一种米氮醇的合成方法
一种米氮醇的合成方法
【技术领域】
[0001] 本发明属于医药中间体合成技术领域，涉及一种合成米氮平中间体米氮醇的方 法。
【背景技术】
[0002] 米氮平，化学名称1，2, 3, 4, 10, 14b六氢-2-甲基吡嗪基[2, Ι-a]吡啶并[2, 3-c] 氮卓，分子式C17H19N3，分子量265. 36,为抗抑郁药，是中枢突触前膜α 2受体诘抗剂，可以增 强肾上腺素能的神经传导，同时阻断中枢的5-ΗΤ2和5-ΗΤ3受体。米氮平的二种旋光对映 体都具有抗抑郁活性，左旋体阻断α 2和5-ΗΤ2受体，右旋体阻断5-ΗΤ3受体。米氮平的抗 组织胺受体（Hl)特性起着镇静作用。该药有较好的耐受性，几乎无抗胆碱能作用，对心血 管系统无影响。米氮平是全球第一个对去甲肾上腺素和5-羟色胺的二次摄取具有双重抑 制作用的抗抑郁药物，1996年获得美国FDA批准，已在70多个国家临床使用，2001年进入 中国市场。
[0003] 米氣醇是合成米氣平的有机中间体，化学名称1-(3_轻甲基R比啶_2_基）_2_苯 基-4-甲基哌嗪。美国专利US4062848 (848专利）公开了一种以2-氨基-3-氰基吡啶和 N-(2_氯乙基）-N-甲基- α -氯-β -苯乙胺为起始原料，通过合成米氮平中间体米氮醇来 制备米氮平的方法。
[0004] 848专利关于米氮醇的制备方法中，1-(3-氰基吡啶-2-基）-2-苯基-4-甲基 哌嗪水解合成1-(3-羧基吡啶-2-基）-2-苯基-4-甲基哌嗪的反应在强碱性条件和高 温下进行，且反应时间长达24小时，反应条件苛刻，合成费用高；其次，向1-(3-羧基吡 啶-2-基）-2-苯基-4-甲基哌嗪中滴加四氢铝锂四氢呋喃溶液进行还原反应制备米氮醇， 四氢铝锂极易爆炸。因此上述合成路线不易工业化生产。
[0005] Singer等对848专利进行了改进，以2-氨基-3-轻甲基吡啶和N- (2-氯乙 基）-N-甲基- α-氯- β-苯乙胺为起始原料，在1，2-二氯乙烷溶液中加热回流反应24h， 直接合成米氮醇，再加入硫酸形成米氮平，使反应步骤大大缩减。
[0006] 但是上述合成路线的起始原料2-氨基-3-羟甲基吡啶目前尚没有工业产品，原 料很难购得。且N- (2_氯乙基）-N-甲基-α-氯-β-苯乙胺与2_氨基_3_轻甲基吡啶 反应形成1-(3-羟甲基吡啶-2-基）-2-苯基-4-甲基哌嗪的过程并不是一步合环的，而 是由2_氨基_3_轻甲基吡啶上的氨基与N- (2_氯乙基）-N-甲基- α-氯- β-苯乙胺苄基 位上的碳先进行亲核取代反应，生成2-{N"-[N' -(2-氯乙基）-Ν'-甲基-β-苯乙 胺-α -基]-氨基}-3-羟甲基吡啶的盐酸盐，再进一步合环生成米氮醇。但是，如果不能及 时脱去2-冰"-[以-(2-氯乙基）_Ν'-甲基-β-苯乙胺-α-基]-氨基}-3_羟甲基 吡啶盐酸盐上的氯化氢的话，则很难继续合环，并且合环反应生成的氯化氢又可以与2-氨 基-3-羟甲基吡啶反应生成盐酸盐，阻碍合环反应进行，因而，上述反应杂质多、产率极低。
【发明内容】
[0007] 本发明的目的是提供一种适合工业化生产的、更加稳定、高效、易于操作的米氮醇 合成方法。
[0008] 本发明提供的米氮醇合成方法是： a) 将N- (2-氯乙基）-N-甲基-α -氯-β -苯乙胺溶解在非极性溶剂与水的混合溶液 中得到溶液A ; b) 将2-氨基-3-羟甲基吡啶溶解在含有少量低碳醇的非极性溶剂中得到溶液B ; c) 将溶液B缓慢滴加到溶液A中，反应得到中间体2-{N" -W -(2-氯乙 基）-N '-甲基-β-苯乙胺-α-基]-氨基}_3_羟甲基吡啶； d) 将中间体2-{N"-W -(2-氯乙基-甲基-β-苯乙胺-α-基]-氨 基} -3-羟甲基吡啶溶解在无水高沸点极性溶剂中，惰性气体保护下滴加到无机碘化物的 无水高沸点极性溶剂中反应得到米氮醇。
[0009] 其中，所述的非极性溶剂包括二氯甲烷、三氯甲烷、1，2-二氯乙烷；所述的低碳醇 为甲醇、乙醇或丙醇；所述的无水高沸点极性溶剂为DMF或DMSO。
[0010] 进一步地，所述含有少量低碳醇的非极性溶剂中，所述低碳醇的用量占溶剂体积 的1~2%。
[0011] 所述非极性溶剂与水的混合溶液中，优选非极性溶剂与水的体积比例为7 : 3~ 5〇
[0012] 本发明上述合成方法中，所述无机碘化物的摩尔用量不低于中间体 2-冰"_[以-(2-氯乙基）_Ν'-甲基-β-苯乙胺-α-基]-氨基}-3_羟甲基吡啶摩 尔用量的3. 5~5倍。
[0013] 上述合成方法中，所述碘化物与中间体的反应温度控制在95~100°C，反应时间 18 ~24h。
[0014] 本发明上述中间体的合成方法中，所述2-氨基-3-羟甲基吡啶、N-(2-氯乙 基）-N-甲基-α-氯-β-苯乙胺与水、低碳醇的原料质量比为I : 2. 4~2.6 : 0.5~ 1 : 0.02~0.03，反应温度0~25°〇，反应时间5~611。
[0015] 进一步地，上述中间体的合成方法中，所述非极性溶剂的用量为2-氨基-3-羟甲 基吡啶的2~8倍。
[0016] 更具体地，上述中间体的合成方法中，是将所述溶液B缓慢滴加到溶液A中反 应完全后，调节PH=IO~14,分离出有机相，浓缩得到中间体2-{N " -[N' -(2-氯乙 基）-N '-甲基-β-苯乙胺-α-基]-氨基}-3_羟甲基吡啶。
[0017] 其中，是以碳酸盐调节反应液的pH值。优选地，所述的碳酸盐可以是碳酸钾、碳酸 钠、碳酸氢钠等可溶性碳酸盐。
[0018] 其中，可以采用上述非极性溶剂萃取的方式分离出有机相。进而，浓缩有机相时， 应在低于50°C条件下真空浓缩。
[0019] 本发明上述合成方法最终得到的产物为米氮醇的盐酸盐，采用常规方法，以无机 碱的水溶液碱解处理后可以方便地转化为米氮醇。
[0020] 进一步地，本发明的原料之一 2-氨基-3-羟甲基吡啶可以采用下述方法制备得 到：将硼氢化物加入2-氨基烟酸乙酯的四氢呋喃溶液中，搅拌下滴加甲醇，回流反应合成 2 -氨基-3_轻甲基P比啶。
[0021 ] 其中，所述的硼氢化物为硼氢化钠或硼氢化钾。
[0022] 本发明上述合成方法中，优选将硼氢化物分批加入2-氨基烟酸乙酯的四氢呋喃 溶液中反应。
[0023] 更进一步地，硼氢化物加入到2-氨基烟酸乙酯的四氢呋喃溶液中后，先在60~ 65°C下搅拌15min，再滴加甲醇，升温至回流温度反应24~48h。其中，甲醇滴加速度过快， 会加快硼氢化物的分解，所以最好控制甲醇的滴加速度，在3h内滴加完毕。
[0024] 其中，硼氢化物与2-氨基烟酸乙酯的摩尔用量比为8 : 1，硼氢化物与甲醇的质量 体积比为1 : 5。
[0025] 反应完全后，先浓缩部分四氢呋喃，然后加入强无机碱的水溶液，在70~80°C下 水解7~8h，以非极性溶剂有机溶剂萃取，浓缩，得到2-氨基-3-羟甲基吡啶。
[0026] 所述强无机碱为氢氧化钾或氢氧化钠。
[0027] 所述非极性溶剂包括氯仿、二氯甲烷和乙酸乙酯中的任何一种，优选氯仿。
[0028] 本发明上述合成方法是对Singer等合成路线的进一步改进，以下总结了本发明 方法所体现出的创新性。
[0029] 1、本发明首先在甲醇体系中用硼氢化物将2-氨基烟酸乙酯还原成2-氨基-3-羟 甲基吡啶，该反应产率高，危险性小，解决了起始原料2-氨基-3-羟甲基吡啶没有工业产 品、原料很难购得的问题。
[0030] 2、本发明将原来直接由N- (2_氯乙基）-N-甲基-α-氯-β-苯乙胺与2_氨 基-3-羟甲基吡啶反应合成米氮醇的合成步骤拆分成两步反应，先由2-氨基-3-羟甲基吡 啶与N- (2-氯乙基）-N-甲基-α -氯-β -苯乙胺在水、非极性溶剂和醇类构成的两相溶剂 中低温反应生成中间体2-^"-^' -(2-氯乙基）_Ν'-甲基-β-苯乙胺-α-基]-氨 基}_3_羟甲基吡啶，再将中间体在催化剂、惰性气体保护和适宜的合环温度下快速反应生 成米氮醇。特定的溶剂体系保证了中间体的产率和稳定性，避免了中间体直接高温反应被 氧化，提高了反应的稳定性和收率。
[0031] 3、本发明改进后的合成方法工艺路线更加安全、稳定、高效。
【具体实施方式】
[0032] 通过以下给出的实施例，可以进一步清楚地说明本发明，但所述实施例并不构成 对本发明的任何限定。
[0033] 实施例1 在三口瓶中加入3g 2-氨基烟酸乙酯（0.0181mol)和50mL四氢呋喃，搅拌下加入5.4g 硼氢化钠（〇. 1426mol)粉末，60°C下继续搅拌15min，滴加入30mL甲醇，回流状态下反应至 TLC(三氯甲烷：甲醇=4 : 1)监测反应完全，趁热真空浓缩，蒸馏出40mL混合液，加入Ig NaOH，于70~80°C水解7~8h，分离出有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩，得到2-氨基-3-吡 啶甲醇（中间体A)淡黄色固体粉末I. 6g，m. p. 67. 5~68°C，收率70%。
[0034] 取7. 3g N- (2_氣乙基）-N-甲基-α-氣-β-苯乙胺（〇· 〇314mol)加入到7mL氣 仿与3mL水的混合溶液中，将3g中间体A (0. 0242mol)溶解在加有0. 075mL乙醇的18mL 氯仿中，缓慢滴加到上述混合溶液中，反应5~6h，在水相中加入固体K2CO3，调节pH值为 10~14,分离出有机相，50°C浓缩得到淡黄色油状（中间体B) 10g，收率90%。
[0035] 取IOg中间体c (0. 0313mol)加入30ml DMF中，室温搅拌溶解待用。
[0036] 在干燥的三口瓶中加入16g Nal(0. 1095mol)和38mL DMF，加热至95~100°C，充 氮气保护，滴加中间体B溶液，1.5h滴完，反应18h，至TLC(氯仿：甲醇=5 : 1)监测反应完 全后，低于85°C真空浓缩出50mL DMF，剩余物冷却后过滤除去碘化物，滤液中加水IOOmU 固体KOH 20g，加热至70~80°C水解反应7~8h。水解液用氯仿50mLX 3萃取，萃取液浓 缩、干燥，得到粗品淡黄色粉末。将粗品溶解在5倍量的pH值2~3的酸溶液中，以5mL氯 仿萃取两次，萃取后的粗品稀酸溶液用KOH调节pH值至中性，用氯仿50mLX 3萃取，有机相 浓缩、干燥，IOmL无水乙醇重结晶，过滤，滤饼干燥后，得到1- (3-轻甲基P比啶_2_基）_2_苯 基-4-甲基哌嗪（米氮醇）白色粉末7. 2g，收率87%。mp 114~116°C ^HNMR : (CDCl3, 300MHz，ppm)，δ 2. 383 (s，3H，-CH3)，δ 2. 332 ~2. 527 (m，2H，-CH2)，δ 2. 948 ~ 3.002 (dt, 2H, -CH2), δ 3· 132 ~3· 228 (m, 2H, -CH2)， δ 4· 662 ~4· 756 (q，2Η， -PhCH2), δ 4.886 ~4.921 (d，1Η，-CH), δ 6.872 ~7.468 (m, 5Η，-Ph，2Η，-Ph), S5.431(s，lH，-OH)，S8.153~8.165(dd，lH，-Ph)。
[0037] 实施例2 在三口瓶中加入5g 2-氨基烟酸乙酯（0.0302mol)和80mL四氢呋喃，搅拌下加入13g 硼氢化钠（〇. 2416mol)粉末，65°C下继续搅拌15min，滴加入65mL甲醇，回流状态下反应至 TLC(三氯甲烷：甲醇=4 : 1)监测反应完全，趁热真空浓缩，蒸馏出40mL混合液，加入Ig NaOH，于70~80°C水解7~8h，分离出有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩，得到2-氨基-3-吡 啶甲醇（中间体A)淡黄色固体粉末2. 7g，m. p. 67. 5~68°C，收率75%。
[0038] 取 IOg N- (2_ 氣乙基）-N-甲基-α-氣-β-苯乙胺（〇· 〇430mol)加入到 15mL 二 氯甲烷与4mL水的混合溶液中，将4g中间体A (0. 0323mol)溶解在加有0.1 mL乙醇的25mL 二氯甲烷中，缓慢滴加到上述混合溶液中，反应5~6h，在水相中加入固体K2CO3，调节pH值 为10~14,分离出有机相，50°C浓缩得到淡黄色油状（中间体B) 14g，收率89%。
[0039] 取IOg中间体c (0. 0313mol)加入35ml DMSO中，室温搅拌溶解待用。
[0040] 在干燥的三口瓶中加入18g KI(0. 1095mol)和40mL DMS0,加热至95~100°C，充 氮气保护，滴加中间体B溶液，1.5h滴完，反应18h，至TLC(氯仿：甲醇=5 : 1)监测反应完 全后，低于85°C真空浓缩出50mL DMS0,剩余物冷却后过滤除去碘化物，滤液中加水300mL， 用氯仿50mLX 3萃取，萃取液浓缩、干燥，得到粗品淡黄色粉末。将粗品溶解在5倍量的pH 值2~3的酸溶液中，以5mL氯仿萃取两次，萃取后的粗品稀酸溶液用KOH调节pH值至中 性，用氯仿50mLX 3萃取，有机相浓缩、干燥，IOmL无水乙醇重结晶，过滤，滤饼干燥后，得到 1-(3-羟甲基吡啶-2-基）-2-苯基-4-甲基哌嗪（米氮醇）白色粉末6. 8g，收率82%。mp 114 ~116°C〇
【主权项】
1. 一种米氮醇的合成方法，包括： a) 将N- (2-氯乙基）-N-甲基-a-氯-0 -苯乙胺溶解在非极性溶剂与水的混合溶液 中得到溶液A，所述非极性溶剂为二氯甲烷、三氯甲烷或1，2-二氯乙烷； b) 将2-氨基-3-羟甲基吡啶溶解在含有少量低碳醇的非极性溶剂中得到溶液B，所述 低碳醇为甲醇、乙醇或丙醇，低碳醇的用量占溶剂体积的1~2% ; c) 将溶液B缓慢滴加到溶液A中，反应得到中间体2-{N"-W-(2-氯乙 基）-N'-甲基-0-苯乙胺-a-基]-氨基}_3_羟甲基吡啶； d) 将中间体2-{N"-W-(2-氯乙基-甲基-0-苯乙胺-a-基]-氨 基} -3-羟甲基吡啶溶解在无水高沸点极性溶剂中，惰性气体保护下滴加到无机碘化物的 无水高沸点极性溶剂中反应得到米氮醇，所述无水高沸点极性溶剂为DMF或DMSO。2. 根据权利要求1所述的米氮醇的合成方法，其特征是所述2-氨基-3-羟甲基吡 啶、N-(2-氯乙基）-N-甲基-a-氯-(6-苯乙胺与水、低碳醇的原料质量比为l:2.4~ 2. 6 : 0? 5 ~1 : 0? 02 ~0? 03。3. 根据权利要求1或2所述的米氮醇的合成方法，其特征是将所述溶液B滴加到溶液 A中，于0~25°C反应5~6h。4. 根据权利要求1所述的米氮醇的合成方法，其特征是所述步骤a)中非极性溶剂与水 的体积比为7 : 3~5。5. 根据权利要求1所述的米氮醇的合成方法，其特征是所述步骤b)中非极性溶剂的用 量为2-氨基-3-羟甲基吡啶的2~8倍。6. 根据权利要求1所述的米氮醇的合成方法，其特征是所述无机碘化物的摩尔用量不 低于中间体-(2-氯乙基）-N'-甲基-0-苯乙胺-a-基]-氨基}-3_羟 甲基吡啶摩尔用量的3. 5~5倍。7. 根据权利要求1所述的米氮醇的合成方法，其特征是将所述碘化物与中间体在95~ l〇〇°C反应 18 ~24h。8. 根据权利要求1所述的米氮醇的合成方法，其特征是按照硼氢化物与2-氨基烟酸乙 酯的摩尔用量比为8 : 1，硼氢化物与甲醇的质量体积比为1 : 5,将硼氢化物加入2-氨基 烟酸乙酯的四氢呋喃溶液中，搅拌下滴加甲醇，回流反应合成2-氨基-3-羟甲基吡啶。9. 根据权利要求8所述的米氮醇的合成方法，其特征是将硼氢化物分批加入2-氨基烟 酸乙酯的四氢呋喃溶液中反应。10. 根据权利要求8所述的米氮醇的合成方法，其特征是硼氢化物加入到2-氨基烟酸 乙酯的四氢呋喃溶液中后，先在60~65°C下搅拌15min，再滴加甲醇，升温至回流温度反应 24 ~48h。
【专利摘要】本发明公开了一种米氮醇的合成方法，是将N-(2-氯乙基)-N-甲基-α-氯-β-苯乙胺溶解在非极性溶剂与水的混合溶液中得到溶液A，2-氨基-3-羟甲基吡啶溶解在含少量低碳醇的非极性溶剂中得到溶液B，将溶液B滴加到溶液A中反应得到的中间体溶解在无水高沸点极性溶剂中，惰性气体保护下滴加到无机碘化物的无水高沸点极性溶剂中，反应得到米氮醇。本发明方法将合成米氮醇的步骤拆分成两步，特定的溶剂体系避免了中间体直接高温反应被氧化，提高了反应的稳定性和收率。
【IPC分类】C07D471/14
【公开号】CN104892608
【申请号】CN201510365154
【发明人】周满祥, 申云飞, 周楷, 王帆, 刘宇鹏
【申请人】山西康宝生物制品股份有限公司
【公开日】2015年9月9日
【申请日】2015年6月29日
【技术领域】
[0001] 本发明属于医药中间体合成技术领域，涉及一种合成米氮平中间体米氮醇的方 法。
【背景技术】
[0002] 米氮平，化学名称1，2, 3, 4, 10, 14b六氢-2-甲基吡嗪基[2, Ι-a]吡啶并[2, 3-c] 氮卓，分子式C17H19N3，分子量265. 36,为抗抑郁药，是中枢突触前膜α 2受体诘抗剂，可以增 强肾上腺素能的神经传导，同时阻断中枢的5-ΗΤ2和5-ΗΤ3受体。米氮平的二种旋光对映 体都具有抗抑郁活性，左旋体阻断α 2和5-ΗΤ2受体，右旋体阻断5-ΗΤ3受体。米氮平的抗 组织胺受体（Hl)特性起着镇静作用。该药有较好的耐受性，几乎无抗胆碱能作用，对心血 管系统无影响。米氮平是全球第一个对去甲肾上腺素和5-羟色胺的二次摄取具有双重抑 制作用的抗抑郁药物，1996年获得美国FDA批准，已在70多个国家临床使用，2001年进入 中国市场。
[0003] 米氣醇是合成米氣平的有机中间体，化学名称1-(3_轻甲基R比啶_2_基）_2_苯 基-4-甲基哌嗪。美国专利US4062848 (848专利）公开了一种以2-氨基-3-氰基吡啶和 N-(2_氯乙基）-N-甲基- α -氯-β -苯乙胺为起始原料，通过合成米氮平中间体米氮醇来 制备米氮平的方法。
[0004] 848专利关于米氮醇的制备方法中，1-(3-氰基吡啶-2-基）-2-苯基-4-甲基 哌嗪水解合成1-(3-羧基吡啶-2-基）-2-苯基-4-甲基哌嗪的反应在强碱性条件和高 温下进行，且反应时间长达24小时，反应条件苛刻，合成费用高；其次，向1-(3-羧基吡 啶-2-基）-2-苯基-4-甲基哌嗪中滴加四氢铝锂四氢呋喃溶液进行还原反应制备米氮醇， 四氢铝锂极易爆炸。因此上述合成路线不易工业化生产。
[0005] Singer等对848专利进行了改进，以2-氨基-3-轻甲基吡啶和N- (2-氯乙 基）-N-甲基- α-氯- β-苯乙胺为起始原料，在1，2-二氯乙烷溶液中加热回流反应24h， 直接合成米氮醇，再加入硫酸形成米氮平，使反应步骤大大缩减。
[0006] 但是上述合成路线的起始原料2-氨基-3-羟甲基吡啶目前尚没有工业产品，原 料很难购得。且N- (2_氯乙基）-N-甲基-α-氯-β-苯乙胺与2_氨基_3_轻甲基吡啶 反应形成1-(3-羟甲基吡啶-2-基）-2-苯基-4-甲基哌嗪的过程并不是一步合环的，而 是由2_氨基_3_轻甲基吡啶上的氨基与N- (2_氯乙基）-N-甲基- α-氯- β-苯乙胺苄基 位上的碳先进行亲核取代反应，生成2-{N"-[N' -(2-氯乙基）-Ν'-甲基-β-苯乙 胺-α -基]-氨基}-3-羟甲基吡啶的盐酸盐，再进一步合环生成米氮醇。但是，如果不能及 时脱去2-冰"-[以-(2-氯乙基）_Ν'-甲基-β-苯乙胺-α-基]-氨基}-3_羟甲基 吡啶盐酸盐上的氯化氢的话，则很难继续合环，并且合环反应生成的氯化氢又可以与2-氨 基-3-羟甲基吡啶反应生成盐酸盐，阻碍合环反应进行，因而，上述反应杂质多、产率极低。
【发明内容】
[0007] 本发明的目的是提供一种适合工业化生产的、更加稳定、高效、易于操作的米氮醇 合成方法。
[0008] 本发明提供的米氮醇合成方法是： a) 将N- (2-氯乙基）-N-甲基-α -氯-β -苯乙胺溶解在非极性溶剂与水的混合溶液 中得到溶液A ; b) 将2-氨基-3-羟甲基吡啶溶解在含有少量低碳醇的非极性溶剂中得到溶液B ; c) 将溶液B缓慢滴加到溶液A中，反应得到中间体2-{N" -W -(2-氯乙 基）-N '-甲基-β-苯乙胺-α-基]-氨基}_3_羟甲基吡啶； d) 将中间体2-{N"-W -(2-氯乙基-甲基-β-苯乙胺-α-基]-氨 基} -3-羟甲基吡啶溶解在无水高沸点极性溶剂中，惰性气体保护下滴加到无机碘化物的 无水高沸点极性溶剂中反应得到米氮醇。
[0009] 其中，所述的非极性溶剂包括二氯甲烷、三氯甲烷、1，2-二氯乙烷；所述的低碳醇 为甲醇、乙醇或丙醇；所述的无水高沸点极性溶剂为DMF或DMSO。
[0010] 进一步地，所述含有少量低碳醇的非极性溶剂中，所述低碳醇的用量占溶剂体积 的1~2%。
[0011] 所述非极性溶剂与水的混合溶液中，优选非极性溶剂与水的体积比例为7 : 3~ 5〇
[0012] 本发明上述合成方法中，所述无机碘化物的摩尔用量不低于中间体 2-冰"_[以-(2-氯乙基）_Ν'-甲基-β-苯乙胺-α-基]-氨基}-3_羟甲基吡啶摩 尔用量的3. 5~5倍。
[0013] 上述合成方法中，所述碘化物与中间体的反应温度控制在95~100°C，反应时间 18 ~24h。
[0014] 本发明上述中间体的合成方法中，所述2-氨基-3-羟甲基吡啶、N-(2-氯乙 基）-N-甲基-α-氯-β-苯乙胺与水、低碳醇的原料质量比为I : 2. 4~2.6 : 0.5~ 1 : 0.02~0.03，反应温度0~25°〇，反应时间5~611。
[0015] 进一步地，上述中间体的合成方法中，所述非极性溶剂的用量为2-氨基-3-羟甲 基吡啶的2~8倍。
[0016] 更具体地，上述中间体的合成方法中，是将所述溶液B缓慢滴加到溶液A中反 应完全后，调节PH=IO~14,分离出有机相，浓缩得到中间体2-{N " -[N' -(2-氯乙 基）-N '-甲基-β-苯乙胺-α-基]-氨基}-3_羟甲基吡啶。
[0017] 其中，是以碳酸盐调节反应液的pH值。优选地，所述的碳酸盐可以是碳酸钾、碳酸 钠、碳酸氢钠等可溶性碳酸盐。
[0018] 其中，可以采用上述非极性溶剂萃取的方式分离出有机相。进而，浓缩有机相时， 应在低于50°C条件下真空浓缩。
[0019] 本发明上述合成方法最终得到的产物为米氮醇的盐酸盐，采用常规方法，以无机 碱的水溶液碱解处理后可以方便地转化为米氮醇。
[0020] 进一步地，本发明的原料之一 2-氨基-3-羟甲基吡啶可以采用下述方法制备得 到：将硼氢化物加入2-氨基烟酸乙酯的四氢呋喃溶液中，搅拌下滴加甲醇，回流反应合成 2 -氨基-3_轻甲基P比啶。
[0021 ] 其中，所述的硼氢化物为硼氢化钠或硼氢化钾。
[0022] 本发明上述合成方法中，优选将硼氢化物分批加入2-氨基烟酸乙酯的四氢呋喃 溶液中反应。
[0023] 更进一步地，硼氢化物加入到2-氨基烟酸乙酯的四氢呋喃溶液中后，先在60~ 65°C下搅拌15min，再滴加甲醇，升温至回流温度反应24~48h。其中，甲醇滴加速度过快， 会加快硼氢化物的分解，所以最好控制甲醇的滴加速度，在3h内滴加完毕。
[0024] 其中，硼氢化物与2-氨基烟酸乙酯的摩尔用量比为8 : 1，硼氢化物与甲醇的质量 体积比为1 : 5。
[0025] 反应完全后，先浓缩部分四氢呋喃，然后加入强无机碱的水溶液，在70~80°C下 水解7~8h，以非极性溶剂有机溶剂萃取，浓缩，得到2-氨基-3-羟甲基吡啶。
[0026] 所述强无机碱为氢氧化钾或氢氧化钠。
[0027] 所述非极性溶剂包括氯仿、二氯甲烷和乙酸乙酯中的任何一种，优选氯仿。
[0028] 本发明上述合成方法是对Singer等合成路线的进一步改进，以下总结了本发明 方法所体现出的创新性。
[0029] 1、本发明首先在甲醇体系中用硼氢化物将2-氨基烟酸乙酯还原成2-氨基-3-羟 甲基吡啶，该反应产率高，危险性小，解决了起始原料2-氨基-3-羟甲基吡啶没有工业产 品、原料很难购得的问题。
[0030] 2、本发明将原来直接由N- (2_氯乙基）-N-甲基-α-氯-β-苯乙胺与2_氨 基-3-羟甲基吡啶反应合成米氮醇的合成步骤拆分成两步反应，先由2-氨基-3-羟甲基吡 啶与N- (2-氯乙基）-N-甲基-α -氯-β -苯乙胺在水、非极性溶剂和醇类构成的两相溶剂 中低温反应生成中间体2-^"-^' -(2-氯乙基）_Ν'-甲基-β-苯乙胺-α-基]-氨 基}_3_羟甲基吡啶，再将中间体在催化剂、惰性气体保护和适宜的合环温度下快速反应生 成米氮醇。特定的溶剂体系保证了中间体的产率和稳定性，避免了中间体直接高温反应被 氧化，提高了反应的稳定性和收率。
[0031] 3、本发明改进后的合成方法工艺路线更加安全、稳定、高效。
【具体实施方式】
[0032] 通过以下给出的实施例，可以进一步清楚地说明本发明，但所述实施例并不构成 对本发明的任何限定。
[0033] 实施例1 在三口瓶中加入3g 2-氨基烟酸乙酯（0.0181mol)和50mL四氢呋喃，搅拌下加入5.4g 硼氢化钠（〇. 1426mol)粉末，60°C下继续搅拌15min，滴加入30mL甲醇，回流状态下反应至 TLC(三氯甲烷：甲醇=4 : 1)监测反应完全，趁热真空浓缩，蒸馏出40mL混合液，加入Ig NaOH，于70~80°C水解7~8h，分离出有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩，得到2-氨基-3-吡 啶甲醇（中间体A)淡黄色固体粉末I. 6g，m. p. 67. 5~68°C，收率70%。
[0034] 取7. 3g N- (2_氣乙基）-N-甲基-α-氣-β-苯乙胺（〇· 〇314mol)加入到7mL氣 仿与3mL水的混合溶液中，将3g中间体A (0. 0242mol)溶解在加有0. 075mL乙醇的18mL 氯仿中，缓慢滴加到上述混合溶液中，反应5~6h，在水相中加入固体K2CO3，调节pH值为 10~14,分离出有机相，50°C浓缩得到淡黄色油状（中间体B) 10g，收率90%。
[0035] 取IOg中间体c (0. 0313mol)加入30ml DMF中，室温搅拌溶解待用。
[0036] 在干燥的三口瓶中加入16g Nal(0. 1095mol)和38mL DMF，加热至95~100°C，充 氮气保护，滴加中间体B溶液，1.5h滴完，反应18h，至TLC(氯仿：甲醇=5 : 1)监测反应完 全后，低于85°C真空浓缩出50mL DMF，剩余物冷却后过滤除去碘化物，滤液中加水IOOmU 固体KOH 20g，加热至70~80°C水解反应7~8h。水解液用氯仿50mLX 3萃取，萃取液浓 缩、干燥，得到粗品淡黄色粉末。将粗品溶解在5倍量的pH值2~3的酸溶液中，以5mL氯 仿萃取两次，萃取后的粗品稀酸溶液用KOH调节pH值至中性，用氯仿50mLX 3萃取，有机相 浓缩、干燥，IOmL无水乙醇重结晶，过滤，滤饼干燥后，得到1- (3-轻甲基P比啶_2_基）_2_苯 基-4-甲基哌嗪（米氮醇）白色粉末7. 2g，收率87%。mp 114~116°C ^HNMR : (CDCl3, 300MHz，ppm)，δ 2. 383 (s，3H，-CH3)，δ 2. 332 ~2. 527 (m，2H，-CH2)，δ 2. 948 ~ 3.002 (dt, 2H, -CH2), δ 3· 132 ~3· 228 (m, 2H, -CH2)， δ 4· 662 ~4· 756 (q，2Η， -PhCH2), δ 4.886 ~4.921 (d，1Η，-CH), δ 6.872 ~7.468 (m, 5Η，-Ph，2Η，-Ph), S5.431(s，lH，-OH)，S8.153~8.165(dd，lH，-Ph)。
[0037] 实施例2 在三口瓶中加入5g 2-氨基烟酸乙酯（0.0302mol)和80mL四氢呋喃，搅拌下加入13g 硼氢化钠（〇. 2416mol)粉末，65°C下继续搅拌15min，滴加入65mL甲醇，回流状态下反应至 TLC(三氯甲烷：甲醇=4 : 1)监测反应完全，趁热真空浓缩，蒸馏出40mL混合液，加入Ig NaOH，于70~80°C水解7~8h，分离出有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩，得到2-氨基-3-吡 啶甲醇（中间体A)淡黄色固体粉末2. 7g，m. p. 67. 5~68°C，收率75%。
[0038] 取 IOg N- (2_ 氣乙基）-N-甲基-α-氣-β-苯乙胺（〇· 〇430mol)加入到 15mL 二 氯甲烷与4mL水的混合溶液中，将4g中间体A (0. 0323mol)溶解在加有0.1 mL乙醇的25mL 二氯甲烷中，缓慢滴加到上述混合溶液中，反应5~6h，在水相中加入固体K2CO3，调节pH值 为10~14,分离出有机相，50°C浓缩得到淡黄色油状（中间体B) 14g，收率89%。
[0039] 取IOg中间体c (0. 0313mol)加入35ml DMSO中，室温搅拌溶解待用。
[0040] 在干燥的三口瓶中加入18g KI(0. 1095mol)和40mL DMS0,加热至95~100°C，充 氮气保护，滴加中间体B溶液，1.5h滴完，反应18h，至TLC(氯仿：甲醇=5 : 1)监测反应完 全后，低于85°C真空浓缩出50mL DMS0,剩余物冷却后过滤除去碘化物，滤液中加水300mL， 用氯仿50mLX 3萃取，萃取液浓缩、干燥，得到粗品淡黄色粉末。将粗品溶解在5倍量的pH 值2~3的酸溶液中，以5mL氯仿萃取两次，萃取后的粗品稀酸溶液用KOH调节pH值至中 性，用氯仿50mLX 3萃取，有机相浓缩、干燥，IOmL无水乙醇重结晶，过滤，滤饼干燥后，得到 1-(3-羟甲基吡啶-2-基）-2-苯基-4-甲基哌嗪（米氮醇）白色粉末6. 8g，收率82%。mp 114 ~116°C〇
【主权项】
1. 一种米氮醇的合成方法，包括： a) 将N- (2-氯乙基）-N-甲基-a-氯-0 -苯乙胺溶解在非极性溶剂与水的混合溶液 中得到溶液A，所述非极性溶剂为二氯甲烷、三氯甲烷或1，2-二氯乙烷； b) 将2-氨基-3-羟甲基吡啶溶解在含有少量低碳醇的非极性溶剂中得到溶液B，所述 低碳醇为甲醇、乙醇或丙醇，低碳醇的用量占溶剂体积的1~2% ; c) 将溶液B缓慢滴加到溶液A中，反应得到中间体2-{N"-W-(2-氯乙 基）-N'-甲基-0-苯乙胺-a-基]-氨基}_3_羟甲基吡啶； d) 将中间体2-{N"-W-(2-氯乙基-甲基-0-苯乙胺-a-基]-氨 基} -3-羟甲基吡啶溶解在无水高沸点极性溶剂中，惰性气体保护下滴加到无机碘化物的 无水高沸点极性溶剂中反应得到米氮醇，所述无水高沸点极性溶剂为DMF或DMSO。2. 根据权利要求1所述的米氮醇的合成方法，其特征是所述2-氨基-3-羟甲基吡 啶、N-(2-氯乙基）-N-甲基-a-氯-(6-苯乙胺与水、低碳醇的原料质量比为l:2.4~ 2. 6 : 0? 5 ~1 : 0? 02 ~0? 03。3. 根据权利要求1或2所述的米氮醇的合成方法，其特征是将所述溶液B滴加到溶液 A中，于0~25°C反应5~6h。4. 根据权利要求1所述的米氮醇的合成方法，其特征是所述步骤a)中非极性溶剂与水 的体积比为7 : 3~5。5. 根据权利要求1所述的米氮醇的合成方法，其特征是所述步骤b)中非极性溶剂的用 量为2-氨基-3-羟甲基吡啶的2~8倍。6. 根据权利要求1所述的米氮醇的合成方法，其特征是所述无机碘化物的摩尔用量不 低于中间体-(2-氯乙基）-N'-甲基-0-苯乙胺-a-基]-氨基}-3_羟 甲基吡啶摩尔用量的3. 5~5倍。7. 根据权利要求1所述的米氮醇的合成方法，其特征是将所述碘化物与中间体在95~ l〇〇°C反应 18 ~24h。8. 根据权利要求1所述的米氮醇的合成方法，其特征是按照硼氢化物与2-氨基烟酸乙 酯的摩尔用量比为8 : 1，硼氢化物与甲醇的质量体积比为1 : 5,将硼氢化物加入2-氨基 烟酸乙酯的四氢呋喃溶液中，搅拌下滴加甲醇，回流反应合成2-氨基-3-羟甲基吡啶。9. 根据权利要求8所述的米氮醇的合成方法，其特征是将硼氢化物分批加入2-氨基烟 酸乙酯的四氢呋喃溶液中反应。10. 根据权利要求8所述的米氮醇的合成方法，其特征是硼氢化物加入到2-氨基烟酸 乙酯的四氢呋喃溶液中后，先在60~65°C下搅拌15min，再滴加甲醇，升温至回流温度反应 24 ~48h。
【专利摘要】本发明公开了一种米氮醇的合成方法，是将N-(2-氯乙基)-N-甲基-α-氯-β-苯乙胺溶解在非极性溶剂与水的混合溶液中得到溶液A，2-氨基-3-羟甲基吡啶溶解在含少量低碳醇的非极性溶剂中得到溶液B，将溶液B滴加到溶液A中反应得到的中间体溶解在无水高沸点极性溶剂中，惰性气体保护下滴加到无机碘化物的无水高沸点极性溶剂中，反应得到米氮醇。本发明方法将合成米氮醇的步骤拆分成两步，特定的溶剂体系避免了中间体直接高温反应被氧化，提高了反应的稳定性和收率。
【IPC分类】C07D471/14
【公开号】CN104892608
【申请号】CN201510365154
【发明人】周满祥, 申云飞, 周楷, 王帆, 刘宇鹏
【申请人】山西康宝生物制品股份有限公司
【公开日】2015年9月9日
【申请日】2015年6月29日
最新回复(0)