一种8-酯基咖啡因衍生物的制备方法
一种8-酯基咖啡因衍生物的制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明属于精细有机合成领域，具体涉及一种8-酯基咖啡因衍生物的合成方法。
【背景技术】
[0002] 咖啡因衍生物是一类重要的有机含氮杂环化合物，在药物领域、生物科学、生物医 学研宄等方面都有重要的应用。如咖啡因衍生物具有自发荧光性可以用于分子识别并制作 成荧光成像探头。虽然有许多发光探头如有机染料、无机纳米颗粒、稀土配合物、生物发光 蛋白都可用于生物成像，但咖啡因此类小荧光标记分子具有低毒性和优良的生物相容性， 是生物成像方面一个重要的发展方向。又如8-酯基取代的咖啡因衍生物对于治疗DKA具 有很好的药理作用。由于咖啡因类衍生物具有重要用途，所以咖啡因类衍生物的制备成为 化学家的研宄热点之一。
[0003] 目前合成8-醋基咖啡因衍生物的方法有一例（Pinto, Ivan Leo ;Rahman, Shahzad Sharooq ;Nicholson, Neville Hubert. World WO 2005-EP1449)。该方法分为两步：首先咖 啡因在LiHMDS作用下失去8-位质子，然后与酰氯反应生成8-酯基取代的咖啡因衍生物。 该方法使用化学计量试剂，反应后会生成大量副产物无机锂盐和盐酸，且反应条件也比较 苛刻，不易操作。
[0004] 羰基化反应是指在有机化合物分子中引入羰基成为含氧化合物的一类反应，在化 工行业应用广泛。一氧化碳（CO)是一种常见的Cl化学资源。对CO催化活化的羰基化反 应研宄有显著的经济效益及环境效益。而且，CO作为碳基源的羰基化反应一一插羰反应大 多数属于高原子经济性反应，符合现代绿色化学发展的要求，是当前Cl资源高值化利用的 重要研宄方向之一。
【发明内容】
[0005] 本发明的目的是提供一种绿色简便的一步合成8-酯基咖啡因衍生物的方法。
[0006] 为实现上述目的，本发明采用如下技术方案：
[0007] -种8-酯基咖啡因衍生物的制备方法，包括以下步骤：在CO气氛中将咖啡因类化 合物、醇、催化剂、氧化剂放入有机溶剂中进行C-H键直接羰基化反应，反应完成后通过柱 层析分离得到8-酯基咖啡因衍生物；
[0008] 所述的咖啡因类化合物的结构式如（II)所示：
[0009]
[0010] 所述的醇类物质的结构式如（III)所示：
[0011] R3-OH (III)；
[0012] 所述的8-酯基咖啡因衍生物的结构式如（I)所示：
[0013]
[0014] 所述⑴和（II)的结构式中，Rl选目卜述基团中的任意一柙：甲基、乙基、丙基或 烯丙基；还可以是正溴丁基或苄基；
[0015] 所述R2选自下述基团中的任意一种：正丁基、乙基、苄基、3-丁烯基或异丙基；还 可以是甲基、丙基、烯丙基或正溴丁基；
[0016] 所述⑴和（III)的结构式中，R3选自下述基团中的任意一种：甲基、乙基、丁基、 苄基、3-丁烯基或异丙基。
[0017] 所述催化剂为 Pd (OAc) 2、PdCl2、PdCl2 (PPh3) 2、PdCl2 (CH3CN) 2或[PdCl (Cinnamy) ]2 中的一种。
[0018] 所述氧化剂为 Cu(OAc)2,、Ag2C03、Ag0Ac、K2S 208、Oxone 或苯琨中的一种。
[0019] 所述有机溶剂为甲苯、N，N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、N，N-二甲基乙酰胺或 1，4_二氧六环中的一种。
[0020] 所述反应温度为100~140 °C。
[0021] 所述反应时间为24~48小时。
[0022] 所述制备方法中醇的用量为咖啡因类化合物摩尔用量的1170-1950%，所述催化 剂的用量为咖啡因类化合物摩尔用量的10%，所述氧化剂的用量为咖啡因类化合物摩尔用 量的200%，所述有机溶剂的用量为保证催化剂及咖啡因类化合物完全溶解。
[0023] 所述羰基化反应完成后、柱层析分离之前，将反应产物进行浓缩。
[0024] 所述浓缩采用的是旋转蒸发方法将溶剂旋干，所述柱层析是以200~300目硅胶 为分离树脂，所述柱层析的洗脱液为石油醚和乙酸乙酯混合液，其体积比为2-5 :1。
[0025] 进一步，所述制备方法具体步骤如下：向Schlenk反应管中加入咖啡因类化合物， 催化剂，氧化剂，用CO气体抽换气三次，之后用注射器注射醇和有机溶剂，再用CO抽换气三 次，然后在100~140°C的油浴中反应24~48h，反应完成后，使用旋转蒸发仪浓缩得到粗 产物，所述粗产物用体积比为2-5 :1的石油醚和乙酸乙酯混合液作洗脱剂，以200~300目 硅胶为分离树脂进行柱层析分离得到8-酯基咖啡因衍生物；
[0026] 其中，所述催化剂、氧化剂、醇的用量分别为咖啡因类化合物摩尔用量的10%， 200 %，300~600 %，所述有机溶剂的用量为保证催化剂及咖啡因类化合物完全溶解，所述 硅胶的用量为150_200mL。
[0027] 更进一步，所述制备方法具体步骤如下：向25mL的Schlenk反应管中加入 0· 2mmol 咖啡因类化合物，0· 02mmol [PdCl2 (PPh3) 2]，0· 4mmol Cu (OAc)2，用 CO 气体抽换气三 次，之后用注射器注射0. 2~0. 3mL醇和ImL 1，4-二氧六环，再用CO抽换气三次，然后在 120°C的油浴中反应24h，反应完成后，使用旋转蒸发仪浓缩得到粗产物，所述粗产物用体积 比为2-5 :1的石油醚和乙酸乙酯混合液作洗脱剂，以200~300目硅胶为分离树脂进行柱 层析分离得到8-酯基咖啡因衍生物，所述硅胶的用量为150-200mL。
[0028] 本发明采用以上技术方案，直接从咖啡因 C-H键出发，以CO作为Cl源，与醇类物 质发生直接羰基化反应合成8-酯基咖啡因衍生物。本发明8-酯基咖啡因衍生物的制备方 法具有以下优点：1)反应无需对咖啡因原料预先官能化如生成卤代化合物，而是直接从咖 啡因 C-H键出发一步合成8-酯基咖啡因衍生物；2)反应以CO为碳源，反应副产物为水，具 有高原子经济性，符合现代绿色化学发展要求；3)反应所用CO为一个大气压，操作相对简 便；4)催化剂体系对底物的普适性强，应用范围广，可根据实际需要设计合成各种8-酯基 咖啡因衍生物。
【具体实施方式】
[0029] 为详细说明本发明的技术内容、所实现的目的及效果，以下结合具体实施例对本 发明做进一步描述。
[0030] 一种8-酯基咖啡因衍生物的制备方法，包括以下步骤：
[0031] 按照表1的原料配比向50mL的Schlenk反应管中加入咖啡因类化合物（II)，催 化剂，氧化剂和有机溶剂，用CO气体抽换气三次，之后用注射器注射醇（III)和有机溶剂， 再用CO抽换气三次，然后在100~140°C的油浴中反应24~48h (具体反应条件如表2所 示），反应完成后，使用旋转蒸发仪浓缩得到粗产物，所述粗产物用体积比为2-5 :1的石油 醚和乙酸乙酯混合液作洗脱剂，以200~300目硅胶为分离树脂进行柱层析分离得到8-酯 基咖啡因衍生物；
[0032] 其中，所述催化剂、氧化剂、醇的用量分别为咖啡因类化合物摩尔用量的10%， 200 %，1170-1950 %，所述有机溶剂的用量为保证催化剂及咖啡因类化合物完全溶解，所述 硅胶的用量为（150-200mL。
[0033] 反应式如下：
[0034]
[0035] 衣1原科及用重
[0036]
[0037] 表1中，Me为甲基，Et为乙基，Pr为丙基，n-Bu为正丁基，Bn为苄基，3-Br-Pr为 3_溴丙基，Allyl为稀丙基，3-Buten为3- 丁烯基，i-Pr为异丙基。
[0038] 表2反应条件及产品
[0039]
[0040] 按照表1、表2进行具体实施例1-12
[0041] 实施例1
[0042] 由实施例1合成得到的化合物的核磁共振（1H NMR和13C NMR)检测数据为：
[0043] 1H NMR (400MHz，CDCl3) δ 4. 43 (t，J = 6. 9Hz，2H)，4. 36 (s，3H)，3. 63 (s，3H)，3. 4 3 (s，3H)，I. 82 (dt，J = 14. 8, 7. 0Hz，2H)，I. 53 - I. 38 (m，2H)，0· 99 (t，J = 7. 4Hz，3H) · 13C NMR (101MHz，CDCl3) δ 158. 52, 155. 62, 151. 44, 146. 84, 139. 14, 110. 42, 66. 47, 34. 75, 30. 5 5, 30. 02, 28. 22, 19. 09, 13. 71.
[0044] 所以实施例1合成得到的化合物为1，3, 7-三甲基-2, 6-二氧代-2, 3, 6, 7-四氢 化-IH-嘌呤-8-羧酸丁酯，其结构式如（I-I)所示：
[0045]
[0046] 实施例2
[0047] 由实施例2合成得到的化合物的核磁共振（1H NMR和13C NMR)检测数据为：
[0048] 1H MMR(400MHz，CDCl3)S4.88(q，J = 7.1Hz，2H)，4.44(t，J = 6.9Hz，2H)，3. 63 (s, 3H), 3. 43 (s, 3H), 1. 82 (dq, J = 8. 9, 7. 0Hz, 2H), I. 53 - I. 40 (m, 5H), 0. 99 (t, J = 7. 4Hz, 3H). 13C NMR(101MHz, CDCl3) δ 158. 35, 155. 20, 151. 48, 147. 03, 138. 41，109. 72, 66. 47, 43. 07, 30. 55, 30. 02, 28. 23, 19. 09, 16. 53, 13. 71.
[0049] 所以实施例2合成得到的化合物为1，3-二甲基-7-乙基-2, 6-二氧 代-2, 3, 6, 7-四氢化-IH-嘌呤-8-羧酸丁酯，其结构式如（1-2)所示：
[0050]
[0051] 实施例3
[0052] 由实施例3合成得到的化合物的核磁共振（1H NMR和13C NMR)检测数据为：
[0053] 1H 匪R (400MHz, CDCl3) δ 4. 85 - 4. 74 (m, 2Η)，4. 43 (t, J = 7· 0Hz, 2Η)，3. 63 ( s, 3H), 3. 43 (s, 3H), I. 94 - I. 76 (m, 4H), I. 47 (dd, J = 15. I, 7. 5Hz, 2H), 0. 98 (td, J = 7· 4, 6. 4Hz, 6H). 13C NMR(101MHz, CDCl3) δ 158. 43, 155. 26, 151. 46, 146. 95, 138. 67, 110. 02 ，66. 45, 48. 91，30. 53, 30. 02, 28. 23, 24. 69, 19. 08, 13. 70, 10. 73.
[0054] 所以实施例3合成得到的化合物为1，3-二甲基-7-丙基-2, 6-二氧 代-2, 3, 6, 7-四氢化-IH-嘌呤-8-羧酸丁酯，其结构式如（1-3)所示：
[0055]
[0056] 实施例4
[0057] 由实施例4合成得到的化合物的核磁共振（1H NMR和13C NMR)检测数据为：
[0058] 1H 匪R (400MHz，CDCl3) δ 7. 35 - 7. 27 (m，5H)，6. 09 (s，2H)，4. 40 (t，J = 6. 9Hz ,2H), 3. 63 (s, 3H), 3. 43 (s, 3H), I. 81 - I. 70 (m, 2H), I. 47 - I. 34 (m, 2H), 0. 95 (t, J = 7. 4Hz, 3H). 13C NMR(101MHz, CDCl3) δ 158. 50, 155. 40, 151. 40, 147. 12, 138. 84, 136. 29, 128 .73, 128. 11, 127. 50, 109. 90, 77. 37, 77. 05, 76. 73, 66. 54, 50. 03, 30. 49, 30. 04, 28. 32, 19. 0 I, 13. 68.
[0059] 所以实施例4合成得到的化合物为1，3-二甲基-7-苄基-2, 6-二氧 代-2, 3, 6, 7-四氢化-IH-嘌呤-8-羧酸丁酯，其结构式如（1-4)所示：
[0060]
[0061] 实施例5
[0062] 由实施例5合成得到的化合物的核磁共振（1H NMR和13C NMR)检测数据为：
[0063] 1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 5. 03 - 4. 89(m, 2H), 4. 45(t, J = 7. 0Hz, 2H), 3. 63 (s, 3H), 3. 47 (t, J = 6. 7Hz, 2H), 3. 43 (s, 3H), 2. 50 - 2. 40 (m, 2H), L 87 -I. 78(m, 2H), I. 54 - I. 42(m, 2H), 0· 99(t, J = 7. 4Hz, 3H). 13C NMR(101MHz, CDCl3) δ 157. 27， 154. 18, 150. 27, 146. 01, 137. 71, 108. 82, 65. 57, 45. 53, 32. 64, 29. 42, 28. 95, 27. 90, 27. 18, 17. 97, 12. 61.
[0064] 所以实施例5合成得到的化合物为1，3-二甲基-7-(3-溴丙基）-2,6-二氧 代-2, 3, 6, 7-四氢化-IH-嘌呤-8-羧酸丁酯，其结构式如（1-5)所示：
[0065]
[0066] 实施例6
[0067] 由实施例6合成得到的化合物的核磁共振（1H NMR和13C NMR)检测数据为：
[0068] 屮匪1?(40(^泡，〇0(：13)6 4.44(^ = 6.9取，2!〇,4.36(8,3!〇,4.10(9，了 = 7. 1Hz, 2H), 3. 62 (s, 3H), L 82 (dq, J = 8. 8, 7. OHz, 2H), 1. 54 - 1. 40 (m, 2H), 1. 26 (t, J = 7.1Hz，3H)，0.99(t，J = 7.4Hz，3H).13CNMR(101MHz，CDCl3)Sl57.27，154.18，150.27，146. 01, 137. 71, 108. 82, 65. 57, 45. 53, 32. 64, 29. 42, 28. 95, 27. 90, 27. 18, 17. 97, 12. 61.
[0069] 所以实施例6合成得到的化合物为3, 7-二甲基-1-乙基-2, 6-二氧 代-2, 3, 6, 7-四氢化-IH-嘌呤-8-羧酸丁酯，其结构式如（1-6)所示：
[0070]
[0071] 实施例7
[0072] 由实施例7合成得到的化合物的核磁共振（1H NMR和13C NMR)检测数据为：
[0073] 1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 4. 43 (t, J = 6. 9Hz, 2H), 4. 36 (s, 3H) , 4. 02- 3. 94 (m, 2H), 3. 61 (s, 3H), I. 82 (dt, J = 14. 8, 7. 0Hz, 2H), L 76 - I. 62 (m, 3H), I. 47 (dd, J = 15. I, 7. 5Hz, 2H), 0· 98(q, J = 7. 4Hz, 6H). 13C NMR(101MHz, CDCl3) δ 158. 54, 155. 52, 151. 21 ,146. 85, 139. 06, HO. 48, 66. 43, 43. 20, 34. 72, 30. 54, 29. 92, 21. 24, 19. 08, 13. 70, 11. 33.
[0074] 所以实施例7合成得到的化合物为3, 7-二甲基-I-丙基-2, 6-二氧 代-2, 3, 6, 7-四氢化-IH-嘌呤-8-羧酸丁酯，其结构式如（1-7)所示：
[0075]
[0076] 实施例8
[0077] 由实施例8合成得到的化合物的核磁共振（1H NMR和13C NMR)检测数据为：
[0078] 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 5. 99 - 5. 85 (m, 1H), 5. 34 - 5. 17 (m, 2H), 4. 64 (d, J =5. 8Hz, 2H) , 4. 44 (t, J = 6.9Hz,2H),4.36(s,3H),3.62(s,3H),1.89-1. 76 (m, 2H) , I. 47 (dd, J = I 5. 1, 7. 5Hz, 2H) , 0. 99 (t, J = 7. 4Hz , 3H) . 13C NMR(101MHz, CDCl3) δ 158. 49, 155. 18, 151. 00, 146. 99, 139. 23, 131. 93, 117. 90, 110. 41, 66 .46, 43. 59, 34. 77, 30. 54, 29. 97, 19. 07, 13. 70.
[0079] 所以实施例8合成得到的化合物为3, 7-二甲基-I-烯丙基-2, 6-二氧 代-2, 3, 6, 7-四氢化-IH-嘌呤-8-羧酸丁酯，其结构式如（1-8)所示：
[0080]
[0081] 实施例9
[0082] 由实施例9合成得到的化合物的核磁共振（1H NMR)检测数据为：
[0083] 1H NMR (400MHz，CDCl3) δ 4. 50 (q，J = 7. 1Hz，2H)，4. 37 (s，3H)，3. 63 (s，3H)，3. 43 ( s, 3H), I. 47 (t, J = 7. 1Hz, 3H).
[0084] 所以实施例9合成得到的化合物为1，3, 7-三甲基-2, 6-二氧代-2, 3, 6, 7-四氢 化-IH-嘌呤-8-羧酸乙酯，其结构式如（1-9)所示：
[0085]
[0086] 实施例10
[0087] 由实施例10合成得到的化合物的核磁共振（1H NMR)检测数据为：
[0088] 1H NMR (400MHz，CDCl3) δ 7. 43-7. 38 (m，5H)，5. 68 (s，2H)，4. 36 (s，3H)，3. 63 (s，3H) ,3. 43 (s, 3H), I. 47 (t, J = 7. 1Hz, 3H).
[0089] 所以实施例10合成得到的化合物为1，3, 7-三甲基-2, 6-二氧代-2, 3, 6, 7-四氢 化-IH-嘌呤-8-羧酸苄酯，其结构式如（1-10)所示：
[0090]
[0091] 实施例11
[0092] 由实施例11合成得到的化合物的核磁共振（1H NMR)检测数据为：
[0093] 1H NMR (400MHz，CDCl3) δ 5. 87 (m，1H)，5. 07-4. 92 (m，2H)，4. 62 (t，J = 4. 6Hz，2H)， 4. 37 (s, 3H), 3. 63 (s, 3H), 3. 43 (s, 3H), 2. 47 (m, 2H).
[0094] 所以实施例11合成得到的化合物为1，3, 7-三甲基-2, 6-二氧代-2, 3, 6, 7-四氢 化-IH-嘌呤-8-羧酸3-丁烯酯，其结构式如（I-Il)所示：
[0095]
[0096] 实施例12
[0097] 由实施例12合成得到的化合物的核磁共振（1H NMR)检测数据为：
[0098] 1H NMR(400MHz，CDCl3) δ 5· 06-5. 01 (m，1H)，4· 37 (s，3H)，3· 63 (s，3H)，3· 43 (s，3H) ,I. 09 (s, 3Η), I. 08 (s, 3Η).
[0099] 所以实施例12合成得到的化合物为1，3, 7-三甲基-2, 6-二氧代-2, 3, 6, 7-四氢 化-IH-嘌呤-8-羧酸异丙酯，其结构式如（1-12)所示：
[0100]
[0101] 以上所述仅为本发明的实施例，并非因此限制本发明的专利范围，凡是利用本发 明说明书内容所作的等同变换，或直接或间接运用在相关的技术领域，均同理包括在本发 明的专利保护范围内。
【主权项】
1. 一种8-酯基咖啡因衍生物的制备方法，其特征在于：其包括如下步骤：在CO气氛中 将咖啡因类化合物、醇、催化剂、氧化剂放入有机溶剂中进行C-H键直接羰基化反应，反应 完成后通过柱层析分离得到8-酯基咖啡因衍生物； 所述的咖啡因类化合物的结构式如（II)所示：所述的醇类物质的结构式如（ΠΙ)所示： R3-OH (III)； 所述的8-酯基咖啡因衍生物的结构式如（I)所示：所述⑴和（II)的结构式中，R1选自下述基团中的任意一种：甲基、乙基、丙基或烯丙 基； 所述R2选自下述基团中的任意一种：正丁基、乙基、苄基、3-丁烯基或异丙基； 所述⑴和（III)的结构式中，R3选自下述基团中的任意一种：乙基、丁基、苄基、3-丁 條基或异丙基。2. 根据权利要求1所述的8-酯基咖啡因衍生物的制备方法，其特征在于：所述催化剂 为 Pd (OAc) 2、PdCl2、PdCl2 (PPh3) 2、PdCl2 (CH3CN) 2或[PdCl (cinnamy) ] 2 中的一种。3. 根据权利要求1所述的8-酯基咖啡因衍生物的制备方法，其特征在于：所述氧化剂 为 Cu(OAc)2,、Ag2C03、Ag0Ac、K2S 208、Oxone 或苯琨中的一种。4. 根据权利要求1所述的8-酯基咖啡因衍生物的制备方法，其特征在于：所述有机溶 剂为甲苯、N，N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、N，N-二甲基乙酰胺或1，4-二氧六环中的一种。5. 根据权利要求1所述的8-酯基咖啡因衍生物的制备方法，其特征在于：所述反应温 度为100~140 °C。6. 根据权利要求1所述的8-酯基咖啡因衍生物的制备方法，其特征在于：所述反应时 间为24~48小时。7. 根据权利要求1所述的8-酯基咖啡因衍生物的制备方法，其特征在于：所述制备方 法中醇的用量为咖啡因类化合物摩尔用量的1170-1950%，所述催化剂的用量为咖啡因类 化合物摩尔用量的10%，所述氧化剂的用量为咖啡因类化合物摩尔用量的200%，所述有 机溶剂的用量为保证催化剂及咖啡因类化合物完全溶解。8. 根据权利要求1所述的8-酯基咖啡因衍生物的制备方法，其特征在于：所述羰基化 反应完成后、柱层析分离之前，将反应产物进行浓缩。9. 根据权利要求8所述的8-酯基咖啡因衍生物的制备方法，其特征在于：所述浓缩采 用的是旋转蒸发方法将溶剂旋干，所述柱层析是以200~300目硅胶为分离树脂，所述柱层 析的洗脱液为石油醚和乙酸乙酯混合液，其体积比为2-5:1。10.根据权利要求1所述的8-酯基咖啡因衍生物的制备方法，其特征在于：所述制备 方法具体步骤如下：向Schlenk反应管中加入咖啡因类化合物，催化剂，氧化剂，用CO气体 抽换气三次，之后用注射器注射醇和有机溶剂，再用CO抽换气三次，然后在100~140°C的 油浴中反应24~48h，反应完成后，使用旋转蒸发仪浓缩得到粗产物，所述粗产物用体积比 为2-5 :1的石油醚和乙酸乙酯混合液作洗脱剂，以200~300目硅胶为分离树脂进行柱层 析分离得到8-酯基咖啡因衍生物； 其中，所述催化剂、氧化剂、醇的用量分别为咖啡因类化合物摩尔用量的1〇%，200%， 1170-1950%，所述有机溶剂的用量为保证催化剂及咖啡因类化合物完全溶解，所述硅胶的 用量为 150-200ml。
【专利摘要】本发明公开了一种8-酯基咖啡因衍生物的制备方法，包括如下步骤：在CO气氛中将咖啡因类化合物、醇、催化剂、氧化剂放入有机溶剂中进行C-H键直接羰基化反应，反应完成后通过柱层析分离得到8-酯基咖啡因衍生物。本发明对咖啡因C-H键直接进行羰基化反应，避免原料预功能化，且使用CO作为碳源，具有很高原子经济性，符合现代绿色化学发展要求，同时制备得到的8-酯基咖啡因衍生物具有潜在的药用价值。
【IPC分类】C07D473/12, C07D473/10, C07D473/08
【公开号】CN104892610
【申请号】CN201510277526
【发明人】黄秋锋, 肖含兵, 吴佳俊, 张晓凤, 林深
【申请人】福建师范大学
【公开日】2015年9月9日
【申请日】2015年5月27日
【技术领域】
[0001] 本发明属于精细有机合成领域，具体涉及一种8-酯基咖啡因衍生物的合成方法。
【背景技术】
[0002] 咖啡因衍生物是一类重要的有机含氮杂环化合物，在药物领域、生物科学、生物医 学研宄等方面都有重要的应用。如咖啡因衍生物具有自发荧光性可以用于分子识别并制作 成荧光成像探头。虽然有许多发光探头如有机染料、无机纳米颗粒、稀土配合物、生物发光 蛋白都可用于生物成像，但咖啡因此类小荧光标记分子具有低毒性和优良的生物相容性， 是生物成像方面一个重要的发展方向。又如8-酯基取代的咖啡因衍生物对于治疗DKA具 有很好的药理作用。由于咖啡因类衍生物具有重要用途，所以咖啡因类衍生物的制备成为 化学家的研宄热点之一。
[0003] 目前合成8-醋基咖啡因衍生物的方法有一例（Pinto, Ivan Leo ;Rahman, Shahzad Sharooq ;Nicholson, Neville Hubert. World WO 2005-EP1449)。该方法分为两步：首先咖 啡因在LiHMDS作用下失去8-位质子，然后与酰氯反应生成8-酯基取代的咖啡因衍生物。 该方法使用化学计量试剂，反应后会生成大量副产物无机锂盐和盐酸，且反应条件也比较 苛刻，不易操作。
[0004] 羰基化反应是指在有机化合物分子中引入羰基成为含氧化合物的一类反应，在化 工行业应用广泛。一氧化碳（CO)是一种常见的Cl化学资源。对CO催化活化的羰基化反 应研宄有显著的经济效益及环境效益。而且，CO作为碳基源的羰基化反应一一插羰反应大 多数属于高原子经济性反应，符合现代绿色化学发展的要求，是当前Cl资源高值化利用的 重要研宄方向之一。
【发明内容】
[0005] 本发明的目的是提供一种绿色简便的一步合成8-酯基咖啡因衍生物的方法。
[0006] 为实现上述目的，本发明采用如下技术方案：
[0007] -种8-酯基咖啡因衍生物的制备方法，包括以下步骤：在CO气氛中将咖啡因类化 合物、醇、催化剂、氧化剂放入有机溶剂中进行C-H键直接羰基化反应，反应完成后通过柱 层析分离得到8-酯基咖啡因衍生物；
[0008] 所述的咖啡因类化合物的结构式如（II)所示：
[0009]
[0010] 所述的醇类物质的结构式如（III)所示：
[0011] R3-OH (III)；
[0012] 所述的8-酯基咖啡因衍生物的结构式如（I)所示：
[0013]
[0014] 所述⑴和（II)的结构式中，Rl选目卜述基团中的任意一柙：甲基、乙基、丙基或 烯丙基；还可以是正溴丁基或苄基；
[0015] 所述R2选自下述基团中的任意一种：正丁基、乙基、苄基、3-丁烯基或异丙基；还 可以是甲基、丙基、烯丙基或正溴丁基；
[0016] 所述⑴和（III)的结构式中，R3选自下述基团中的任意一种：甲基、乙基、丁基、 苄基、3-丁烯基或异丙基。
[0017] 所述催化剂为 Pd (OAc) 2、PdCl2、PdCl2 (PPh3) 2、PdCl2 (CH3CN) 2或[PdCl (Cinnamy) ]2 中的一种。
[0018] 所述氧化剂为 Cu(OAc)2,、Ag2C03、Ag0Ac、K2S 208、Oxone 或苯琨中的一种。
[0019] 所述有机溶剂为甲苯、N，N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、N，N-二甲基乙酰胺或 1，4_二氧六环中的一种。
[0020] 所述反应温度为100~140 °C。
[0021] 所述反应时间为24~48小时。
[0022] 所述制备方法中醇的用量为咖啡因类化合物摩尔用量的1170-1950%，所述催化 剂的用量为咖啡因类化合物摩尔用量的10%，所述氧化剂的用量为咖啡因类化合物摩尔用 量的200%，所述有机溶剂的用量为保证催化剂及咖啡因类化合物完全溶解。
[0023] 所述羰基化反应完成后、柱层析分离之前，将反应产物进行浓缩。
[0024] 所述浓缩采用的是旋转蒸发方法将溶剂旋干，所述柱层析是以200~300目硅胶 为分离树脂，所述柱层析的洗脱液为石油醚和乙酸乙酯混合液，其体积比为2-5 :1。
[0025] 进一步，所述制备方法具体步骤如下：向Schlenk反应管中加入咖啡因类化合物， 催化剂，氧化剂，用CO气体抽换气三次，之后用注射器注射醇和有机溶剂，再用CO抽换气三 次，然后在100~140°C的油浴中反应24~48h，反应完成后，使用旋转蒸发仪浓缩得到粗 产物，所述粗产物用体积比为2-5 :1的石油醚和乙酸乙酯混合液作洗脱剂，以200~300目 硅胶为分离树脂进行柱层析分离得到8-酯基咖啡因衍生物；
[0026] 其中，所述催化剂、氧化剂、醇的用量分别为咖啡因类化合物摩尔用量的10%， 200 %，300~600 %，所述有机溶剂的用量为保证催化剂及咖啡因类化合物完全溶解，所述 硅胶的用量为150_200mL。
[0027] 更进一步，所述制备方法具体步骤如下：向25mL的Schlenk反应管中加入 0· 2mmol 咖啡因类化合物，0· 02mmol [PdCl2 (PPh3) 2]，0· 4mmol Cu (OAc)2，用 CO 气体抽换气三 次，之后用注射器注射0. 2~0. 3mL醇和ImL 1，4-二氧六环，再用CO抽换气三次，然后在 120°C的油浴中反应24h，反应完成后，使用旋转蒸发仪浓缩得到粗产物，所述粗产物用体积 比为2-5 :1的石油醚和乙酸乙酯混合液作洗脱剂，以200~300目硅胶为分离树脂进行柱 层析分离得到8-酯基咖啡因衍生物，所述硅胶的用量为150-200mL。
[0028] 本发明采用以上技术方案，直接从咖啡因 C-H键出发，以CO作为Cl源，与醇类物 质发生直接羰基化反应合成8-酯基咖啡因衍生物。本发明8-酯基咖啡因衍生物的制备方 法具有以下优点：1)反应无需对咖啡因原料预先官能化如生成卤代化合物，而是直接从咖 啡因 C-H键出发一步合成8-酯基咖啡因衍生物；2)反应以CO为碳源，反应副产物为水，具 有高原子经济性，符合现代绿色化学发展要求；3)反应所用CO为一个大气压，操作相对简 便；4)催化剂体系对底物的普适性强，应用范围广，可根据实际需要设计合成各种8-酯基 咖啡因衍生物。
【具体实施方式】
[0029] 为详细说明本发明的技术内容、所实现的目的及效果，以下结合具体实施例对本 发明做进一步描述。
[0030] 一种8-酯基咖啡因衍生物的制备方法，包括以下步骤：
[0031] 按照表1的原料配比向50mL的Schlenk反应管中加入咖啡因类化合物（II)，催 化剂，氧化剂和有机溶剂，用CO气体抽换气三次，之后用注射器注射醇（III)和有机溶剂， 再用CO抽换气三次，然后在100~140°C的油浴中反应24~48h (具体反应条件如表2所 示），反应完成后，使用旋转蒸发仪浓缩得到粗产物，所述粗产物用体积比为2-5 :1的石油 醚和乙酸乙酯混合液作洗脱剂，以200~300目硅胶为分离树脂进行柱层析分离得到8-酯 基咖啡因衍生物；
[0032] 其中，所述催化剂、氧化剂、醇的用量分别为咖啡因类化合物摩尔用量的10%， 200 %，1170-1950 %，所述有机溶剂的用量为保证催化剂及咖啡因类化合物完全溶解，所述 硅胶的用量为（150-200mL。
[0033] 反应式如下：
[0034]
[0035] 衣1原科及用重
[0036]
[0037] 表1中，Me为甲基，Et为乙基，Pr为丙基，n-Bu为正丁基，Bn为苄基，3-Br-Pr为 3_溴丙基，Allyl为稀丙基，3-Buten为3- 丁烯基，i-Pr为异丙基。
[0038] 表2反应条件及产品
[0039]
[0040] 按照表1、表2进行具体实施例1-12
[0041] 实施例1
[0042] 由实施例1合成得到的化合物的核磁共振（1H NMR和13C NMR)检测数据为：
[0043] 1H NMR (400MHz，CDCl3) δ 4. 43 (t，J = 6. 9Hz，2H)，4. 36 (s，3H)，3. 63 (s，3H)，3. 4 3 (s，3H)，I. 82 (dt，J = 14. 8, 7. 0Hz，2H)，I. 53 - I. 38 (m，2H)，0· 99 (t，J = 7. 4Hz，3H) · 13C NMR (101MHz，CDCl3) δ 158. 52, 155. 62, 151. 44, 146. 84, 139. 14, 110. 42, 66. 47, 34. 75, 30. 5 5, 30. 02, 28. 22, 19. 09, 13. 71.
[0044] 所以实施例1合成得到的化合物为1，3, 7-三甲基-2, 6-二氧代-2, 3, 6, 7-四氢 化-IH-嘌呤-8-羧酸丁酯，其结构式如（I-I)所示：
[0045]
[0046] 实施例2
[0047] 由实施例2合成得到的化合物的核磁共振（1H NMR和13C NMR)检测数据为：
[0048] 1H MMR(400MHz，CDCl3)S4.88(q，J = 7.1Hz，2H)，4.44(t，J = 6.9Hz，2H)，3. 63 (s, 3H), 3. 43 (s, 3H), 1. 82 (dq, J = 8. 9, 7. 0Hz, 2H), I. 53 - I. 40 (m, 5H), 0. 99 (t, J = 7. 4Hz, 3H). 13C NMR(101MHz, CDCl3) δ 158. 35, 155. 20, 151. 48, 147. 03, 138. 41，109. 72, 66. 47, 43. 07, 30. 55, 30. 02, 28. 23, 19. 09, 16. 53, 13. 71.
[0049] 所以实施例2合成得到的化合物为1，3-二甲基-7-乙基-2, 6-二氧 代-2, 3, 6, 7-四氢化-IH-嘌呤-8-羧酸丁酯，其结构式如（1-2)所示：
[0050]
[0051] 实施例3
[0052] 由实施例3合成得到的化合物的核磁共振（1H NMR和13C NMR)检测数据为：
[0053] 1H 匪R (400MHz, CDCl3) δ 4. 85 - 4. 74 (m, 2Η)，4. 43 (t, J = 7· 0Hz, 2Η)，3. 63 ( s, 3H), 3. 43 (s, 3H), I. 94 - I. 76 (m, 4H), I. 47 (dd, J = 15. I, 7. 5Hz, 2H), 0. 98 (td, J = 7· 4, 6. 4Hz, 6H). 13C NMR(101MHz, CDCl3) δ 158. 43, 155. 26, 151. 46, 146. 95, 138. 67, 110. 02 ，66. 45, 48. 91，30. 53, 30. 02, 28. 23, 24. 69, 19. 08, 13. 70, 10. 73.
[0054] 所以实施例3合成得到的化合物为1，3-二甲基-7-丙基-2, 6-二氧 代-2, 3, 6, 7-四氢化-IH-嘌呤-8-羧酸丁酯，其结构式如（1-3)所示：
[0055]
[0056] 实施例4
[0057] 由实施例4合成得到的化合物的核磁共振（1H NMR和13C NMR)检测数据为：
[0058] 1H 匪R (400MHz，CDCl3) δ 7. 35 - 7. 27 (m，5H)，6. 09 (s，2H)，4. 40 (t，J = 6. 9Hz ,2H), 3. 63 (s, 3H), 3. 43 (s, 3H), I. 81 - I. 70 (m, 2H), I. 47 - I. 34 (m, 2H), 0. 95 (t, J = 7. 4Hz, 3H). 13C NMR(101MHz, CDCl3) δ 158. 50, 155. 40, 151. 40, 147. 12, 138. 84, 136. 29, 128 .73, 128. 11, 127. 50, 109. 90, 77. 37, 77. 05, 76. 73, 66. 54, 50. 03, 30. 49, 30. 04, 28. 32, 19. 0 I, 13. 68.
[0059] 所以实施例4合成得到的化合物为1，3-二甲基-7-苄基-2, 6-二氧 代-2, 3, 6, 7-四氢化-IH-嘌呤-8-羧酸丁酯，其结构式如（1-4)所示：
[0060]
[0061] 实施例5
[0062] 由实施例5合成得到的化合物的核磁共振（1H NMR和13C NMR)检测数据为：
[0063] 1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 5. 03 - 4. 89(m, 2H), 4. 45(t, J = 7. 0Hz, 2H), 3. 63 (s, 3H), 3. 47 (t, J = 6. 7Hz, 2H), 3. 43 (s, 3H), 2. 50 - 2. 40 (m, 2H), L 87 -I. 78(m, 2H), I. 54 - I. 42(m, 2H), 0· 99(t, J = 7. 4Hz, 3H). 13C NMR(101MHz, CDCl3) δ 157. 27， 154. 18, 150. 27, 146. 01, 137. 71, 108. 82, 65. 57, 45. 53, 32. 64, 29. 42, 28. 95, 27. 90, 27. 18, 17. 97, 12. 61.
[0064] 所以实施例5合成得到的化合物为1，3-二甲基-7-(3-溴丙基）-2,6-二氧 代-2, 3, 6, 7-四氢化-IH-嘌呤-8-羧酸丁酯，其结构式如（1-5)所示：
[0065]
[0066] 实施例6
[0067] 由实施例6合成得到的化合物的核磁共振（1H NMR和13C NMR)检测数据为：
[0068] 屮匪1?(40(^泡，〇0(：13)6 4.44(^ = 6.9取，2!〇,4.36(8,3!〇,4.10(9，了 = 7. 1Hz, 2H), 3. 62 (s, 3H), L 82 (dq, J = 8. 8, 7. OHz, 2H), 1. 54 - 1. 40 (m, 2H), 1. 26 (t, J = 7.1Hz，3H)，0.99(t，J = 7.4Hz，3H).13CNMR(101MHz，CDCl3)Sl57.27，154.18，150.27，146. 01, 137. 71, 108. 82, 65. 57, 45. 53, 32. 64, 29. 42, 28. 95, 27. 90, 27. 18, 17. 97, 12. 61.
[0069] 所以实施例6合成得到的化合物为3, 7-二甲基-1-乙基-2, 6-二氧 代-2, 3, 6, 7-四氢化-IH-嘌呤-8-羧酸丁酯，其结构式如（1-6)所示：
[0070]
[0071] 实施例7
[0072] 由实施例7合成得到的化合物的核磁共振（1H NMR和13C NMR)检测数据为：
[0073] 1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 4. 43 (t, J = 6. 9Hz, 2H), 4. 36 (s, 3H) , 4. 02- 3. 94 (m, 2H), 3. 61 (s, 3H), I. 82 (dt, J = 14. 8, 7. 0Hz, 2H), L 76 - I. 62 (m, 3H), I. 47 (dd, J = 15. I, 7. 5Hz, 2H), 0· 98(q, J = 7. 4Hz, 6H). 13C NMR(101MHz, CDCl3) δ 158. 54, 155. 52, 151. 21 ,146. 85, 139. 06, HO. 48, 66. 43, 43. 20, 34. 72, 30. 54, 29. 92, 21. 24, 19. 08, 13. 70, 11. 33.
[0074] 所以实施例7合成得到的化合物为3, 7-二甲基-I-丙基-2, 6-二氧 代-2, 3, 6, 7-四氢化-IH-嘌呤-8-羧酸丁酯，其结构式如（1-7)所示：
[0075]
[0076] 实施例8
[0077] 由实施例8合成得到的化合物的核磁共振（1H NMR和13C NMR)检测数据为：
[0078] 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 5. 99 - 5. 85 (m, 1H), 5. 34 - 5. 17 (m, 2H), 4. 64 (d, J =5. 8Hz, 2H) , 4. 44 (t, J = 6.9Hz,2H),4.36(s,3H),3.62(s,3H),1.89-1. 76 (m, 2H) , I. 47 (dd, J = I 5. 1, 7. 5Hz, 2H) , 0. 99 (t, J = 7. 4Hz , 3H) . 13C NMR(101MHz, CDCl3) δ 158. 49, 155. 18, 151. 00, 146. 99, 139. 23, 131. 93, 117. 90, 110. 41, 66 .46, 43. 59, 34. 77, 30. 54, 29. 97, 19. 07, 13. 70.
[0079] 所以实施例8合成得到的化合物为3, 7-二甲基-I-烯丙基-2, 6-二氧 代-2, 3, 6, 7-四氢化-IH-嘌呤-8-羧酸丁酯，其结构式如（1-8)所示：
[0080]
[0081] 实施例9
[0082] 由实施例9合成得到的化合物的核磁共振（1H NMR)检测数据为：
[0083] 1H NMR (400MHz，CDCl3) δ 4. 50 (q，J = 7. 1Hz，2H)，4. 37 (s，3H)，3. 63 (s，3H)，3. 43 ( s, 3H), I. 47 (t, J = 7. 1Hz, 3H).
[0084] 所以实施例9合成得到的化合物为1，3, 7-三甲基-2, 6-二氧代-2, 3, 6, 7-四氢 化-IH-嘌呤-8-羧酸乙酯，其结构式如（1-9)所示：
[0085]
[0086] 实施例10
[0087] 由实施例10合成得到的化合物的核磁共振（1H NMR)检测数据为：
[0088] 1H NMR (400MHz，CDCl3) δ 7. 43-7. 38 (m，5H)，5. 68 (s，2H)，4. 36 (s，3H)，3. 63 (s，3H) ,3. 43 (s, 3H), I. 47 (t, J = 7. 1Hz, 3H).
[0089] 所以实施例10合成得到的化合物为1，3, 7-三甲基-2, 6-二氧代-2, 3, 6, 7-四氢 化-IH-嘌呤-8-羧酸苄酯，其结构式如（1-10)所示：
[0090]
[0091] 实施例11
[0092] 由实施例11合成得到的化合物的核磁共振（1H NMR)检测数据为：
[0093] 1H NMR (400MHz，CDCl3) δ 5. 87 (m，1H)，5. 07-4. 92 (m，2H)，4. 62 (t，J = 4. 6Hz，2H)， 4. 37 (s, 3H), 3. 63 (s, 3H), 3. 43 (s, 3H), 2. 47 (m, 2H).
[0094] 所以实施例11合成得到的化合物为1，3, 7-三甲基-2, 6-二氧代-2, 3, 6, 7-四氢 化-IH-嘌呤-8-羧酸3-丁烯酯，其结构式如（I-Il)所示：
[0095]
[0096] 实施例12
[0097] 由实施例12合成得到的化合物的核磁共振（1H NMR)检测数据为：
[0098] 1H NMR(400MHz，CDCl3) δ 5· 06-5. 01 (m，1H)，4· 37 (s，3H)，3· 63 (s，3H)，3· 43 (s，3H) ,I. 09 (s, 3Η), I. 08 (s, 3Η).
[0099] 所以实施例12合成得到的化合物为1，3, 7-三甲基-2, 6-二氧代-2, 3, 6, 7-四氢 化-IH-嘌呤-8-羧酸异丙酯，其结构式如（1-12)所示：
[0100]
[0101] 以上所述仅为本发明的实施例，并非因此限制本发明的专利范围，凡是利用本发 明说明书内容所作的等同变换，或直接或间接运用在相关的技术领域，均同理包括在本发 明的专利保护范围内。
【主权项】
1. 一种8-酯基咖啡因衍生物的制备方法，其特征在于：其包括如下步骤：在CO气氛中 将咖啡因类化合物、醇、催化剂、氧化剂放入有机溶剂中进行C-H键直接羰基化反应，反应 完成后通过柱层析分离得到8-酯基咖啡因衍生物； 所述的咖啡因类化合物的结构式如（II)所示：所述的醇类物质的结构式如（ΠΙ)所示： R3-OH (III)； 所述的8-酯基咖啡因衍生物的结构式如（I)所示：所述⑴和（II)的结构式中，R1选自下述基团中的任意一种：甲基、乙基、丙基或烯丙 基； 所述R2选自下述基团中的任意一种：正丁基、乙基、苄基、3-丁烯基或异丙基； 所述⑴和（III)的结构式中，R3选自下述基团中的任意一种：乙基、丁基、苄基、3-丁 條基或异丙基。2. 根据权利要求1所述的8-酯基咖啡因衍生物的制备方法，其特征在于：所述催化剂 为 Pd (OAc) 2、PdCl2、PdCl2 (PPh3) 2、PdCl2 (CH3CN) 2或[PdCl (cinnamy) ] 2 中的一种。3. 根据权利要求1所述的8-酯基咖啡因衍生物的制备方法，其特征在于：所述氧化剂 为 Cu(OAc)2,、Ag2C03、Ag0Ac、K2S 208、Oxone 或苯琨中的一种。4. 根据权利要求1所述的8-酯基咖啡因衍生物的制备方法，其特征在于：所述有机溶 剂为甲苯、N，N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、N，N-二甲基乙酰胺或1，4-二氧六环中的一种。5. 根据权利要求1所述的8-酯基咖啡因衍生物的制备方法，其特征在于：所述反应温 度为100~140 °C。6. 根据权利要求1所述的8-酯基咖啡因衍生物的制备方法，其特征在于：所述反应时 间为24~48小时。7. 根据权利要求1所述的8-酯基咖啡因衍生物的制备方法，其特征在于：所述制备方 法中醇的用量为咖啡因类化合物摩尔用量的1170-1950%，所述催化剂的用量为咖啡因类 化合物摩尔用量的10%，所述氧化剂的用量为咖啡因类化合物摩尔用量的200%，所述有 机溶剂的用量为保证催化剂及咖啡因类化合物完全溶解。8. 根据权利要求1所述的8-酯基咖啡因衍生物的制备方法，其特征在于：所述羰基化 反应完成后、柱层析分离之前，将反应产物进行浓缩。9. 根据权利要求8所述的8-酯基咖啡因衍生物的制备方法，其特征在于：所述浓缩采 用的是旋转蒸发方法将溶剂旋干，所述柱层析是以200~300目硅胶为分离树脂，所述柱层 析的洗脱液为石油醚和乙酸乙酯混合液，其体积比为2-5:1。10.根据权利要求1所述的8-酯基咖啡因衍生物的制备方法，其特征在于：所述制备 方法具体步骤如下：向Schlenk反应管中加入咖啡因类化合物，催化剂，氧化剂，用CO气体 抽换气三次，之后用注射器注射醇和有机溶剂，再用CO抽换气三次，然后在100~140°C的 油浴中反应24~48h，反应完成后，使用旋转蒸发仪浓缩得到粗产物，所述粗产物用体积比 为2-5 :1的石油醚和乙酸乙酯混合液作洗脱剂，以200~300目硅胶为分离树脂进行柱层 析分离得到8-酯基咖啡因衍生物； 其中，所述催化剂、氧化剂、醇的用量分别为咖啡因类化合物摩尔用量的1〇%，200%， 1170-1950%，所述有机溶剂的用量为保证催化剂及咖啡因类化合物完全溶解，所述硅胶的 用量为 150-200ml。
【专利摘要】本发明公开了一种8-酯基咖啡因衍生物的制备方法，包括如下步骤：在CO气氛中将咖啡因类化合物、醇、催化剂、氧化剂放入有机溶剂中进行C-H键直接羰基化反应，反应完成后通过柱层析分离得到8-酯基咖啡因衍生物。本发明对咖啡因C-H键直接进行羰基化反应，避免原料预功能化，且使用CO作为碳源，具有很高原子经济性，符合现代绿色化学发展要求，同时制备得到的8-酯基咖啡因衍生物具有潜在的药用价值。
【IPC分类】C07D473/12, C07D473/10, C07D473/08
【公开号】CN104892610
【申请号】CN201510277526
【发明人】黄秋锋, 肖含兵, 吴佳俊, 张晓凤, 林深
【申请人】福建师范大学
【公开日】2015年9月9日
【申请日】2015年5月27日
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