一种奈韦拉平的精制方法
一种奈韦拉平的精制方法
【技术领域】
[0001] 本发明属于化学领域，具体涉及一种奈韦拉平的精制的方法。
【背景技术】
[0002] 奈韦拉平，化学结构名称为11-环丙基-5,11-二氢-4-甲基-6氢-双吡啶-[3， 2-b :2,3-e] [1，4]二氮杂卓-6-酮，分子式为C15H14N4O,分子量266. 3,分子结构式如式1所 示；纯品为白色结晶粉末，熔点247~249°C，。奈韦拉平是HIV-I的非核苷类逆转录酶抑制 剂（Non-Nucleoside Reverse Transcriptase Inhibitor，NNRTI)。奈韦拉平与 HIV-1 的 逆转录酶直接连接并且通过使此酶的催化端破裂来阻断RNA依赖和DNA依赖的DNA聚合酶 活性。该化合物为德国Boehringer Ingethiem公司研制开发，于1996年9月在美国首先 上市。
[0003]
[0004] 奈韦拉平的结晶是合成过程中的关键技术，目前已知专门用于制备奈韦拉平的结 晶方法主要有：（1)美国专利（US5569760)描述了以奈韦拉平粗品用乙醇溶解后直接降温 结晶的方法，但由于该工艺条件得到目标产品纯度和产率均不高（约44%~69% )，实际 生产应用受到很大限制。（2)文献《奈韦拉平及其吡啶并二氮杂卓类似物的合成研宄》对奈 韦拉平的结晶工艺中溶剂的影响做了研宄，采用重结晶方法，分别加入甲醇、乙醇、异丙醇、 丙酮等溶剂验证对奈韦拉平结晶的影响，结晶产品收率仅为36. 0%，收率低，不利于工业生 产。（3)中国专利（CN102127077A)报道奈韦拉平粗品以氯仿和乙酸乙酯作为溶剂进行结 晶，10.0 g奈韦拉平粗品溶于20ml氯仿，加热溶解后再加入60ml乙酸乙酯加热回流，自然冷 却结晶得到奈韦拉平，收率97. 8%，HPLC含量99. 4% ;该方法中使用到二类溶剂氯仿，对于 药品的友好性受到影响，不利工业化生产。
【发明内容】
[0005] 本发明的目的是克服现有技术不足，提供一种新的奈韦拉平精制方法，本发明方 法能够在无溶剂残留的情况下，也可以得到使得产品收率高，纯度好，颜色佳，易于工业生 产的效果。
[0006] 本发明实施过程如下：
[0007] (1)奈韦拉平粗品与酸按摩尔比I : 1~10在水中反应0. 5~2小时，反应完毕 加入有机溶剂，搅拌静置分层，取出水层，得到奈韦拉平水溶液，所述有机溶剂选自乙酸乙 酯、甲苯、二氯甲烷、氯仿的一种或几种，所述酸选自无机酸或有机酸，如盐酸、硫酸、乙酸；
[0008] ⑵将步骤⑴中得到的所述奈韦拉平水溶液，用碱调节pH为6~7,降温，结晶， 过滤，得到奈韦拉平湿品，所述碱为无机碱和有机碱，如氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、氢 氧化镁、氢氧化钡、氢氧化钙、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、乙醇钠、甲醇钠中的一 种或几种；
[0009] (3)将步骤⑵中得到的奈韦拉平湿品在水中打浆0. 5~2小时，所述奈韦拉平湿 品/水的质量/体积比为I : 1~50,打浆完毕抽滤，烘干，得到奈韦拉平精制产品。
[0010] 为了减少精制后奈韦拉平中的有色杂质，同时提高产品的纯度，可以在上述精制 方法的步骤（1)中增加活性炭脱色，具体操作过程是：
[0011] 奈韦拉平粗品与酸按摩尔比I : 1~10在水中反应0.5~2小时，加入所述奈韦 拉平粗品质量1~10%的活性炭，60~100°C回流脱色0. 5~2小时，过滤，过滤完毕加入 有机溶剂，搅拌〇. 5小时，静置分层，取出水层，得到奈韦拉平水溶液，所述有机溶剂选自乙 酸乙酯、甲酸乙酯、甲苯、二氯甲烷的一种或几种，所述酸选自无机酸或有机酸，如盐酸、硫 酸、乙酸；
[0012] 本发明方法所述步骤（1)中，所述奈韦拉平粗品与酸按摩尔比1 : 1~10在水中 反应0. 5~2小时，所述酸优选为盐酸，所述有机溶剂优选为乙酸乙酯，所述奈韦拉平粗品 与酸摩尔比优选为1 : 1，所述奈韦拉平粗品质量/水体积比为1 : 4~20,优选1 : 10;
[0013] 本发明方法所述步骤（2)中所述碱优选为氢氧化钠；
[0014] 本发明方法所述步骤（3)中所述奈韦拉平湿品/水的质量/体积比优选为 1 ： 10 ；
[0015] 作为本发明的一种优选实施方案，其具体操作步骤为
[0016] (1)奈韦拉平粗品与酸按摩尔比I : 1在水中反应0.5~2小时，所述奈韦拉平与 水的质量/体积比为1 : 10,加入所述奈韦拉平粗品质量，3%的活性炭，60~KKTC回流脱 色0.5~2小时，过滤，过滤完毕加入乙酸乙酯，搅拌0.5小时，静置分层，取出水层，得到奈 韦拉平水溶液，
[0017] (2)将步骤（1)中得到的所述奈韦拉平水溶液，用氢氧化钠调节pH = 6~7,降温， 结晶，过滤，得到奈韦拉平湿品
[0018] (3)将步骤⑵中得到的奈韦拉平湿品在水中打浆0. 5~2小时，所述奈韦拉平湿 品/水的质量/体积比为1 : 10,打浆完毕抽滤，烘干，得到奈韦拉平精制产品。
[0019] 有益效果：
[0020] 本发明方法工艺路线简单，相比于现有工艺，杜绝了一类溶剂（如苯、四氯化碳、 1，2-二氯乙烷）的使用，避免了残留溶剂所带来的问题。
[0021] 此外，在结晶过程中奈韦拉平形成稳定的晶核，从而保证结晶过程得到的产品质 量及收率稳定。
[0022] 采用本发明方法精制的奈韦拉平，产品质量好，纯度可达99. 8%以上，总杂质小于 0. 20 %，产品颜色好，都是无色至白色的结晶。
【附图说明】
[0023] 图1为实施例1的HPLC图谱
【具体实施方式】
[0024] 通过下列实施例可以进一步说明本发明，实施例是为了说明而非限制本发明的。 本领域的任何普通技术人员都能够理解这些实施例不以任何方式限制本发明，可以对其做 出适当的修改和参数变换而不违背本发明的实质和偏离本发明的范围。
[0025] 以下实施例中均采用玻璃反应器，反应前设备120 °C干燥过夜。反应过程由液相色 谱检测。
[0026] 实施例1
[0027] (1)奈韦拉平粗品266g投入四口瓶中，加入2660g水，缓慢加入121g30%浓盐酸， 搅拌0. 5小时，加入8g活性炭，加热至60°C搅拌脱色1小时，过滤，过滤完毕加入266g乙酸 乙酯，搅拌〇. 5小时，静置分层，取出水层，得到奈韦拉平水溶液；
[0028] (2)将步骤（1)中得到的奈韦拉平水溶液，用40g氢氧化钠调节pH = 6~7,降温， 结晶，过滤，得到奈韦拉平湿品330g ;
[0029] (3)将奈韦拉平湿品330g投入266g水中打浆0. 5小时，打浆完毕抽滤，烘干，得到 奈韦拉平精制产品258g，HPLC彡99. 8%。
[0030] 实施例2
[0031] (1)奈韦拉平粗品266g投入四口瓶中，加入266g 水，缓慢加入665g30%浓盐酸， 搅拌0. 5小时，加入2. 26g活性炭，加热至100°C搅拌脱色1小时，过滤，过滤完毕加入266g 甲苯，搅拌0. 5小时，静置分层，取出水层，得到奈韦拉平水溶液；
[0032] (2)将步骤（1)中得到的奈韦拉平水溶液，用220g氢氧化钠调节pH = 6~7,降 温，结晶，过滤，得到奈韦拉平湿品325g ;
[0033] (3)将奈韦拉平湿品325g投入266g水中打浆0. 5小时，打浆完毕抽滤，烘干，得到 奈韦拉平精制产品246g，HPLC彡99. 8%。
[0034] 实施例3
[0035] (1)奈韦拉平粗品266g投入四口瓶中，加入266g水，缓慢加入1210g30%浓盐酸， 搅拌0. 5小时，加入22. 6g活性炭，加热至100°C搅拌脱色1小时，过滤，过滤完毕加入266g 氯仿，搅拌〇. 5小时，静置分层，取出水层，得到奈韦拉平水溶液；
[0036] (2)将步骤（1)中得到的奈韦拉平水溶液，用400g氢氧化钠调节pH = 6~7,降 温，结晶，过滤，得到奈韦拉平湿品310g ;
[0037] (3)将奈韦拉平湿品310g投入266g水中打浆0. 5小时，打浆完毕抽滤，烘干，得到 奈韦拉平精制产品235g，HPLC彡99. 8%。
[0038] 实施例4
[0039] (1)奈韦拉平粗品266g投入四口瓶中，加入2660g水，缓慢加入49g硫酸，搅拌0. 5 小时，加入IOg活性炭，加热至80°C搅拌脱色1小时，过滤，过滤完毕加入266g甲苯，搅拌1 小时，静置分层，取出水层，得到奈韦拉平水溶液；
[0040] ⑵将步骤⑴中得到的奈韦拉平水溶液，用53g碳酸钠调节pH = 6~7,降温， 结晶，过滤，得到奈韦拉平湿品325g ;
[0041] (3)将奈韦拉平湿品325g投入1000 g水中打浆0. 5小时，打浆完毕抽滤，烘干，得 到奈韦拉平精制产品245g，HPLC彡99. 8%。
[0042] 实施例5
[0043] (1)奈韦拉平粗品266g投入四口瓶中，加入2660g水，缓慢加入60g乙酸，搅拌I 小时，加入15g活性炭，加热至80°C搅拌脱色1小时，过滤，过滤完毕加入266g二氯甲烷，搅 拌〇. 5小时，静置分层，取出水层，得到奈韦拉平水溶液；
[0044] (2)将步骤⑴中得到的奈韦拉平水溶液，用84g碳酸氢钠调节pH = 6~7,降温， 结晶，过滤，得到奈韦拉平湿品331g ;
[0045] (3)将奈韦拉平湿品331g投入1000 g水中打浆0. 5小时，打浆完毕抽滤，烘干，得 到奈韦拉平精制产品247g，HPLC彡99. 8%。
[0046] 实施例6
[0047] (1)奈韦拉平粗品266g投入四口瓶中，加入2660g水，缓慢加入60g乙酸，搅拌1 小时，加入15g活性炭，加热至80°C搅拌脱色1小时，过滤，过滤完毕加入266g甲苯，搅拌 〇. 5小时，静置分层，取出水层，得到奈韦拉平水溶液；
[0048] (2)将步骤⑴中得到的奈韦拉平水溶液，用69g乙醇钠调节pH = 6~7,降温， 结晶，过滤，得到奈韦拉平湿品331g ;
[0049] (3)将奈韦拉平湿品331g投入16550g水中打浆0. 5小时，打浆完毕抽滤，烘干，得 到奈韦拉平精制产品247g，HPLC彡99. 8%。
【主权项】
1. 一种奈韦拉平的精制方法，其步骤如下： (1)奈韦拉平粗品与酸按摩尔比I: 1~10在水中反应0. 5~2小时，反应完毕加入 有机溶剂，搅拌后静置分层，取出水层，得到奈韦拉平水溶液，所述有机溶剂选自乙酸乙酯、 甲酸乙酯、甲苯、二氯甲烷的一种或几种，所述酸选自盐酸、硫酸、乙酸； ⑵将步骤⑴中得到的所述奈韦拉平水溶液，用碱调节PH值为6~7,降温，结晶，过 滤，得到奈韦拉平湿品，所述碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、氢氧化镁、氢氧化钡、氢 氧化钙、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、甲醇钠、乙醇钠中的一种或几种； (3)将步骤（2)中得到的奈韦拉平湿品在水中打浆0. 5~2小时，所述奈韦拉平湿品的 质量与水的体积比为I: 1~50,打浆完毕抽滤，烘干，得到奈韦拉平精制产品。2. 根据权利要求1所述的方法，其特征在于：所述的步骤（1)中增加活性炭脱色步骤。3. 根据权利要求1或2所述的方法，其特征在于：奈韦拉平粗品与酸按摩尔比I: 1~ 10在水中反应〇. 5~2小时，加入所述奈韦拉平粗品质量的1~10%的活性炭，60~100°C 回流脱色0. 5~2小时，过滤，过滤完毕加入有机溶剂，搅拌0. 5小时，静置分层，取出水层， 得到奈韦拉平水溶液，所述有机溶剂选自乙酸乙酯、甲酸乙酯、甲苯、二氯甲烷的一种或几 种，所述酸选自盐酸、硫酸、乙酸。4. 根据权利要求1所述的方法，其特征在于：所述步骤（1)中，所述酸选自盐酸，所述 有机溶剂选自乙酸乙酯，所述奈韦拉平粗品与酸摩尔比为1 : 1，所述奈韦拉平粗品质量与 水体积比为1 : 4~20。5. 根据权利要求3所述的方法，其特征在于：所述奈韦拉平粗品的质量与水的体积比 为 1 : 10〇6. 根据权利要求1所述的方法，其特征在于：所述步骤（2)中所述的碱选自氢氧化钠。7. 根据权利要求1所述的方法，其特征在于：所述步骤（3)中所述的奈韦拉平湿品/水 的质量/体积比为1 : 10。8. 根据权利要求1所述的方法，其特征在于： (1)奈韦拉平粗品与酸按摩尔比I: 1在水中反应0.5~2小时，所述奈韦拉平的质量 与水的体积比为1 : 10,加入所述奈韦拉平粗品质量的3%的活性炭，60~KKTC回流脱色 0. 5~2小时，过滤，过滤完毕加入乙酸乙酯，搅拌0. 5小时，静置分层，取出水层，得到奈韦 拉平水溶液； ⑵将步骤⑴中得到的所述奈韦拉平水溶液，用氢氧化钠调节PH为6~7,降温，结 晶，过滤，得到奈韦拉平湿品； (3)将步骤（2)中得到的奈韦拉平湿品在水中打浆0. 5~2小时，所述奈韦拉平湿品的 质量与水的体积比为1 : 10,打浆完毕抽滤，烘干，得到奈韦拉平精制产品。
【专利摘要】本发明公开了一种奈韦拉平的精制方法，具体的步骤为(1)奈韦拉平粗品与酸按摩尔比1∶1～10在水中反应0.5～2小时，反应完毕加入有机溶剂，搅拌静置分层，取出水层，得到奈韦拉平水溶液；(2)用碱调节pH为6～7，降温，结晶，过滤，得到奈韦拉平湿品；(3)将奈韦拉平湿品在水中打浆，打浆完毕抽滤，烘干，得到奈韦拉平精制产品。本发明方法能够在无溶剂残留的情况下，也可以得到使得产品收率高，纯度好，颜色佳，易于工业生产的效果。
【IPC分类】C07D471/14
【公开号】CN104892607
【申请号】CN201510312096
【发明人】刘力萍, 杨健, 钱勇, 邢光才, 赵光荣
【申请人】江苏中邦制药有限公司
【公开日】2015年9月9日
【申请日】2015年6月9日
【技术领域】
[0001] 本发明属于化学领域，具体涉及一种奈韦拉平的精制的方法。
【背景技术】
[0002] 奈韦拉平，化学结构名称为11-环丙基-5,11-二氢-4-甲基-6氢-双吡啶-[3， 2-b :2,3-e] [1，4]二氮杂卓-6-酮，分子式为C15H14N4O,分子量266. 3,分子结构式如式1所 示；纯品为白色结晶粉末，熔点247~249°C，。奈韦拉平是HIV-I的非核苷类逆转录酶抑制 剂（Non-Nucleoside Reverse Transcriptase Inhibitor，NNRTI)。奈韦拉平与 HIV-1 的 逆转录酶直接连接并且通过使此酶的催化端破裂来阻断RNA依赖和DNA依赖的DNA聚合酶 活性。该化合物为德国Boehringer Ingethiem公司研制开发，于1996年9月在美国首先 上市。
[0003]
[0004] 奈韦拉平的结晶是合成过程中的关键技术，目前已知专门用于制备奈韦拉平的结 晶方法主要有：（1)美国专利（US5569760)描述了以奈韦拉平粗品用乙醇溶解后直接降温 结晶的方法，但由于该工艺条件得到目标产品纯度和产率均不高（约44%~69% )，实际 生产应用受到很大限制。（2)文献《奈韦拉平及其吡啶并二氮杂卓类似物的合成研宄》对奈 韦拉平的结晶工艺中溶剂的影响做了研宄，采用重结晶方法，分别加入甲醇、乙醇、异丙醇、 丙酮等溶剂验证对奈韦拉平结晶的影响，结晶产品收率仅为36. 0%，收率低，不利于工业生 产。（3)中国专利（CN102127077A)报道奈韦拉平粗品以氯仿和乙酸乙酯作为溶剂进行结 晶，10.0 g奈韦拉平粗品溶于20ml氯仿，加热溶解后再加入60ml乙酸乙酯加热回流，自然冷 却结晶得到奈韦拉平，收率97. 8%，HPLC含量99. 4% ;该方法中使用到二类溶剂氯仿，对于 药品的友好性受到影响，不利工业化生产。
【发明内容】
[0005] 本发明的目的是克服现有技术不足，提供一种新的奈韦拉平精制方法，本发明方 法能够在无溶剂残留的情况下，也可以得到使得产品收率高，纯度好，颜色佳，易于工业生 产的效果。
[0006] 本发明实施过程如下：
[0007] (1)奈韦拉平粗品与酸按摩尔比I : 1~10在水中反应0. 5~2小时，反应完毕 加入有机溶剂，搅拌静置分层，取出水层，得到奈韦拉平水溶液，所述有机溶剂选自乙酸乙 酯、甲苯、二氯甲烷、氯仿的一种或几种，所述酸选自无机酸或有机酸，如盐酸、硫酸、乙酸；
[0008] ⑵将步骤⑴中得到的所述奈韦拉平水溶液，用碱调节pH为6~7,降温，结晶， 过滤，得到奈韦拉平湿品，所述碱为无机碱和有机碱，如氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、氢 氧化镁、氢氧化钡、氢氧化钙、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、乙醇钠、甲醇钠中的一 种或几种；
[0009] (3)将步骤⑵中得到的奈韦拉平湿品在水中打浆0. 5~2小时，所述奈韦拉平湿 品/水的质量/体积比为I : 1~50,打浆完毕抽滤，烘干，得到奈韦拉平精制产品。
[0010] 为了减少精制后奈韦拉平中的有色杂质，同时提高产品的纯度，可以在上述精制 方法的步骤（1)中增加活性炭脱色，具体操作过程是：
[0011] 奈韦拉平粗品与酸按摩尔比I : 1~10在水中反应0.5~2小时，加入所述奈韦 拉平粗品质量1~10%的活性炭，60~100°C回流脱色0. 5~2小时，过滤，过滤完毕加入 有机溶剂，搅拌〇. 5小时，静置分层，取出水层，得到奈韦拉平水溶液，所述有机溶剂选自乙 酸乙酯、甲酸乙酯、甲苯、二氯甲烷的一种或几种，所述酸选自无机酸或有机酸，如盐酸、硫 酸、乙酸；
[0012] 本发明方法所述步骤（1)中，所述奈韦拉平粗品与酸按摩尔比1 : 1~10在水中 反应0. 5~2小时，所述酸优选为盐酸，所述有机溶剂优选为乙酸乙酯，所述奈韦拉平粗品 与酸摩尔比优选为1 : 1，所述奈韦拉平粗品质量/水体积比为1 : 4~20,优选1 : 10;
[0013] 本发明方法所述步骤（2)中所述碱优选为氢氧化钠；
[0014] 本发明方法所述步骤（3)中所述奈韦拉平湿品/水的质量/体积比优选为 1 ： 10 ；
[0015] 作为本发明的一种优选实施方案，其具体操作步骤为
[0016] (1)奈韦拉平粗品与酸按摩尔比I : 1在水中反应0.5~2小时，所述奈韦拉平与 水的质量/体积比为1 : 10,加入所述奈韦拉平粗品质量，3%的活性炭，60~KKTC回流脱 色0.5~2小时，过滤，过滤完毕加入乙酸乙酯，搅拌0.5小时，静置分层，取出水层，得到奈 韦拉平水溶液，
[0017] (2)将步骤（1)中得到的所述奈韦拉平水溶液，用氢氧化钠调节pH = 6~7,降温， 结晶，过滤，得到奈韦拉平湿品
[0018] (3)将步骤⑵中得到的奈韦拉平湿品在水中打浆0. 5~2小时，所述奈韦拉平湿 品/水的质量/体积比为1 : 10,打浆完毕抽滤，烘干，得到奈韦拉平精制产品。
[0019] 有益效果：
[0020] 本发明方法工艺路线简单，相比于现有工艺，杜绝了一类溶剂（如苯、四氯化碳、 1，2-二氯乙烷）的使用，避免了残留溶剂所带来的问题。
[0021] 此外，在结晶过程中奈韦拉平形成稳定的晶核，从而保证结晶过程得到的产品质 量及收率稳定。
[0022] 采用本发明方法精制的奈韦拉平，产品质量好，纯度可达99. 8%以上，总杂质小于 0. 20 %，产品颜色好，都是无色至白色的结晶。
【附图说明】
[0023] 图1为实施例1的HPLC图谱
【具体实施方式】
[0024] 通过下列实施例可以进一步说明本发明，实施例是为了说明而非限制本发明的。 本领域的任何普通技术人员都能够理解这些实施例不以任何方式限制本发明，可以对其做 出适当的修改和参数变换而不违背本发明的实质和偏离本发明的范围。
[0025] 以下实施例中均采用玻璃反应器，反应前设备120 °C干燥过夜。反应过程由液相色 谱检测。
[0026] 实施例1
[0027] (1)奈韦拉平粗品266g投入四口瓶中，加入2660g水，缓慢加入121g30%浓盐酸， 搅拌0. 5小时，加入8g活性炭，加热至60°C搅拌脱色1小时，过滤，过滤完毕加入266g乙酸 乙酯，搅拌〇. 5小时，静置分层，取出水层，得到奈韦拉平水溶液；
[0028] (2)将步骤（1)中得到的奈韦拉平水溶液，用40g氢氧化钠调节pH = 6~7,降温， 结晶，过滤，得到奈韦拉平湿品330g ;
[0029] (3)将奈韦拉平湿品330g投入266g水中打浆0. 5小时，打浆完毕抽滤，烘干，得到 奈韦拉平精制产品258g，HPLC彡99. 8%。
[0030] 实施例2
[0031] (1)奈韦拉平粗品266g投入四口瓶中，加入266g 水，缓慢加入665g30%浓盐酸， 搅拌0. 5小时，加入2. 26g活性炭，加热至100°C搅拌脱色1小时，过滤，过滤完毕加入266g 甲苯，搅拌0. 5小时，静置分层，取出水层，得到奈韦拉平水溶液；
[0032] (2)将步骤（1)中得到的奈韦拉平水溶液，用220g氢氧化钠调节pH = 6~7,降 温，结晶，过滤，得到奈韦拉平湿品325g ;
[0033] (3)将奈韦拉平湿品325g投入266g水中打浆0. 5小时，打浆完毕抽滤，烘干，得到 奈韦拉平精制产品246g，HPLC彡99. 8%。
[0034] 实施例3
[0035] (1)奈韦拉平粗品266g投入四口瓶中，加入266g水，缓慢加入1210g30%浓盐酸， 搅拌0. 5小时，加入22. 6g活性炭，加热至100°C搅拌脱色1小时，过滤，过滤完毕加入266g 氯仿，搅拌〇. 5小时，静置分层，取出水层，得到奈韦拉平水溶液；
[0036] (2)将步骤（1)中得到的奈韦拉平水溶液，用400g氢氧化钠调节pH = 6~7,降 温，结晶，过滤，得到奈韦拉平湿品310g ;
[0037] (3)将奈韦拉平湿品310g投入266g水中打浆0. 5小时，打浆完毕抽滤，烘干，得到 奈韦拉平精制产品235g，HPLC彡99. 8%。
[0038] 实施例4
[0039] (1)奈韦拉平粗品266g投入四口瓶中，加入2660g水，缓慢加入49g硫酸，搅拌0. 5 小时，加入IOg活性炭，加热至80°C搅拌脱色1小时，过滤，过滤完毕加入266g甲苯，搅拌1 小时，静置分层，取出水层，得到奈韦拉平水溶液；
[0040] ⑵将步骤⑴中得到的奈韦拉平水溶液，用53g碳酸钠调节pH = 6~7,降温， 结晶，过滤，得到奈韦拉平湿品325g ;
[0041] (3)将奈韦拉平湿品325g投入1000 g水中打浆0. 5小时，打浆完毕抽滤，烘干，得 到奈韦拉平精制产品245g，HPLC彡99. 8%。
[0042] 实施例5
[0043] (1)奈韦拉平粗品266g投入四口瓶中，加入2660g水，缓慢加入60g乙酸，搅拌I 小时，加入15g活性炭，加热至80°C搅拌脱色1小时，过滤，过滤完毕加入266g二氯甲烷，搅 拌〇. 5小时，静置分层，取出水层，得到奈韦拉平水溶液；
[0044] (2)将步骤⑴中得到的奈韦拉平水溶液，用84g碳酸氢钠调节pH = 6~7,降温， 结晶，过滤，得到奈韦拉平湿品331g ;
[0045] (3)将奈韦拉平湿品331g投入1000 g水中打浆0. 5小时，打浆完毕抽滤，烘干，得 到奈韦拉平精制产品247g，HPLC彡99. 8%。
[0046] 实施例6
[0047] (1)奈韦拉平粗品266g投入四口瓶中，加入2660g水，缓慢加入60g乙酸，搅拌1 小时，加入15g活性炭，加热至80°C搅拌脱色1小时，过滤，过滤完毕加入266g甲苯，搅拌 〇. 5小时，静置分层，取出水层，得到奈韦拉平水溶液；
[0048] (2)将步骤⑴中得到的奈韦拉平水溶液，用69g乙醇钠调节pH = 6~7,降温， 结晶，过滤，得到奈韦拉平湿品331g ;
[0049] (3)将奈韦拉平湿品331g投入16550g水中打浆0. 5小时，打浆完毕抽滤，烘干，得 到奈韦拉平精制产品247g，HPLC彡99. 8%。
【主权项】
1. 一种奈韦拉平的精制方法，其步骤如下： (1)奈韦拉平粗品与酸按摩尔比I: 1~10在水中反应0. 5~2小时，反应完毕加入 有机溶剂，搅拌后静置分层，取出水层，得到奈韦拉平水溶液，所述有机溶剂选自乙酸乙酯、 甲酸乙酯、甲苯、二氯甲烷的一种或几种，所述酸选自盐酸、硫酸、乙酸； ⑵将步骤⑴中得到的所述奈韦拉平水溶液，用碱调节PH值为6~7,降温，结晶，过 滤，得到奈韦拉平湿品，所述碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、氢氧化镁、氢氧化钡、氢 氧化钙、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、甲醇钠、乙醇钠中的一种或几种； (3)将步骤（2)中得到的奈韦拉平湿品在水中打浆0. 5~2小时，所述奈韦拉平湿品的 质量与水的体积比为I: 1~50,打浆完毕抽滤，烘干，得到奈韦拉平精制产品。2. 根据权利要求1所述的方法，其特征在于：所述的步骤（1)中增加活性炭脱色步骤。3. 根据权利要求1或2所述的方法，其特征在于：奈韦拉平粗品与酸按摩尔比I: 1~ 10在水中反应〇. 5~2小时，加入所述奈韦拉平粗品质量的1~10%的活性炭，60~100°C 回流脱色0. 5~2小时，过滤，过滤完毕加入有机溶剂，搅拌0. 5小时，静置分层，取出水层， 得到奈韦拉平水溶液，所述有机溶剂选自乙酸乙酯、甲酸乙酯、甲苯、二氯甲烷的一种或几 种，所述酸选自盐酸、硫酸、乙酸。4. 根据权利要求1所述的方法，其特征在于：所述步骤（1)中，所述酸选自盐酸，所述 有机溶剂选自乙酸乙酯，所述奈韦拉平粗品与酸摩尔比为1 : 1，所述奈韦拉平粗品质量与 水体积比为1 : 4~20。5. 根据权利要求3所述的方法，其特征在于：所述奈韦拉平粗品的质量与水的体积比 为 1 : 10〇6. 根据权利要求1所述的方法，其特征在于：所述步骤（2)中所述的碱选自氢氧化钠。7. 根据权利要求1所述的方法，其特征在于：所述步骤（3)中所述的奈韦拉平湿品/水 的质量/体积比为1 : 10。8. 根据权利要求1所述的方法，其特征在于： (1)奈韦拉平粗品与酸按摩尔比I: 1在水中反应0.5~2小时，所述奈韦拉平的质量 与水的体积比为1 : 10,加入所述奈韦拉平粗品质量的3%的活性炭，60~KKTC回流脱色 0. 5~2小时，过滤，过滤完毕加入乙酸乙酯，搅拌0. 5小时，静置分层，取出水层，得到奈韦 拉平水溶液； ⑵将步骤⑴中得到的所述奈韦拉平水溶液，用氢氧化钠调节PH为6~7,降温，结 晶，过滤，得到奈韦拉平湿品； (3)将步骤（2)中得到的奈韦拉平湿品在水中打浆0. 5~2小时，所述奈韦拉平湿品的 质量与水的体积比为1 : 10,打浆完毕抽滤，烘干，得到奈韦拉平精制产品。
【专利摘要】本发明公开了一种奈韦拉平的精制方法，具体的步骤为(1)奈韦拉平粗品与酸按摩尔比1∶1～10在水中反应0.5～2小时，反应完毕加入有机溶剂，搅拌静置分层，取出水层，得到奈韦拉平水溶液；(2)用碱调节pH为6～7，降温，结晶，过滤，得到奈韦拉平湿品；(3)将奈韦拉平湿品在水中打浆，打浆完毕抽滤，烘干，得到奈韦拉平精制产品。本发明方法能够在无溶剂残留的情况下，也可以得到使得产品收率高，纯度好，颜色佳，易于工业生产的效果。
【IPC分类】C07D471/14
【公开号】CN104892607
【申请号】CN201510312096
【发明人】刘力萍, 杨健, 钱勇, 邢光才, 赵光荣
【申请人】江苏中邦制药有限公司
【公开日】2015年9月9日
【申请日】2015年6月9日
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