一种咖啡因的合成方法
一种咖啡因的合成方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及有机化合物的合成领域，特别涉及一种咖啡因的合成方法。
【背景技术】
[0002] 咖啡因属于黄嘌呤生物碱化合物，是一种中枢神经兴奋剂，能使中枢神经系统兴 奋，是世界上最普遍被使用的精神药品之一，咖啡因应用于临床已经有100多年的历史，它 除了兴奋中枢神经系统外，还具有舒张血管、松弛平滑肌从而达到预防心血管疾病的作用。
[0003] 咖啡因的生产方法主要有提取法、生物合成法以及化学合成法，自从1899年费舍 尔化学合成咖啡因以来，化学合成法制备咖啡因就成为了咖啡因的主要来源，通过对化学 合成法工艺的不断改进，生产成本的逐渐降低，其产能也大大提升。目前，咖啡因生产企业 的合成路线基本一致，即采用氰基乙酸和二甲脲作为初始原料，经缩合、环合、亚硝化、还 原、酰化、甲基化等多步反应制备，而其中的关键步骤之一是咪唑氮的甲基化反应。
[0004] 现有技术中，咖啡因的甲基化反应试剂为硫酸二甲酯，但是采用硫酸二甲酯作为 甲基化试剂时，反应产生的废水不仅量大，而且要经复杂的后处理后才能排放，硫酸二甲酯 的毒性以及所生成的副产物硫酸单甲酯的潜在致癌性也不符合绿色化学化工的发展趋势。
[0005] 碳酸二甲醋（Dimethyl carbonate，简称DMC)是一种新型的绿色化学试剂，1992 年在欧洲作为非毒性物质注册登记，DMC分子结构中含有活泼的CH3-官能团，很多文献中都 有报道，碳酸二甲酯可取代传统使用的卤代甲烷、硫酸二甲酯等进行甲基化反应，如名称为 《碳酸二甲酯作甲基化试剂合成丁香酚甲醚》（《林产化学与工业》2013年4月第33卷第2 期，P139-143)公开了碳酸二甲酯（DMC)代替传统有毒有害试剂作为甲基化试剂，以丁香酚 为原料，在固体碱1( 20)3催化作用下合成丁香酚甲醚。
[0006] 本发明采用甲基化试剂碳酸二甲酯和茶钠（或茶碱）制备咖啡因，但是用该方法 制备咖啡因，甲基化程度不足，制得的产物咖啡因的收率仅为69. 0%左右；如要提高咖啡 因的收率，必须加大碳酸二甲酯的用量，碳酸二甲酯的用量加大，生产成本提高，后续处理 繁琐，无法实现工业化。因此，为了消除以上缺点，本发明将采用相转移催化剂催化碳酸二 甲酯和茶钠或茶碱进行甲基化反应。
【发明内容】
[0007] 为了解决现有技术中咖啡因收率低、碳酸二甲酯用量大、成本高和无法实现工业 化的问题，本发明提供了一种新的方法合成咖啡因。
[0008] 为了解决上述技术问题，本发明采用以下技术方案：
[0009] 在相转移催化剂作用下，茶碱或茶钠与甲基化试剂碳酸二甲酯发生甲基化反应， 生成咖啡因。茶碱的化学名称为1，3-二甲基-3, 7-二氢-IH-嘌呤-2, 6-二酮，茶钠为茶 碱钠盐，原料茶碱或茶钠可由市场购得，也可自行制备，本发明采用的茶碱或茶钠购于西安 东晓生物科技有限公司。
[0010] 采用碳酸二甲酯作为甲基化试剂制备咖啡因，其反应实际上是在两相体系中完 成，增加了反应的难度，甲基化程度不足，反应不完全，导致了咖啡因的收率偏低，要解决这 一问题，需要加大碳酸二甲酯的用量，碳酸二甲酯用量过大，成本偏高，后处理繁琐，不能实 现工业化生产。
[0011] 为了进一步解决反应体系中的问题，本发明在反应中选择使用相转移催化剂。需 要指出的是，不同的催化剂对不同的反应有不同的可能，具体的反应采用哪种催化剂最合 适，需要通过实际试验来确定。
[0012] 作为优选，相转移催化剂选自聚醚类、环状冠醚类或季铵盐类的一种，其中，聚醚 类包括PEG-200、PEG-400或PEG-600,环状冠醚类包括18-冠醚-6、15-冠醚-5或环糊精， 季铵盐类包括四甲基卤化铵、四丙基卤化铵、苄基三乙基卤化铵、四丁基卤化铵、三辛基甲 基卤化铵、十二烷基三甲基卤化铵或十四烷基三甲基卤化铵。
[0013] 经过试验发现，本发明通过在反应体系中加入相转移催化剂，提高了碳酸二甲酯 与茶碱或茶钠的接触几率，碳酸二甲酯作为甲基化试剂的用量大大减少，可以避免硫酸二 甲酯为甲基化试剂反应产生的大量的废水，避免了废水的排放问题；避免硫酸二甲酯的毒 性以及所生成的副产物硫酸单甲酯的潜在致癌性，不会对环境造成污染，符合绿色化学化 工的发展趋势，还有利于生产员工的身体健康。
[0014] 本发明提供的甲基化反应，可以根据生产需要使甲基化反应在有机溶剂中进行， 作为优选，有机溶剂选自石油醚、正己烷、正庚烷、环己烷、乙酸乙酯、丙酮、甲基叔丁基醚、 四氢呋喃、二甲苯、三甲苯、二甲基亚砜、甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇、环丁砜、N-甲基吗啉、 乙腈、氯苯、N-甲基吡咯烷酮、甲苯或N，N-二甲基甲酰胺中的一种。
[0015] 本发明提供的合成方法，当甲基化反应的原料为茶钠时，甲基化反应可以不加碱， 当甲基化反应的原料为茶碱时，作为优选，甲基化反应的碱可以为碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢 钠、磷酸钠、磷酸钾、三乙胺、二异丙基乙胺、DBU(1，8-二氮杂二环[5. 4. 0]十一碳-7-烯）、 DBN (1，5-二氮杂双环[4. 3. 0]-5-壬烯）、氢氧化钠、氢氧化钾、甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钠、 叔丁醇钾、吡啶或甲基哌啶中的一种。
[0016] 经过试验发现，碳酸二甲酯的用量太少，甲基化程度不够，碳酸二甲酯的用量太 大，成本太高，并且很难实现工业化，作为优选，本发明提供的咖啡因的合成方法中，碳 酸二甲酯与茶碱或茶钠的摩尔比为1:1-5:1，本发明中碳酸二甲酯的用量是现有技术的 1/20-1/4,碳酸二甲酯用量大大减少。
[0017] 本发明提供的咖啡因的合成方法中，作为优选，相转移催化剂与茶碱或茶钠的质 量比为 1:100-50:100。
[0018] DMC作为亲电试剂，可与亲核试剂发生甲基化反应或甲氧羰基化反应等，DMC与亲 核试剂发生亲核取代反应可能的反应机理如下所示。
[0019]
[0020] DMC参与甲氧羰基化反应的反应机理为BAc;2 (碱催化，酰氧键断裂，双分子历程）； DMC参与甲基化反应的反应机理为BA12 (碱催化，烷氧键断裂，双分子历程）。因此，必须控制 适当的反应条件，从而抑制碳酸二甲酯羰基化反应的选择性，提高其甲基化反应的选择性， 抑制副产物的产生，最终提高咖啡因的得率。
[0021] 为了与相转移催化剂的加入产生协同作用，本发明选择了合适的反应条件，提高 其甲基化反应的选择性，抑制副产物的产生，提高咖啡因的得率，作为优选，本发明提供的 咖啡因的合成方法中，甲基化反应的反应条件为在100-200°c的温度下反应l-12h。
[0022] 更为优选地，本发明提供的咖啡因的合成方法中，甲基化反应的反应条件为在 140-180°C的温度下反应4-8h。
[0023] 本发明提供的合成方法在相转移催化剂作用下，茶碱或茶钠与甲基化试剂碳酸二 甲酯发生甲基化反应，制得咖啡因。试验结果表明，本发明提供的方法合成咖啡因，有效的 提高了咖啡因的收率，收率达到80. 9~95. 0 %，咖啡因的纯度为98. 5~99. 5 %，并且本发 明中碳酸二甲酯的用量是现有技术的1/20-1/4,碳酸二甲酯用量大大减少。由以上技术方 案可知，本发明所述的合成方法所得咖啡因的纯度和收率较高，合成工艺简单，因碳酸二甲 酯使用量的减少节约了反应成本，反应的后处理方便简单，无污染，减少了三废的排放，有 利于环境的保护，使咖啡因的工业化生产成为可能。
【具体实施方式】
[0024] 本发明公开了一种咖啡因的合成方法，本领域技术人员可以借鉴本文内容，适当 改进工艺参数实现。特别需要指出的是，所有类似的替换和改动对本领域技术人员来说是 显而易见的，它们都被视为包括在本发明当中。本发明的方法及应用已经通过较佳实施例 进行了描述，相关人员明显能在不脱离本
【发明内容】
、精神和范围内对本文所述的方法和应 用进行改动或适当变更与组合，来实现和应用本发明技术。
[0025] 本发明提供一种合成咖啡因的方法，该方法是在相转移催化剂作用下，茶碱或茶 钠与甲基化试剂碳酸二甲酯发生甲基化反应，生成咖啡因。
[0026] 茶碱的化学名称为1，3-二甲基-3, 7-二氢-IH-嘌呤-2, 6-二酮，茶钠为茶碱钠 盐，可由市场购得，也可自行制备，本发明采用的茶碱或茶钠购于西安东晓生物科技有限公 司。
[0027] 作为优选，相转移催化剂选自聚醚类、环状冠醚类或季铵盐类的一种，其中，聚醚 类包括PEG-200、PEG-400或PEG-600,环状冠醚类包括18-冠醚-6、15-冠醚-5或环糊精， 季铵盐类包括四甲基卤化铵、四丙基卤化铵、苄基三乙基卤化铵、四丁基卤化铵、三辛基甲 基卤化铵、十二烷基三甲基卤化铵或十四烷基三甲基卤化铵。
[0028] 本发明提供的甲基化反应， 可以根据生产需要使甲基化反应在有机溶剂中进行， 作为优选，有机溶剂选自石油醚、正己烷、正庚烷、环己烷、乙酸乙酯、丙酮、甲基叔丁基醚、 四氢呋喃、二甲苯、三甲苯、二甲基亚砜、甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇、环丁砜、N-甲基吗啉、 乙腈、氯苯、N-甲基吡咯烷酮、甲苯或N，N-二甲基甲酰胺中的一种。
[0029] 本发明提供的制备方法，当反应原料为茶钠时，可以不使用碱，当反应原料为茶碱 时，作为优选，甲基化反应的碱可以为碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠、磷酸钠、磷酸钾、三乙胺、 二异丙基乙胺、DBU、DBN、氢氧化钠、氢氧化钾、甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钠、叔丁醇钾、吡啶或 甲基哌啶中的一种。
[0030] 本发明提供的咖啡因的合成方法中，作为优选，碳酸二甲酯与茶碱或茶钠的摩尔 比为 1:1-5:1。
[0031 ] 本发明提供的咖啡因的合成方法中，作为优选，茶碱或茶钠与相转移催化剂的质 量比为 1:100-50:100。
[0032] 作为优选，本发明提供的咖啡因的合成方法中，甲基化反应的反应条件为在 100-200°C的温度下反应l_12h。
[0033] 优选地，本发明提供的咖啡因的合成方法中，甲基化反应的反应条件为在 140-180°C的温度下反应4-8h。
[0034] 本发明提供的咖啡因的制备方法中，还包括对产物进行纯化的步骤。具体地，包括 对产物进行萃取、干燥、重结晶的步骤。
[0035] 为了使本领域技术人员能够更好的理解本发明，下面结合【具体实施方式】对本发明 作进一步的详细说明。
[0036] 实施例1催化剂的选择
[0037] 以茶碱为原料，以碳酸二甲酯为甲基化试剂，不添加催化剂以及分别以PEG-400、 PEG-600、15-冠醚-5、四丙基氯化铵、十二烷基三甲基溴化铵、四丁基氢氧化铵、十六烷基 三苯基氯化磷以及四苯基溴化磷为催化剂，碳酸钾为碱，N-甲基吡咯烷酮为溶剂，进行甲基 化反应，数据分析，结果如表1 :
[0038] 表1以茶碱为原料筛选合适的催化剂
[0039]
[0040] 表1数据显示，以茶碱为原料在催化的作用下与碳酸二甲酯反应，如果不使用催 化剂，仅仅将现有技术中的甲基化试剂硫酸二甲酯改为碳酸二甲酯，其反应不会对环境造 成污染，同时又避免硫酸二甲酯的毒性以及所生成的副产物硫酸单甲酯的潜在致癌性，符 合绿色化学化工的发展趋势，但是反应产物咖啡因的收率仅为69. 2%，碳酸二甲酯的用量 也很大（是茶碱摩尔用量的20倍），很难实现工业化生产。
[0041] 在季胺碱类催化剂四丁基氢氧化铵作用下，咖啡因的收率为50.0%，而碳酸二甲 酯和茶碱的摩尔比达到了 7. 4 ;在季磷盐类催化剂十六烷基三苯基氯化磷或四苯基溴化磷 作用下，虽然碳酸二甲酯用量不是很大（于茶碱的摩尔比分别为4. 0和2. 6)，但是咖啡因的 收率非常低（分别为55. 0%和47. 1% )，因此季胺碱类和季麟盐类催化剂不能满足咖啡因 的工业化合成。
[0042] 在环状冠醚类相转移催化剂18-冠醚-6、季铵盐类相转移催化剂四丙基氯化铵或 十二烷基三甲基溴化铵的作用下，咖啡因的收率分别为81. 0 %、80. 9 %、85. 0 %，碳酸二甲 酯与茶碱的摩尔比低于5. 0 ;在聚醚类相转移催化剂PEG-400或PEG-600作用下，咖啡因的 纯度都达到了 99.0%以上，咖啡因的收率为95.0%和92. 1%，并且碳酸二甲酯的用量很小 (碳酸二甲酯与茶碱的摩尔比低于1.2)。
[0043] 因此，不同的相转移催化剂对该反应的催化效果也不尽相同，与现有技术相比，选 择季铵盐类或环状冠醚类相转移催化剂，咖啡因的收率、纯度均有较大提高，碳酸二甲酯用 量减小明显，能够实现咖啡因的工业化生产；而聚醚类相转移催化剂对本发明的甲基化反 应催化效果最好，咖啡因的收率、纯度均有大幅度的提高，碳酸二甲酯的用量也最小，最适 宜咖啡因的工业化生产。
[0044] 综上所述，本发明选择相转移催化剂为催化剂，既能提高咖啡因的收率，又能有效 的减少了甲基化试剂的用量，并且该反应操作简便，既环保又经济，能够实现工业化生产。
[0045] 实施例2催化剂的选择
[0046] 以茶钠为原料，以碳酸二甲酯为甲基化试剂，不添加催化剂以及分别以PEG-400、 PEG-600、15-冠醚-5、四丙基氯化铵、十二烷基三甲基溴化铵、四丁基氢氧化铵、十六烷基 三苯基氯化磷以及四苯基溴化磷为催化剂，N-甲基吡咯烷酮为溶剂，进行甲基化反应，数据 分析，结果如表2 :
[0047] 表2以茶钠为原料筛选合适的催化剂
[0048]
[0049] 和实施例1类似，表2数据显示，在催化剂的作用下，以茶钠为原料与碳酸二甲酯 反应，各种催化剂的催化效果各不相同，从咖啡因的收率、咖啡因的纯度以及碳酸二甲酯的 用量综合考虑，相转移催化剂的催化与现有技术中的相比，均有不同程度的改善。因此，本 发明选择相转移催化剂催化甲基化反应，合成咖啡因。
[0050] 相转移催化剂的催化效果也不相同，与现有技术相比，选择季铵盐类、环状冠醚类 或聚醚类为本发明的催化剂，咖啡因的收率、纯度均有较大提高，碳酸二甲酯用量减小明 显，其中以聚醚类催化剂的催化效果最好，采用这三类相转移催化剂均能够实现咖啡因的 工业化生产。
[0051] 实施例3咖啡因的制备
[0052] 准确称取50g(0. 25mol)茶钠，放于干燥过的圆底烧瓶中，加入27g(0. 3mol)碳 酸二甲酯和400ml有机溶剂N，N-二甲基甲酰胺和0. 5gPEG200,搅拌下将混合物升温至 180°C，继续保温反应8h。反应结束后冷却，用二氯甲烷萃取；无水硫酸钠干燥有机相，过 滤，溶液浓缩蒸干，得到粗产品，重结晶后得到纯产品，收率92. 6 %，纯度99. 3 %。
[0053] 实施例4咖啡因的制备
[0054] 准确称取50g (0. 25mol)茶钠，放于干燥过的圆底烧瓶中，加入碳酸二甲醋 33. 75g(0. 375mol)和400ml有机溶剂二甲苯和3g PEG400,搅拌下将混合物升温至140°C， 继续保温反应12h。反应结束后冷却，用二氯甲烷萃取；无水硫酸钠干燥有机相，过滤，溶液 浓缩蒸干，得到粗产品，重结晶后得到纯产品，收率94. 9 %，纯度99. 5 %。
[0055] 实施例5咖啡因的制备
[0056] 准确称取50g (0. 25mol)茶钠，放于干燥过的圆底烧瓶中，加入碳酸二甲醋 22. 5g(0. 25mol)和400ml有机溶剂N-甲基吡咯烷酮和6g PEG600,搅拌下将混合物升温 至160°C，继续保温反应6h。反应结束后冷却，用二氯甲烷萃取；无水硫酸钠干燥有机相，过 滤，溶液浓缩蒸干，得到粗产品，重结晶后得到纯产品，收率90. 0 %，纯度99. 8 %。
[0057] 实施例6咖啡因的制备
[0058] 准确称取50g (0. 25mol)茶钠，放于干燥过的圆底烧瓶中，加入碳酸二甲醋 56. 25g(0. 625mol)和400ml有机溶剂二甲基亚砜和10gl8冠醚-6,搅拌下将混合物升温至 100°C，继续保温反应llh。反应结束后冷却，用二氯甲烷萃取；无水硫酸钠干燥有机相，过 滤，溶液浓缩蒸干，得到粗产品，重结晶后得到纯产品，收率81. 1 %，纯度99. 3 %。
[0059] 实施例7咖啡因的制备
[0060] 准确称取50g (0. 25mol)茶钠，放于干燥过的圆底烧瓶中，加入碳酸二甲醋 22. 5g(0. 25mol)和400ml有机溶剂N-甲基吡咯烷酮和12. 5gl5-冠醚-5,搅拌下将混合物 升温至180°C，继续保温反应8h。反应结束后冷却，用二氯甲烷萃取；无水硫酸钠干燥有机 相，过滤，溶液浓缩蒸干，得到粗产品，重结晶后得到纯产品，收率80. 4%，纯度99. 7%。
[0061] 实施例8咖啡因的制备
[0062] 准确称取50g(0. 25mol)茶钠，放入压力反应器中，加入碳酸二甲醋90g(lmol)和 15g环糊精，搅拌下将混合物升温至160°C，继续保温反应4h。反应结束后冷却，用二氯甲烷 萃取；无水硫酸钠干燥有机相，过滤，溶液浓缩蒸干，得到粗产品，重结晶后得到纯产品，收 率 83. 5%，纯度 99%。
[0063] 实施例9咖啡因的制备
[0064] 准确称取45g(0. 25mol)茶碱，加入碳酸二甲醋63g(0. 7mol)，17. 5g四甲基氯化 铵，碳酸钾，石油醚，搅拌下将混合物升温至140°C，继续保温反应10h。反应结束后冷却，用 二氯甲烷萃取；无水硫酸钠干燥有机相，过滤，溶液浓缩蒸干，得到粗产品，重结晶后得到纯 产品，收率88. 3 %，纯度99 %。
[0065] 实施例1 0咖啡因的制备
[0066] 准确称取45g(0. 25mol)茶碱，加入碳酸二甲醋112. 5g(l. 25mol)，正己烧，20g四 甲基碘化铵，DBU，搅拌下将混合物升温至180°C，继续保温反应5h。反应结束后冷却，用二 氯甲烷萃取；无水硫酸钠干燥有机相，过滤，溶液浓缩蒸干，得到粗产品，重结晶后得到纯产 品，收率89. 9%，纯度99%。
[0067] 实施例11咖啡因的制备
[0068] 准确称取45g(0. 25mol)茶碱，加入碳酸二甲醋27g(0. 3mol)，22. 5g四丙基氯化 铵，碳酸钠，正庚烷和吡啶，搅拌下将混合物升温至100°c，继续保温反应8h。反应结束后冷 却，用二氯甲烷萃取；无水硫酸钠干燥有机相，过滤，溶液浓缩蒸干，得到粗产品，重结晶后 得到纯产品，收率86. 1%，纯度99. 2%。
[0069] 实施例12咖啡因的制备
[0070] 准确称取45g(0. 25mol)茶碱，加入碳酸二甲醋67. 5g(0. 75mol)，25g四丙基溴化 铵，DBN，乙酸乙酯，搅拌下将混合物升温至200°C，继续保温反应3h。反应结束后冷却，用二 氯甲烷萃取；无水硫酸钠干燥有机相，过滤，溶液浓缩蒸干，得到粗产品，重结晶后得到纯产 品，收率85. 9%，纯度99. 7%。
[0071] 实施例13咖啡因的制备
[0072] 准确称取45g(0. 25mol)茶碱，加入碳酸二甲醋81g(0. 9mol)，15g苄基三乙基碘化 铵，氢氧化钠，丙酮，搅拌下将混合物升温至180°C，继续保温反应7h。反应结束后冷却，用 二氯甲烷萃取；无水硫酸钠干燥有机相，过滤，溶液浓缩蒸干，得到粗产品，重结晶后得到纯 产品，收率83. 6 %，纯度99. 2 %。
[0073] 实施例14咖啡因的制备
[0074] 准确称取45g(0. 25mol)茶碱，加入碳酸二甲醋112. 5g(l. 05mol)，甲基叔丁基醚， 5g苄基三乙基溴化铵，甲醇钠，搅拌下将混合物升温至140°C，继续保温反应2h。反应结束 后冷却，用二氯甲烷萃取；无水硫酸钠干燥有机相，过滤，溶液浓缩蒸干，得到粗产品，重结 晶后得到纯产品，收率87. 7 %，纯度99. 2 %。
[0075] 实施例15咖啡因的制备
[0076] 准确称取45g(0. 25mol)茶碱，加入碳酸二甲醋101. 7g(l. 13mol)，四氢呋喃，8g四 丁基氟化铵，磷酸钾，搅拌下将混合物升温至140°C，继续保温反应4h。反应结束后冷却，用 二氯甲烷萃取；无水硫酸钠干燥有机相，过滤，溶液浓缩蒸干，得到粗产品，重结晶后得到纯 产品，收率89. 8 %，纯度99. 2 %。
[0077] 实施例16咖啡因的制备
[0078] 准确称取45g(0. 25mol)茶碱，加入碳酸二甲醋51. 75g(0. 575mol)，乙醇，Ilg四丁 基溴化铵，三乙胺，搅拌下将混合物升温至140°C，继续保温反应8h。反应结束后冷却，用二 氯甲烷萃取；无水硫酸钠干燥有机相，过滤，溶液浓缩蒸干，得到粗产品，重结晶后得到纯产 品，收率81.0%，纯度99. 2%。
[0079] 实施例17咖啡因的制备
[0080] 准确称取45g(0. 25mol)茶碱，加入碳酸二甲醋72g(0. 8mol)，叔丁醇，19g三辛基 甲基氯化铵，二异丙基乙胺，搅拌下将混合物升温至140°C，继续保温反应6h。反应结束后 冷却，用二氯甲烷萃取；无水硫酸钠干燥有机相，过滤，溶液浓缩蒸干，得到粗产品，重结晶 后得到纯产品，收率83. 4 %，纯度99. 2 %。
[0081] 实施例18咖啡因的制备
[0082] 准确称取45g(0. 25mol)茶碱，加入碳酸二甲醋36g(0. 4mol)，N_甲基吗啉，21g三 辛基甲基碘化铵，乙醇钠，搅拌下将混合物升温至140°C，继续保温反应4h。反应结束后冷 却，用二氯甲烷萃取；无水硫酸钠干燥有机相，过滤，溶液浓缩蒸干，得到粗产品，重结晶后 得到纯产品，收率86. 9 %，纯度99. 2 %。
[0083] 实施例19咖啡因的制备
[0084] 准确称取45g(0. 25mol)茶碱，加入碳酸二甲醋74. 25g(0. 825mol)，乙腈，23g十二 烷基三甲基氯化铵，甲基哌啶，搅拌下将混合物升温至140°C，继续保温反应3h。反应结束 后冷却，用二氯甲烷萃取；无水硫酸钠干燥有机相，过滤，溶液浓缩蒸干，得到粗产品，重结 晶后得到纯产品，收率87. 7 %，纯度99. 2 %。
[0085] 实施例20咖啡因的制备
[0086] 准确称取45g(0. 25mol)茶碱，加入碳酸二甲醋29. 25g(0. 325mol)，甲苯，24g十二 烷基三甲基溴化铵，甲醇钠，搅拌下将混合物升温至140°C，继续保温反应lh。反应结束后 冷却，用二氯甲烷萃取；无水硫酸钠干燥有机相，过滤，溶液浓缩蒸干，得到粗产品，重结晶 后得到纯产品，收率84. 8 %，纯度99. 2 %。
[0087] 实施例21咖啡因的制备
[0088] 准确称取45g(0. 25mol)茶碱，加入碳酸二甲醋20. 25g(0. 225mol)，甲苯，24g十四 烷基三甲基溴化铵，二异丙基乙胺，搅拌下将混合物升温至140°C，继续保温反应9h。反应 结束后冷却，用二氯甲烷萃取；无水硫酸钠干燥有机相，过滤，溶液浓缩蒸干，得到粗产品， 重结晶后得到纯产品，收率90. 7%，纯度99. 2%。
[0089] 实施例22咖啡因的制备
[0090] 准确称取45g(0. 25mol)茶碱，加入碳酸二甲醋40. 5g(0. 45mol)，甲苯，24g十四烧 基三甲基氯化铵，磷酸钾，搅拌下将混合物升温至140°C，继续保温反应12h。反应结束后冷 却，用二氯甲烷萃取；无水硫酸钠干燥有机相，过滤，溶液浓缩蒸干，得到粗产品，重结晶后 得到纯产品，收率83. O %，纯度99. 2 %。
[0091] 以上对本发明所提供的一种咖啡因的合成方法进行了详细的介绍，以上所述仅是 本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明 原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。
【主权项】
1. 一种咖啡因的合成方法，其特征在于：在相转移催化剂作用下，茶碱或茶钠与甲基 化试剂碳酸二甲酯发生甲基化反应，生成咖啡因。2. 如权利要求1所述的合成方法，其特征在：相转移催化剂选自聚醚类、环状冠醚类或 季铵盐类的一种；聚醚类包括PEG-200、PEG-400或PEG-600,环状冠醚类包括18-冠醚-6、 15-冠醚-5或环糊精，季铵盐类包括四甲基卤化铵、四丙基卤化铵、苄基三乙基卤化铵、四 丁基卤化铵、三辛基甲基卤化铵、十二烷基三甲基卤化铵或十四烷基三甲基卤化铵。3. 如权利要求1所述的合成方法，其特征在于：甲基化反应的有机溶剂选自石油醚、正 己烷、正庚烷、环己烷、乙酸乙酯、丙酮、甲基叔丁基醚、四氢呋喃、二甲苯、三甲苯、二甲基亚 砜、甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇、环丁砜、N-甲基吗啉、乙腈、氯苯、N-甲基吡咯烷酮、甲苯或 N,N-二甲基甲酰胺中的一种。4. 如权利要求1所述的合成方法，其特征在于：甲基化反应的碱选自碳酸钾、碳酸钠、 碳酸氢钠、磷酸钠、磷酸钾、三乙胺、二异丙基乙胺、DBU、DBN、氢氧化钠、氢氧化钾、甲醇钠、 乙醇钠、叔丁醇钠、叔丁醇钾、吡啶或甲基哌啶中的一种。5. 如权利要求1所述的合成方法，其特征在于：碳酸二甲酯与茶碱或茶钠的摩尔比为 1:1-5:1〇6. 如权利要求1所述的合成方法，其特征在于：相转移催化剂与茶碱或茶钠的质量比 为 1:100-50:100。7. 如权利要求1所述的合成方法，其特征在于：甲基化反应的反应条件为在100_200°C 的温度下反应l_12h。8. 如权利要求8所述的合成方法，其特征在于：甲基化反应的反应条件为在140-180°C 的温度下反应4-8h。
【专利摘要】本发明涉及有机化学合成领域，公开了一种咖啡因的合成方法。该方法是在相转移催化剂作用下，茶碱或茶钠与甲基化试剂碳酸二甲酯发生甲基化反应，生成咖啡因。本发明提供的合成方法，产物咖啡因的纯度和收率较高，合成工艺简单，因碳酸二甲酯使用量的减少节约了反应成本，反应的后处理方便简单，无污染，减少了三废的排放，有利于环境的保护，使咖啡因的工业化生产成为可能。
【IPC分类】C07D473/12
【公开号】CN104892611
【申请号】CN201510257381
【发明人】黄龙江, 吴燕天, 李铮铮, 滕大为
【申请人】青岛科技大学
【公开日】2015年9月9日
【申请日】2015年5月19日
【技术领域】
[0001] 本发明涉及有机化合物的合成领域，特别涉及一种咖啡因的合成方法。
【背景技术】
[0002] 咖啡因属于黄嘌呤生物碱化合物，是一种中枢神经兴奋剂，能使中枢神经系统兴 奋，是世界上最普遍被使用的精神药品之一，咖啡因应用于临床已经有100多年的历史，它 除了兴奋中枢神经系统外，还具有舒张血管、松弛平滑肌从而达到预防心血管疾病的作用。
[0003] 咖啡因的生产方法主要有提取法、生物合成法以及化学合成法，自从1899年费舍 尔化学合成咖啡因以来，化学合成法制备咖啡因就成为了咖啡因的主要来源，通过对化学 合成法工艺的不断改进，生产成本的逐渐降低，其产能也大大提升。目前，咖啡因生产企业 的合成路线基本一致，即采用氰基乙酸和二甲脲作为初始原料，经缩合、环合、亚硝化、还 原、酰化、甲基化等多步反应制备，而其中的关键步骤之一是咪唑氮的甲基化反应。
[0004] 现有技术中，咖啡因的甲基化反应试剂为硫酸二甲酯，但是采用硫酸二甲酯作为 甲基化试剂时，反应产生的废水不仅量大，而且要经复杂的后处理后才能排放，硫酸二甲酯 的毒性以及所生成的副产物硫酸单甲酯的潜在致癌性也不符合绿色化学化工的发展趋势。
[0005] 碳酸二甲醋（Dimethyl carbonate，简称DMC)是一种新型的绿色化学试剂，1992 年在欧洲作为非毒性物质注册登记，DMC分子结构中含有活泼的CH3-官能团，很多文献中都 有报道，碳酸二甲酯可取代传统使用的卤代甲烷、硫酸二甲酯等进行甲基化反应，如名称为 《碳酸二甲酯作甲基化试剂合成丁香酚甲醚》（《林产化学与工业》2013年4月第33卷第2 期，P139-143)公开了碳酸二甲酯（DMC)代替传统有毒有害试剂作为甲基化试剂，以丁香酚 为原料，在固体碱1( 20)3催化作用下合成丁香酚甲醚。
[0006] 本发明采用甲基化试剂碳酸二甲酯和茶钠（或茶碱）制备咖啡因，但是用该方法 制备咖啡因，甲基化程度不足，制得的产物咖啡因的收率仅为69. 0%左右；如要提高咖啡 因的收率，必须加大碳酸二甲酯的用量，碳酸二甲酯的用量加大，生产成本提高，后续处理 繁琐，无法实现工业化。因此，为了消除以上缺点，本发明将采用相转移催化剂催化碳酸二 甲酯和茶钠或茶碱进行甲基化反应。
【发明内容】
[0007] 为了解决现有技术中咖啡因收率低、碳酸二甲酯用量大、成本高和无法实现工业 化的问题，本发明提供了一种新的方法合成咖啡因。
[0008] 为了解决上述技术问题，本发明采用以下技术方案：
[0009] 在相转移催化剂作用下，茶碱或茶钠与甲基化试剂碳酸二甲酯发生甲基化反应， 生成咖啡因。茶碱的化学名称为1，3-二甲基-3, 7-二氢-IH-嘌呤-2, 6-二酮，茶钠为茶 碱钠盐，原料茶碱或茶钠可由市场购得，也可自行制备，本发明采用的茶碱或茶钠购于西安 东晓生物科技有限公司。
[0010] 采用碳酸二甲酯作为甲基化试剂制备咖啡因，其反应实际上是在两相体系中完 成，增加了反应的难度，甲基化程度不足，反应不完全，导致了咖啡因的收率偏低，要解决这 一问题，需要加大碳酸二甲酯的用量，碳酸二甲酯用量过大，成本偏高，后处理繁琐，不能实 现工业化生产。
[0011] 为了进一步解决反应体系中的问题，本发明在反应中选择使用相转移催化剂。需 要指出的是，不同的催化剂对不同的反应有不同的可能，具体的反应采用哪种催化剂最合 适，需要通过实际试验来确定。
[0012] 作为优选，相转移催化剂选自聚醚类、环状冠醚类或季铵盐类的一种，其中，聚醚 类包括PEG-200、PEG-400或PEG-600,环状冠醚类包括18-冠醚-6、15-冠醚-5或环糊精， 季铵盐类包括四甲基卤化铵、四丙基卤化铵、苄基三乙基卤化铵、四丁基卤化铵、三辛基甲 基卤化铵、十二烷基三甲基卤化铵或十四烷基三甲基卤化铵。
[0013] 经过试验发现，本发明通过在反应体系中加入相转移催化剂，提高了碳酸二甲酯 与茶碱或茶钠的接触几率，碳酸二甲酯作为甲基化试剂的用量大大减少，可以避免硫酸二 甲酯为甲基化试剂反应产生的大量的废水，避免了废水的排放问题；避免硫酸二甲酯的毒 性以及所生成的副产物硫酸单甲酯的潜在致癌性，不会对环境造成污染，符合绿色化学化 工的发展趋势，还有利于生产员工的身体健康。
[0014] 本发明提供的甲基化反应，可以根据生产需要使甲基化反应在有机溶剂中进行， 作为优选，有机溶剂选自石油醚、正己烷、正庚烷、环己烷、乙酸乙酯、丙酮、甲基叔丁基醚、 四氢呋喃、二甲苯、三甲苯、二甲基亚砜、甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇、环丁砜、N-甲基吗啉、 乙腈、氯苯、N-甲基吡咯烷酮、甲苯或N，N-二甲基甲酰胺中的一种。
[0015] 本发明提供的合成方法，当甲基化反应的原料为茶钠时，甲基化反应可以不加碱， 当甲基化反应的原料为茶碱时，作为优选，甲基化反应的碱可以为碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢 钠、磷酸钠、磷酸钾、三乙胺、二异丙基乙胺、DBU(1，8-二氮杂二环[5. 4. 0]十一碳-7-烯）、 DBN (1，5-二氮杂双环[4. 3. 0]-5-壬烯）、氢氧化钠、氢氧化钾、甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钠、 叔丁醇钾、吡啶或甲基哌啶中的一种。
[0016] 经过试验发现，碳酸二甲酯的用量太少，甲基化程度不够，碳酸二甲酯的用量太 大，成本太高，并且很难实现工业化，作为优选，本发明提供的咖啡因的合成方法中，碳 酸二甲酯与茶碱或茶钠的摩尔比为1:1-5:1，本发明中碳酸二甲酯的用量是现有技术的 1/20-1/4,碳酸二甲酯用量大大减少。
[0017] 本发明提供的咖啡因的合成方法中，作为优选，相转移催化剂与茶碱或茶钠的质 量比为 1:100-50:100。
[0018] DMC作为亲电试剂，可与亲核试剂发生甲基化反应或甲氧羰基化反应等，DMC与亲 核试剂发生亲核取代反应可能的反应机理如下所示。
[0019]
[0020] DMC参与甲氧羰基化反应的反应机理为BAc;2 (碱催化，酰氧键断裂，双分子历程）； DMC参与甲基化反应的反应机理为BA12 (碱催化，烷氧键断裂，双分子历程）。因此，必须控制 适当的反应条件，从而抑制碳酸二甲酯羰基化反应的选择性，提高其甲基化反应的选择性， 抑制副产物的产生，最终提高咖啡因的得率。
[0021] 为了与相转移催化剂的加入产生协同作用，本发明选择了合适的反应条件，提高 其甲基化反应的选择性，抑制副产物的产生，提高咖啡因的得率，作为优选，本发明提供的 咖啡因的合成方法中，甲基化反应的反应条件为在100-200°c的温度下反应l-12h。
[0022] 更为优选地，本发明提供的咖啡因的合成方法中，甲基化反应的反应条件为在 140-180°C的温度下反应4-8h。
[0023] 本发明提供的合成方法在相转移催化剂作用下，茶碱或茶钠与甲基化试剂碳酸二 甲酯发生甲基化反应，制得咖啡因。试验结果表明，本发明提供的方法合成咖啡因，有效的 提高了咖啡因的收率，收率达到80. 9~95. 0 %，咖啡因的纯度为98. 5~99. 5 %，并且本发 明中碳酸二甲酯的用量是现有技术的1/20-1/4,碳酸二甲酯用量大大减少。由以上技术方 案可知，本发明所述的合成方法所得咖啡因的纯度和收率较高，合成工艺简单，因碳酸二甲 酯使用量的减少节约了反应成本，反应的后处理方便简单，无污染，减少了三废的排放，有 利于环境的保护，使咖啡因的工业化生产成为可能。
【具体实施方式】
[0024] 本发明公开了一种咖啡因的合成方法，本领域技术人员可以借鉴本文内容，适当 改进工艺参数实现。特别需要指出的是，所有类似的替换和改动对本领域技术人员来说是 显而易见的，它们都被视为包括在本发明当中。本发明的方法及应用已经通过较佳实施例 进行了描述，相关人员明显能在不脱离本
【发明内容】
、精神和范围内对本文所述的方法和应 用进行改动或适当变更与组合，来实现和应用本发明技术。
[0025] 本发明提供一种合成咖啡因的方法，该方法是在相转移催化剂作用下，茶碱或茶 钠与甲基化试剂碳酸二甲酯发生甲基化反应，生成咖啡因。
[0026] 茶碱的化学名称为1，3-二甲基-3, 7-二氢-IH-嘌呤-2, 6-二酮，茶钠为茶碱钠 盐，可由市场购得，也可自行制备，本发明采用的茶碱或茶钠购于西安东晓生物科技有限公 司。
[0027] 作为优选，相转移催化剂选自聚醚类、环状冠醚类或季铵盐类的一种，其中，聚醚 类包括PEG-200、PEG-400或PEG-600,环状冠醚类包括18-冠醚-6、15-冠醚-5或环糊精， 季铵盐类包括四甲基卤化铵、四丙基卤化铵、苄基三乙基卤化铵、四丁基卤化铵、三辛基甲 基卤化铵、十二烷基三甲基卤化铵或十四烷基三甲基卤化铵。
[0028] 本发明提供的甲基化反应， 可以根据生产需要使甲基化反应在有机溶剂中进行， 作为优选，有机溶剂选自石油醚、正己烷、正庚烷、环己烷、乙酸乙酯、丙酮、甲基叔丁基醚、 四氢呋喃、二甲苯、三甲苯、二甲基亚砜、甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇、环丁砜、N-甲基吗啉、 乙腈、氯苯、N-甲基吡咯烷酮、甲苯或N，N-二甲基甲酰胺中的一种。
[0029] 本发明提供的制备方法，当反应原料为茶钠时，可以不使用碱，当反应原料为茶碱 时，作为优选，甲基化反应的碱可以为碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠、磷酸钠、磷酸钾、三乙胺、 二异丙基乙胺、DBU、DBN、氢氧化钠、氢氧化钾、甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钠、叔丁醇钾、吡啶或 甲基哌啶中的一种。
[0030] 本发明提供的咖啡因的合成方法中，作为优选，碳酸二甲酯与茶碱或茶钠的摩尔 比为 1:1-5:1。
[0031 ] 本发明提供的咖啡因的合成方法中，作为优选，茶碱或茶钠与相转移催化剂的质 量比为 1:100-50:100。
[0032] 作为优选，本发明提供的咖啡因的合成方法中，甲基化反应的反应条件为在 100-200°C的温度下反应l_12h。
[0033] 优选地，本发明提供的咖啡因的合成方法中，甲基化反应的反应条件为在 140-180°C的温度下反应4-8h。
[0034] 本发明提供的咖啡因的制备方法中，还包括对产物进行纯化的步骤。具体地，包括 对产物进行萃取、干燥、重结晶的步骤。
[0035] 为了使本领域技术人员能够更好的理解本发明，下面结合【具体实施方式】对本发明 作进一步的详细说明。
[0036] 实施例1催化剂的选择
[0037] 以茶碱为原料，以碳酸二甲酯为甲基化试剂，不添加催化剂以及分别以PEG-400、 PEG-600、15-冠醚-5、四丙基氯化铵、十二烷基三甲基溴化铵、四丁基氢氧化铵、十六烷基 三苯基氯化磷以及四苯基溴化磷为催化剂，碳酸钾为碱，N-甲基吡咯烷酮为溶剂，进行甲基 化反应，数据分析，结果如表1 :
[0038] 表1以茶碱为原料筛选合适的催化剂
[0039]
[0040] 表1数据显示，以茶碱为原料在催化的作用下与碳酸二甲酯反应，如果不使用催 化剂，仅仅将现有技术中的甲基化试剂硫酸二甲酯改为碳酸二甲酯，其反应不会对环境造 成污染，同时又避免硫酸二甲酯的毒性以及所生成的副产物硫酸单甲酯的潜在致癌性，符 合绿色化学化工的发展趋势，但是反应产物咖啡因的收率仅为69. 2%，碳酸二甲酯的用量 也很大（是茶碱摩尔用量的20倍），很难实现工业化生产。
[0041] 在季胺碱类催化剂四丁基氢氧化铵作用下，咖啡因的收率为50.0%，而碳酸二甲 酯和茶碱的摩尔比达到了 7. 4 ;在季磷盐类催化剂十六烷基三苯基氯化磷或四苯基溴化磷 作用下，虽然碳酸二甲酯用量不是很大（于茶碱的摩尔比分别为4. 0和2. 6)，但是咖啡因的 收率非常低（分别为55. 0%和47. 1% )，因此季胺碱类和季麟盐类催化剂不能满足咖啡因 的工业化合成。
[0042] 在环状冠醚类相转移催化剂18-冠醚-6、季铵盐类相转移催化剂四丙基氯化铵或 十二烷基三甲基溴化铵的作用下，咖啡因的收率分别为81. 0 %、80. 9 %、85. 0 %，碳酸二甲 酯与茶碱的摩尔比低于5. 0 ;在聚醚类相转移催化剂PEG-400或PEG-600作用下，咖啡因的 纯度都达到了 99.0%以上，咖啡因的收率为95.0%和92. 1%，并且碳酸二甲酯的用量很小 (碳酸二甲酯与茶碱的摩尔比低于1.2)。
[0043] 因此，不同的相转移催化剂对该反应的催化效果也不尽相同，与现有技术相比，选 择季铵盐类或环状冠醚类相转移催化剂，咖啡因的收率、纯度均有较大提高，碳酸二甲酯用 量减小明显，能够实现咖啡因的工业化生产；而聚醚类相转移催化剂对本发明的甲基化反 应催化效果最好，咖啡因的收率、纯度均有大幅度的提高，碳酸二甲酯的用量也最小，最适 宜咖啡因的工业化生产。
[0044] 综上所述，本发明选择相转移催化剂为催化剂，既能提高咖啡因的收率，又能有效 的减少了甲基化试剂的用量，并且该反应操作简便，既环保又经济，能够实现工业化生产。
[0045] 实施例2催化剂的选择
[0046] 以茶钠为原料，以碳酸二甲酯为甲基化试剂，不添加催化剂以及分别以PEG-400、 PEG-600、15-冠醚-5、四丙基氯化铵、十二烷基三甲基溴化铵、四丁基氢氧化铵、十六烷基 三苯基氯化磷以及四苯基溴化磷为催化剂，N-甲基吡咯烷酮为溶剂，进行甲基化反应，数据 分析，结果如表2 :
[0047] 表2以茶钠为原料筛选合适的催化剂
[0048]
[0049] 和实施例1类似，表2数据显示，在催化剂的作用下，以茶钠为原料与碳酸二甲酯 反应，各种催化剂的催化效果各不相同，从咖啡因的收率、咖啡因的纯度以及碳酸二甲酯的 用量综合考虑，相转移催化剂的催化与现有技术中的相比，均有不同程度的改善。因此，本 发明选择相转移催化剂催化甲基化反应，合成咖啡因。
[0050] 相转移催化剂的催化效果也不相同，与现有技术相比，选择季铵盐类、环状冠醚类 或聚醚类为本发明的催化剂，咖啡因的收率、纯度均有较大提高，碳酸二甲酯用量减小明 显，其中以聚醚类催化剂的催化效果最好，采用这三类相转移催化剂均能够实现咖啡因的 工业化生产。
[0051] 实施例3咖啡因的制备
[0052] 准确称取50g(0. 25mol)茶钠，放于干燥过的圆底烧瓶中，加入27g(0. 3mol)碳 酸二甲酯和400ml有机溶剂N，N-二甲基甲酰胺和0. 5gPEG200,搅拌下将混合物升温至 180°C，继续保温反应8h。反应结束后冷却，用二氯甲烷萃取；无水硫酸钠干燥有机相，过 滤，溶液浓缩蒸干，得到粗产品，重结晶后得到纯产品，收率92. 6 %，纯度99. 3 %。
[0053] 实施例4咖啡因的制备
[0054] 准确称取50g (0. 25mol)茶钠，放于干燥过的圆底烧瓶中，加入碳酸二甲醋 33. 75g(0. 375mol)和400ml有机溶剂二甲苯和3g PEG400,搅拌下将混合物升温至140°C， 继续保温反应12h。反应结束后冷却，用二氯甲烷萃取；无水硫酸钠干燥有机相，过滤，溶液 浓缩蒸干，得到粗产品，重结晶后得到纯产品，收率94. 9 %，纯度99. 5 %。
[0055] 实施例5咖啡因的制备
[0056] 准确称取50g (0. 25mol)茶钠，放于干燥过的圆底烧瓶中，加入碳酸二甲醋 22. 5g(0. 25mol)和400ml有机溶剂N-甲基吡咯烷酮和6g PEG600,搅拌下将混合物升温 至160°C，继续保温反应6h。反应结束后冷却，用二氯甲烷萃取；无水硫酸钠干燥有机相，过 滤，溶液浓缩蒸干，得到粗产品，重结晶后得到纯产品，收率90. 0 %，纯度99. 8 %。
[0057] 实施例6咖啡因的制备
[0058] 准确称取50g (0. 25mol)茶钠，放于干燥过的圆底烧瓶中，加入碳酸二甲醋 56. 25g(0. 625mol)和400ml有机溶剂二甲基亚砜和10gl8冠醚-6,搅拌下将混合物升温至 100°C，继续保温反应llh。反应结束后冷却，用二氯甲烷萃取；无水硫酸钠干燥有机相，过 滤，溶液浓缩蒸干，得到粗产品，重结晶后得到纯产品，收率81. 1 %，纯度99. 3 %。
[0059] 实施例7咖啡因的制备
[0060] 准确称取50g (0. 25mol)茶钠，放于干燥过的圆底烧瓶中，加入碳酸二甲醋 22. 5g(0. 25mol)和400ml有机溶剂N-甲基吡咯烷酮和12. 5gl5-冠醚-5,搅拌下将混合物 升温至180°C，继续保温反应8h。反应结束后冷却，用二氯甲烷萃取；无水硫酸钠干燥有机 相，过滤，溶液浓缩蒸干，得到粗产品，重结晶后得到纯产品，收率80. 4%，纯度99. 7%。
[0061] 实施例8咖啡因的制备
[0062] 准确称取50g(0. 25mol)茶钠，放入压力反应器中，加入碳酸二甲醋90g(lmol)和 15g环糊精，搅拌下将混合物升温至160°C，继续保温反应4h。反应结束后冷却，用二氯甲烷 萃取；无水硫酸钠干燥有机相，过滤，溶液浓缩蒸干，得到粗产品，重结晶后得到纯产品，收 率 83. 5%，纯度 99%。
[0063] 实施例9咖啡因的制备
[0064] 准确称取45g(0. 25mol)茶碱，加入碳酸二甲醋63g(0. 7mol)，17. 5g四甲基氯化 铵，碳酸钾，石油醚，搅拌下将混合物升温至140°C，继续保温反应10h。反应结束后冷却，用 二氯甲烷萃取；无水硫酸钠干燥有机相，过滤，溶液浓缩蒸干，得到粗产品，重结晶后得到纯 产品，收率88. 3 %，纯度99 %。
[0065] 实施例1 0咖啡因的制备
[0066] 准确称取45g(0. 25mol)茶碱，加入碳酸二甲醋112. 5g(l. 25mol)，正己烧，20g四 甲基碘化铵，DBU，搅拌下将混合物升温至180°C，继续保温反应5h。反应结束后冷却，用二 氯甲烷萃取；无水硫酸钠干燥有机相，过滤，溶液浓缩蒸干，得到粗产品，重结晶后得到纯产 品，收率89. 9%，纯度99%。
[0067] 实施例11咖啡因的制备
[0068] 准确称取45g(0. 25mol)茶碱，加入碳酸二甲醋27g(0. 3mol)，22. 5g四丙基氯化 铵，碳酸钠，正庚烷和吡啶，搅拌下将混合物升温至100°c，继续保温反应8h。反应结束后冷 却，用二氯甲烷萃取；无水硫酸钠干燥有机相，过滤，溶液浓缩蒸干，得到粗产品，重结晶后 得到纯产品，收率86. 1%，纯度99. 2%。
[0069] 实施例12咖啡因的制备
[0070] 准确称取45g(0. 25mol)茶碱，加入碳酸二甲醋67. 5g(0. 75mol)，25g四丙基溴化 铵，DBN，乙酸乙酯，搅拌下将混合物升温至200°C，继续保温反应3h。反应结束后冷却，用二 氯甲烷萃取；无水硫酸钠干燥有机相，过滤，溶液浓缩蒸干，得到粗产品，重结晶后得到纯产 品，收率85. 9%，纯度99. 7%。
[0071] 实施例13咖啡因的制备
[0072] 准确称取45g(0. 25mol)茶碱，加入碳酸二甲醋81g(0. 9mol)，15g苄基三乙基碘化 铵，氢氧化钠，丙酮，搅拌下将混合物升温至180°C，继续保温反应7h。反应结束后冷却，用 二氯甲烷萃取；无水硫酸钠干燥有机相，过滤，溶液浓缩蒸干，得到粗产品，重结晶后得到纯 产品，收率83. 6 %，纯度99. 2 %。
[0073] 实施例14咖啡因的制备
[0074] 准确称取45g(0. 25mol)茶碱，加入碳酸二甲醋112. 5g(l. 05mol)，甲基叔丁基醚， 5g苄基三乙基溴化铵，甲醇钠，搅拌下将混合物升温至140°C，继续保温反应2h。反应结束 后冷却，用二氯甲烷萃取；无水硫酸钠干燥有机相，过滤，溶液浓缩蒸干，得到粗产品，重结 晶后得到纯产品，收率87. 7 %，纯度99. 2 %。
[0075] 实施例15咖啡因的制备
[0076] 准确称取45g(0. 25mol)茶碱，加入碳酸二甲醋101. 7g(l. 13mol)，四氢呋喃，8g四 丁基氟化铵，磷酸钾，搅拌下将混合物升温至140°C，继续保温反应4h。反应结束后冷却，用 二氯甲烷萃取；无水硫酸钠干燥有机相，过滤，溶液浓缩蒸干，得到粗产品，重结晶后得到纯 产品，收率89. 8 %，纯度99. 2 %。
[0077] 实施例16咖啡因的制备
[0078] 准确称取45g(0. 25mol)茶碱，加入碳酸二甲醋51. 75g(0. 575mol)，乙醇，Ilg四丁 基溴化铵，三乙胺，搅拌下将混合物升温至140°C，继续保温反应8h。反应结束后冷却，用二 氯甲烷萃取；无水硫酸钠干燥有机相，过滤，溶液浓缩蒸干，得到粗产品，重结晶后得到纯产 品，收率81.0%，纯度99. 2%。
[0079] 实施例17咖啡因的制备
[0080] 准确称取45g(0. 25mol)茶碱，加入碳酸二甲醋72g(0. 8mol)，叔丁醇，19g三辛基 甲基氯化铵，二异丙基乙胺，搅拌下将混合物升温至140°C，继续保温反应6h。反应结束后 冷却，用二氯甲烷萃取；无水硫酸钠干燥有机相，过滤，溶液浓缩蒸干，得到粗产品，重结晶 后得到纯产品，收率83. 4 %，纯度99. 2 %。
[0081] 实施例18咖啡因的制备
[0082] 准确称取45g(0. 25mol)茶碱，加入碳酸二甲醋36g(0. 4mol)，N_甲基吗啉，21g三 辛基甲基碘化铵，乙醇钠，搅拌下将混合物升温至140°C，继续保温反应4h。反应结束后冷 却，用二氯甲烷萃取；无水硫酸钠干燥有机相，过滤，溶液浓缩蒸干，得到粗产品，重结晶后 得到纯产品，收率86. 9 %，纯度99. 2 %。
[0083] 实施例19咖啡因的制备
[0084] 准确称取45g(0. 25mol)茶碱，加入碳酸二甲醋74. 25g(0. 825mol)，乙腈，23g十二 烷基三甲基氯化铵，甲基哌啶，搅拌下将混合物升温至140°C，继续保温反应3h。反应结束 后冷却，用二氯甲烷萃取；无水硫酸钠干燥有机相，过滤，溶液浓缩蒸干，得到粗产品，重结 晶后得到纯产品，收率87. 7 %，纯度99. 2 %。
[0085] 实施例20咖啡因的制备
[0086] 准确称取45g(0. 25mol)茶碱，加入碳酸二甲醋29. 25g(0. 325mol)，甲苯，24g十二 烷基三甲基溴化铵，甲醇钠，搅拌下将混合物升温至140°C，继续保温反应lh。反应结束后 冷却，用二氯甲烷萃取；无水硫酸钠干燥有机相，过滤，溶液浓缩蒸干，得到粗产品，重结晶 后得到纯产品，收率84. 8 %，纯度99. 2 %。
[0087] 实施例21咖啡因的制备
[0088] 准确称取45g(0. 25mol)茶碱，加入碳酸二甲醋20. 25g(0. 225mol)，甲苯，24g十四 烷基三甲基溴化铵，二异丙基乙胺，搅拌下将混合物升温至140°C，继续保温反应9h。反应 结束后冷却，用二氯甲烷萃取；无水硫酸钠干燥有机相，过滤，溶液浓缩蒸干，得到粗产品， 重结晶后得到纯产品，收率90. 7%，纯度99. 2%。
[0089] 实施例22咖啡因的制备
[0090] 准确称取45g(0. 25mol)茶碱，加入碳酸二甲醋40. 5g(0. 45mol)，甲苯，24g十四烧 基三甲基氯化铵，磷酸钾，搅拌下将混合物升温至140°C，继续保温反应12h。反应结束后冷 却，用二氯甲烷萃取；无水硫酸钠干燥有机相，过滤，溶液浓缩蒸干，得到粗产品，重结晶后 得到纯产品，收率83. O %，纯度99. 2 %。
[0091] 以上对本发明所提供的一种咖啡因的合成方法进行了详细的介绍，以上所述仅是 本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明 原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。
【主权项】
1. 一种咖啡因的合成方法，其特征在于：在相转移催化剂作用下，茶碱或茶钠与甲基 化试剂碳酸二甲酯发生甲基化反应，生成咖啡因。2. 如权利要求1所述的合成方法，其特征在：相转移催化剂选自聚醚类、环状冠醚类或 季铵盐类的一种；聚醚类包括PEG-200、PEG-400或PEG-600,环状冠醚类包括18-冠醚-6、 15-冠醚-5或环糊精，季铵盐类包括四甲基卤化铵、四丙基卤化铵、苄基三乙基卤化铵、四 丁基卤化铵、三辛基甲基卤化铵、十二烷基三甲基卤化铵或十四烷基三甲基卤化铵。3. 如权利要求1所述的合成方法，其特征在于：甲基化反应的有机溶剂选自石油醚、正 己烷、正庚烷、环己烷、乙酸乙酯、丙酮、甲基叔丁基醚、四氢呋喃、二甲苯、三甲苯、二甲基亚 砜、甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇、环丁砜、N-甲基吗啉、乙腈、氯苯、N-甲基吡咯烷酮、甲苯或 N,N-二甲基甲酰胺中的一种。4. 如权利要求1所述的合成方法，其特征在于：甲基化反应的碱选自碳酸钾、碳酸钠、 碳酸氢钠、磷酸钠、磷酸钾、三乙胺、二异丙基乙胺、DBU、DBN、氢氧化钠、氢氧化钾、甲醇钠、 乙醇钠、叔丁醇钠、叔丁醇钾、吡啶或甲基哌啶中的一种。5. 如权利要求1所述的合成方法，其特征在于：碳酸二甲酯与茶碱或茶钠的摩尔比为 1:1-5:1〇6. 如权利要求1所述的合成方法，其特征在于：相转移催化剂与茶碱或茶钠的质量比 为 1:100-50:100。7. 如权利要求1所述的合成方法，其特征在于：甲基化反应的反应条件为在100_200°C 的温度下反应l_12h。8. 如权利要求8所述的合成方法，其特征在于：甲基化反应的反应条件为在140-180°C 的温度下反应4-8h。
【专利摘要】本发明涉及有机化学合成领域，公开了一种咖啡因的合成方法。该方法是在相转移催化剂作用下，茶碱或茶钠与甲基化试剂碳酸二甲酯发生甲基化反应，生成咖啡因。本发明提供的合成方法，产物咖啡因的纯度和收率较高，合成工艺简单，因碳酸二甲酯使用量的减少节约了反应成本，反应的后处理方便简单，无污染，减少了三废的排放，有利于环境的保护，使咖啡因的工业化生产成为可能。
【IPC分类】C07D473/12
【公开号】CN104892611
【申请号】CN201510257381
【发明人】黄龙江, 吴燕天, 李铮铮, 滕大为
【申请人】青岛科技大学
【公开日】2015年9月9日
【申请日】2015年5月19日
最新回复(0)