一种1,2,4-三唑[4,3-a]吡啶环的腙衍生物及其制备与应用
一种1,2,4-三唑[4,3-a]吡啶环的腙衍生物及其制备与应用
【技术领域】
[0001] 本发明属于腙类化合物制备技术领域，具体涉及一种1，2, 4-三唑[4, 3-a]吡啶环 的腙衍生物及其制备与应用。
【背景技术】
[0002] 现如今，无论是在农药化学、医疗化学、高分子化学、配位化学，还是在工业化学领 域含氮杂环化合物的合成都是一重要方向。1，2, 4-三唑和吡啶类衍生物往往显示广泛和多 样的活性。一些报道显示稠杂环化合物通常具有单杂环的混合属性。吡啶环并三唑环被证 明是合成新型活性化合物的一种好方法。此外，在新药研发中腙衍生物也具有非常重要的 价值。腙衍生物表现出优良的生物活性，例如，除草活性、抗菌活性和杀虫活性。
[0003] 本发明基于之前研宄的基础上提供了一种具有杀菌活性的含[1，2, 4]三唑 [4, 3-a]吡啶环的新型腙衍生物的制备方法与应用技术。
【发明内容】
[0004] 本发明目的是提供一种具有杀菌活性的含[1，2, 4]三唑[4, 3-a]吡啶环的新型腙 衍化合物及其制备方法与应用。
[0005] 所述的一种1，2, 4-三唑[4, 3-a]吡啶环的腙衍生物的制备方法，其特征在于其结 构式如（I)所示：
其中：R为亚乙基，苯亚乙基，2-羟基-4-甲氧基苯亚甲基，2-羟基苯亚甲基，3-硝基苯 亚甲基，5-氯-2-羟基苯亚甲基，5-溴-2-羟基苯亚甲基，1- (4-氟苯基）亚乙基，4-(二乙 氨基）-2-羟基苯亚甲基，4-(二甲氨基）-2-羟基苯亚甲基，呋喃-2-基亚甲基，3, 4, 5-三 甲氧基苯亚甲基，4-硝基苯亚甲基，2, 4-二氯苯亚甲基，2-甲基苯亚甲基或4-(三氟甲基） 苯亚甲基；R'为甲基或H。
[0006] 所述的1，2, 4-三唑[4, 3-a]吡啶环的腙衍生物的制备方法，其特征在于包括如下 步骤： 1) 在乙醇为溶剂条件下，2, 3-二氯吡啶与水合肼回流制得如式（II)所示的化合物 (II)； 2) 将步骤1)得到的化合物（II)和草酸二乙酯通过亲核取代反应合成得如式(III)所示 的化合物(ΠΙ)粗产物； 3) 将步骤2)得到的化合物(III)粗产物经重结晶纯化后，与水合肼反应得到如式(IV) 所示的化合物αν); 4)以乙醇为溶剂，将步骤3)得到的化合物(IV)与酮类或醛类化合物反应获得式（I)所 示的1，2, 4-三唑[4, 3-a]吡啶环的腙衍生物的制备方法； 制备过程如下所示：
[0007] 所述的1，2, 4-三唑[4, 3-a]吡啶环的腙衍生物的制备方法，其特征在于步骤3) 中重结晶溶剂为石油醚、乙酸乙酯、正己烷或乙醇中的一种或多种。
[0008] 所述的1，2, 4-三唑[4, 3-a]吡啶环的腙衍生物的制备方法，其特征在于所述的 2, 3-二氯吡啶，乙醇与水合肼的物质的量之比为I :0. 8~1. 2 :3. 0~5. 0。
[0009] 所述的1，2, 4-三唑[4, 3-a]吡啶环的腙衍生物的制备方法，其特征在于化合物
[11] 与草酸二乙酯物质的量之比为1:1. 0~1. 5。
[0010] 所述的1，2, 4-三唑[4, 3-a]吡啶环的腙衍生物的制备方法，其特征在于化合物 (III)与水合肼物质的量之比为I: I. 5~2. 0。
[0011] 所述的1，2, 4-三唑[4, 3-a]吡啶环的腙衍生物的制备方法，其特征在于所述的化 合物(IV)与酮类或醛类化合物的物质的量比为I :1. 3。
[0012] 所述的1，2, 4-三唑[4, 3-a]吡啶环的腙衍生物的制备方法在防治番茄细菌性斑 点病、黄瓜枯萎病、番前灰霉病中的应用。
[0013] 与现有技术相比，本发明的有益效果主要体现在：本发明提供了一种1，2, 4-三唑 [4, 3-a]吡啶环的腙衍生物的制备方法及其制备方法和应用，其原料简单易得，制备方法简 单、后处理方便，产品收率高，而且该化合物为具有杀菌活性，特别是针对番茄细菌性斑点 病、黄瓜枯萎病、番茄灰霉病等的防治具有良好的效果，为新农药的研发提供了基础。
【具体实施方式】
[0014] 下面结合具体实施例对本发明进行进一步描述，但本发明的保护范围并不仅限于 此： 本发明的含[1，2, 4]三唑[4, 3-a]吡啶环的腙类化合物（I)可以如下方法合成： 将2,3-二氯吡啶（7.50臟〇1)溶解在乙醇（3001^)中，然后逐滴加入水合肼（30臟〇1) 回流72 h，得到式（II)所示的3-氯-2-肼吡啶，式（II)所示的3-氯-2-肼吡啶（143mg， lmmol)与草酸二乙醋（Immol)在160°C下反应6h，反应完成后倒入碎冰中（40mL)形成沉 淀后过滤，得到如式(m)所示的化合物(m)粗产物，该粗产物在乙醇中重结晶得到式（in) 化合物，式（III)化合物（20mmol)与水合肼（30mmol)在室温下反应24h得到式（IV)化合 物，最后，将化合物（IV)和酮类或醛类化合物以I :1. 3的摩尔比，在乙醇做溶剂下反应制得 式（I)所示的目标产物化合物（I )，该实施例中，所述的2, 3-二氯吡啶，乙醇与水合肼的物 质的量之比为1 :〇. 8~1.2 :3. 0~5. O ;化合物（II)与草酸二乙酯物质的量之比为1:1.0~1.5 ; 化合物(ΠΙ)与水合肼物质的量之比为I: I. 5~2. O的上述限定范围内的任意投料比，都能得 到相同的技术效果。
[0015] 实施例1~17,通过改变酮类和醛类化合物，具体的酮类和醛类化合物如表1所示， 其它合成条件不改变。
[0016] 实施例1 8_氯-Ν'-(1-苯亚乙基）-[1，2, 4]三唑[4, 3-a]吡啶-3-碳酰肼黄白色固体，产 率 95%，Ih-P-MOO = C^1HNMR (DMS0-d6，500 MHz), δ: 2.51 (s，3H，CH3), 7.08(t， ^7.0Hz, 1H, Py), 7.46 (s, 3H, Ar), 7. 56 (d, ^7. 5Hz, 1H, Py), 7.94(s, 2H, Ar), 9. 38(d, ^7.0Hz, 1H, Py), 10.35(s, 1H, NH). MS (ESI), m/z: 314(M+1) +. Elemental anal. For C15H12ClN5O (%), calculated: C, 57.42; H, 3.86; N, 22.32; found: C, 51. 65; H, 3. 76; N, 22. 71〇
[0017] 实施例2 8-氯-Ν'-亚乙基_[1，2, 4]三唑[4, 3-a]吡啶-3-碳酰肼黄白色晶体，产率93%， m-p.MOOaC^HNMR (DMS0-d6，500 MHz), δ: 1.95(s, 3H，CH3), 7.24(t,岁7.2Hz， IH, Py), 7.82(d, ^7.3Hz, 1H, Py), 9. ll(d, ^7.0Hz, 1H, Py), 10.03(s, 1H, CH), II. 02(s, 1H, NH). MS (ESI), m/z: 238(M+1)+. Elemental anal. For C9H8ClN5O (%), calculated: C，45.49; H，3.39; N，29.47; found: C，51.65; H，3.76; N，22.71。
[0018] 实施例3 8-氯-Ν'-(2-羟基-4-甲氧基苯亚甲基）-[1，2, 4]三唑[4, 3-a]吡啶-3-碳酰肼， 黄白色固体，产率 92%, m. P. >300。C; 1H NMR (DMS0-d6，500 ΜΗζ), δ： 3. 79 (s, 3H, OCH3), 6. 55 (t, J=9. 0Hz, 1H, Ar), 7. 25 (t, J=-I. 2Hz, 1H, Py), 7. 43 (d, ^8. 5Hz, IH, Py), 7.83(d, ^7. 3Hz, 1H, Ar), 8. 74(s, 1H, Ar), 9. 22 (d, ^7.0Hz, 1H, Py), II. 49(s, 1H, CH), 11.97(s, 1H, NH), 13.01(s, 1H, OH). MS (ESI), m/z: 346 (M+l) +. Elemental anal. For C15H12ClN5O3 (%), calculated: C, 52.11; H, 3.50; N, 20.26; found: C, 51.65; H, 3.76; N, 22. 71〇
[0019] 实施例4 8-氯-Ν'-(2-羟基苯亚甲基）-[1，2, 4]三唑[4, 3-a]吡啶-3-碳酰肼黄白色固体， 产率 97%, m. P. >300。C; 1H NMR (DMS0-d6，500 ΜΗζ), δ ： 6. 92-6. 96 (m, 2H, Ar), 7. 23-7. 33 (m, 2H, Ar), 7. 54(t, /=7. 2Hz, 1H, Py), 7. 82(s, 1H, CH), 8. 28 (d, 1H, Py), 9.21(d, ^7.0Hz, 1H, Py), 11.13 (s, 1H, NH), 13. 10(s, 1H, OH). MS (ESI), m/z: 316 (M+l)+. Elemental anal. For C14H10ClN5O2 (%), calculated: C, 53.26; H, 3.19; N, 22.18; found: C, 51.65; H, 3.76; N, 22. 71〇
[0020] 实施例5 8-氯-Ν' - (3-硝基苯亚甲基）-[I，2, 4]三唑[4, 3-a]吡啶-3-碳酰肼黄白色固体，产率 94%，Ih-P-MOO = C^1HNMR (DMS0-d6，500 MHz), δ: 7.28(m, 1H，Ar), 7.79-7.85(m， 2H, Ar), 8. 17(m, 1H, Py), 8. 31(m, 1H, Py), 8. 58 (s, 1H, CH), 8. 75(s, 1H, Ar), 9. 21(s, 1H, Py), 13.09(s, 1H, NH). MS (ESI), m/z: 345(M+1)+. Elemental anal. For C14H9ClN6O3 (%), calculated: C, 48.78; H, 2.63; N, 24.38; found: C, 51.65; H, 3. 76; N, 22. 71 〇
[0021] 实施例6 8-氯-Ν'-(5-氯-2-羟基苯亚甲基）-[1，2, 4]三唑[4, 3-a]吡啶-3-碳酰肼黄白 色固体，产率 92%，m.p. >3〇〇。C; 1H NMR (DMS0-d6，5〇0 ΜΗζ), δ： 6. 98 (d, ^8. 7Hz, 1H, Ar), 7. 28 (t, J=-I. 2Hz, 1H, Py), 7. 35 (d, ^8. 5Hz, 1H, Py), 7. 68 (s, 1H, Ar), 7.93(d, ^7.4Hz, 1H, Ar), 8.82 (s, 1H, CH), 9. 21(d, ^6.9Hz, 1H, Py), 11.05(s, 1H, NH), 13. 16(s, 1H, OH). MS (ESI), m/z: 350(M+1)+. Elemental anal. For C14H9Cl2N5O2 (%), calculated: C, 48.02; H, 2.59; Cl, 20.25; N, 20.00; found: C, 51. 65; H, 3. 76; N, 22. 71〇
[0022] 实施例7 8-氯-Ν' -(5-溴-2-羟基苯亚甲基）-[1，2, 4]三唑[4, 3-a]吡啶-3-碳酰肼黄变 色固体，产率 91%，m.p.〉3〇〇〇C;1H NMR (DMS0-d6，5〇0 ΜΗζ), δ: 6.92(d,岁8·7Ηζ, 1Η, Ar), 7. 27 (t, J=-I. 2Hz, 1H, Py), 7. 45 (d, ^8. 5Hz, 1H, Py), 7. 80 (s, 1H, Ar), 7. 84(d, ^7. 4Hz, 1H, Ar), 8. 82 (s, 1H, CH), 9. 21(d, ^6. 9Hz, 1H, Py), 11. 10(s, 1H, NH), 13. 15(s, 1H, OH). MS (ESI), m/z: 350(M+1)+. Elemental anal. For C14H9Cl2N5O2 (%), calculated: C, 48.02; H, 2.59; Cl, 20.25; N, 20.00; found: C, 51. 65; H, 3. 76; N, 22. 71〇
[0023] 实施例8 8-氯-N'-(l-(4-氟苯基）亚乙基）-[l，2,4]三唑[4,3-a]吡啶-3-碳酰肼黄白色 固体，产率 98%, m. ρ· >300。C; 1H NMR (DMS0-d6，500 ΜΗζ), δ ： 2. 47 (s, 3H, CH3), 7. 05-7. 13 (m, 3H, Ar and Py), 7. 54(t, ^7. 2Hz, 1H, Py), 7. 90-7. 93 (m, 2H, Ar), 9. 35(d, ^6.9Hz, 1H, Py), 10.31(s, 1H, NH). MS (ESI), m/z: 332(M+1)+. Elemental anal. For C15H11ClFN5O (%), calculated: C, 54.31; H, 3.34; N, 21.11; found: C, 51. 65; H, 3. 76; N, 22. 71〇
[0024] 实施例9 8-氯-Ν'-(4-(二乙氨基）-2-羟基苯亚甲基）-[1,2, 4]三唑[4, 3-a]吡啶-3-碳酰 肼黄白色固体，产率 90%, In-P-MOOaC^1HNMR (DMS0-d6，500 MHz), δ: L 18-1. 25(m， 6H, 2CH3), 3. 36-3. 42 (m, 4H, 2CH2), 6. 62 (m, 2H, Ar), 7. 03-7. 10 (m, 2H, Py and Ar), 7. 52(d, ^7. 2Hz, 1H, Py), 8. 25 (s, 1H, Ar), 8. 45 (s, 1H, CH), 9. 34(d, J=7.mz, 1H, Py), 10. 22(s, 1H, NH). MS (ESI), m/z: 387(M+1)+. Elemental anal. For C 18H19ClN6O2 (%), calculated: C, 55.89; H, 4.95; N, 21.73; found: C, 51.65; H, 3.76; N, 22. 71 〇
[0025] 实施例10 8-氯-Ν'-(4-(二甲氨基）-2-羟基苯亚甲基）_[1，2, 4]三唑[4, 3-a]吡啶-3-碳酰肼 黄白色固体，产率92%，m.p.28〇_28l aC^HNMR (DMS0-d6，5〇ΟΜΗζ), δ: 2.99(s, 6H, 2CH3), 6. 78(d, ^8.8Hz, 2H, Ar), 7. 24(t, ^7. 2Hz, 1H, Py), 7. 54(d, ^8. 7Hz, 1H, Ar), 7.81(d, ^7. 2Hz, 1H, Py), 8.49 (s, 1H, CH), 9. 21(d, ^6.9Hz, 1H, Py), 12. 50(s, 1H, NH). MS (ESI), m/z: 343(M+1)+. Elemental anal. For C16H15ClN6O (%), calculated: C, 56.06; H, 4.41; N, 24.52; found: C, 51.65; H, 3.76; N, 22. 71〇
[0026] 实施例11 8-氯-Ν'-(呋喃-2-基亚甲基）-[l，2,4]三唑[4,3-a]吡啶-3-碳酰肼黄白色固 体，产率 9〇%，m.p. 27S-279UQ1H NMR (DMS0-d6，5〇ΟΜΗζ), δ: 6. 93(d, 2H, Furan), 7. 07 (t, ^6. 9Hz, 1H, Py), 7. 54-7. 57 (m, 2H, Py and Furan), 8. 32 (s, 1H, CH), 9. 33(d, ^6.9Hz, 1H, Py), 11.20(s, 1H, NH). MS (ESI), m/z: 290(M+1)+. Elemental anal. For C12H8ClN5O2 (%), calculated: C, 49.75; H, 2.78; N, 24.18; found: C, 51. 65; H, 3. 76; N, 22. 71〇
[0027] 实施例12 8-氯-Ν'-(3, 4, 5-三甲氧基苯亚甲基）-[1,2, 4]三唑[4, 3-a]吡啶-3-碳酰肼黄白 色固体，产率 94%, In-P-MOOaC^1HNMR (DMS0-d6，500 MHz), δ: 3.96(s, 9H, 30CH3)， 7. 04(s, 2H, Ar), 7. 28 (t, ^7. 0Hz, 1H, Py), 7. 84(d, ^6. 9Hz, 1H, Py), 8. 55 (s, 1H, CH), 9. 21(d, ^7. 2Hz, 1H, Py), 12.83(s, 1H, NH). MS (ESI), m/z: 390 (M+l) +. Elemental anal. For C17H16ClN5O4 (%), calculated: C, 52.38; H, 4.14; N, 17.97; found: C, 51.65; H, 3.76; N, 22. 71〇
[0028] 实施例13 8-氯-Ν'-(4-硝基苯亚甲基）-[1，2, 4]三唑[4, 3-a]吡啶-3-碳酰肼黄白色固体， 产率 96%，In-P-MOOaC^1HNMR (DMS0-d6，500 MHz), δ: 7. 27(t,岁 7.0Hz，1H，Py), 7. 72(t, 1H, Py), 7. 84-7. 87 (m, 2H, Ar), 8. 10-8. 17 (m, 2H, Ar), 9. 08 (s, 1H, CH), 9. 21(d, ^6.8Hz, 1H, Py), 12. 21(s, 1H, NH). MS (ESI), m/z: 345 (M+l) +. Elemental anal. For C14H9ClN6O3 (%), calculated: C, 48.78; H, 2.63; N, 24.38; found: C, 51.65; H, 3.76; N, 22. 71〇
[0029] 实施例14 8-氯-Ν'-(2, 4-二氯苯亚甲基）-[1，2, 4]三唑[4, 3-a]吡啶-3-碳酰肼黄白色固体， 产率 98%，In-P-MOOaC^1HNMR (DMS0-d6，500 MHz), δ: 7. 27(t,岁 7.0Hz，1H，Py), 7. 53(d, ^8. 3Hz, 1H, Ar), 7. 74(s, 1H, Ar), 7. 85 (d, ^7. 2Hz, 1H, Py), 8. 03 (d, ^8. 5Hz, 1H, Ar), 9.05 (s, 1H, CH), 9.21(d, ^6.9Hz, 1H, Py), 12. 13(s, 1H, NH). MS (ESI), m/z: 369 (M+l) +. Elemental anal. For C17H16ClN5O4 (%), calculated: C, 45.62; H, 2.19; N, 19.00; found: C, 51.65; H, 3.76; N, 22. 71〇
[0030] 实施例15 8-氯-Ν'-(2-甲基苯亚甲基）-[1，2, 4]三唑[4, 3-a]吡啶-3-碳酰肼黄白色固体，产率 97%，Ih-P-MOO = C^1HNMR (DMS0-d6，500 MHz), δ: 2. 37(s, 3H，CH3), 7. 24-7. 28(m， 1H, Ar), 7. 37(t, ^7. 5Hz, 1H, Py), 7. 53 (d, ^7. 5Hz, 1H, Ar), 7. 57 (s, 1H, Ar), 7. 73(d, ^7. 2Hz, 1H, Py), 7.84(d, ^7. 2Hz, 1H, Py), 8. 51(s, 1H, CH), 9. 21(d, ^6.9Hz, 1H, Py), 12.91(s, 1H, NH). MS (ESI), m/z: 369 (M+l) +. Elemental anal. For C17H16ClN5O4 (%), calculated: C, 45.62; H, 2.19; N, 19.00; found: C, 51.65; Η, 3.76; Ν, 22.71〇
[0031] 实施例16 8-氯-Ν'-(4-(三氟甲基）苯亚甲基）-[1，2, 4]三唑[4, 3-a]吡啶-3-碳酰肼黄白色 固体，产率 90%, In-P-MOOaC^1HNMR (DMS0-d6，500 MHz), δ: 7. 28(t,岁 7.2Hz, 1H， Py), 7. 82-7. 85 (m, 3H, Ar and Py), 7. 97 (d, ^8. 0Hz, 2H, Ar) 8. 72 (s, 1H, CH), 9. 21(d, ^6.9Hz, 1H, Py), 13.02(s, 1H, NH). MS (ESI), m/z: 369(M+1)+. Elemental anal. For C15H9ClF3N5O (%), calculated: C, 48.99; H, 2.47; N, 19.05; found: C, 51. 65; H, 3. 76; N, 22. 71〇
[0032] 实施例17 8-氯-Ν'-(4-甲基苯亚甲基）-[1，2, 4]三唑[4, 3-a]吡啶-3-碳酰肼，黄白色固体， 产率 95%，In-P-MOOaC^1HNMR (DMS0-d6，500 MHz), δ: 2. 36(s, 3H，CH3), 6.68(t， J=-I. 5Hz, 1H, Py), 7. 65 (d, J=-I. 5Hz, 2H, Ar), 7. 85 (d, J=-I. 4Hz, 2H, Ar), 8. 07 (d, ^4.4Hz, 1H, Py), 8. 51(s, 1H, CH), 9.21(d, ^6.9Hz, 1H, Py), 12. 78(s, 1H, NH). MS (ESI), m/z: 369 (M+l) +. Elemental anal. For C17H16ClN5O4 (%), calculated: C, 45.62; H, 2.19; N, 19.00; found: C, 51.65; H, 3.76; N, 22. 71〇
[0033] 实施例18杀菌活性测试 试验对象：番茄细菌性斑点病、黄瓜枯萎病、番茄灰霉病。
[0034] 试验方法：采用盆栽试验法。分别将黄瓜种子和番茄种子经过50°C浸泡后，催芽 后播种于育苗钵中，待生长至2片真叶供试验。
[0035] 药剂准备：供试药，取药配成100 ppm，取实施例1-17种化合物各5 mg，加丙 酮溶解后再加10 %吐温80,最后加水充分溶解。因 IOOppm为100 mg/L所以加水量=5 mg*1000/100 mg=50 ml，因有机溶剂最终含量彡1%所以加丙酮的量=50 ml*l%=0. 5 ml(溶 解)，因吐温最终含量为0. 1%所以50 ml水里应有吐温0. 05 ml，g卩：应加10 %吐温0. 05 ml 〇
[0036] 对照药剂：3%中生菌素 WP - 800倍液0. 01 g药+8 ml水；75%甲基托布津 WP - 1000倍液0· 01 g药+15 ml水；50%嘧菌环胺水分散粒剂一1000倍液0· 01 g药+15ml 水。
[0037] 施药方法：番茄细菌性斑点病和番茄灰霉病实验中，番茄苗长出两片复叶时，用喷 壶将供试药剂与对照药剂均匀喷施在供试植株上。黄瓜枯萎病实验中，将黄瓜种子浸泡于 各要处理2h后进行接种处理。
[0038] 接种方法： 番茄细菌性斑点病采用菌悬液喷雾法接种：将培养好的番茄细菌性斑点病菌兑蒸馏水 稀释成3X 107cfu/ml菌悬液，用喷壶喷雾接种。接种后保湿培养。
[0039] 番茄灰霉病采用打菌丝接种法接种：通过纱布过滤把液体培养基和菌块分开，用 粉碎仪把带有少量液体的培养基的菌块打碎，再用过滤好的液体培养基与打碎的菌块混合 配成一定浓度的溶液，并用分光光度计测定溶液透光率（λ =630 nm，0D=9. 8)。
[0040] 黄瓜枯萎病采用培根浸种法接种：将在ro培养基中培养好的黄瓜枯萎病菌用纱 布过滤菌丝，调节孢子浓度到1X106 cfu/ml浸泡种子。
[0041] 待清水充分发病后进行病情调查，并计算病情指数和防治效果。
[0042] 杀菌活性测试试验结果如表1所示。
[0043] 表1 IOOmM下各化合物的杀菌活性（％防效）
从上表1杀菌活性结果表明，与对照药剂中生菌素、甲基托布津和嘧菌环胺相比，本发 明的制得的含[1，2, 4]三唑[4, 3-a]吡啶环的腙类化合物（I)对番茄细菌性斑点病、黄瓜 枯萎病及番茄灰霉病都有优异的杀菌效果，其使用范围更广，药效更明显，适于推广应用。
【主权项】
1. 一种1，2, 4-三唑[4, 3-a]吡啶环的腙衍生物，其特征在于其结构式如（I)所示：(I) 其中：R为亚乙基，苯亚乙基，2-羟基-4-甲氧基苯亚甲基，2-羟基苯亚甲基，3-硝基苯 亚甲基，5-氯-2-羟基苯亚甲基，5-溴-2-羟基苯亚甲基，1- (4-氟苯基）亚乙基，4-(二乙 氨基）-2-羟基苯亚甲基，4-(二甲氨基）-2-羟基苯亚甲基，呋喃-2-基亚甲基，3, 4, 5-三 甲氧基苯亚甲基，4-硝基苯亚甲基，2, 4-二氯苯亚甲基，2-甲基苯亚甲基或4-(三氟甲基） 苯亚甲基；R'为甲基或H。2. -种如权利要求1所述的1，2, 4-三唑[4, 3-a]吡啶环的腙衍生物的制备方法，其特 征在于包括如下步骤： 1) 在乙醇为溶剂条件下，2, 3-二氯吡啶与水合肼回流制得如式（II)所示的化合物 (II)； 2) 将步骤1)得到的化合物（II)和草酸二乙酯通过亲核取代反应合成得如式(III)所示 的化合物(ΠΙ)粗产物； 3) 将步骤2)得到的化合物(III)粗产物经重结晶纯化后，与水合肼反应得到如式(IV) 所示的化合物(IV); 4) 以乙醇为溶剂，将步骤3)得到的化合物(IV)与酮类或醛类化合物反应获得式（I)所 示的1，2, 4-三唑[4, 3-a]吡啶环的腙衍生物的制备方法； 制备过程如下所示：3. 根据权利要求2所述的1，2, 4-三唑[4, 3-a]吡啶环的腙衍生物的制备方法，其特征 在于步骤3)中重结晶溶剂为石油醚、乙酸乙酯、正己烷或乙醇中的一种或多种。4. 根据权利要求2或3所述的1，2, 4-三唑[4, 3-a]吡啶环的腙衍生物的制备方法，其 特征在于所述的2, 3-二氯吡啶，乙醇与水合肼的物质的量之比为I :0. 8~1. 2 :3. 0~5. 0。5. 根据权利要求2或3所述的1，2, 4-三唑[4, 3-a]吡啶环的腙衍生物的制备方法，其 特征在于化合物（II)与草酸二乙酯物质的量之比为1:1. 〇~1. 5。6. 根据权利要求2或3所述的1，2, 4-三唑[4, 3-a]吡啶环的腙衍生物的制备方法，其 特征在于化合物(III)与水合肼物质的量之比为I: I. 5~2. 0。7. 根据权利要求2或3所述的1，2, 4-三唑[4, 3-a]吡啶环的腙衍生物的制备方法，其 特征在于所述的化合物(IV)与酮类或醛类化合物的物质的量比为I :1. 3。8. -种如权利要求1所述的1，2, 4-三唑[4, 3-a]吡啶环的腙衍生物的制备方法在防 治番茄细菌性斑点病、黄瓜枯萎病、番茄灰霉病中的应用。
【专利摘要】本发明公开了一种含[1,2,4]三唑[4,3-a]吡啶环的腙类化合物的制备方法。它在乙醇中，2,3-二氯吡啶与水合肼微波制得化合物（II）；化合物（II）和草酸二乙酯通过微波反应合成化合物（III）；化合物（III）经重结晶纯化，与水合肼反应微波制备得到化合物（IV）；化合物（IV）与酮或醛以乙醇为溶剂，微波反应获得含三唑吡啶环的腙类化合物。本发明采用在微波条件下制备，其操作简单、对设备要求低，后处理方法，且产品收率高，纯度高，与其他方法相比，收率提高15%以下，而且该化合物为具有杀菌活性，特别是针对番茄细菌性斑点病、黄瓜枯萎病、番茄灰霉病等的防治具有良好的效果，为新农药的研发提供了基础。
【IPC分类】A01P1/00, C07D471/04, A01N43/90
【公开号】CN104892602
【申请号】CN201510332173
【发明人】刘幸海, 杨明艳, 翟志文, 赵文, 孙召慧, 翁建全, 谭成侠
【申请人】浙江工业大学
【公开日】2015年9月9日
【申请日】2015年6月16日
【技术领域】
[0001] 本发明属于腙类化合物制备技术领域，具体涉及一种1，2, 4-三唑[4, 3-a]吡啶环 的腙衍生物及其制备与应用。
【背景技术】
[0002] 现如今，无论是在农药化学、医疗化学、高分子化学、配位化学，还是在工业化学领 域含氮杂环化合物的合成都是一重要方向。1，2, 4-三唑和吡啶类衍生物往往显示广泛和多 样的活性。一些报道显示稠杂环化合物通常具有单杂环的混合属性。吡啶环并三唑环被证 明是合成新型活性化合物的一种好方法。此外，在新药研发中腙衍生物也具有非常重要的 价值。腙衍生物表现出优良的生物活性，例如，除草活性、抗菌活性和杀虫活性。
[0003] 本发明基于之前研宄的基础上提供了一种具有杀菌活性的含[1，2, 4]三唑 [4, 3-a]吡啶环的新型腙衍生物的制备方法与应用技术。
【发明内容】
[0004] 本发明目的是提供一种具有杀菌活性的含[1，2, 4]三唑[4, 3-a]吡啶环的新型腙 衍化合物及其制备方法与应用。
[0005] 所述的一种1，2, 4-三唑[4, 3-a]吡啶环的腙衍生物的制备方法，其特征在于其结 构式如（I)所示：
其中：R为亚乙基，苯亚乙基，2-羟基-4-甲氧基苯亚甲基，2-羟基苯亚甲基，3-硝基苯 亚甲基，5-氯-2-羟基苯亚甲基，5-溴-2-羟基苯亚甲基，1- (4-氟苯基）亚乙基，4-(二乙 氨基）-2-羟基苯亚甲基，4-(二甲氨基）-2-羟基苯亚甲基，呋喃-2-基亚甲基，3, 4, 5-三 甲氧基苯亚甲基，4-硝基苯亚甲基，2, 4-二氯苯亚甲基，2-甲基苯亚甲基或4-(三氟甲基） 苯亚甲基；R'为甲基或H。
[0006] 所述的1，2, 4-三唑[4, 3-a]吡啶环的腙衍生物的制备方法，其特征在于包括如下 步骤： 1) 在乙醇为溶剂条件下，2, 3-二氯吡啶与水合肼回流制得如式（II)所示的化合物 (II)； 2) 将步骤1)得到的化合物（II)和草酸二乙酯通过亲核取代反应合成得如式(III)所示 的化合物(ΠΙ)粗产物； 3) 将步骤2)得到的化合物(III)粗产物经重结晶纯化后，与水合肼反应得到如式(IV) 所示的化合物αν); 4)以乙醇为溶剂，将步骤3)得到的化合物(IV)与酮类或醛类化合物反应获得式（I)所 示的1，2, 4-三唑[4, 3-a]吡啶环的腙衍生物的制备方法； 制备过程如下所示：
[0007] 所述的1，2, 4-三唑[4, 3-a]吡啶环的腙衍生物的制备方法，其特征在于步骤3) 中重结晶溶剂为石油醚、乙酸乙酯、正己烷或乙醇中的一种或多种。
[0008] 所述的1，2, 4-三唑[4, 3-a]吡啶环的腙衍生物的制备方法，其特征在于所述的 2, 3-二氯吡啶，乙醇与水合肼的物质的量之比为I :0. 8~1. 2 :3. 0~5. 0。
[0009] 所述的1，2, 4-三唑[4, 3-a]吡啶环的腙衍生物的制备方法，其特征在于化合物
[11] 与草酸二乙酯物质的量之比为1:1. 0~1. 5。
[0010] 所述的1，2, 4-三唑[4, 3-a]吡啶环的腙衍生物的制备方法，其特征在于化合物 (III)与水合肼物质的量之比为I: I. 5~2. 0。
[0011] 所述的1，2, 4-三唑[4, 3-a]吡啶环的腙衍生物的制备方法，其特征在于所述的化 合物(IV)与酮类或醛类化合物的物质的量比为I :1. 3。
[0012] 所述的1，2, 4-三唑[4, 3-a]吡啶环的腙衍生物的制备方法在防治番茄细菌性斑 点病、黄瓜枯萎病、番前灰霉病中的应用。
[0013] 与现有技术相比，本发明的有益效果主要体现在：本发明提供了一种1，2, 4-三唑 [4, 3-a]吡啶环的腙衍生物的制备方法及其制备方法和应用，其原料简单易得，制备方法简 单、后处理方便，产品收率高，而且该化合物为具有杀菌活性，特别是针对番茄细菌性斑点 病、黄瓜枯萎病、番茄灰霉病等的防治具有良好的效果，为新农药的研发提供了基础。
【具体实施方式】
[0014] 下面结合具体实施例对本发明进行进一步描述，但本发明的保护范围并不仅限于 此： 本发明的含[1，2, 4]三唑[4, 3-a]吡啶环的腙类化合物（I)可以如下方法合成： 将2,3-二氯吡啶（7.50臟〇1)溶解在乙醇（3001^)中，然后逐滴加入水合肼（30臟〇1) 回流72 h，得到式（II)所示的3-氯-2-肼吡啶，式（II)所示的3-氯-2-肼吡啶（143mg， lmmol)与草酸二乙醋（Immol)在160°C下反应6h，反应完成后倒入碎冰中（40mL)形成沉 淀后过滤，得到如式(m)所示的化合物(m)粗产物，该粗产物在乙醇中重结晶得到式（in) 化合物，式（III)化合物（20mmol)与水合肼（30mmol)在室温下反应24h得到式（IV)化合 物，最后，将化合物（IV)和酮类或醛类化合物以I :1. 3的摩尔比，在乙醇做溶剂下反应制得 式（I)所示的目标产物化合物（I )，该实施例中，所述的2, 3-二氯吡啶，乙醇与水合肼的物 质的量之比为1 :〇. 8~1.2 :3. 0~5. O ;化合物（II)与草酸二乙酯物质的量之比为1:1.0~1.5 ; 化合物(ΠΙ)与水合肼物质的量之比为I: I. 5~2. O的上述限定范围内的任意投料比，都能得 到相同的技术效果。
[0015] 实施例1~17,通过改变酮类和醛类化合物，具体的酮类和醛类化合物如表1所示， 其它合成条件不改变。
[0016] 实施例1 8_氯-Ν'-(1-苯亚乙基）-[1，2, 4]三唑[4, 3-a]吡啶-3-碳酰肼黄白色固体，产 率 95%，Ih-P-MOO = C^1HNMR (DMS0-d6，500 MHz), δ: 2.51 (s，3H，CH3), 7.08(t， ^7.0Hz, 1H, Py), 7.46 (s, 3H, Ar), 7. 56 (d, ^7. 5Hz, 1H, Py), 7.94(s, 2H, Ar), 9. 38(d, ^7.0Hz, 1H, Py), 10.35(s, 1H, NH). MS (ESI), m/z: 314(M+1) +. Elemental anal. For C15H12ClN5O (%), calculated: C, 57.42; H, 3.86; N, 22.32; found: C, 51. 65; H, 3. 76; N, 22. 71〇
[0017] 实施例2 8-氯-Ν'-亚乙基_[1，2, 4]三唑[4, 3-a]吡啶-3-碳酰肼黄白色晶体，产率93%， m-p.MOOaC^HNMR (DMS0-d6，500 MHz), δ: 1.95(s, 3H，CH3), 7.24(t,岁7.2Hz， IH, Py), 7.82(d, ^7.3Hz, 1H, Py), 9. ll(d, ^7.0Hz, 1H, Py), 10.03(s, 1H, CH), II. 02(s, 1H, NH). MS (ESI), m/z: 238(M+1)+. Elemental anal. For C9H8ClN5O (%), calculated: C，45.49; H，3.39; N，29.47; found: C，51.65; H，3.76; N，22.71。
[0018] 实施例3 8-氯-Ν'-(2-羟基-4-甲氧基苯亚甲基）-[1，2, 4]三唑[4, 3-a]吡啶-3-碳酰肼， 黄白色固体，产率 92%, m. P. >300。C; 1H NMR (DMS0-d6，500 ΜΗζ), δ： 3. 79 (s, 3H, OCH3), 6. 55 (t, J=9. 0Hz, 1H, Ar), 7. 25 (t, J=-I. 2Hz, 1H, Py), 7. 43 (d, ^8. 5Hz, IH, Py), 7.83(d, ^7. 3Hz, 1H, Ar), 8. 74(s, 1H, Ar), 9. 22 (d, ^7.0Hz, 1H, Py), II. 49(s, 1H, CH), 11.97(s, 1H, NH), 13.01(s, 1H, OH). MS (ESI), m/z: 346 (M+l) +. Elemental anal. For C15H12ClN5O3 (%), calculated: C, 52.11; H, 3.50; N, 20.26; found: C, 51.65; H, 3.76; N, 22. 71〇
[0019] 实施例4 8-氯-Ν'-(2-羟基苯亚甲基）-[1，2, 4]三唑[4, 3-a]吡啶-3-碳酰肼黄白色固体， 产率 97%, m. P. >300。C; 1H NMR (DMS0-d6，500 ΜΗζ), δ ： 6. 92-6. 96 (m, 2H, Ar), 7. 23-7. 33 (m, 2H, Ar), 7. 54(t, /=7. 2Hz, 1H, Py), 7. 82(s, 1H, CH), 8. 28 (d, 1H, Py), 9.21(d, ^7.0Hz, 1H, Py), 11.13 (s, 1H, NH), 13. 10(s, 1H, OH). MS (ESI), m/z: 316 (M+l)+. Elemental anal. For C14H10ClN5O2 (%), calculated: C, 53.26; H, 3.19; N, 22.18; found: C, 51.65; H, 3.76; N, 22. 71〇
[0020] 实施例5 8-氯-Ν' - (3-硝基苯亚甲基）-[I，2, 4]三唑[4, 3-a]吡啶-3-碳酰肼黄白色固体，产率 94%，Ih-P-MOO = C^1HNMR (DMS0-d6，500 MHz), δ: 7.28(m, 1H，Ar), 7.79-7.85(m， 2H, Ar), 8. 17(m, 1H, Py), 8. 31(m, 1H, Py), 8. 58 (s, 1H, CH), 8. 75(s, 1H, Ar), 9. 21(s, 1H, Py), 13.09(s, 1H, NH). MS (ESI), m/z: 345(M+1)+. Elemental anal. For C14H9ClN6O3 (%), calculated: C, 48.78; H, 2.63; N, 24.38; found: C, 51.65; H, 3. 76; N, 22. 71 〇
[0021] 实施例6 8-氯-Ν'-(5-氯-2-羟基苯亚甲基）-[1，2, 4]三唑[4, 3-a]吡啶-3-碳酰肼黄白 色固体，产率 92%，m.p. >3〇〇。C; 1H NMR (DMS0-d6，5〇0 ΜΗζ), δ： 6. 98 (d, ^8. 7Hz, 1H, Ar), 7. 28 (t, J=-I. 2Hz, 1H, Py), 7. 35 (d, ^8. 5Hz, 1H, Py), 7. 68 (s, 1H, Ar), 7.93(d, ^7.4Hz, 1H, Ar), 8.82 (s, 1H, CH), 9. 21(d, ^6.9Hz, 1H, Py), 11.05(s, 1H, NH), 13. 16(s, 1H, OH). MS (ESI), m/z: 350(M+1)+. Elemental anal. For C14H9Cl2N5O2 (%), calculated: C, 48.02; H, 2.59; Cl, 20.25; N, 20.00; found: C, 51. 65; H, 3. 76; N, 22. 71〇
[0022] 实施例7 8-氯-Ν' -(5-溴-2-羟基苯亚甲基）-[1，2, 4]三唑[4, 3-a]吡啶-3-碳酰肼黄变 色固体，产率 91%，m.p.〉3〇〇〇C;1H NMR (DMS0-d6，5〇0 ΜΗζ), δ: 6.92(d,岁8·7Ηζ, 1Η, Ar), 7. 27 (t, J=-I. 2Hz, 1H, Py), 7. 45 (d, ^8. 5Hz, 1H, Py), 7. 80 (s, 1H, Ar), 7. 84(d, ^7. 4Hz, 1H, Ar), 8. 82 (s, 1H, CH), 9. 21(d, ^6. 9Hz, 1H, Py), 11. 10(s, 1H, NH), 13. 15(s, 1H, OH). MS (ESI), m/z: 350(M+1)+. Elemental anal. For C14H9Cl2N5O2 (%), calculated: C, 48.02; H, 2.59; Cl, 20.25; N, 20.00; found: C, 51. 65; H, 3. 76; N, 22. 71〇
[0023] 实施例8 8-氯-N'-(l-(4-氟苯基）亚乙基）-[l，2,4]三唑[4,3-a]吡啶-3-碳酰肼黄白色 固体，产率 98%, m. ρ· >300。C; 1H NMR (DMS0-d6，500 ΜΗζ), δ ： 2. 47 (s, 3H, CH3), 7. 05-7. 13 (m, 3H, Ar and Py), 7. 54(t, ^7. 2Hz, 1H, Py), 7. 90-7. 93 (m, 2H, Ar), 9. 35(d, ^6.9Hz, 1H, Py), 10.31(s, 1H, NH). MS (ESI), m/z: 332(M+1)+. Elemental anal. For C15H11ClFN5O (%), calculated: C, 54.31; H, 3.34; N, 21.11; found: C, 51. 65; H, 3. 76; N, 22. 71〇
[0024] 实施例9 8-氯-Ν'-(4-(二乙氨基）-2-羟基苯亚甲基）-[1,2, 4]三唑[4, 3-a]吡啶-3-碳酰 肼黄白色固体，产率 90%, In-P-MOOaC^1HNMR (DMS0-d6，500 MHz), δ: L 18-1. 25(m， 6H, 2CH3), 3. 36-3. 42 (m, 4H, 2CH2), 6. 62 (m, 2H, Ar), 7. 03-7. 10 (m, 2H, Py and Ar), 7. 52(d, ^7. 2Hz, 1H, Py), 8. 25 (s, 1H, Ar), 8. 45 (s, 1H, CH), 9. 34(d, J=7.mz, 1H, Py), 10. 22(s, 1H, NH). MS (ESI), m/z: 387(M+1)+. Elemental anal. For C 18H19ClN6O2 (%), calculated: C, 55.89; H, 4.95; N, 21.73; found: C, 51.65; H, 3.76; N, 22. 71 〇
[0025] 实施例10 8-氯-Ν'-(4-(二甲氨基）-2-羟基苯亚甲基）_[1，2, 4]三唑[4, 3-a]吡啶-3-碳酰肼 黄白色固体，产率92%，m.p.28〇_28l aC^HNMR (DMS0-d6，5〇ΟΜΗζ), δ: 2.99(s, 6H, 2CH3), 6. 78(d, ^8.8Hz, 2H, Ar), 7. 24(t, ^7. 2Hz, 1H, Py), 7. 54(d, ^8. 7Hz, 1H, Ar), 7.81(d, ^7. 2Hz, 1H, Py), 8.49 (s, 1H, CH), 9. 21(d, ^6.9Hz, 1H, Py), 12. 50(s, 1H, NH). MS (ESI), m/z: 343(M+1)+. Elemental anal. For C16H15ClN6O (%), calculated: C, 56.06; H, 4.41; N, 24.52; found: C, 51.65; H, 3.76; N, 22. 71〇
[0026] 实施例11 8-氯-Ν'-(呋喃-2-基亚甲基）-[l，2,4]三唑[4,3-a]吡啶-3-碳酰肼黄白色固 体，产率 9〇%，m.p. 27S-279UQ1H NMR (DMS0-d6，5〇ΟΜΗζ), δ: 6. 93(d, 2H, Furan), 7. 07 (t, ^6. 9Hz, 1H, Py), 7. 54-7. 57 (m, 2H, Py and Furan), 8. 32 (s, 1H, CH), 9. 33(d, ^6.9Hz, 1H, Py), 11.20(s, 1H, NH). MS (ESI), m/z: 290(M+1)+. Elemental anal. For C12H8ClN5O2 (%), calculated: C, 49.75; H, 2.78; N, 24.18; found: C, 51. 65; H, 3. 76; N, 22. 71〇
[0027] 实施例12 8-氯-Ν'-(3, 4, 5-三甲氧基苯亚甲基）-[1,2, 4]三唑[4, 3-a]吡啶-3-碳酰肼黄白 色固体，产率 94%, In-P-MOOaC^1HNMR (DMS0-d6，500 MHz), δ: 3.96(s, 9H, 30CH3)， 7. 04(s, 2H, Ar), 7. 28 (t, ^7. 0Hz, 1H, Py), 7. 84(d, ^6. 9Hz, 1H, Py), 8. 55 (s, 1H, CH), 9. 21(d, ^7. 2Hz, 1H, Py), 12.83(s, 1H, NH). MS (ESI), m/z: 390 (M+l) +. Elemental anal. For C17H16ClN5O4 (%), calculated: C, 52.38; H, 4.14; N, 17.97; found: C, 51.65; H, 3.76; N, 22. 71〇
[0028] 实施例13 8-氯-Ν'-(4-硝基苯亚甲基）-[1，2, 4]三唑[4, 3-a]吡啶-3-碳酰肼黄白色固体， 产率 96%，In-P-MOOaC^1HNMR (DMS0-d6，500 MHz), δ: 7. 27(t,岁 7.0Hz，1H，Py), 7. 72(t, 1H, Py), 7. 84-7. 87 (m, 2H, Ar), 8. 10-8. 17 (m, 2H, Ar), 9. 08 (s, 1H, CH), 9. 21(d, ^6.8Hz, 1H, Py), 12. 21(s, 1H, NH). MS (ESI), m/z: 345 (M+l) +. Elemental anal. For C14H9ClN6O3 (%), calculated: C, 48.78; H, 2.63; N, 24.38; found: C, 51.65; H, 3.76; N, 22. 71〇
[0029] 实施例14 8-氯-Ν'-(2, 4-二氯苯亚甲基）-[1，2, 4]三唑[4, 3-a]吡啶-3-碳酰肼黄白色固体， 产率 98%，In-P-MOOaC^1HNMR (DMS0-d6，500 MHz), δ: 7. 27(t,岁 7.0Hz，1H，Py), 7. 53(d, ^8. 3Hz, 1H, Ar), 7. 74(s, 1H, Ar), 7. 85 (d, ^7. 2Hz, 1H, Py), 8. 03 (d, ^8. 5Hz, 1H, Ar), 9.05 (s, 1H, CH), 9.21(d, ^6.9Hz, 1H, Py), 12. 13(s, 1H, NH). MS (ESI), m/z: 369 (M+l) +. Elemental anal. For C17H16ClN5O4 (%), calculated: C, 45.62; H, 2.19; N, 19.00; found: C, 51.65; H, 3.76; N, 22. 71〇
[0030] 实施例15 8-氯-Ν'-(2-甲基苯亚甲基）-[1，2, 4]三唑[4, 3-a]吡啶-3-碳酰肼黄白色固体，产率 97%，Ih-P-MOO = C^1HNMR (DMS0-d6，500 MHz), δ: 2. 37(s, 3H，CH3), 7. 24-7. 28(m， 1H, Ar), 7. 37(t, ^7. 5Hz, 1H, Py), 7. 53 (d, ^7. 5Hz, 1H, Ar), 7. 57 (s, 1H, Ar), 7. 73(d, ^7. 2Hz, 1H, Py), 7.84(d, ^7. 2Hz, 1H, Py), 8. 51(s, 1H, CH), 9. 21(d, ^6.9Hz, 1H, Py), 12.91(s, 1H, NH). MS (ESI), m/z: 369 (M+l) +. Elemental anal. For C17H16ClN5O4 (%), calculated: C, 45.62; H, 2.19; N, 19.00; found: C, 51.65; Η, 3.76; Ν, 22.71〇
[0031] 实施例16 8-氯-Ν'-(4-(三氟甲基）苯亚甲基）-[1，2, 4]三唑[4, 3-a]吡啶-3-碳酰肼黄白色 固体，产率 90%, In-P-MOOaC^1HNMR (DMS0-d6，500 MHz), δ: 7. 28(t,岁 7.2Hz, 1H， Py), 7. 82-7. 85 (m, 3H, Ar and Py), 7. 97 (d, ^8. 0Hz, 2H, Ar) 8. 72 (s, 1H, CH), 9. 21(d, ^6.9Hz, 1H, Py), 13.02(s, 1H, NH). MS (ESI), m/z: 369(M+1)+. Elemental anal. For C15H9ClF3N5O (%), calculated: C, 48.99; H, 2.47; N, 19.05; found: C, 51. 65; H, 3. 76; N, 22. 71〇
[0032] 实施例17 8-氯-Ν'-(4-甲基苯亚甲基）-[1，2, 4]三唑[4, 3-a]吡啶-3-碳酰肼，黄白色固体， 产率 95%，In-P-MOOaC^1HNMR (DMS0-d6，500 MHz), δ: 2. 36(s, 3H，CH3), 6.68(t， J=-I. 5Hz, 1H, Py), 7. 65 (d, J=-I. 5Hz, 2H, Ar), 7. 85 (d, J=-I. 4Hz, 2H, Ar), 8. 07 (d, ^4.4Hz, 1H, Py), 8. 51(s, 1H, CH), 9.21(d, ^6.9Hz, 1H, Py), 12. 78(s, 1H, NH). MS (ESI), m/z: 369 (M+l) +. Elemental anal. For C17H16ClN5O4 (%), calculated: C, 45.62; H, 2.19; N, 19.00; found: C, 51.65; H, 3.76; N, 22. 71〇
[0033] 实施例18杀菌活性测试 试验对象：番茄细菌性斑点病、黄瓜枯萎病、番茄灰霉病。
[0034] 试验方法：采用盆栽试验法。分别将黄瓜种子和番茄种子经过50°C浸泡后，催芽 后播种于育苗钵中，待生长至2片真叶供试验。
[0035] 药剂准备：供试药，取药配成100 ppm，取实施例1-17种化合物各5 mg，加丙 酮溶解后再加10 %吐温80,最后加水充分溶解。因 IOOppm为100 mg/L所以加水量=5 mg*1000/100 mg=50 ml，因有机溶剂最终含量彡1%所以加丙酮的量=50 ml*l%=0. 5 ml(溶 解)，因吐温最终含量为0. 1%所以50 ml水里应有吐温0. 05 ml，g卩：应加10 %吐温0. 05 ml 〇
[0036] 对照药剂：3%中生菌素 WP - 800倍液0. 01 g药+8 ml水；75%甲基托布津 WP - 1000倍液0· 01 g药+15 ml水；50%嘧菌环胺水分散粒剂一1000倍液0· 01 g药+15ml 水。
[0037] 施药方法：番茄细菌性斑点病和番茄灰霉病实验中，番茄苗长出两片复叶时，用喷 壶将供试药剂与对照药剂均匀喷施在供试植株上。黄瓜枯萎病实验中，将黄瓜种子浸泡于 各要处理2h后进行接种处理。
[0038] 接种方法： 番茄细菌性斑点病采用菌悬液喷雾法接种：将培养好的番茄细菌性斑点病菌兑蒸馏水 稀释成3X 107cfu/ml菌悬液，用喷壶喷雾接种。接种后保湿培养。
[0039] 番茄灰霉病采用打菌丝接种法接种：通过纱布过滤把液体培养基和菌块分开，用 粉碎仪把带有少量液体的培养基的菌块打碎，再用过滤好的液体培养基与打碎的菌块混合 配成一定浓度的溶液，并用分光光度计测定溶液透光率（λ =630 nm，0D=9. 8)。
[0040] 黄瓜枯萎病采用培根浸种法接种：将在ro培养基中培养好的黄瓜枯萎病菌用纱 布过滤菌丝，调节孢子浓度到1X106 cfu/ml浸泡种子。
[0041] 待清水充分发病后进行病情调查，并计算病情指数和防治效果。
[0042] 杀菌活性测试试验结果如表1所示。
[0043] 表1 IOOmM下各化合物的杀菌活性（％防效）
从上表1杀菌活性结果表明，与对照药剂中生菌素、甲基托布津和嘧菌环胺相比，本发 明的制得的含[1，2, 4]三唑[4, 3-a]吡啶环的腙类化合物（I)对番茄细菌性斑点病、黄瓜 枯萎病及番茄灰霉病都有优异的杀菌效果，其使用范围更广，药效更明显，适于推广应用。
【主权项】
1. 一种1，2, 4-三唑[4, 3-a]吡啶环的腙衍生物，其特征在于其结构式如（I)所示：(I) 其中：R为亚乙基，苯亚乙基，2-羟基-4-甲氧基苯亚甲基，2-羟基苯亚甲基，3-硝基苯 亚甲基，5-氯-2-羟基苯亚甲基，5-溴-2-羟基苯亚甲基，1- (4-氟苯基）亚乙基，4-(二乙 氨基）-2-羟基苯亚甲基，4-(二甲氨基）-2-羟基苯亚甲基，呋喃-2-基亚甲基，3, 4, 5-三 甲氧基苯亚甲基，4-硝基苯亚甲基，2, 4-二氯苯亚甲基，2-甲基苯亚甲基或4-(三氟甲基） 苯亚甲基；R'为甲基或H。2. -种如权利要求1所述的1，2, 4-三唑[4, 3-a]吡啶环的腙衍生物的制备方法，其特 征在于包括如下步骤： 1) 在乙醇为溶剂条件下，2, 3-二氯吡啶与水合肼回流制得如式（II)所示的化合物 (II)； 2) 将步骤1)得到的化合物（II)和草酸二乙酯通过亲核取代反应合成得如式(III)所示 的化合物(ΠΙ)粗产物； 3) 将步骤2)得到的化合物(III)粗产物经重结晶纯化后，与水合肼反应得到如式(IV) 所示的化合物(IV); 4) 以乙醇为溶剂，将步骤3)得到的化合物(IV)与酮类或醛类化合物反应获得式（I)所 示的1，2, 4-三唑[4, 3-a]吡啶环的腙衍生物的制备方法； 制备过程如下所示：3. 根据权利要求2所述的1，2, 4-三唑[4, 3-a]吡啶环的腙衍生物的制备方法，其特征 在于步骤3)中重结晶溶剂为石油醚、乙酸乙酯、正己烷或乙醇中的一种或多种。4. 根据权利要求2或3所述的1，2, 4-三唑[4, 3-a]吡啶环的腙衍生物的制备方法，其 特征在于所述的2, 3-二氯吡啶，乙醇与水合肼的物质的量之比为I :0. 8~1. 2 :3. 0~5. 0。5. 根据权利要求2或3所述的1，2, 4-三唑[4, 3-a]吡啶环的腙衍生物的制备方法，其 特征在于化合物（II)与草酸二乙酯物质的量之比为1:1. 〇~1. 5。6. 根据权利要求2或3所述的1，2, 4-三唑[4, 3-a]吡啶环的腙衍生物的制备方法，其 特征在于化合物(III)与水合肼物质的量之比为I: I. 5~2. 0。7. 根据权利要求2或3所述的1，2, 4-三唑[4, 3-a]吡啶环的腙衍生物的制备方法，其 特征在于所述的化合物(IV)与酮类或醛类化合物的物质的量比为I :1. 3。8. -种如权利要求1所述的1，2, 4-三唑[4, 3-a]吡啶环的腙衍生物的制备方法在防 治番茄细菌性斑点病、黄瓜枯萎病、番茄灰霉病中的应用。
【专利摘要】本发明公开了一种含[1,2,4]三唑[4,3-a]吡啶环的腙类化合物的制备方法。它在乙醇中，2,3-二氯吡啶与水合肼微波制得化合物（II）；化合物（II）和草酸二乙酯通过微波反应合成化合物（III）；化合物（III）经重结晶纯化，与水合肼反应微波制备得到化合物（IV）；化合物（IV）与酮或醛以乙醇为溶剂，微波反应获得含三唑吡啶环的腙类化合物。本发明采用在微波条件下制备，其操作简单、对设备要求低，后处理方法，且产品收率高，纯度高，与其他方法相比，收率提高15%以下，而且该化合物为具有杀菌活性，特别是针对番茄细菌性斑点病、黄瓜枯萎病、番茄灰霉病等的防治具有良好的效果，为新农药的研发提供了基础。
【IPC分类】A01P1/00, C07D471/04, A01N43/90
【公开号】CN104892602
【申请号】CN201510332173
【发明人】刘幸海, 杨明艳, 翟志文, 赵文, 孙召慧, 翁建全, 谭成侠
【申请人】浙江工业大学
【公开日】2015年9月9日
【申请日】2015年6月16日
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