一种6-碘咪唑并[1,2-a]吡啶-8-甲酸的合成方法
一种6-碘咪唑并[1,2-a]吡啶-8-甲酸的合成方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及有机合成领域，特别涉及一种6-碘咪唑并[1，2-a]吡啶-8-甲酸的合 成方法。
【背景技术】
[0002] 6-碘咪唑并[1，2-a]吡啶-8-甲酸是有机合成的重要中间体，主要用于医药中间 体以及有机合成，也可应用于染料生产、农药生产及香料等方面，其具有很大的应用价值。
[0003] 该化合物刚被公开不久，因此其制备方法较少。而且现有技术中制备该化合物的 方法，原料价格高、操作繁琐、反应不易控制、产率低且不易提纯。
【发明内容】
[0004] 为了弥补以上不足，本发明提供了一种成本低、易于操作、易于控制、易于提纯且 产品纯度高、收率高的6-碘咪唑并[1，2-a]吡啶-8-甲酸的合成方法。
[0005] 本发明的技术方案为： 一种6-碘咪唑并[1，2-a]吡啶-8-甲酸的合成方法，具体步骤为： 1) 以2-氨基烟酸和N-碘代丁二酰亚胺为原料制备2-氨基-5-碘烟酸； 2) 2-氨基-5-碘烟酸与氯乙醛反应，反应完毕后，冷却得6-碘咪唑并[1，2-a]吡 啶-8-甲酸·盐酸盐粗品； 3) 向所述6-碘咪唑并[1，2-a]吡啶-8-甲酸·盐酸盐粗品中加入碱，再滴加酸，调节 pH为3~6，得6_鹏味挫并[1，2_a]吡啶_8_甲酸粗品； 4) 提纯。
[0006] 作为优选，步骤1)中，2-氨基烟酸与N-碘代丁二酰亚胺的摩尔比为 1:1.05~1:1.3。该比例范围内，反应产率高。
[0007] 作为优选，2-氨基烟酸和N-碘代丁二酰亚胺在有机溶剂中，于_8~35°C下反应 3~15 h。在该条件下，反应比较温和，易于控制。
[0008] 作为优选，2-氨基烟酸和N-碘代丁二酰亚胺在有机溶剂和水的混合溶剂中，先于 室温下反应3-8min，然后于-8~35°C下反应3~15 h。有机溶剂溶解反应原料后，加入少量 水(或者直接使用有机溶剂和水作为混合溶剂溶解原料)，先于室温下反应3-8min，可以极 大的增加收率。
[0009] 作为优选方案，所述有机溶剂为乙酸乙酯、乙醇、N，N-二甲基甲酰胺、乙腈和 N，N-二甲基乙酰胺中的至少一种。根据反应原理及试验结果可知，在这几种溶剂中反应速 度快、收率高，且后处理方便。
[0010] 作为优选，步骤2)中，2-氨基-5-碘烟酸与氯乙醛的摩尔比为1:1~1:1. 3,氯乙醛 为质量分数为30%~50%的氯乙醛水溶液。该反应条件可增加收率。
[0011] 进一步的，所述2-氨基-5-碘烟酸与氯乙醛水溶液于30~130°C下反应3~15 h。 该反应条件可以保证两者充分反应，增加收率。
[0012] 作为优选，步骤2)中，所述冷却具体为：先冷却至室温，然后在-2~-6°C下冷却3-6 h。在-2~-6°C下冷却，便于6-碘咪唑并[1，2-a]吡啶-8-甲酸·盐酸盐粗品充分析出，增 加收率。
[0013] 作为优选，步骤3)中，所述碱为碳酸氢钾、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸钠的饱和水溶 液；所述酸为浓盐酸，浓盐酸酸滴加完毕后，静置5-8 h，抽滤、洗涤，得6-碘咪唑并[1，2-a] 吡啶-8-甲酸粗品。
[0014] 作为优选，步骤4)中以水和乙醇的混合液为溶剂重结晶提纯，其中水和乙醇的体 积比为1:2~2:1。重结晶方式提纯，操作方便且产品纯度高，水和乙醇体积比为1:2~2:1的 混合液作为溶剂，所得产物纯度最高，且产品损失最少。
[0015] 本发明制备方法所涉及的反应方程式如下： 本发明的有益效果为：
本发明首先以2-氨基烟酸和N-碘代丁二酰亚胺为原料制备2-氨基-5-碘烟酸；所得 2-氨基-5_碘烟酸无需提纯，直接可与氯乙酸的水溶液反应制得广品；收率最尚达90. 2%。 本发明方法反应原料便宜易得，成本低；反应条件温和，易于操作，易于控制；后处理简单， 易于提纯，产品纯度高，且产品质量稳定。
【具体实施方式】
[0016] 实施例1 2_ 氨基烟酸（20.7g，150mmol)与 N-碘代丁二酰亚胺（NIS) (35.448，157.5臟〇1)用乙 酸乙酯作溶剂，在零下5-10°C下反应6小时，制得2-氨基-5-碘烟酸；旋转蒸发除去多余的 溶剂，加入165mmol (32. 38g)40%的氯乙醛水溶液，40°C反应10小时，反应结束，冷至室温， 然后放入冰箱中继续降温4小时，冷抽滤得粗品。用饱和的碳酸氢钾水溶液溶解粗品，然后 滴加浓盐酸，调节PH值至3-6,滴加过程中有棉絮状物产生，滴加完毕后静置6小时，抽滤， 洗涤得粗品。用水和乙醇1:1进行重结晶得纯品27. 30g，产率63. 2%，熔点：110. 5-112. 0°C， 核磁共振分析： IHNMR (400MHzCDC13) : 11. 7 (s, 1H), 8. 86 (s, 1H), 7. 66 (d, J=8. 6Hz, 1H), 7. 49 (s, 1H), 7. 70 (q, J=8. OHz, 1H)。
[0017] 实施例2 2-氨基烟酸（27.6g，200mmol)与 N-碘代丁二酰亚胺（NIS) (49.50g，220mmol)用乙 醇作溶剂，在零下8°C下反应3小时，制得2-氨基-5-碘烟酸；旋转蒸发除去多余的溶剂乙 醇，加入230mmol (45. 14g) 40%的氯乙醛水溶液，50°C反应6小时，反应结束，冷至室温，然后 放入冰箱中继续降温4小时，冷抽滤得粗品。用饱和的碳酸钾水溶液溶解粗品，然后滴加浓 盐酸，调节PH值至3-6,滴加过程中有棉絮状物产生，滴加完毕后静置6小时，抽滤，洗涤得 粗品。用水和乙醇1:1. 5进行重结晶得纯品51. 77g，产率81. 7%，熔点：110. 5-112. (TC，核 磁共振分析： IHNMR (400MHzCDC13) : 11. 7 (s, 1H), 8. 86 (s, 1H), 7. 66 (d, J=8. 6Hz, 1H), 7. 49 (s, 1H), 7. 70 (q, J=8. 0Hz, 1H)。
[0018] 实施例3 2-氨基烟酸（27.6g，200mmol)与 N-碘代丁二酰亚胺（NIS) (51.75g，230mmol)用 N，N-二甲基甲酰胺作溶剂，在零下35°C下反应10小时，制得2-氨基-5-碘烟酸；旋转蒸 发除去多余的溶剂，加入240mmol (47. IOg) 40%的氯乙醛水溶液，60°C反应12小时，反应结 束，冷至室温，然后放入冰箱中继续降温4小时，冷抽滤得粗品。用饱和的碳酸氢钠水溶液 溶解粗品，然后滴加浓盐酸，调节PH值至3-6,滴加过程中有棉絮状物产生，滴加完毕后静 置6小时，抽滤，洗涤得粗品。用水和乙醇2:1进行重结晶得纯品55. llg，产率83. 2%，熔点： 110. 5-112. (TC，核磁共振分析： IHNMR (400MHzCDC13) : 11. 7 (s, 1H), 8. 86 (s, 1H), 7. 66 (d, J=8. 6Hz, 1H), 7. 49 (s, 1H), 7. 70 (q, J=8. 0Hz, 1H)。
[0019] 实施例4 2-氨基烟酸（27.6g，200mmol)与 N-碘代丁二酰亚胺（NIS) (54.00g，240mmol)用乙腈 作溶剂，在零下15°C下反应7小时，制得2-氨基-5-碘烟酸；旋转蒸发除去多余的溶剂乙 醇，加入250mmol (49. 06g)40%的氯乙醛水溶液，70°C反应11小时，反应结束，冷至室温，然 后放入冰箱中继续降温4小时，冷抽滤得粗品。用饱和的碳酸钠水溶液溶解粗品，然后滴加 浓盐酸，调节PH值至3-6,滴加过程中有棉絮状物产生，滴加完毕后静置6小时，抽滤，洗涤 得粗品。用水和乙醇1.5:1进行重结晶得纯品52. 25g，产率75. 6 %，熔点：110. 5-112. (TC， 核磁共振分析 ： IHNMR (400MHzCDC13) : 11. 7 (s, 1H), 8. 86 (s, 1H), 7. 66 (d, J=8. 6Hz, 1H), 7. 49 (s, 1H), 7. 70 (q, J=8. 0Hz, 1H)。
[0020] 实施例5 2-氨基烟酸（27.6g，200mmol)与 N-碘代丁二酰亚胺（NIS) (56.25g，250mmol)用 N，N-二甲基乙酰胺作溶剂，在零下KTC下反应6小时，制得2-氨基-5-碘烟酸；旋转蒸 发除去多余的溶剂，加入260mmol (51. 03g)40%的氯乙醛水溶液，80°C反应10小时，反应结 束，冷至室温，然后放入冰箱中继续降温4小时，冷抽滤得粗品。用饱和的碳酸钠水溶液溶 解粗品，然后滴加浓盐酸，调节PH值至3-6,滴加过程中有棉絮状物产生，滴加完毕后静置 6小时，抽滤，洗涤得粗品。用水和乙醇1:2进行重结晶得纯品39. 79g，产率55. 27%，熔点： 110. 5-112. (TC，核磁共振分析： IHNMR (400MHzCDC13) : 11. 7 (s, 1H), 8. 86 (s, 1H), 7. 66 (d, J=8. 6Hz, 1H), 7. 49 (s, 1H), 7. 70 (q, J=8. 0Hz, 1H)。
[0021] 实施例6 2-氨基烟酸（27.6g，200mmol)与 N-碘代丁二酰亚胺（NIS) (56.25g，250mmol)用 N，N-二甲基乙酰胺作溶剂，在零下KTC下反应6小时，制得2-氨基-5-碘烟酸；旋转蒸 发除去多余的溶剂，加入260mmol (51. 03g) 40%的氯乙醛水溶液，130°C反应8小时，反应结 束，冷至室温，然后放入冰箱中继续降温4小时，冷抽滤得粗品。用饱和的碳酸钠水溶液溶 解粗品，然后滴加浓盐酸，调节PH值至3-6,滴加过程中有棉絮状物产生，滴加完毕后静置 6小时，抽滤，洗涤得粗品。用水和乙醇1:1进行重结晶得纯品52. 42g，产率72. 8%，熔点： 110. 5-112. (TC，核磁共振分析： IHNMR (400MHzCDC13) : 11. 7 (s, 1H), 8. 86 (s, 1H), 7. 66 (d, J=8. 6Hz, 1H), 7. 49 (s, 1H), 7. 70 (q, J=8. 0Hz, 1H)。
[0022] 实施例7 2-氨基烟酸（27.6g，200mmol)与 N-碘代丁二酰亚胺（NIS) (56.25g，250mmol)用 N，N-二甲基乙酰胺作溶剂，在零下KTC下反应6小时，制得2-氨基-5-碘烟酸；旋转蒸发 除去多余的溶剂，加入260mmol (51. 03g) 40%的氯乙醛水溶液，30°C反应11小时，反应结束， 冷至室温，然后放入冰箱中继续降温4小时，冷抽滤得粗品。用饱和的碳酸钠水溶液溶解粗 品，然后滴加浓盐酸，调节PH值至3-6,滴加过程中有棉絮状物产生，滴加完毕后静置6小 时，抽滤，洗涤得粗品。用水和乙醇1:1. 8进行重结晶得纯品53. 14g，产率73. 8%。熔点： 110. 5-112. (TC，核磁共振分析： IHNMR (400MHzCDC13) : 11. 7 (s, 1H), 8. 86 (s, 1H), 7. 66 (d, J=8. 6Hz, 1H), 7. 49 (s, 1H), 7. 70 (q, J=8. 0Hz, 1H)。
[0023] 实施例8 2-氨基烟酸（27.6g，200mmol)与 N-碘代丁二酰亚胺（NIS) (56.25g，250mmol)用 N，N-二甲基乙酰胺作溶剂溶解原料，再加入5ml水先在常温下反应5min，然后在零下15°C 下反应0. 5小时，制得2-氨基-5-碘烟酸；旋转蒸发除去多余的溶剂，加入100g40%的氯乙 醛水溶液，l〇〇°C反应0. 8小时，反应结束，冷至室温，然后放入冰箱中继续降温4小时，冷抽 滤得粗品。用饱和的碳酸钠水溶液溶解粗品，然后滴加浓盐酸，调节PH值至3,滴加过程中 有棉絮状物产生，滴加完毕后，加入水和乙醇1:1. 8混合液8ml静置0. 5小时，抽滤，洗涤得 粗品。用水和乙醇1:1. 8进行重结晶得纯品64. 94g，产率90. 2%。熔点：110. 5-112. 0°C，核 磁共振分析： IHNMR (400MHzCDC13) : 11. 7 (s, 1H), 8. 86 (s, 1H), 7. 66 (d, J=8. 6Hz, 1H), 7. 49 (s, 1H), 7. 70 (q, J=8. 0Hz, 1H)。
【主权项】
1. 一种6-碘咪唑并[1，2-a]吡啶-8-甲酸的合成方法，其特征在于，具体步骤为： 1) 以2-氨基烟酸和N-碘代丁二酰亚胺为原料制备2-氨基-5-碘烟酸； 2) 2-氨基-5-碘烟酸与氯乙醛反应，反应完毕后，冷却得6-碘咪唑并[1，2-a]吡 啶-8-甲酸?盐酸盐粗品； 3) 向所述6-碘咪唑并[1，2-a]吡啶-8-甲酸?盐酸盐粗品中加入碱，再滴加酸，调节 pH为3~6，得6_鹏味挫并[1，2_a]吡啶_8_甲酸粗品； 4) 提纯。2. 如权利要求1所述的6-碘咪唑并[1，2-a]吡啶-8-甲酸的合成方法，其特征在于： 步骤1)中，2-氨基烟酸与N-碘代丁二酰亚胺的摩尔比为I:I. 05~1:1. 3。3. 如权利要求1所述的6-碘咪唑并[1，2-a]吡啶-8-甲酸的合成方法，其特征在于： 2_氨基烟酸和N-碘代丁二酰亚胺在有机溶剂中，于-8~35°C下反应3~15h。4. 如权利要求1所述的6-碘咪唑并[1，2-a]吡啶-8-甲酸的合成方法，其特征在于： 2_氨基烟酸和N-碘代丁二酰亚胺在有机溶剂和水的混合溶剂中，先于室温下反应3-8min， 然后于_8~35°C下反应3~15h。5. 如权利要求3或4所述的6-碘咪唑并[1，2-a]吡啶-8-甲酸的合成方法，其特征在 于：所述有机溶剂为乙酸乙醋、乙醇、N，N-二甲基甲酰胺、乙腈和N，N-二甲基乙酰胺中的 至少一种。6. 如权利要求1项所述的6-碘咪唑并[1，2-a]吡啶-8-甲酸的合成方法，其特征在 于：步骤2)中，2-氨基-5-碘烟酸与氯乙醛的摩尔比为氯乙醛为质量分数为 30%~50%的氯乙醛水溶液。7. 如权利要求6所述的6-碘咪唑并[1，2-a]吡啶-8-甲酸的合成方法，其特征在于： 所述2-氨基-5-碘烟酸与氯乙醛水溶液于30~130°C下反应3~15h。8. 如权利要求1所述的6-碘咪唑并[1，2-a]吡啶-8-甲酸的合成方法，其特征在于， 步骤2)中，所述冷却具体为：先冷却至室温，然后在-2~-6°C下冷却3-6h。9. 如权利要求1所述的6-碘咪唑并[1，2-a]吡啶-8-甲酸的合成方法，其特征在于： 步骤3)中，所述碱为碳酸氢钾、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸钠的饱和水溶液；所述酸为浓盐酸， 浓盐酸酸滴加完毕后，静置5-8h，抽滤、洗涤，得6-碘咪唑并[1，2-a]吡啶-8-甲酸粗品。10. 如权利要求1所述的6-碘咪唑并[1，2-a]吡啶-8-甲酸的合成方法，其特征在于： 步骤4)中以水和乙醇的混合液为溶剂重结晶提纯，其中水和乙醇的体积比为1:2~2:1。
【专利摘要】本发明公开了一种6-碘咪唑并[1,2-a]吡啶-8-甲酸的合成方法，属于有机合成领域。本发明首先以2-氨基烟酸和N-碘代丁二酰亚胺为原料制备2-氨基-5-碘烟酸；所得2-氨基-5-碘烟酸无需提纯，直接可与氯乙醛的水溶液反应制得产品；收率最高达90.2%。本发明方法反应原料便宜易得，成本低；反应条件温和，易于操作，易于控制；后处理简单，易于提纯，产品纯度高，且产品质量稳定。
【IPC分类】C07D471/04
【公开号】CN104892603
【申请号】CN201510335732
【发明人】李 灿
【申请人】山东国润生物医药有限公司
【公开日】2015年9月9日
【申请日】2015年6月17日
【技术领域】
[0001] 本发明涉及有机合成领域，特别涉及一种6-碘咪唑并[1，2-a]吡啶-8-甲酸的合 成方法。
【背景技术】
[0002] 6-碘咪唑并[1，2-a]吡啶-8-甲酸是有机合成的重要中间体，主要用于医药中间 体以及有机合成，也可应用于染料生产、农药生产及香料等方面，其具有很大的应用价值。
[0003] 该化合物刚被公开不久，因此其制备方法较少。而且现有技术中制备该化合物的 方法，原料价格高、操作繁琐、反应不易控制、产率低且不易提纯。
【发明内容】
[0004] 为了弥补以上不足，本发明提供了一种成本低、易于操作、易于控制、易于提纯且 产品纯度高、收率高的6-碘咪唑并[1，2-a]吡啶-8-甲酸的合成方法。
[0005] 本发明的技术方案为： 一种6-碘咪唑并[1，2-a]吡啶-8-甲酸的合成方法，具体步骤为： 1) 以2-氨基烟酸和N-碘代丁二酰亚胺为原料制备2-氨基-5-碘烟酸； 2) 2-氨基-5-碘烟酸与氯乙醛反应，反应完毕后，冷却得6-碘咪唑并[1，2-a]吡 啶-8-甲酸·盐酸盐粗品； 3) 向所述6-碘咪唑并[1，2-a]吡啶-8-甲酸·盐酸盐粗品中加入碱，再滴加酸，调节 pH为3~6，得6_鹏味挫并[1，2_a]吡啶_8_甲酸粗品； 4) 提纯。
[0006] 作为优选，步骤1)中，2-氨基烟酸与N-碘代丁二酰亚胺的摩尔比为 1:1.05~1:1.3。该比例范围内，反应产率高。
[0007] 作为优选，2-氨基烟酸和N-碘代丁二酰亚胺在有机溶剂中，于_8~35°C下反应 3~15 h。在该条件下，反应比较温和，易于控制。
[0008] 作为优选，2-氨基烟酸和N-碘代丁二酰亚胺在有机溶剂和水的混合溶剂中，先于 室温下反应3-8min，然后于-8~35°C下反应3~15 h。有机溶剂溶解反应原料后，加入少量 水(或者直接使用有机溶剂和水作为混合溶剂溶解原料)，先于室温下反应3-8min，可以极 大的增加收率。
[0009] 作为优选方案，所述有机溶剂为乙酸乙酯、乙醇、N，N-二甲基甲酰胺、乙腈和 N，N-二甲基乙酰胺中的至少一种。根据反应原理及试验结果可知，在这几种溶剂中反应速 度快、收率高，且后处理方便。
[0010] 作为优选，步骤2)中，2-氨基-5-碘烟酸与氯乙醛的摩尔比为1:1~1:1. 3,氯乙醛 为质量分数为30%~50%的氯乙醛水溶液。该反应条件可增加收率。
[0011] 进一步的，所述2-氨基-5-碘烟酸与氯乙醛水溶液于30~130°C下反应3~15 h。 该反应条件可以保证两者充分反应，增加收率。
[0012] 作为优选，步骤2)中，所述冷却具体为：先冷却至室温，然后在-2~-6°C下冷却3-6 h。在-2~-6°C下冷却，便于6-碘咪唑并[1，2-a]吡啶-8-甲酸·盐酸盐粗品充分析出，增 加收率。
[0013] 作为优选，步骤3)中，所述碱为碳酸氢钾、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸钠的饱和水溶 液；所述酸为浓盐酸，浓盐酸酸滴加完毕后，静置5-8 h，抽滤、洗涤，得6-碘咪唑并[1，2-a] 吡啶-8-甲酸粗品。
[0014] 作为优选，步骤4)中以水和乙醇的混合液为溶剂重结晶提纯，其中水和乙醇的体 积比为1:2~2:1。重结晶方式提纯，操作方便且产品纯度高，水和乙醇体积比为1:2~2:1的 混合液作为溶剂，所得产物纯度最高，且产品损失最少。
[0015] 本发明制备方法所涉及的反应方程式如下： 本发明的有益效果为：
本发明首先以2-氨基烟酸和N-碘代丁二酰亚胺为原料制备2-氨基-5-碘烟酸；所得 2-氨基-5_碘烟酸无需提纯，直接可与氯乙酸的水溶液反应制得广品；收率最尚达90. 2%。 本发明方法反应原料便宜易得，成本低；反应条件温和，易于操作，易于控制；后处理简单， 易于提纯，产品纯度高，且产品质量稳定。
【具体实施方式】
[0016] 实施例1 2_ 氨基烟酸（20.7g，150mmol)与 N-碘代丁二酰亚胺（NIS) (35.448，157.5臟〇1)用乙 酸乙酯作溶剂，在零下5-10°C下反应6小时，制得2-氨基-5-碘烟酸；旋转蒸发除去多余的 溶剂，加入165mmol (32. 38g)40%的氯乙醛水溶液，40°C反应10小时，反应结束，冷至室温， 然后放入冰箱中继续降温4小时，冷抽滤得粗品。用饱和的碳酸氢钾水溶液溶解粗品，然后 滴加浓盐酸，调节PH值至3-6,滴加过程中有棉絮状物产生，滴加完毕后静置6小时，抽滤， 洗涤得粗品。用水和乙醇1:1进行重结晶得纯品27. 30g，产率63. 2%，熔点：110. 5-112. 0°C， 核磁共振分析： IHNMR (400MHzCDC13) : 11. 7 (s, 1H), 8. 86 (s, 1H), 7. 66 (d, J=8. 6Hz, 1H), 7. 49 (s, 1H), 7. 70 (q, J=8. OHz, 1H)。
[0017] 实施例2 2-氨基烟酸（27.6g，200mmol)与 N-碘代丁二酰亚胺（NIS) (49.50g，220mmol)用乙 醇作溶剂，在零下8°C下反应3小时，制得2-氨基-5-碘烟酸；旋转蒸发除去多余的溶剂乙 醇，加入230mmol (45. 14g) 40%的氯乙醛水溶液，50°C反应6小时，反应结束，冷至室温，然后 放入冰箱中继续降温4小时，冷抽滤得粗品。用饱和的碳酸钾水溶液溶解粗品，然后滴加浓 盐酸，调节PH值至3-6,滴加过程中有棉絮状物产生，滴加完毕后静置6小时，抽滤，洗涤得 粗品。用水和乙醇1:1. 5进行重结晶得纯品51. 77g，产率81. 7%，熔点：110. 5-112. (TC，核 磁共振分析： IHNMR (400MHzCDC13) : 11. 7 (s, 1H), 8. 86 (s, 1H), 7. 66 (d, J=8. 6Hz, 1H), 7. 49 (s, 1H), 7. 70 (q, J=8. 0Hz, 1H)。
[0018] 实施例3 2-氨基烟酸（27.6g，200mmol)与 N-碘代丁二酰亚胺（NIS) (51.75g，230mmol)用 N，N-二甲基甲酰胺作溶剂，在零下35°C下反应10小时，制得2-氨基-5-碘烟酸；旋转蒸 发除去多余的溶剂，加入240mmol (47. IOg) 40%的氯乙醛水溶液，60°C反应12小时，反应结 束，冷至室温，然后放入冰箱中继续降温4小时，冷抽滤得粗品。用饱和的碳酸氢钠水溶液 溶解粗品，然后滴加浓盐酸，调节PH值至3-6,滴加过程中有棉絮状物产生，滴加完毕后静 置6小时，抽滤，洗涤得粗品。用水和乙醇2:1进行重结晶得纯品55. llg，产率83. 2%，熔点： 110. 5-112. (TC，核磁共振分析： IHNMR (400MHzCDC13) : 11. 7 (s, 1H), 8. 86 (s, 1H), 7. 66 (d, J=8. 6Hz, 1H), 7. 49 (s, 1H), 7. 70 (q, J=8. 0Hz, 1H)。
[0019] 实施例4 2-氨基烟酸（27.6g，200mmol)与 N-碘代丁二酰亚胺（NIS) (54.00g，240mmol)用乙腈 作溶剂，在零下15°C下反应7小时，制得2-氨基-5-碘烟酸；旋转蒸发除去多余的溶剂乙 醇，加入250mmol (49. 06g)40%的氯乙醛水溶液，70°C反应11小时，反应结束，冷至室温，然 后放入冰箱中继续降温4小时，冷抽滤得粗品。用饱和的碳酸钠水溶液溶解粗品，然后滴加 浓盐酸，调节PH值至3-6,滴加过程中有棉絮状物产生，滴加完毕后静置6小时，抽滤，洗涤 得粗品。用水和乙醇1.5:1进行重结晶得纯品52. 25g，产率75. 6 %，熔点：110. 5-112. (TC， 核磁共振分析 ： IHNMR (400MHzCDC13) : 11. 7 (s, 1H), 8. 86 (s, 1H), 7. 66 (d, J=8. 6Hz, 1H), 7. 49 (s, 1H), 7. 70 (q, J=8. 0Hz, 1H)。
[0020] 实施例5 2-氨基烟酸（27.6g，200mmol)与 N-碘代丁二酰亚胺（NIS) (56.25g，250mmol)用 N，N-二甲基乙酰胺作溶剂，在零下KTC下反应6小时，制得2-氨基-5-碘烟酸；旋转蒸 发除去多余的溶剂，加入260mmol (51. 03g)40%的氯乙醛水溶液，80°C反应10小时，反应结 束，冷至室温，然后放入冰箱中继续降温4小时，冷抽滤得粗品。用饱和的碳酸钠水溶液溶 解粗品，然后滴加浓盐酸，调节PH值至3-6,滴加过程中有棉絮状物产生，滴加完毕后静置 6小时，抽滤，洗涤得粗品。用水和乙醇1:2进行重结晶得纯品39. 79g，产率55. 27%，熔点： 110. 5-112. (TC，核磁共振分析： IHNMR (400MHzCDC13) : 11. 7 (s, 1H), 8. 86 (s, 1H), 7. 66 (d, J=8. 6Hz, 1H), 7. 49 (s, 1H), 7. 70 (q, J=8. 0Hz, 1H)。
[0021] 实施例6 2-氨基烟酸（27.6g，200mmol)与 N-碘代丁二酰亚胺（NIS) (56.25g，250mmol)用 N，N-二甲基乙酰胺作溶剂，在零下KTC下反应6小时，制得2-氨基-5-碘烟酸；旋转蒸 发除去多余的溶剂，加入260mmol (51. 03g) 40%的氯乙醛水溶液，130°C反应8小时，反应结 束，冷至室温，然后放入冰箱中继续降温4小时，冷抽滤得粗品。用饱和的碳酸钠水溶液溶 解粗品，然后滴加浓盐酸，调节PH值至3-6,滴加过程中有棉絮状物产生，滴加完毕后静置 6小时，抽滤，洗涤得粗品。用水和乙醇1:1进行重结晶得纯品52. 42g，产率72. 8%，熔点： 110. 5-112. (TC，核磁共振分析： IHNMR (400MHzCDC13) : 11. 7 (s, 1H), 8. 86 (s, 1H), 7. 66 (d, J=8. 6Hz, 1H), 7. 49 (s, 1H), 7. 70 (q, J=8. 0Hz, 1H)。
[0022] 实施例7 2-氨基烟酸（27.6g，200mmol)与 N-碘代丁二酰亚胺（NIS) (56.25g，250mmol)用 N，N-二甲基乙酰胺作溶剂，在零下KTC下反应6小时，制得2-氨基-5-碘烟酸；旋转蒸发 除去多余的溶剂，加入260mmol (51. 03g) 40%的氯乙醛水溶液，30°C反应11小时，反应结束， 冷至室温，然后放入冰箱中继续降温4小时，冷抽滤得粗品。用饱和的碳酸钠水溶液溶解粗 品，然后滴加浓盐酸，调节PH值至3-6,滴加过程中有棉絮状物产生，滴加完毕后静置6小 时，抽滤，洗涤得粗品。用水和乙醇1:1. 8进行重结晶得纯品53. 14g，产率73. 8%。熔点： 110. 5-112. (TC，核磁共振分析： IHNMR (400MHzCDC13) : 11. 7 (s, 1H), 8. 86 (s, 1H), 7. 66 (d, J=8. 6Hz, 1H), 7. 49 (s, 1H), 7. 70 (q, J=8. 0Hz, 1H)。
[0023] 实施例8 2-氨基烟酸（27.6g，200mmol)与 N-碘代丁二酰亚胺（NIS) (56.25g，250mmol)用 N，N-二甲基乙酰胺作溶剂溶解原料，再加入5ml水先在常温下反应5min，然后在零下15°C 下反应0. 5小时，制得2-氨基-5-碘烟酸；旋转蒸发除去多余的溶剂，加入100g40%的氯乙 醛水溶液，l〇〇°C反应0. 8小时，反应结束，冷至室温，然后放入冰箱中继续降温4小时，冷抽 滤得粗品。用饱和的碳酸钠水溶液溶解粗品，然后滴加浓盐酸，调节PH值至3,滴加过程中 有棉絮状物产生，滴加完毕后，加入水和乙醇1:1. 8混合液8ml静置0. 5小时，抽滤，洗涤得 粗品。用水和乙醇1:1. 8进行重结晶得纯品64. 94g，产率90. 2%。熔点：110. 5-112. 0°C，核 磁共振分析： IHNMR (400MHzCDC13) : 11. 7 (s, 1H), 8. 86 (s, 1H), 7. 66 (d, J=8. 6Hz, 1H), 7. 49 (s, 1H), 7. 70 (q, J=8. 0Hz, 1H)。
【主权项】
1. 一种6-碘咪唑并[1，2-a]吡啶-8-甲酸的合成方法，其特征在于，具体步骤为： 1) 以2-氨基烟酸和N-碘代丁二酰亚胺为原料制备2-氨基-5-碘烟酸； 2) 2-氨基-5-碘烟酸与氯乙醛反应，反应完毕后，冷却得6-碘咪唑并[1，2-a]吡 啶-8-甲酸?盐酸盐粗品； 3) 向所述6-碘咪唑并[1，2-a]吡啶-8-甲酸?盐酸盐粗品中加入碱，再滴加酸，调节 pH为3~6，得6_鹏味挫并[1，2_a]吡啶_8_甲酸粗品； 4) 提纯。2. 如权利要求1所述的6-碘咪唑并[1，2-a]吡啶-8-甲酸的合成方法，其特征在于： 步骤1)中，2-氨基烟酸与N-碘代丁二酰亚胺的摩尔比为I:I. 05~1:1. 3。3. 如权利要求1所述的6-碘咪唑并[1，2-a]吡啶-8-甲酸的合成方法，其特征在于： 2_氨基烟酸和N-碘代丁二酰亚胺在有机溶剂中，于-8~35°C下反应3~15h。4. 如权利要求1所述的6-碘咪唑并[1，2-a]吡啶-8-甲酸的合成方法，其特征在于： 2_氨基烟酸和N-碘代丁二酰亚胺在有机溶剂和水的混合溶剂中，先于室温下反应3-8min， 然后于_8~35°C下反应3~15h。5. 如权利要求3或4所述的6-碘咪唑并[1，2-a]吡啶-8-甲酸的合成方法，其特征在 于：所述有机溶剂为乙酸乙醋、乙醇、N，N-二甲基甲酰胺、乙腈和N，N-二甲基乙酰胺中的 至少一种。6. 如权利要求1项所述的6-碘咪唑并[1，2-a]吡啶-8-甲酸的合成方法，其特征在 于：步骤2)中，2-氨基-5-碘烟酸与氯乙醛的摩尔比为氯乙醛为质量分数为 30%~50%的氯乙醛水溶液。7. 如权利要求6所述的6-碘咪唑并[1，2-a]吡啶-8-甲酸的合成方法，其特征在于： 所述2-氨基-5-碘烟酸与氯乙醛水溶液于30~130°C下反应3~15h。8. 如权利要求1所述的6-碘咪唑并[1，2-a]吡啶-8-甲酸的合成方法，其特征在于， 步骤2)中，所述冷却具体为：先冷却至室温，然后在-2~-6°C下冷却3-6h。9. 如权利要求1所述的6-碘咪唑并[1，2-a]吡啶-8-甲酸的合成方法，其特征在于： 步骤3)中，所述碱为碳酸氢钾、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸钠的饱和水溶液；所述酸为浓盐酸， 浓盐酸酸滴加完毕后，静置5-8h，抽滤、洗涤，得6-碘咪唑并[1，2-a]吡啶-8-甲酸粗品。10. 如权利要求1所述的6-碘咪唑并[1，2-a]吡啶-8-甲酸的合成方法，其特征在于： 步骤4)中以水和乙醇的混合液为溶剂重结晶提纯，其中水和乙醇的体积比为1:2~2:1。
【专利摘要】本发明公开了一种6-碘咪唑并[1,2-a]吡啶-8-甲酸的合成方法，属于有机合成领域。本发明首先以2-氨基烟酸和N-碘代丁二酰亚胺为原料制备2-氨基-5-碘烟酸；所得2-氨基-5-碘烟酸无需提纯，直接可与氯乙醛的水溶液反应制得产品；收率最高达90.2%。本发明方法反应原料便宜易得，成本低；反应条件温和，易于操作，易于控制；后处理简单，易于提纯，产品纯度高，且产品质量稳定。
【IPC分类】C07D471/04
【公开号】CN104892603
【申请号】CN201510335732
【发明人】李 灿
【申请人】山东国润生物医药有限公司
【公开日】2015年9月9日
【申请日】2015年6月17日
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