂的比例为1 : 0.1-1 : 1; 所述的酸为氢卤酸，硫酸，硝酸等质子酸中的一种或几种。7. 根据权利要求6所述的方法，其特征在于：所述的碱为碳酸钾； 所述的相转移催化剂为四丁基溴化铵（TBAB)。8. 根据权利要求1的方法，其特征在于：所示的步骤（e)中， 如式（IX)所示的化合物与氨酰胺化反应使用的溶剂为甲醇，乙醇或乙二醇，异丙醇中 的一种或几种； 如式（IX)所示的化合物与氨酰胺化反应使用的醇-氨浓度为10% -20%。
【专利摘要】本发明涉及药品制备领域，具体涉及一种阿哌沙班的制备方法，其以对氯苯胺和酰氯为起始原料酰胺化-关环得到化合物III1-(4-氯苯基)-2-哌啶酮。原料对甲氧基苯胺与2-氯乙酰乙酸乙酯重氮化后继续发生(雅普-克林格曼Japp-Klingmann)腙合反应，得到化合物VI[(4-甲氧基苯基)肼基]氯乙酸乙酯。化合物III与原料5，6-二氢-3-(4-吗啉)-2(1h)-吡啶酮在催化剂下发生取代反应得到化合物2 5，6-二氢-3-(4-吗啉基)-1-[4-(2-氧代-1-哌啶基)苯基]-2(1H)-吡啶酮；化合物VIII和化合物VI发生[3+2]环合-消除得到化合物IX，化合物IX与氨反应得到阿哌沙班，粗品经醇洗后得到高纯度阿哌沙班，总收率40％-50％。本发明原料简单易得，成本低，反应条件温和，副产物少易于纯化得到高纯度产品，适合工业化生产。
【IPC分类】C07D471/04
【公开号】CN104892601
【申请号】CN201510312516
【发明人】徐强, 黄双, 李维思, 高倩, 韩小军
【申请人】江苏中邦制药有限公司
【公开日】2015年9月9日
【申请日】2015年6月9日
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